JP2017508772A - 脾臓チロシンキナーゼ阻害剤としてのジアザスピロアルカノン置換型オキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】脾臓チロシンキナーゼ阻害剤としてのジアザスピロアルカノン置換型オキサゾール誘導体の提供。【解決手段】本発明は、細胞増殖性、代謝性、自己免疫性、アレルギー性及び変性疾患等といったヒト及び動物の様々な疾患に関与するある種の天然型及び／又は変異型プロテインキナーゼが介在するシグナル伝達を選択的に調節、制御及び／又は阻害するジアザスピロアルカノン置換型オキサゾール誘導体に関する。具体的には、本明細書に記載の化合物はＳｙｋ阻害剤である。【選択図】なし

Description

本開示は、細胞増殖性、代謝性、自己免疫性、アレルギー性及び変性疾患等といったヒト及び動物の様々な疾患に関与するある種の天然型及び／又は変異型プロテインキナーゼが介在するシグナル伝達を選択的に調節、制御及び／又は阻害する置換型オキサゾール誘導体を開示する。具体的には、これらの化合物のうちいくつかは強力で選択的な脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤である。

プロテインキナーゼは受容体型又は非受容体型タンパク質であり、ＡＴＰの末端リン酸基をタンパク質のアミノ酸残基（チロシン、トレオニン、セリン残基等）に転移させることにより、シグナル伝達経路を活性化又は不活化させる。これらのタンパク質は多くの細胞機序に関与していることが知られており、これらの細胞機序が乱れると異常な細胞増殖及び遊走や炎症等の障害が生じる。

これまでに５００種類を超えるプロテインキナーゼが知られている。例えば、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ａｘｌ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ５、Ｃｄｋ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、Ｆｅｓ、Ｆｅｒ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ−３、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｅｒ、ＭＮＫ１、ＭＬＫ１、ｍＴＯＲ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＰＫ１、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｔｙｋ２、ＶＥＧＦＲ１／Ｆｌｔ−１、ＶＥＧＦＲ２／Ｋｄｒ、ＶＥＧＦＲ３／Ｆｌｔ−４、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０が周知である。

細胞内タンパク質チロシンキナーゼの一種である脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、Ｂ細胞、マスト細胞、マクロファージ及び好中球等のホスト炎症細胞における免疫受容体シグナル伝達の主要なメディエーターである（非特許文献１）。また、Ｓｙｋは、繊維芽細胞、乳がん細胞、結腸がん細胞、肝細胞、神経細胞及び血管内皮細胞のような非造血細胞で広く発現される（非特許文献２）。元来、Ｓｙｋは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）及びＢ細胞受容体（ＢＣＲ）等の免疫受容体のシグナル伝達において主に機能するものと考えられてきた。だが、近年の研究により、ＳｙｋはＩＬ−１、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、リポ多糖及びβ１−インテグリンといった多様な細胞刺激物質の細胞内シグナル伝達において重大な役割を果たすことが明らかとなった（非特許文献３）。例えば、ＳｙｋはＴＮＦαにより活性化されると、造血細胞株においてＭＡＰＫリン酸化やＮＦ−κＢ移行を引き起こし得る（非特許文献４）。また、Ｓｙｋの活性化を介して、鼻ポリープの繊維芽細胞でのＩＬ−１誘導性ケモカイン産生が起こる（非特許文献３）。Ｓｙｋは、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療における潜在的治療標的として用いられるようになった。

Ｗｏｎｇ Ｂｒ ｅｔ ａｌ，（２００４），Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１３，７４３−７６２ Ｏｋａｍｕｒａ Ｓ ｅｔ ａｌ，（１９９９），Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．，１１，２８１−２８５ Ｙａｍａｄａ Ｔ ｅｔ ａｌ，（２００１），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６７，２８３−２８８ Ｔａｋａｄａ Ｙ ａｎｄ Ａｇｇａｒｗａｌ ＢＢ，（２００４），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７３，１０６６−１０７７

プロテインキナーゼに有効な既存の化合物は、効力及び選択性などの特性が必ずしも満足のいくものではなかった。また、プロテインキナーゼに有効な既存の化合物は、インビボでのバイオアベイラビリティが必ずしも満足のいくものではなかった。本開示は、野生型及び／又は変異型プロテインキナーゼ、特に野生型及び／又は変異型チロシンキナーゼ、より具体的にはＳｙｋに対して強力で選択的な阻害活性を示す化合物を開示する。なかでも、本開示は、細胞増殖性、代謝性、自己免疫性、アレルギー性及び変性疾患等といったヒト及び動物の様々な疾患に関与するある種の天然型及び／又は変異型プロテインキナーゼ、特にチロシンキナーゼが介在するシグナル伝達を選択的に調節、制御及び／又は阻害する方法及び化合物を開示する。特に、これらの化合物は強力で選択的なＳｙｋ阻害剤である。さらに具体的には、本発明者らは、オキサゾール誘導体において特定の置換基を有した化合物が、強力で選択的なＳｙｋチロシンキナーゼ阻害剤であることを見出した。

第一の態様において、本開示は式（Ｉ）で表される化合物に関する。該物質は、その遊離塩基型であってもよく、医薬的に許容されるその塩であってもよい。

（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、
水素、
シアノ、
ＣＦ_３、
ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、
複素環で置換されていてもよいアルキル基、
複素環で置換されていてもよいアルコキシ基、
可溶化基、
複素環、
−ＣＯ−ＮＲＲ’、
−ＳＯ_２−ＮＲＲ’、
−ＮＲＲ’、
−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’及び
−ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’基
（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に水素又はアルキル基である。）から選択される。
Ｗは、アリール又はヘテロアリール基であって、
シアノ、
ＣＦ_３、
ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、
複素環で置換されていてもよいアルキル基、
シクロアルキル基、
複素環で置換されていてもよいアルコキシ基、
アリール基、
ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基、
可溶化基、
−ＣＯ−ＮＲＲ’、
−ＳＯ_２−ＮＲＲ’、
−ＮＲＲ’、
−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’及び
−ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’基
（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に水素又はアルキル基である。）から選択される１個以上（例えば１〜４個（１個、２個又は３個等、例えば１個））の置換基で置換されていてもいなくてもよい。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６］及び（ＣＨ_２）ｎ（式中、ｎは０、１又は２である。Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜４のアルキル基である。）から選択される。
Ｙは（ＣＨ_２）ｍ（式中、ｍは１、２、３又は４である。）である。
Ｚは（ＣＨ_２）ｐ（式中、ｐは１又は２である。）である。）

本開示は、Ｘが（ＣＨ_２）ｎであってもよく、ｎが０、１又は２であってもよく、ｍ及びｐが１であってもよい化合物を開示する。例えば、ｎは０であり、ｍ及びｐは１である（これにより得られるのはシクロプロピルである）。あるいは、ｎは１であり、ｍ及びｐは１である（これにより得られるのはシクロブチルである）。あるいは、ｎは２であり、ｍ及びｐは１である（これにより得られるのはシクロペンチルである）。

本開示は、Ｗが一置換などの置換型ヘテロアリール又は一置換などの置換型アリールであってもよい化合物を開示する。例えば、Ｗは一置換ヘテロアリールである。

Ｗがヘテロアリールの場合、該ヘテロアリールは５〜８員の単環であってもよい。この環は、少なくとも１個、例えば１〜３個（１又は２個等）の窒素原子を有していてもよい。例えば、上記ヘテロアリールはピリミジン−２−イル等のピリミジンである。Ｗとしては、４位置換ピリミジン−２−イルが挙げられる。

本開示は、Ｗの各置換基がそれぞれ独立に、シアノ、ＣＦ_３、ハロゲン、複素環で置換されていてもよいアルキル基（例えば炭素数１〜３の非置換アルキル（メチル、エチル、プロピル等））、シクロアルキル基、複素環で置換されていてもよいアルコキシ基、アリール基（フェニル等）、ヘテロアリール基（チオフェン又はピリジン等）及びヘテロシクロアルキル基（モルホリン等）からなる群より選択されてもよい化合物を開示する。例えば、Ｗの各置換基はそれぞれ独立に、シアノ、ＣＦ_３、複素環で置換されていてもよいアルキル基（例えば炭素数１〜３の非置換アルキル（メチル、エチル、プロピル等））、アリール基（フェニル等）、ヘテロアリール基（チオフェン又はピリジン等）及びヘテロシクロアルキル基（モルホリン等）からなる群より選択されてもよい。例えば、Ｗの各置換基はそれぞれ独立に、複素環で置換されていてもよいアルキル基（例えば炭素数１〜３の非置換アルキル（メチル、エチル及びプロピル等））であってもよい。Ｗとしては、４−（Ｃ１−３）アルキルピリミジン−２−イルが挙げられる。

本開示は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、複素環で置換されていてもよいアルキル基、複素環で置換されていてもよいアルコキシ基及び可溶化基からなる群より選択されてもよい化合物を開示する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも３つは水素である。例えば、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１及びＲ２の一方は水素であり、他方は水素、ハロゲン、複素環で置換されていてもよいアルキル基及び複素環で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より選択される。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全て水素である。

本開示は、下記式（ＩＩ）で表される化合物又は医薬的なその塩を開示する。

（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記の通り定義される。）
例えば、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の通り定義され、Ｘは（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０、１又は２（例えば０）である。例えば、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも３つ（例えばＲ１〜Ｒ４のそれぞれ）は水素であり、Ｗは一置換アリール又は一置換ヘテロアリール（例えば一置換ヘテロアリール）であり、Ｘは（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０、１又は２（例えば０）である。

本開示は、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物又は医薬的なその塩を開示する。

（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記の通り定義される。Ｒ７は、
水素、
シアノ、
ＣＦ_３、
ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、
アルキル基、
シクロアルキル基、
アルコキシ基、
アリール基、
ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基、
可溶化基及び
−ＮＲＲ’基（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に水素又はアルキル基から選択される。）からなる群より選択される。）

例えば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ７は上記の通り定義され、Ｘは（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０、１又は２（例えば０）である。例えば、Ｒ１〜Ｒ４は上記の通り定義され、Ｒ７はアルキル基（例えば炭素数１〜３のアルキル（メチル、エチル又はプロピル等））であり、Ｘは（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０、１又は２（例えば０）である。例えば、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１及びＲ２の一方は水素であり、他方は水素、ハロゲン、複素環で置換されていてもよいアルキル基及び複素環で置換されていてもよいアルコキシ基からなる群より選択され、Ｘは（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０、１又は２（例えば０）であり、Ｒ７は炭素数１〜３のアルキル（メチル、エチル又はプロピル等）である。

特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は次の通り定義される。

本明細書中、「アルキル」又は「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝状の非環式飽和炭化水素を意味する。特に明記しない限り、アルキル基は、炭素原子を１〜１０個、例えば１〜６個又は１〜４個（例えば１〜３個）有していてもよい。代表的な直鎖状飽和アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられる。また、分枝状飽和アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル及び３，３−ジエチルヘキシルが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１個以上、例えば１〜５個（例えば１個）の置換基で置換されていてもいなくてもよい。有していてもよい置換基は可溶化基であってもよい。

本明細書中、「アリール」又は「アリール基」とは、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、アリール基は炭素原子を６〜１４個有していてもよい。好適なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチルや、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等のベンゾ縮合炭素環式基が挙げられる。アリール基は、１個以上、例えば１〜５個（例えば１〜４個（１個、２個又は３個等））の置換基で置換されていてもいなくてもよい。有していてもよい置換基は可溶化基であってもよい。

「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分不飽和の単環式、縮合二環式又は架橋多環式集合体を意味する。置換又は非置換のシクロアルキル基も含まれる。シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えば炭素数３又は４のシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基等）が挙げられる。

本明細書中、「アルコキシ」又は「アルコキシ基」とは、上で定義したアルキル基が酸素原子を介して他の基に結合したものをいう。アルコキシ基としては、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。

本明細書中、「複素環」とは、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基の総称である。

本明細書中、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル基」とは、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個、例えば１〜５個（１個、２個、３個又は４個等）有する単環式又は多環式基であって、飽和でも不飽和でもよいが、芳香族ではない基を意味する。ヘテロシクロアルキルは炭素原子を２〜１１個有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、テトラヒドロチオピラニルスルホキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル−２−オン、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが挙げられる。典型的には、単環式ヘテロシクロアルキル基は環原子を３〜７個有する。３〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基は、環原子を５又は６個有するものが好ましい。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。また、ヘテロシクロアルキル基は、１個以上、例えば１〜４個（１個又は２個等）の置換基で置換されていてもいなくてもよい。さらに、他の基との複素環の結合点は、複素環を構成する炭素原子であってもよいし、ヘテロ原子であってもよい。

本明細書中、「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール基」とは、環員炭素原子と１種以上の環員ヘテロ原子（例えば酸素、硫黄又は窒素等）とを含む単環式又は多環式ヘテロ芳香環を意味する。典型的には、ヘテロアリール基は、環員原子を５〜１４個、例えば５〜８個有していてもよい。典型的には、ヘテロアリール基は、環員ヘテロ原子を１〜５個（１個、２個、３個又は４個等）有する。典型的には、環員炭素原子を１〜約１４個有していてもよい。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びベンゾ（ｂ）チエニルが挙げられる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてもいなくてもよい。さらに、窒素又は硫黄である環員ヘテロ原子は酸化されていてもよい。ヘテロ芳香族環は、５〜８員単環式ヘテロアリール環であってもよい。他の基とのヘテロ芳香族環又はヘテロアリール環の結合点は、ヘテロ芳香族環又はヘテロアリール環の炭素原子であってもよいし、ヘテロ原子であってもよい。

本明細書中、「置換基」又は「置換された」とは、化合物又は基上の水素ラジカルが、保護基で保護された又は保護されていない状態で反応条件に対して実質的に安定である所望の基で置換されていることを意味する。置換基としては、本明細書中で開示した化合物及び実施形態の例に含まれるものや、ハロゲン、上で定義したアルキル又はアリール基、ヒドロキシル、上で定義したアルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、シアノ、上で定義したシクロアルキル基や、可溶化基、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＳＯ_２ＮＲＲ’基（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に水素又は上で定義したアルキルである。）が挙げられる。置換基の例としては、ハロゲン、炭素数１〜１０の非置換アルキル、炭素数６〜１４の非置換アリール、ヒドロキシル、炭素数１〜１０の非置換アルコキシ、ニトロ、チオール、３〜７員の非置換ヘテロシクロアルキル、３〜７員の非置換ヘテロアリール、シアノ、炭素数１〜１０の非置換シクロアルキル、可溶化基、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＳＯ_２ＮＲＲ’基（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に水素又は炭素数１〜１０の非置換アルキルである。）が挙げられる。

本明細書中、「可溶化基」とは、その基を含む化合物の水溶性をその基を含まない類似化合物と比較して向上又は増大させるのに充分な親水性を有する基を意味する。親水性を得る方法としては特に限定されず、例えば、使用条件下でイオン化して荷電部分を形成する官能基（例えばカルボン酸、スルホン酸、リン酸、アミン等）；永久電荷を有する基（例えば第四級アンモニウム基）；及び／又は、ヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基を有することで得られる。

「ヘテロ原子含有基」としては、Ｎ−（ＣＨ_２）ｚＲ”、Ｎ−（ＣＨ_２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｎ−（ＣＨ_２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｎ−（ＣＨ_２）ｚ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”、Ｎ−（ＣＨ_２）ｚ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ”、Ｎ−（ＣＨ_２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’（式中、ｚは０〜６の整数（例えば０、１、２、３、４、５又は６）である。Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立に、
水素、
１種以上のヘテロ原子（例えばハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、酸素及び窒素）で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、
炭素数１〜１０のアルコキシ基、
非置換アリール及び
非置換のヘテロアリール基から選択される。）が挙げられる。

可溶化基は、下記構造のうちの１つを有する基であってもよい。

（式中、
Ｌは、ＣＨ及びＮからなる群より選択される。
Ｍは、−ＣＨ（Ｒ”）−、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）ｚ−Ｒ”）−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ”）−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”）−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）ｚ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”）−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）ｚ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ”）−及び−Ｎ（−（ＣＨ_２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ”’）−（式中、ｚは０〜６の整数である。Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立に、
水素、
１種以上のヘテロ原子（例えばハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、酸素及び窒素）で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、
炭素数１〜１０のアルコキシ基、
非置換アリール及び
非置換ヘテロアリールから選択される。
あるいは、−ＮＲ”Ｒ”’基は、−ＮＲＲ’基（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれぞれ独立に水素又は非置換アルキルから選択される。）である。）からなる群より選択される。
但し、Ｌ及びＭはそれぞれ同時にＣＨ及びＣＨ_２となることはない。）

可溶化基としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジニル（具体的にはＮ−メチルピペリジニル及びＮ−エチルピペリジニル）、Ｎ−（４−ピペリジニル）ピペリジニル、４−（ｌ−ピペリジニル）ピペリジニル、１−ピロリジニルピペリジニル、４−モルホリノピペリジニル、４−（Ｎ−メチル−ｌ−ピペラジニル）ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジニル（具体的にはＮ−メチルピペラジニル及びＮ−エチルピペラジニル）、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルピペラジニル（具体的にはＮ−シクロヘキシルピペラジニル）、ピロリジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピロリジニル（具体的にはＮ−メチルピロリジニル及びＮ−エチルピロリジニル）、ジアゼピニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアゼピニル（具体的にはＮ−メチルアゼピニル及びＮ−エチルアゼピニル）、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニル、イミダゾリルが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容される無機又は有機酸に由来する塩として使用してもよい。特に明記しない限り、「医薬的に許容される塩」とは、アニオン又はカチオンがそれぞれ人の摂取に適したものであると考えられる酸又は塩基と式（Ｉ）の化合物とを組み合わせて調製される塩を意味する。医薬的に許容される塩は、その水溶性が親化合物と比べて大きいことから、本発明の方法で得られる生成物として特に有用である。医薬品において使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」である。「医薬的に許容される塩」に包含される塩とは、通常は遊離塩基を好適な有機又は無機酸と反応させて調製される本発明の化合物の無毒性塩をいう。本発明の化合物の医薬的に許容される好適な酸付加塩として考えられるものとしては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸及び硫酸等の無機酸、並びに、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸等の有機酸に由来するものが挙げられる。好適な有機酸としては、通常、例えば脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸系及びスルホン酸系の有機酸が挙げられる。好適な有機酸の具体例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸及びウンデカン酸が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、すなわちナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び、好適な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩が挙げられる。別の実施形態においては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミン及び亜鉛塩等の無毒性塩を形成する塩基から塩基塩が形成される。トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイン等の二級、三級又は四級アミン塩から有機塩を形成してもよい。低級アルキル（ＣｒＣｅ）ハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えばベンジル及びフェネチル臭化物）等の試薬で塩基性窒素含有基を四級化してもよい。ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩など、酸及び塩基のヘミ塩を形成してもよい。

特に明記しない限り、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、晶質及び非晶質体、同形体、多形体及び代謝産物など、式（Ｉ）の化合物が取り得るあらゆる形態を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩は、溶媒和していない状態又は溶媒和した状態で存在してもよい。溶媒又は水が強く結合している場合、その複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有することとなる。だが、チャンネル型溶媒和物及び吸湿性化合物などのように溶媒又は水が弱く結合している場合、水／溶媒含量は湿度及び乾燥条件に依存することとなる。このような場合、非化学量論性に基づくこととなる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体としては、本発明の化合物のシス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー等の光学異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体及び互変異性体（２種以上の異性を示す化合物を含む）、並びに、その混合物（例えばラセミ体、ジアステレオマー対）が挙げられる。特に明記しない限り、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、化合物の互変異性体を包含する。低いエネルギー障壁を介して構造異性体が相互変換可能な場合、互変異性の異性（互変異性）が起こり得る。この場合、イミノ、ケト又はオキシム基等を有する本発明の化合物においてはプロトン互変異性として、又は、芳香族基を有する化合物においてはいわゆる原子価互変異性として起こり得る。その結果、単一の化合物が２種以上の異性を示し得る。固体及び液体の互変異性体の比率は様々であり、分子が有する各種置換基及び化合物を単離するのに使用される各結晶化方法に依存する。

本発明の化合物は、以下に示す一般的なプロトコルで調製できる。

＜一般的な合成手順＞
本発明の化合物は、スキーム１〜４（置換基は上記式（Ｉ）と同様に定義される。但し、追記したものを除く。）で概述した方法などの複数の方法で調製できる。以下の合成方法は例示にすぎず、他の経路でも本発明の化合物を合成できることは当業者に理解されるところである。

Ａ．Ｂｅｎｊａｈａｄら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９４），９５４５−９５４８）の方法を用いてエチレンジアミンを２−ブロモエステル（１）と反応させてピペラジノン（２）を調製した（スキーム１）。

あるいは、ピペラジノン（２）は、スキーム２で概述したプロトコルに従い、Ｎ−ノシアジリジン（４）を介して調製することもできる。Ｎ−ノシアジリジン中間体（４）は、Ｉｗａｋｉら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２０１２），２７９８−２８０２）の方法に基づいて、２−クロロエチルアミン塩酸塩をまずｐ−ニトロスルホニルクロリドと反応させてＮ−ノシルアミン（３）を生成し、次いで水酸化カリウムで環化させることにより（４）を調製できる。アミノ酸エチルエステル塩酸塩（５）で開環することによって非環式アミノエステル（６）が得られる。Ｍａｌｉｇｒｅｓら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９７），５２５３−５２５６）により記載されるように、該化合物を２工程、すなわちチオフェノールを用いたＮ−脱保護化後に加熱することによって環化させて、ピペラジノン（２）を得る。

Ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９７２），２３６９−２３７２）の方法を用いて、芳香族アルデヒド（７）をｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）と反応させて、対応する５−アリール置換オキサゾール（８）を調製した（スキーム３）。市販されていないアルデヒド（７）は、文献の方法で調製した。ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）等の好適な有機塩基を用いたオキサゾール部分（８）の脱プロトン化と、その後の求電子的塩素化とによって、２−クロロオキサゾール化合物（９）を調製した。これにより、該塩化物を置換ピペラジノン（２）で置換することで化合物（１０）が得られた。この置換は、イソプロパノール等の溶媒の存在下で加熱したり、溶媒を含まない条件下で加熱したりすることによって実施した。場合によっては、溶媒の存在下、塩酸等の酸を用いて化合物（１０）を生成できる。ニトロ化合物（１０）を還元すると、対応するアニリン（１１）が得られる。還元反応は、水素の存在下、１０重量％パラジウム炭素等の触媒を用いて実施することが好ましい。化合物（１１）を使用して、アルコール等の好適な溶媒の存在下、高温で加熱しながら直接求核置換反応を行うことによって、式（Ｉ）の類似体（１２）をさらに調製した（Ｗ−ＸのＸは、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ又はＣｌであってもよい。）。反応を完全なものとするため又は収率を向上させるために塩酸等の酸が必要である場合もそうでない場合もある。場合によっては、公知の金属触媒Ｎ−アリール化プロトコルを用い、リガンドと無機塩基との好適な組み合わせを使用して、化合物（１２）を得ることができる。

スキーム４に記載の反応スキームに従い、上述と同様のプロトコルを用いて、式（Ｉ）の化合物（１２）を得た。

第二の態様において、本開示は、上で定義した式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物等）又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される賦形剤及び／又は担体とを含む医薬組成物に関する。該医薬組成物において、式（Ｉ）の化合物は、単一の医薬有効成分であってもよいし、１種以上の別個の医薬有効成分と組み合わせてもよい。

好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、一般的には、例えば有効化合物を医薬的に使用できる製剤へと加工しやすくするために使用される。製剤化及び投与方法の詳細については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（ペンシルバニア州イーストン））の最新版を参照できる。

所望の投与方法に応じて各種の形態の賦形剤を使用でき、その中には、所望の治療に対して有効化合物が全体としてより有効なものとなるように放出プロファイルを促進するなどして当該有効化合物の有効性を向上又は調整できるものもある。本発明の医薬組成物は、例えば筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経口、局所、直腸、経膣、点眼、経鼻、経皮又は非経口経路を介して、注射可能、微粉砕可能又は摂取可能な形態等の様々な形態で投与するのに好適である。

本開示の医薬組成物は、経口投与するものであってもよい。この場合、該組成物は、患者が摂取できるように錠剤、丸薬、ドラジェ、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などとして製剤化できる。

本開示の組成物は、医薬組成物又は化粧料組成物であってもよい。これらは局所投与するものであってもよい。これらの組成物は、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、懸濁液、水／アルコール若しくは油性溶液、ローション若しくはセラム型分散液、無水若しくは親油性ゲル、脂質相を水相に分散あるいはその逆に分散して得られる液状若しくは半固体状の稠度の乳液、軟質で半固体状の稠度のクリーム状若しくはゲル状懸濁液若しくは乳液、マイクロエマルジョン、マイクロカプセル、マイクロパーティクル、又は、イオン性及び／若しくは非イオン性のベシクル分散物であってもよい。これらの組成物は、標準的な方法で調製できる。

本明細書に記載の組成物は、皮膚科学又は化粧品において通常使用される任意の成分を含んでいてもよい。親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の活性剤、保存料、皮膚軟化薬、増粘ポリマー、保水剤、界面活性剤、保存料、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、遮断剤、殺菌剤、消臭剤及び着色料から選択される少なくとも１種の成分を含んでいてもよい。本発明で使用できる油としては、鉱油（流動パラフィン）、植物油（シアバターの液体画分、ひまわり油）、動物油、合成油、シリコーンオイル（シクロメチコン）及びフッ素化油が挙げられる。脂肪族アルコール、脂肪酸（ステアリン酸）及びワックス（パラフィン、カルナバ、蜜蝋）も脂肪性物質として使用できる。本発明で使用できる乳化剤としては、例えばステアリン酸グリセロール、ポリソルベート６０及びＰＥＧ−６／ＰＥＧ−３２／ステアリン酸グリコール混合物が挙げられる。本発明で使用できる親水性ゲル化剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリル系共重合体（アクリレート／アルキルアクリレート共重合体等）、ポリアクリルアミド、多糖（ヒドロキシプロピルセルロース等）、粘土及び天然ゴムが挙げられる。本発明で使用できる親油性ゲル化剤としては、例えば変性粘土（ベントン等）、脂肪酸金属塩（ステアリン酸アルミニウム等）及び疎水性シリカや、エチルセルロース及びポリエチレンが挙げられる。親水性活性剤としては、タンパク質又はタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖類及び糖誘導体、ビタミン、デンプン並びに植物抽出物（具体的にはアロエベラ抽出物）が使用できる。親油性活性剤としては、レチノール（ビタミンＡ）及びその誘導体、トコフェロール（ビタミンＥ）及びその誘導体、必須脂肪酸、セラミド並びに精油が使用できる。これらの物質を使用すると、保湿又は肌軟化特性が付与される。また、組成物に界面活性剤を含有させることにより、マスト細胞を激減できるチロシンキナーゼ阻害剤等の化合物をより深部に浸透させることができる。想定される成分のなかでも、鉱油、水、エタノール、トリアセチン、グリセリン及びプロピレングリコールからなる群などより選択される浸透性向上剤；ポリイソブチレン、酢酸ポリビニル及びポリビニルアルコールからなる群などより選択される凝集剤；並びに、増粘剤を選択できる。薬剤の局所吸収性を向上させる化学的方法は当業者に周知である。例えば、浸透性向上特性を有する化合物としては、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｄｕｇａｒｄ，Ｐ．Ｈ．ａｎｄ Ｓｈｅｕｐｌｅｉｎ，Ｒ．Ｊ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ：Ａｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｓｔｕｄｙ”，Ｊ．Ｉｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，Ｖ．６０，（１９７３），ｐｐ．２６３−６９）、ラウリルアミンオキシド（Ｊｏｈｎｓｏｎらの米国特許第４，４１１，８９３号明細書）、アゾン（Ｒａｊａｄｈｙａｋｓｈａの米国特許第４，４０５，６１６号明細書及び米国特許第３，９８９，８１６号明細書）及びデシルメチルスルホキシド（Ｓｅｋｕｒａ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ Ｓｃａｌａ，Ｊ．，“Ｔｈｅ Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｋｙｌｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｋｉｎ，（Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｃｒａｆｔ）Ｖ．１２，（１９７２），ｐｐ．２５７−６９）が挙げられる。両性分子が有する頭部基の極性を高くすると、その浸透性向上特性が向上するものの、肌刺激特性が強くなるという代償を伴うことが分かっている（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｅ．Ｒ．ａｎｄ Ｂｅｒｎｅｒ，Ｂ．，“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｔｉｓｓｕｅｓ：Ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ”，Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖ．１６，Ｒｅｉｇｅｒ，Ｍ．Ｍ．ｅｄ．（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．），（１９８７），ｐｐ．１９５−２１０）。化学的向上剤としては共溶媒も挙げられる。これらの物質は比較的容易に局所吸収され、様々なメカニズムによっていくつかの薬剤の浸透性を向上できる。エタノール（Ｇａｌｅらの米国特許第４，６１５，６９９号明細書並びにＣａｍｐｂｅｌｌらの米国特許第４，４６０，３７２号及び第４，３７９，４５４号明細書）、ジメチルスルホキシド（米国特許第３，７４０，４２０号明細書、米国特許第３，７４３，７２７号明細書及び米国特許第４，５７５，５１５号明細書）及びグリセリン誘導体（米国特許第４，３２２，４３３号明細書）は、様々な化合物の吸収性を向上できることが分かっている化合物の一例である。

本開示の医薬組成物は、エアロゾル化製剤として患者の気道の標的領域に投与されるものであってもよい。医薬品製剤をエアロゾル噴射して送達させる装置及び方法は、米国特許第５，９０６，２０２号明細書に開示されている。製剤は、水溶液、エタノール溶液、水／エタノール溶液、生理食塩水溶液、コロイド懸濁液及び微晶質懸濁液等の溶液であることが好ましい。例えば、エアロゾル粒子は、上述した有効成分及び担体（例えば医薬的に有効な呼吸器薬及び担体）を含み、製剤をノズル（好ましくは柔軟な多孔質膜の形態）から押し出すことで形成される。上記粒子の粒子径は、粒子が形成された際に、患者が粒子を肺まで吸い込めるように充分な時間にわたって粒子が空気中に懸濁したままでいられるよう充分に小さい粒子径である。本発明の化合物を患者の気道に投与するための好適な装置は、例えば米国特許第５，５５６，６１１号明細書に以下のように記載されている。
・気液システム（圧力容器内で低沸点ＦＣＨＣ又はプロパン、ブタン等の液化ガスをプロペラントガスとして使用する）
・懸濁エアロゾル（固体状の有効成分粒子が液状プロペラント相に懸濁している）
・加圧ガスシステム（窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素又は空気等の圧縮ガスを使用する）

したがって、本開示の医薬組成物は、有効成分が好適な無毒性媒体に溶解又は分散し、該溶液又は分散液が霧化してエアロゾルとなる、すなわちキャリアガス中に極めて微細に分布するように作製される。これは、例えば、エアロゾルプロペラントガスパック、エアロゾルポンプ等の液体を霧状にしたり、固体を霧化したりするためにそれ自体公知である装置であって、特に個々の投与量を厳密に投与できる装置として技術的に実現できる。したがって、本開示は、上で定義した化合物とこのような製剤を、好ましくは定量バルブと共に有するエアロゾル装置も開示する。

また、本開示の医薬組成物は鼻腔内投与するものであってもよい。この点で、化合物を鼻粘膜表面に投与するための医薬的に許容される担体は当業者に容易に理解されるであろう。これらの担体は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８０），Ｅｄ．Ｂｙ Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌに記載されており、この開示は参照により本願に組み込まれる。

上記組成物は、上気道経由で投与する場合、液滴又はスプレーとして鼻腔内投与できるように、緩衝化した又は緩衝化していない水若しくは等張食塩水等の溶液又は懸濁液として製剤化できる。このような溶液又は懸濁液は、鼻分泌物と等張であり、ｐＨが略同じ（例えば、ｐＨ約４．０〜約７．４又はｐＨ６．０〜７．０）であることが好ましい。緩衝液は生理学的に適合するものであるべきであり、一例にすぎないがリン酸緩衝液が挙げられる。例えば、代表的な鼻用鬱血除去薬はｐＨが約６．２となるように緩衝化すると記載されている（同上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，ｐ．１４４５）。もちろん、当業者であれば、鼻及び／又は上気道投与用の無害の水性担体に好適な食塩水含量及びｐＨを容易に決定できる。通常の鼻腔内担体としては、粘度が例えば約１０〜約３０００ｃｐｓ又は約２５００〜６５００ｃｐｓ又はそれ以上の鼻用ゲル、クリーム、ペースト又は軟膏が挙げられる。これらを使用して、鼻粘膜表面との接触をさらに持続させることもできる。これらの担体粘性製剤は、一例にすぎないがアルキルセルロース及び／又は他の当業者に周知な高粘度生体適合性担体に基づくものであってもよい（例えば、上で引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照）。アルキルセルロースとしては、例えば担体１００ｍｌあたりの濃度が約５〜約１０００ｍｇ以上のメチルセルロースが好ましい。メチルセルロースの濃度としては、一例にすぎないが担体１００ｍｌあたり約２５〜約１５０ｍｇであることがより好ましい。公知の保存料、着色剤、潤滑若しくは粘性鉱物油若しくは植物油、香料、天然若しくは合成植物抽出物（芳香族オイル等）並びに保水剤及び増粘剤（例えばグリセロール等）等の他の成分を含有させて、製剤の粘度を増大させたり、水分保持性や好ましい触感及び芳香を付与したりすることもできる。溶液又は懸濁液を鼻に投与する場合、当該技術分野では液滴、小滴及びスプレーを生成するための様々な装置が利用できる。

投与する薬剤を１用量以上含み、液滴又はスプレーとして送達される溶液又は懸濁液を含むスポイト又はスプレー装置を備えるあらかじめ秤量した単位投与量ディスペンサーが調製される。任意の必要な塩及び／又は緩衝剤、保存料及び着色剤等と共に、本開示の式（Ｉ）の化合物を１乾燥単位用量以上含み、好適な量の水を添加して溶液又は懸濁液を調製することが可能なキットも開示される。

本開示の他の態様は、医薬品として使用される上で定義した式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物等）又は医薬的に許容されるその塩に関する。

本開示の式（Ｉ）の化合物又は医薬的なその塩（まとめて「式（Ｉ）の化合物」ともいう）は、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害活性を有する。特に、Ｓｙｋが介在するシグナル伝達を阻害（それにより制御）できる。

したがって、一態様において、本開示は、制御されていない又は脱制御されたＳｙｋ活性に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要とする対象（ヒト又は動物対象等）に式（Ｉ）の化合物を有効量投与することを含む方法を開示する。例えば、本開示は、ＳＹＫが介在するシグナル伝達に関連する疾患又は障害を治療する方法を開示し、本開示は、関連する疾患又は障害を治療する方法を開示する。

式（Ｉ）の化合物の有効量としては、通常、１日あたり、体重１キログラムあたり０．１ｍｇ〜２ｇである。

他の態様において、本開示は、Ｓｙｋプロテインキナーゼが介在するシグナル伝達を細胞内で調節、制御及び／又は阻害する方法を開示する。該方法は、少なくとも１種の上で定義した式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物等）又は医薬的に許容されるその塩を細胞に投与することを含む。

本開示は、Ｓｙｋのインビトロ又はインビボでの選択的阻害のための少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用を開示する。

本開示の方法は、患者の血液性、炎症性、自己免疫性、増殖性、代謝性、アレルギー性及び／又は変性疾患又は障害を治療するためのものであってもよい。

一実施形態においては、上記対象又は患者は、血液疾患、アレルギー性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患及び／又は増殖性疾患を有すると診断されている。

Ｓｙｋが介在する制御されていない又は脱制御されたシグナル伝達に関連することが知られている疾患及び障害としては、例えば以下のものが挙げられる。
・血液疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫及び白血病（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）等）や、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症を伴う骨髄形成異常症
・腫瘍性疾患、例えば、肥満細胞症、固形腫瘍（頭頸部がん、肝細胞がん等）及びヒト胃腸障害
・代謝性疾患、例えば、糖尿病及びその慢性合併症、肥満、２型糖尿病、高脂血症及び脂質異常症、動脈硬化症、高血圧及び心血管症
・アレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管性浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、結節性紅斑、多形紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、昆虫刺傷皮膚炎及び吸血寄生虫感染症
・骨吸収（骨粗鬆症）
・血管新生
・炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎及びその他の関節炎症状
・自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ及び多発性関節炎、局所性及び全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症や、増殖性糸球体腎炎及びＴ細胞介在性自己免疫性糖尿病
・白血病及びリンパ腫の治療を目的とした同種造血細胞移植、心臓同種移植並びに任意の臓器移植（腎臓、膵臓、肝臓、肺等）における移植片対宿主病又は移植片拒絶
・本発明に包含される他の自己免疫疾患、例えば慢性活動性肝炎及び慢性疲労症候群
・血管炎
・ウイルス感染症
・真菌感染症
・細菌感染症
・ＣＮＳ疾患、例えば、那須・ハコラ病、精神障害、偏頭痛、痛み、記憶喪失及び神経細胞退化。より具体的には、本発明に係る方法は、以下に挙げる疾患の治療に有用である。うつ病、例えば、気分変調性障害、気分循環性障害、双極性うつ病、重症（メランコリー型）うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、季節性うつ病、食欲不振症、過食症、月経前症候群、閉経後症候群及び他の症候群（精神機能低下及び集中力低下、悲観的不安、激越、自己卑下、性欲減退等）、痛み、例えば、急性痛、術後痛、慢性痛、侵害受容性痛、がん性疼痛、神経因性疼痛、心因性疼痛症候群、不安障害、例えば、過呼吸や不整脈を伴う不安、恐怖症性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、パニック発作などの精神科急患、例えば、精神病、妄想性障害、転換性障害、恐怖症、躁病、せん妄、解離性エピソード、例えば、解離性健忘、解離性遁走及び解離性同一性障害、離人症、緊張病、発作、重度の精神科急患、例えば、自殺行為、セルフネグレクト、暴力又は攻撃行動、外傷、境界性パーソナリティ障害及び急性精神病、統合失調症、例えば、妄想型統合失調症、破瓜型統合失調症、緊張型統合失調症及び鑑別不能型統合失調症
・神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン病（ＭＮＤ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
・脳虚血
・網膜虚血
・虚血性脳卒中
・線維症

血液系腫瘍は、Ｂ−ＣＬＬ／ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ及びＷＭ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であってもよい。増殖性疾患はがんであってもよい。自己免疫疾患は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ及び多発性関節炎、局所性及び全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、アトピー性皮膚炎及び／又は増殖性糸球体腎炎であってもよい。アレルギー性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管性浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、結節性紅斑、多形紅斑、皮膚壊死性細静脈炎及び昆虫刺傷皮膚炎及び／又は吸血寄生虫感染症であってもよい。神経性疾患は、ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病及び／又はアルツハイマー病であってもよい。

特定の一実施形態において、本開示の方法は、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、クローン病、間質性膀胱炎、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肥満細胞症、Ｂ細胞性悪性腫瘍、結腸直腸がん、肺がん、胃がん、膠芽腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、食道胃がん、膵がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、Ｔ細胞リンパ腫、頭頸部がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、虚血性肝炎、Ｂ型肝炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、脳虚血、中毒、コカイン中毒、うつ病、大うつ病若しくは気分変調性障害に関連する気分障害及びアルツハイマー病から選択される疾患又は障害を予防又は治療するためのものであってもよい。

式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物等）又は医薬的に許容されるその塩は、上述した血液疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、炎症性疾患及び／又はアレルギー性疾患等の疾患又は障害を治療するために使用してもよい。

本開示の方法において、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩は、単一の医薬有効成分として又は他の医薬有効成分と組み合わせて使用してもよい。

本開示は、血液疾患、増殖性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患から選択される疾患又は障害を予防又は治療するための方法であって、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を他の医薬有効成分と組み合わせて、治療効果を充分に発揮できる量で同時に又は逐次的に投与を必要とするヒト又は動物対象に投与することを含む方法を開示する。

本開示は、血液疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及びアレルギー性疾患からなる群より選択される疾患又は障害の治療において逐次的に、同時に又は別々に使用される組合せ製剤として、式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物等）又は医薬的に許容されるその塩と他の医薬有効成分とを含む医薬組成物を開示する。

本開示は、血液疾患、増殖性疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及びアレルギー性疾患からなる群より選択される疾患又は障害を治療するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物等）又は医薬的に許容されるその塩の使用を開示し、該化合物又は医薬的に許容されるその塩は他の医薬有効成分と組み合わせてもよい。

なお、上で開示した方法及び使用では、式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物等）又は医薬的に許容されるその塩を対象としているが、技術的に一致するものであれば、同化合物を含む医薬組成物も同様に対象となると理解されるべきである。

現時点で好ましい実施形態である実施例に基づいて以下に本発明を説明する。これらの実施例は本発明の一部を構成するが、その範囲を何ら制限するものではない。

＜化合物の合成例＞
以下の調製例によって本発明をさらに充分に理解できるが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
（概要）
使用した薬品は全て市販の試薬グレード製品である。溶媒は市販グレードの無水物であり、さらに精製することなく使用した。反応の進行は、プレコートシリカゲル６０Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ社製ＴＬＣプレートを用いた薄層クロマトグラフィーによって、ＵＶ光で可視化してモニタリングした。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの多重度は、シングレット（ｓ）、ブロードシングレット（ｂｒ ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）及びマルチプレット（ｍ）で表し、ＮＭＲスペクトル測定はＢｒｕｋｅｒ社製３００又は４００ＭＨｚ分光計を用いて行った。ＴＱＤ質量分析計と連結した超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）装置ＡＣＱＵＩＴＹ（Ｗａｔｅｒｓ社）で液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）を実施した。勾配は、開始時（ｔ＝０．０分）からｔ＝０．５分までは５％ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸水溶液＋０．１％ギ酸とし、次いで、ｔ＝０．５分からｔ＝７．０分までは１００％ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸となるまで直線勾配とし、その後、ｔ＝７．０分からｔ＝１０．０分まではこの状態を保持した。カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＨＳＳ Ｃ１８ １．８μｍ，２．１×５０ｍｍを使用した。検出装置は、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いたトリプル四重極型質量分析計（ＴＱＤ）を使用した。化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１を用いて生成した。

（略号）
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム
Ｃｏｎｃ．ＨＣｌ：濃塩酸（３７％）
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ−ｄ_６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
Ｆｅ（ａｃａｃ）_３：トリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）
ｈ：時間
ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
Ｍｉｎｓ：分
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３：炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：炭酸水素ナトリウム
Ｎｓ：ノシル又はｐ−ニトロフェニルスルホニル
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＴ：室温
ＳｉＯ_２：シリカゲル
ＴｏｓＭＩＣ：ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＲ：保持時間
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン

＜実施例００１＞
（化合物００１の合成手法）

（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン（Ｉｅ）の調製）
（中間体（Ｉｅ）の合成手法）

（Ｎ−（２−クロロ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｉｆ）の調製）

２−クロロエチルアミン塩酸塩（１．００ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．６０ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）に添加して得た０℃の撹拌溶液を、ノシルクロリド（１．９１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液で滴下処理した。添加が完了したら、溶液を周囲温度まで加温して一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃ→３０％ＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液）で精製して、表題化合物を白色固体（２．０３ｇ、８９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４５−８．３８（ｍ，３Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ）

（１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン（Ｉｇ）の調製）

Ｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２０１２），２７９８−２８０２の方法に従って中間体Ｉｇを調製した。化合物Ｉｆ（２．００ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に添加して得た撹拌スラリーを、ＫＯＨ（２．５４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の水（１２ｍｌ）溶液で一度に処理した後、周囲温度で３時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体（１．４１ｇ、８２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４７−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．１０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ）

（１−［２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（Ｉｈ）の調製）

Ｎｓ−アジリジンＩｇ（６．８９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３．２０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１２０ｍｌ）に添加して得た混合物を加熱して３時間還流させた。混合物を冷却、濾過及び蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％アセトン→１０％アセトンＤＣＭ溶液）で精製して、表題化合物を薄黄色固体（６．５８ｇ、６１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ）

（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン（Ｉｅ）の調製）

主としてＭａｌｉｇｒｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９７），５２５３−５２５６の方法に従って調製した。保護したアミノエステルＩｈ（５．４５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５０ｍｌ）溶液をＫ_２ＣＯ_３（８．９５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（４．９６ｍｌ、４８．６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ_４ＯＨ＝１０：９０：１（体積比））で精製して、表題化合物をオフホワイト色固体（１．１４ｇ、５９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ）

（５−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾール（Ｉａ）の調製）

３−ニトロベンゾアルデヒド（１５．０ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍｌ）溶液をＴｏｓＭＩＣ（２１．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して３０分間還流させた。冷却した溶液を濃縮し、水（４００ｍｌ）で処理して析出物を多量に形成させ、濾過した。濾過ケークを水で洗浄した後、固体をＥｔＯＡｃに溶かし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過及び蒸発させ、得られた固体を真空下で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体（１８．０ｇ、９５％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）

（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミン（Ｉｂ）の調製）

中間体Ｉａ（３．５２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２１０ｍｌ）溶液を水（２１ｍｌ）、次いでＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（２０．９ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１５ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌後、溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７とし、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させて、表題化合物を薄橙色粉末（２．７４ｇ、９３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）

（（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミン（Ｉｃ）の調製）

中間体Ｉｂ（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍｌ）溶液を２−クロロ−４−メチルピリミジン（８００ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及び１．２５Ｍ ＨＣｌエタノール溶液（７．５ｍｌ、９．３８ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して４０時間還流させた。溶媒を留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体（１．０４ｇ、６７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）

（［３−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン（Ｉｄ）の調製）

中間体Ｉｃ（１．２３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を−７８℃のアルゴン雰囲気下、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（７．２０ｍｍｏｌ、７．２０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−７８℃で４５分後、ヘキサクロロエタン（１．３９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、撹拌をさらに４０分間継続してからＲＴまで加温した。次いで、溶液を再度−７８℃まで冷却し、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（７．２０ｍｌ、７．２０ｍｍｏｌ）で滴下処理したらすぐに室温まで戻した。溶液を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０％→３０％ＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液）で精製して、表題化合物を薄黄色固体（１．１７ｇ、８４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）

（４−｛５−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン（化合物００１）の調製）

中間体Ｉｄ（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びＩｅ（７０４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を一緒に粉砕し、１４０℃まで１時間加熱した。冷却した固体残渣を少量の温エタノールに溶かし、ＮａＨＣＯ_３溶液（飽和水溶液）で処理し、１０％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、表題化合物をベージュ色固体（６９１ｍｇ、６６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ）

＜実施例００２＞
（化合物００２の合成手法）

（２−クロロ−５−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾール（ＩＩａ）の調製）

上述の中間体Ｉｄと同様にして中間体Ｉａから調製した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液）で精製して、表題化合物を薄黄色固体（７７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４５−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）

（４−［５−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン（ＩＩｂ）の調製）

中間体ＩＩａ（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オンＩｅ（８４２ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００ｍｌ）に添加して得た溶液を加熱して１０日間還流させた。混合物を周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮し、形成された黄色析出物を濾別し、デシケーターで乾燥させて、表題化合物を黄色固体（４１０ｍｇ、５９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ）

（４−［５−（３−アミノ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン（ＩＩｃ）の調製）

ニトロオキサゾールＩＩｂ（３６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）及びメタノール（４０ｍｌ）に添加して得たスラリーを水素雰囲気下、周囲温度及び大気圧で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、表題化合物を白色固体（２３０ｍｇ、７９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ）

（２−クロロ−４−シアノピリミジン（ＩＩｄ）の調製）

主として国際公開第２００５／０７５４６８号に記載の方法に従って調製した。４−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン塩酸塩（１４．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５０％酢酸水溶液（１００ｍｌ）に添加して得た１５℃の溶液を激しく撹拌しながら亜硝酸ナトリウム（１０．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）で一度に処理して発熱反応（４０℃）を起こした。黄色析出物を濾別し、冷水で洗浄し、真空デシケーターで乾燥させて、２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルバルデヒドオキシム中間体を薄黄色固体（１３．１ｇ、９４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）
オキシムをオキシ塩化リン（２０ｍｌ）で処理し、４５℃までゆっくり加温した。温度が７０℃まで急激に上昇したら加温を止め、混合物を３時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間還流させてから、氷に注いでＤＣＭで抽出した。有機相を水、次いでＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）、さらに再び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させて、中間体ＩＩｄを黄色油（１．５１ｇ、３０％）として得た。該黄色油は経時的に結晶化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）

（２−｛３−［２−（８−オキソ−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−４−イル）−オキサゾール−５−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−カルボニトリル（化合物００２）の調製）

中間体ＩＩｃ（４５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−シアノピリミジンＩＩｄ（６６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍｌ）に添加して得た溶液を加熱して４０時間還流させた。形成された析出物を濾過し、ＮａＨＣＯ_３溶液（飽和水溶液）で処理し、１０％ＥｔＯＨのＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液で抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過してから、真空下で部分的に濃縮した。析出物を濾過して回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、化合物００２を黄色固体（３９ｍｇ、６４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ）

Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（２０１１），１５６８６−１５６９６）の方法に従って市販されていない２−クロロ−４−アルキルピリミジン中間体を調製し、これを用いて化合物表に列挙した化合物を調製した。

（２−クロロ−４−エチルピリミジン（ＩＩＩａ）の調製）

２，４−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）_３（９５４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２４ｍｌ）に添加して得た混合物を−７８℃のアルゴン雰囲気下、エチルマグネシウムブロミド溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１６．２ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−７８℃で３０分間攪拌後、混合物を周囲温度まで加温し、さらに１時間撹拌した。混合物を再度−７８℃まで冷却し、エチルマグネシウムブロミド溶液（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴまで加温した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液）で精製して、表題化合物を透明液体（６４２ｍｇ、３４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

鈴木カップリング法（例えば、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９５），２４５７−２４８３を参照）により２−クロロ−４−アリール−２−イルピリミジン及び２−クロロ−４−ヘテロアリール−２−イルピリミジン中間体を調製し、これを用いて化合物表に列挙した化合物を調製した。

（２−クロロ−４−チオフェン−２−イルピリミジン（ＩＩＩｂ）の調製）

２，４−ジクロロピリミジン（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（４３０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４Ｍ水溶液、２０ｍｌ、８．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に添加して得た混合物を９０℃まで一晩加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液）で精製して、表題化合物を白色固体（５９１ｍｇ、８９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）

主として米国特許出願公開第２００６／１９９８０４号明細書に基づいた以下の方法に従って４−アミノ−２−クロロ−ピリミジン中間体を調製し、これを用いて化合物表に列挙した化合物を調製した。

（４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（ＩＩＩｃ）の調製）

２，４−ジクロロピリミジン（５．００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍｌ、８０．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）に添加して得た０℃の撹拌溶液をモルホリン（３．１８ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度まで一晩戻した。溶液をブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、表題化合物ＩＩＩｃを白色固体（１．３ｇ、３６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．４９（ｍ，８Ｈ）

（４−｛５−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン（化合物０２１）の調製）

中間体Ｉａ、ＩＩａ及びＩＩｂについて記載したのと同様の３工程で３−ブロモベンゾアルデヒドから４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン（ＩＶａ）を調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝５．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ）

中間体ＩＶａ（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン（５ｍｌ）溶液を密閉した試験管に入れたものを２−アミノ−４−メチルピリジン（４７ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５ｍｇ、０．００５７４ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（７ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１４０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）で処理した。試験管を密閉し、１００℃まで一晩加熱した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）及びｘａｎｔｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物をさらに２４時間加熱した。冷却した混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させた。残渣を最初にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％→１０％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液）にかけ、次いでＥｔＯＡｃを用いてすりつぶすことにより精製して、化合物０２１をクリーム色固体（３２ｍｇ、３０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ）

（４−｛５−［３−（チアゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン（化合物０２２）の調製）

中間体Ｉｂ（１．５０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に添加して得た溶液を２−ブロモチアゾール（１．６９ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１．６１ｍｌ、１８７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で６時間撹拌した。さらに２−ブロモチアゾール（１．６９ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液をさらに２４時間加熱してから冷却し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１４とした。１０％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液、次いでＤＣＭで抽出した後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％アセトンのＤＣＭ溶液）で精製して、中間体ＩＶｂを白色固体（４９３ｍｇ、２２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）

次いで、上述の中間体Ｉｄ及び化合物００１について記載したのと同様にして中間体ＩＶｂから化合物０２２を調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）

適当な出発材料及び条件を用いて上述の方法を繰り返すことにより、以下の化合物表１に示した追加の類似体を調製し、特性決定した。

上記化合物表に記載したＳｙｋ活性は以下の通り表される。
＋＋＋：ＩＣ_５０＜５００ｎＭ
＋＋：５００＞ＩＣ_５０＜２０００ｎＭ
＋：ＩＣ_５０＞２０００ｎＭ

＜薬理学的例＞
（１）インビトロＳＹＫ阻害アッセイ
（阻害アッセイプロトコル）
バキュロウイルスシステムでＳＹＫキナーゼを全長タンパク質としてほぼ均一に精製した。全てのキナーゼアッセイは、Ｃｉｓｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社の開発したキナーゼＴＫ（チロシンキナーゼ）ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイで実施した。これらのアッセイは、反応速度が確実に直線性を示すように各酵素のＫｍの少なくとも２倍濃度のＡＴＰと適当な量の組換え酵素とを含有するキナーゼ緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２；２ｍＭ ＭｎＣｌ_２；５０ｍＭ ＨＥＰＥＳナトリウムｐＨ７．８；ＢＲＩＪ−３５ ０．０１％、１μＭ基質）の最終体積を２５μｌとし、９６ウェルハーフエリア白プレートにおいて室温で実施した。酵素を投入して反応を開始し、ＨＴＲＦ検出緩衝液を１反応体積量（２５μｌ）添加して反応を終了させた。プレートを室温で１時間インキュベートし、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動シグナルをＰｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ社）で測定した。全てのデータは３連で得られた結果の平均であり、標準偏差は＜１０％であった。

（実験結果）
上述のプロトコルを用いて得られた本発明に係る各種化合物の実験結果を化合物表１に示す。

（実験及び結果の考察）
本発明者らは、本開示の式（Ｉ）の化合物群によって非常に効果的なＳＹＫ阻害が見られることを確認した。化合物表に列挙した各化合物は、式（Ｉ）の化合物群をよく表している。

以下の化合物００１についての記載は、上記化合物表１に示した同番号の化合物についてのものである。化合物００１は、ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ／Ｒ７８８の活性代謝物であるＲ４０６（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社製ＳＹＫ阻害薬、国際公開第２００６／０７８８４６号；Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ，（２０１１），３６（４）：２７３−２８０）と比較している。

（２）インビトロでの抗ＳＹＫキナーゼ活性及び選択性
インビトロ組換えキナーゼアッセイ及びセルベース増殖アッセイの両方を用いて各種チロシンキナーゼに対して試験化合物をスクリーニングして、標的ＳＹＫに対する活性及び選択性を測定した。

（阻害アッセイプロトコル）
（セルベース増殖及び生存性アッセイ）
ＢａＦ３モデルに対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｅｕｅセルベース生存／増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ８０８０）を実施した。

９６ウェルプレートに合計１×１０^４個／ウェル／５０μｌの細胞を播種した。２×薬剤溶液を０〜１０μＭまで１／２段階希釈したものを添加して処理を開始した。細胞を３７℃で４８〜７２時間成長させた後、１０μｌ／ウェルのＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｅｕｅ試薬と共に３７℃で４時間インキュベートした。走査型マルチウェル分光光度計（ＰＯＬＡＲｓｔａｒ Ｏｍｅｇａ、ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ社（フランス））を用いて４５０ｎｍでの吸光度から生成したホルマザン色素を定量した。細胞の入っていない空のウェルを分光光度計のバックグラウンドコントロールとして使用した。全てのアッセイは２連で実施し、実験を少なくとも２回繰り返した。

（組換えＳＹＫ及び各種プロテインキナーゼを用いたインビトロキナーゼアッセイ）
（キナーゼのクローニング及び発現）
本試験で試験したキナーゼのほとんどは、本発明者らの施設でクローン化、発現及び精製した。これらのキナーゼは、バキュロウイルス又は大腸菌発現系においてＮ末端ヘキサヒスチジンタグ付き酵素、ヘキサヒスチジン−アスパラギンタグ付き酵素又はＧＳＴタグ付き酵素として発現させた。残りの酵素（ＪＡＫ類）は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社又はＰｒｏｑｉｎａｓｅ社から購入した。各酵素について、公知の阻害薬を用いて定常状態の速度パラメータを測定及び確認した。全ての実験において、基質の量は大過剰量とし、ＡＴＰ濃度は、ＡＴＰに対して少なくとも２×Ｋｍに相当する濃度とした。

（ＨＴＲＦキナーゼアッセイ）
ユーロピウム（Ｅｕ^３＋）クリプテートで標識した抗ｐｈｏｓｐｈｏ特異的抗体を使用したビオチン化ペプチド基質のリン酸化の定量に基づく免疫測定法であるＨＴＲＦ（Ｒ）ＫｉｎＥＡＳＥアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）を用いて、キナーゼ活性に対する化合物の効果を評価した。このアッセイは以下の２工程を含む。すなわち、薬剤濃度を変化（０〜１０μＭ）させてペプチド基質、キナーゼ、ＡＴＰ、Ｍｇ^２＋及び／又はＭｎ^２＋をインキュベートする酵素的工程と、反応終了（Ｍｇ^２＋をキレートするＥＤＴＡを添加して停止）時に、抗ｐｈｏｓｐｈｏペプチド−Ｅｕ^３＋抗体（６２０ｎｍ発光）及びストレプトアビジンＸＬ−６６５（６６５ｎｍ発光）を反応混合物に添加する検出工程。インキュベート後に得られたシグナルは、試料中のリン酸化ペプチド濃度と比例する。全ての測定はＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ社製Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳ装置で実施した。結果は、以下のように定義されるデルタ蛍光（ｄｅｌｔａ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＤＦ））単位で表した。
ＤＦ（％）＝［（比−ブランクの比）／（ブランクの比）］×１００
（式中、比＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０^４である。）
各実験は２連で実施し、２〜３回繰り返した。

（実験結果）

（実験及び結果の考察）
上記インビトロデータから、化合物００１の抗ＳＹＫ活性が良好であることが明らかとなった。この化合物は、Ｂａ／Ｆ３ ＴＥＬ−ＳＹＫモデルに対してＲ４０６よりも強力であることが分かり、また、マルチキナーゼ阻害薬Ｒ４０６と比較してセルベースアッセイ及びキナーゼアッセイのいずれにおいても非常に良好な選択性を示した。

（３）マウス骨髄マスト細胞脱顆粒アッセイにおけるインビトロ抗ＳＹＫ活性
（阻害アッセイプロトコル）
β−ヘキソースアミニダーゼの放出によってインビトロマスト細胞脱顆粒アッセイを確認した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの大腿骨から骨髄細胞をフラッシングしてマウス骨髄マスト細胞（ＢＭＭＣ）を得た後、マウス組換えＩＬ−３（３０ｎｇ／ｍｌ）を含有するＲＰＭＩで３〜４週間培養する。ＲＢＬ−２Ｈ３は、２０％ＦＣＳ、１ｍＭグルタミン及び１×抗生物質を添加したＥＭＥＭで単層培養して維持したラット好塩基球細胞株である。０．２μｇ／ｍｌ抗ＤＮＰ−ＩｇＥ（Ｄ８４０６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて細胞を一晩感作させた。Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、６．２ｍＭ Ｄ−グルコース、３ｍＭ ＫＣｌ、１．４ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２及び０．１％ＢＳＡ）で細胞を広範囲に洗浄した。９６ウェルプレートにおいて細胞（５×１０^４個／ウェル／９０μｌ）を３連で培養した。１０倍濃度希釈液１０μｌを添加して終濃度を０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭとし、ＳＹＫキナーゼ阻害剤での処理を開始した。薬剤処理を開始してから２時間後、最終体積１１０μｌの１２５ｎｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＨＡＳ（Ａ６６６１、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）で細胞を９０分間刺激した。β−ヘキソースアミニダーゼ活性を測定するために、上清５０μｌを回収し、３．７ｍＭ ｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニジン（ＰＮＡＧ；Ｎ９３７６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）をクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に添加して調製した溶液５０μｌと共にインキュベートした。３７℃で９０分間インキュベートした後、炭酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３／ＮａＨＣＯ_３、ｐＨ１０．０）１００μｌを添加して反応をクエンチした。ＰｏｌａｒＳＴＡＲプレートリーダー（ＢＭＧ ｌａｂｅｃｈ社）を用いて、６２０ｎｍでの値を参照して４０５ｎｍでのプレート吸光度を読み取って、β−ヘキソースアミニダーゼ活性を定量した。

（実験結果）
ＩｇＥ介在性マスト細胞脱顆粒アッセイにおいて抗ＳＹＫ化合物の活性を試験した。ＳＹＫは、ＦｃεＲＩの凝集後のマスト細胞メディエーターの放出を開始させるのに重要であるものとして確認されている。顆粒成分β−ヘキソースアミニダーゼのＩｇＥ介在性放出を阻止する能力について抗ＳＹＫ化合物００１とＲ４０６とを比較した。以下の表３に示す通り、結果は、未処理細胞（１００％）に対するβ−ヘキソースアミニダーゼ残留活性％として表した。

（実験及び結果の考察）
化合物００１は、マスト細胞脱顆粒を阻害するのに効果的であり（ＩＣ_５０＝５０ｎＭ）、この結果は、精製したＳＹＫに対するインビトロキナーゼアッセイ及びＢａ／Ｆ３ ｔｅｌ−ＳＹＫ細胞株に対するセルベース増殖アッセイと一致していた。これらの実験において、ＳＹＫ阻害剤化合物００１は、マスト細胞脱顆粒を阻害する上でマルチキナーゼ阻害薬Ｒ４０６と同等に強力であった。

（４）マウス骨髄マスト細胞サイトカイン産生におけるインビトロ抗ＳＹＫ活性
（阻害アッセイプロトコル）
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの大腿骨から骨髄細胞をフラッシングしてマウス骨髄マスト細胞（ＢＭＭＣ）を得た後、マウス組換えＩＬ−３（３０ｎｇ／ｍｌ）を含有するＲＰＭＩで３〜４週間培養する。０．１〜０．２μｇ／ｍｌの抗ＤＮＰ−ＩｇＥ（Ｄ８４０６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いてＩＬ３枯渇培地において細胞を一晩感作させた。細胞を阻害剤と共に３０分間プレインキュベートした後、１０ｎｇ／ｍｌの抗原（Ａｇ）及び／又は幹細胞因子（ＳＣＦ）（３０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。細胞を６時間インキュベートした。上清を採取し、ＣＩＳＢＩＯ ＩＬ６及びＴＮＦα ＨＴＲＦアッセイ（それぞれカタログ番号６３ＡＤＫＥＢＵ０４３及び６ＦＭＴＮＰＥＢ）を用いてサイトカイン含量を測定した。

（実験結果）
サイトカイン産生に対する化合物００１の効果を調査するため、マウス骨髄マスト細胞（ＢＭＭＣ）におけるＩＬ−６及びＴＮＦαの産生を試験した（表４及び表５）。

（実験及び結果の考察）
上述した通り、ＳＣＦ非存在下のＩｇＥ刺激性ＦｃεＲＩ凝集によって、ＢＭＭＣにおけるサイトカイン産生はごくわずかしか誘導されなかった。しかしながら、ＳＣＦ存在下では、ＩＬ−６及びＴＮＦαの産生及び放出が顕著に増加した。化合物００１は、これらのサイトカインの放出を効果的に阻止した（ＩＣ_５０：約５０ｎＭ）。これらの実験において、化合物００１は、サイトカイン放出を阻止する上でＲ４０６と同等に強力であり、０．１μＭという低濃度で阻害効果が見られた。

（５）喘息モデルマウスにおけるインビボ抗ＳＹＫ活性
（アッセイプロトコル）
Ｂａｌｂ／ｃ雄性マウス（８週齢）をＪａｎｖｉｅｒ社（フランス国ルジュネストサンティスル）から購入し、動物施設で４週間飼育した。薬剤を飲用溶媒（水８０％、Ｔｗｅｅｎ８０ １０％及びイソプロパンジオール１０％）に溶解させ、等分し、−２０℃で保存した。各マウスに薬剤を１日２回摂取させた。処置前後で動物の体重を算出した。

（感作及び処置）
Ａｌ（ＯＨ）_３（Ｐｒｏｌａｂｏ社（フランス））２ｍｇに吸着させ、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で希釈したオボアルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（ドイツ））５０μｇを用いて９週齢マウスを感作させた。オボアルブミンは１日目及び７日目に腹腔内注射した。感作後、１８〜２１日目の各日に、０．９％ＮａＣｌで希釈したオボアルブミン１０μｇを鼻腔内負荷した。薬剤で処置する動物に、１７〜２１日目の５日間にわたり１５ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ又は３．７５ｍｇ／ｍｌの溶液１００μｌを１日２回経口投与した。これらの処置は、それぞれ６０ｍｇ／マウスｋｇ、３０ｍｇ／マウスｋｇ及び１５ｍｇ／マウスｋｇの濃度に相当する。

（気道反応性及び肺機能の評価）
侵襲性ＦｌｅｘｉＶｅｎｔ（Ｒ）（ＳＣＩＲＥＱ）法を用いて気道反応性を測定した。すなわち、マウスの体重を測り、６ｍｇ／ｋｇのキシラジン溶液（Ｂａｙｅｒ社（フランス））、１０分後に６ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール溶液（ＣＥＶＡ）を腹腔内投与して麻酔をかけた。各麻酔薬は生理食塩水溶液で希釈した。マウスが深い麻酔状態になったら、気管にカニューレを挿入し、コンピュータ制御された動物用小型人工呼吸器（ＦｌｅｘｉＶｅｎｔ（Ｒ））を接続した。接続すると、コンピュータが体積・圧力制御された各種操作により人工呼吸を制御して、呼吸機構を気道抵抗、エラスタンス及びコンプライアンスとして正確に且つ再現性よく測定する。ベースライン値は食塩水溶液を噴霧して測定し、気道過敏性は０．２６Ｍメタコリン溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）を噴霧して評価した。

（気道炎症の評価）
動物からＦｌｅｘｉＶｅｎｔ（Ｒ）を外した後、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。気道は、氷冷０．９％ＮａＣｌ／２．６ｍＭ ＥＤＴＡ溶液５ｍｌ（０．５ｍｌで１０回）で洗浄した。ＢＡＬ試料を１２００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心分離した。細胞ペレットを回収し、脱イオン水１．５ｍｌを加えて赤血球を３０秒間溶解させた。０．６Ｍ ＫＣｌ０．５ｍｌで中和した後、細胞を１２００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心分離した。ＢＡＬ試料を用いて総細胞数をカウントし、サイトスピン（ｓｈａｎｄｏｎ社（ポントワーズ））を実施した。ヘマカラー（Ｍｅｒｃｋ社）で染色した後、形態学的基準で細胞種を同定した。

（実験結果）
喘息モデルマウスの気道炎症及び反応性に対する影響について化合物００１を評価し、Ｓｙｋ阻害薬Ｒ４０６及び抗Ｋｉｔ阻害薬Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ（ＡＢ Ｓｃｉｅｎｃｅ社の喘息治療候補薬（Ａｌｌｅｒｇｙ，（２００９），６４（８）：１１９４−２０１））と比較した。上記アッセイプロトコルに記載した通り、マウスに対してオボアルブミンによる感作及び負荷を行った。マウスを５〜６匹ずつの群に分け、抗ＳＹＫ／ＫＩＴ薬７．５〜６０ｍｇ／Ｋｇ（経口投与）で１日２回処置した。複数回の試験で得られたデータを表６にまとめた。

（実験及び結果の考察）
オボアルブミンによる感作及び負荷によって、細胞（主にマクロファージ及び好酸球）の総数が顕著に増加した。結果から、化合物００１は好酸球動員を用量依存的に著しく低下させることが分かった。Ｃ−ｋｉｔ阻害薬Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ及び化合物００１は、３０ｍｇ／ｋｇの用量で感作マウスのＢＡＬにおける好酸球数を同程度に著しく低下させた（表６、実験＃２）が、Ｍａｓｉｔｉｎｉｂは上記喘息モデルにおいてＲ４０６よりも強力であった（表６、実験＃１）。実際、Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ又は化合物００１の用量を減らすと、Ｒ４０６と同じ効果が得られた（表６、実験＃１及び＃２）。気道炎症分析によれば、化合物００１で処置すると、気管支過敏性が用量依存的に低下した。

（６）関節リウマチモデルマウスにおけるインビボ抗ＳＹＫ活性
（アッセイプロトコル）
８週齢関節炎マウスからＫ／ＢｘＮ血清プールを調製した。ＳＹＫ阻害剤で２日間２回経口投与でマウスを前処置して関節炎を誘発させた。関節炎は、０日目及び２日目にＣ５７Ｂｌ／６マウス（８週齢）に腹腔内注射（血清７．５μｌ／体重ｇ）して誘発させた。

ＳＹＫ阻害剤での処置は１３日間継続した。コントロールマウスには、関節炎の誘発前及び発症期間中、溶媒を注射した。化合物は、Ｔｗｅｅｎ８０ １０％及び１−２プロパンジオール１０％を含有する溶液に溶解させた。これは投与前に調製しておいた。

０日目の足首の厚さとの差で定義される足首厚さを精密ノギスを用いて測定した。各ｌｉｍのスコアの合計により関節炎／臨床スコアを決定した（０：疾患無し、１：脚又はほんの数本の指に軽い腫れ、２：明らかな関節の炎症、３：重度の関節の炎症）。最大スコアは１２である。

（ミエロペルオキシダーゼ活性）
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、主要な好中球において最も豊富な酵素であり、炎症性疾患での好中球浸潤に対する有用で信頼できるマーカーであることが分かっている。ＭＰＯ活性は、以下の文献のプロトコルで測定した（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，（２０００），１５６（６）：２１６９−２１７７）。すなわち、組織試料を計量し、５ｍｇ／ｍｌのヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）を含有する５０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）に組織：緩衝液＝５０ｍｇ：１ｍｌの割合で懸濁させた。組織をポリトロン組織ホモジナイザーで１分間均質化し、滅菌エッペンドルフ管に１ｍｌデカントし、１２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。マイクロタイタープレートスキャナーを用いて、標準的な９６ウェルプレートの各ウェルに試料７μｌを入れ、反応混合物２００μｌ（ｏ−ジアニシジン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）１６．７ｍｇ、蒸留Ｈ_２Ｏ９０μｌ、リン酸カリウム緩衝液１０μｌ及び１％Ｈ_２Ｏ_２５０μｌを含有）を添加し、４５０ｎｍでの吸光度を５分間隔で３回記録した。

（実験結果）
Ｋ／ＢｘＮは、滑膜炎が主に遠位小関節で見られるヒト疾患の臨床的及び組織学的特徴を多く模倣する関節リウマチ自然発症モデルマウスである。上記アッセイプロトコルに記載した通り、０日目及び２日目にＫ／ＢｘＮマウスの関節炎血清を腹腔内注射して関節炎を誘発させた。化合物００１は、１５及び５０ｍｇ／ｋｇ／日ｂ．ｉ．ｄ．で試験し、ＡＢ Ｓｃｉｅｎｃｅ社の関節リウマチ治療候補薬であるＭａｓｉｔｉｎｉｂ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．，（２００９），１１（３）：Ｒ９５）５０ｍｇ／ｋｇ／日ｂ．ｉ．ｄ．と比較した。足首厚さ及び関節炎スコアによって化合物のインビボ活性をモニタリングした。データから、化合物００１は関節炎症状を用量依存的に著しく改善させることが分かった（表７）。

ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、主要な好中球において最も豊富な酵素であり、炎症性疾患での好中球浸潤に対する有用で信頼できるマーカーであることが分かっている。ＭＰＯ活性は、各種用量の化合物００１を用いて測定した（表８）。

（実験及び結果の考察）
表７の結果から、２×５０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物００１の投与は、関節炎スコアを低下させる上で非常に効果的であり、足首厚さ及び関節炎スコアがそれぞれ５２％及び６８％低下し、用量依存的効果が見られることが分かった。上記関節リウマチモデルにおいて、化合物００１は、同投与量のＭａｓｉｔｉｎｉｂよりも明らかに著しく強力であった。

コントロールマウスと比較してＫＢｘＮマウスではＭＰＯ活性（Ｕ／ｍｌ）の増加が見られたが、５０ｍｇ／ｋｇｂ．ｉ．ｄ．の投与量での化合物００１処置によって著しく低下した（表８）。

（７）心毒性：心筋細胞に対する細胞増殖及び生存性アッセイ
（アッセイプロトコル）
初代培養ヒト成人心筋細胞及び新生仔ラット心筋細胞の両方に対してＷＳＴ−１細胞生存／増殖アッセイ（製品番号１６４４８０７、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ社）を実施した。

成人心臓の正常ヒト心室組織からヒト心筋細胞を単離し、数継代にわたって増殖させることができた。Ｎｅｏｎａｔａｌ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ（Ｒ）Ｒａｔ Ｃａｒｄｉａｃ Ｍｙｏｃｙｔｅｓ（Ｐ１−３）は収縮性を保持し、培養下で電気生理学的に活性であった。９６ウェルプレートで１ウェルあたり１×１０^４個のラット初代培養細胞又は２〜２．５×１０^４個のヒト成人細胞を培養した。細胞をプレートに５日間付着させた後、薬剤で処理した。２×薬剤溶液を０〜１０μＭまで１／２段階希釈したものを添加して処理を開始した。細胞を３７℃で４８時間成長させた後、１０μｌ／ウェルのＷＳＴ−１試薬と共に３７℃で４時間インキュベートした。走査型マルチウェル分光光度計（ＭｕｌｔｉＳｋａｎ ＭＳ、Ｔｈｅｒｍｏ−ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ社（フランス））を用いて４５０ｎｍでの吸光度から生成したホルマザン色素を定量した。細胞の入っていない空のウェルを分光光度計のバックグラウンドコントロールとして使用した。全てのアッセイは３連で実施した。

（実験結果）
初代培養心筋細胞を用いて薬剤の心毒性をインビトロで測定できる。インビトロ増殖及び生存アッセイにより、ラット及びヒト心筋細胞に対する試験物質の細胞毒性を分析した。結果を表９に示す。

（実験及び結果の考察）
上記データから、化合物００１は、濃度が１０μＭまでの場合、ヒト及びラット心筋細胞のいずれに対しても細胞毒性効果を示さないことが明らかとなった。それに対して、Ｒ４０６は、ヒト及びラット心筋細胞の両方に対して毒性を示し、ＩＣ_５０≦２．６μＭであった。

（８）心毒性：機能性ｈＥＲＧ／Ｋｖ１１．１カリウムチャネル
（アッセイプロトコル）
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社により提供された結合アッセイ（Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｈＥＲＧ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ Ｋｉｔ ＰＶ５３６５）を用いてｈＥＲＧカリウムチャネルに対する試験化合物の活性を評価した。試験は、単一の薬剤濃度３μＭで実施した。ｈＥＲＧカリウムチャネルの選択的阻害剤として周知であるＥ−４０３１をポジティブコントロールとして使用する。データはｈＥＲＧ阻害率で表し、Ｅ−４０３１で得られた阻害率を１００％、ＤＭＳＯ溶媒（ネガティブコントロール）で得られた阻害率を０％とした。

（実験結果）
ｈｕｍａｎ Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−ｒｅｌａｔｅｄ（ｈＥＲＧ）カリウムチャネルの望ましくない遮断によって心毒性効果が生じる恐れがある。したがって、低分子治療薬の開発においてその潜在的な心毒性副作用を予測するためにｈＥＲＧチャネル機能に対する効果を評価することが必須である。結合アッセイとして「ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｈＥＲＧ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ」（ＰＶ５３６５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用して、ｈＥＲＧ機能に対する化合物００１の活性を測定した（表１０）。

（実験及び結果の考察）
化合物００１はｈＥＲＧ機能に対して効果を示さなかった。

（９）心筋細胞における細胞内ＲＯＳ
（アッセイプロトコル）
９６ウェルプレート（蛍光定量用黒色壁（６５５０９０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ ｏｎｅ社））に１ウェルあたり２×１０^３個のヒト心筋細胞（Ｃ−１２８１０、Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ社）又は４×１０^４個の新生仔ラット心筋細胞（Ｒ−ＣＭ−５６１、Ｌｏｎｚａ社）を播種し、２４時間後に薬剤で処理した。薬剤溶液を終濃度が１０μＭとなるように添加して処理を開始した。５μＭのドキソルビシンをＲＯＳ誘導のポジティブコントロールとして使用した。薬剤で８時間処理後、細胞に１０μＭのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ（Ｃ６８２７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を１時間ロードしてから、ＰＢＳで２回洗浄した。ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡは、ＲＯＳの存在下で酵素的にジクロロジヒドロフルオレセイン（ＤＣＦ）へと変換される膜透過性試薬である。蛍光分光光度計（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ社）を用いて励起４８５ｎｍ及び発光５６０ｎｍとして蛍光性ＤＣＦを検出した。結果は、コントロール細胞のＤＣＦ蛍光に対する相対割合（％）として表した。

（実験結果）
薬剤の心毒性副作用を予測するためには、薬剤による心筋細胞での活性酸素種（ＲＯＳ）産生の増加をモニタリングすることが重要だと考えられる（表１１）。濃度１０μＭの薬剤で８時間処理して、ヒト及びラット心筋細胞におけるＲＯＳ産生を調査した。結果は、心毒性を有する化学療法剤であるドキソルビシン（１００％）により誘導されたＲＯＳ産生に対する割合（％）として表した。

（実験及び結果の考察）
これらの結果から、化合物００１は心臓でのＲＯＳ産生を著しく増加させることはないことが明らかとなった。

（１０）ミトコンドリア機能
（アッセイプロトコル）
健常マウスの心臓から単離したミトコンドリアに対してクラーク型酸素電極を用いて酸素消費量をモニタリングして薬剤誘導ミトコンドリア毒性を評価した（Ｍｉｔｏｌｏｇｉｃｓ Ｓ．Ａ．Ｓ（フランス））。すなわち、クラーク型酸素電極の表面が露出している３７℃の密閉チャンバー内に単離したミトコンドリアを配置した。酸素が存在すれば、電極は酸素モニターに電流を送り、酸素モニターが電流を増幅し、チャンバー内の酸素濃度と正比例する電圧出力へと変換した。また、セルベースアッセイ（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＴｏｘＧｌｏ^ＴＭ ａｓｓａｙ（カタログ番号Ｇ８０００）、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いてミトコンドリアＡＴＰ産生をモニタリングして薬剤誘導ミトコンドリア毒性を評価した。このマルチプレックスアッセイにより、細胞毒性の関数として細胞膜の完全性を測定すると同時に、ＡＴＰ産生を介してミトコンドリア機能も測定することにより、ミトコンドリア毒性を示す化合物と明らかな細胞毒性を示すものとを区別した。一般毒性は、ＡＴＰ産生量の減少及び膜完全性の喪失を特徴としていたが、ミトコンドリア毒性は、ＡＴＰ産生量は減少するものの膜完全性はほとんど又は全く変化しなかった。ガラクトース培地で成長させたＨｅｐＧ２腫瘍細胞株に対して試験を実施して、酸化的リン酸化（クラブトリー効果）によってがん細胞にＡＴＰを産生させた。細胞を２０μＭの薬剤で２時間処理した後、ＡＴＰ検出（発光シグナル）及び細胞毒性（蛍光シグナル）をそれぞれＰＨＥＲＡｓｔａｒ及びＰＯＬＡＲｓｔａｒ ＯＭＥＧＡマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｋ Ｓａｒｌ社）を用いて製造者の説明書に従って分析した。

（実験結果）
ミトコンドリア機能障害は、薬剤誘導毒性の主要な機構である。酸素消費量は、ミトコンドリア機能を測る最も役立つ直接的な尺度の一つである。試験化合物の潜在的なミトコンドリア毒性を評価するために、酸素感受性プローブ（ＭｉｔｏＸｐｒｅｓｓ−Ｘｔｒａ、Ｌｕｘｃｅｌ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて薬剤存在下でのＯ_２消費量を測定した。

濃度４０μＭ及び８０μＭの薬剤で２０分間処理し、その間の酸素消費量を分析した（表１２）。

（実験及び結果の考察）
データから、化合物００１は心臓ミトコンドリアのＡＴＰ産生を阻害せず（ＤＭＳＯコントロールを１００％とした場合、１０４％）、細胞毒性が低い（１１％）ことが分かった。これらの結果から、化合物００１は、採用した実験条件下においてＨｅｐＧ２細胞のミトコンドリア機能に影響を及ぼさないことが分かった。

（１１）ＡＭＥＳ変異原性アッセイ
（アッセイプロトコル）
Ａｍｅｓアッセイ（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，（２００１），１５：１０５−１１４）に従い、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍＴＡ１００株及びＴＡ９８株における試験化合物及びその代謝産物（ラット肝臓Ｓ９画分から取得）の変異原性活性を評価した。０．５〜１０００μｇの各種濃度の試験化合物で両株を処理し、３７℃で一晩インキュベートした。次いで、ポジティブコントロールとして、Ｓ９画分非存在下の２−ニトロフルオレン（ＴＡ９８）及びアジ化ナトリウム（ＴＡ１００）、並びに、ラットＳ９ミックス存在下の２−アントラミン（ＴＡ９８及びＴＡ１００）と比較して、ＴＡ１００及びＴＡ９８株に対する変異原性を分析した。結果は、溶媒コントロールに対する変異原性比として表す。変異原性比が≧２であれば、試験物質の活性があると考えられた。

（実験結果）
化合物００１で処理したＴＡ９８及びＴＡ１００株におけるプレートあたりの復帰突然変異体コロニー数をそれぞれ表１３及び表１４に示す。結果は、ネガティブコントロール（ＤＭＳＯ）のコロニー数に対するコロニー数の比として表す。変異原性比が≧２であれば、試験物質の活性があるとした。

（実験及び結果の考察）
全ての試験用量でＳ９ミックス存在下のＴＡ９８株において復帰突然変異体数の注目すべき増加が見られた。増加量は、ビヒクルコントロール値の２倍という基準点を超えていたものの、用量には依存していなかった。また、これらの用量レベルで観察された復帰突然変異体数及び対応する各復帰突然変異体コロニー数は、対応するビヒクルコントロールのヒストリカルデータの範囲内に留まっていた。以上より、これらの増加は生物学的に関連のあるものではないと考えられた。

上記試験の実験条件下において、試験化合物００１は肝臓代謝活性化系（Ｓ９ミックス）が存在していてもいなくても変異原性活性を何ら示さなかった。

（１２）早期バイオアベイラビリティ測定
（アッセイプロトコル）
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに経口又は静脈内投与した際に得られる試験化合物の血漿中濃度を推定するために早期スクリーニングを実施した。経口及び静脈内投与のビヒクルとしてＤＭＳＯを使用した。手短に言えば、５週齢前後の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット４匹を使用し、薬剤をＰＯ（１０ｍｇ／ｋｇ）又はＩＶ（２ｍｇ／ｋｇ）投与した。所定のタイムスケジュールで血液試料を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定で分析してＰＫパラメータを算出した。

（実験結果）
平均データに基づいてＰＫパラメータを算出し、表１５に示した。

（実験及び結果の考察）
化合物００１は、バイオアベイラビリティが９７．５％という優れた薬物動態特性を示した。

これらのインビトロ及びインビボ試験において、発明者らは、本開示の式（Ｉ）の化合物群によってＳＹＫキナーゼ活性が非常に効果的に阻害されることを確認した。本発明者らは、毒物学的及び生理学的試験系において確立されたモデルを使用してインビトロ心毒性、変異原性及びバイオアベイラビリティを評価することで、式（Ｉ）の抗ＳＹＫ化合物が良好な安全性プロファイルを有することを明らかにした。

特定の実施例を参照して本発明を説明したが、当業者であれば、本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変更を加えたり、均等物と置き換えたりすることが可能なことを理解されたい。また、特定の状況、材料、組成物、方法、方法の工程を本発明の目的、趣旨及び範囲に適合させるように多くの修正を加えることもできる。これらの修正は全て、以下に添付する特許請求の範囲内のものである。

Claims (20)

1. 下記式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的に許容されるその塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、
   水素、
   シアノ、
   ＣＦ_３、
   ハロゲン、
   複素環で置換されていてもよいアルキル基、
   複素環で置換されていてもよいアルコキシ基、
   可溶化基、
   複素環、
   −ＣＯ−ＮＲＲ’、
   −ＳＯ_２−ＮＲＲ’、
   −ＮＲＲ’、
   −ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’及び
   −ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’基
   （式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に水素又はアルキル基である。）から選択される。
   Ｗは、アリール又はヘテロアリール基であって、
   シアノ、
   ＣＦ_３、
   ハロゲン、
   複素環で置換されていてもよいアルキル基、
   シクロアルキル基、
   複素環で置換されていてもよいアルコキシ基、
   アリール基、
   ヘテロアリール基、
   ヘテロシクロアルキル基、
   可溶化基、
   −ＣＯ−ＮＲＲ’、
   −ＳＯ_２−ＮＲＲ’、
   −ＮＲＲ’、
   −ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’及び
   −ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’基
   （式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に水素又はアルキル基である。）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもいなくてもよい。
   Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６］及び（ＣＨ_２）ｎ（式中、ｎは０、１又は２である。Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素又は炭素数１〜４のアルキル基である。）からなる群より選択される。
   Ｙは（ＣＨ_２）ｍ（式中、ｍは１、２、３又は４である。）である。
   Ｚは（ＣＨ_２）ｐ（式中、ｐは１又は２である。）である。）
2. Ｘは（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０、１又は２であり、ｍ及びｐは１である、請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
3. Ｗは置換されたヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
4. 上記ヘテロアリールは、窒素原子を少なくとも１つ有する５〜８員の一置換単環である、請求項３に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
5. 上記ヘテロアリールはピリミジン−２−イルである、請求項４に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
6. Ｗにおける１個以上の置換基はそれぞれ独立に、
   シアノ、
   ＣＦ_３、
   ハロゲン、
   複素環で置換されていてもよいアルキル基、
   シクロアルキル基、
   複素環で置換されていてもよいアルコキシ基、
   アリール基、
   ヘテロアリール基及び
   ヘテロシクロアルキル基
   からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
7. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも３つは水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
8. 下記式（ＩＩ）で表される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＷは、請求項１〜７のいずれかと同義である。Ｘは（ＣＨ_２）ｎである。ｎは０、１又は２である。）
9. 下記式（ＩＩＩ）で表される請求項８に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは請求項８と同義である。Ｒ７は、
   水素、
   シアノ、
   ＣＦ_３、
   ハロゲン、
   アルキル基、
   シクロアルキル基、
   アルコキシ基、
   アリール基、
   ヘテロアリール基、
   ヘテロシクロアルキル基、
   可溶化基及び
   −ＮＲＲ’基（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に水素又はアルキル基である。）
   からなる群より選択される。）
10. ４−｛５−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ２−｛３−［２−（８−オキソ−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−オキサゾール−５−イル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−カルボニトリル；
    ４−｛５−［３−モルホリン−４−イルメチル−５−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５−（４−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［３−（４−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ６−｛５−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１０−オン；
    ４−｛５−［３−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ５−｛５−［３−（４−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−５，８−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン；
    ５−｛５−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−５，８−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン；
    ４−｛５−［３−（４−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［３−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［３−（４−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ５−｛５−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−５，８−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン；
    ４−｛５−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［２−メチル−３−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；
    ４−｛５−［３−（チアゾール−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン；及び、
    医薬的に許容されるその塩からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
11. ４−｛５−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−オキサゾール−２−イル｝−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オン又は医薬的に許容されるその塩である請求項１０に記載の化合物。
12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤及び／又は担体とを含む医薬組成物。
13. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩を、単一の医薬有効成分として又は他の医薬有効成分と組み合わせて含む請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩を製造する方法であって、下記式（ｉ）で表される化合物を式Ｗ−Ｇで表される化合物と反応させる工程を含む方法。
    

    

    （式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１〜９のいずれかと同義である。Ｇはハロゲンである。）
15. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩を製造する方法であって、下記式（ｉｉ）で表される化合物を下記式（ｉｉｉ）で表される化合物と反応させる工程を含む方法。
    

    

    

    （式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１〜９のいずれかと同義である。）
16. 医薬品として使用される請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
17. 制御されていない又は脱制御されたチロシンキナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療に使用される請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
18. ＳＹＫが介在するシグナル伝達に関連する疾患又は障害の治療に使用される請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
19. 上記疾患又は障害は、血液疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び神経性疾患からなる群より選択される、請求項１７又は１８に記載の化合物。
20. 血液疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び神経性疾患からなる群より選択される疾患又は障害の治療において逐次的に、同時に又は別々に使用される組合せ製剤として、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩と他の医薬有効成分とを含む請求項１３に記載の医薬組成物。