JP2017508734A - 白血球動員をブロックするペプチドおよび使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年2月13日に出願した米国出願第61/939,561号の利益を主張する。この出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、白血球動員をブロックし得るペプチド、ならびに患者において腫瘍転移を阻害するためおよび敗血症を処置するためのその使用に関する。より具体的には、本発明は、肝臓および肺における腫瘍転移を阻害するためのこのようなペプチドの使用に関する。
腫瘍は、身体の多くの異なる部分に拡がる能力を有するが、器官および組織の特定のセットに優先的にコロニー形成し(Paget S (1989) Cancer Metastasis Rev 8(2):98−101)、多くの臨床例が所見としてある(Chiang AC & Massague J (2008) N Engl J Med 359(26):2814−2823; Nguyen DX, et al. (2009) Nat Rev Cancer 9(4):274−284)。例えば、ブドウ膜黒色腫を有する患者のうちの50%は、最初の診断の10〜15年後には肝転移を発生させる(Bakalian S, et al. (2008) Clin Cancer Res 14(4):951−956; Sato T (2010) Semin Oncol 37(2):127−138)。乳がんは、骨、肺、肝臓および脳に転移しやすい傾向があり(Chiang AC & Massague J (2008) N Engl J Med 359(26):2814−2823; Nguyen DX, et al. (2009) Nat Rev Cancer 9(4):274−284)、前立腺がんは、ほぼ例外なく骨に転移し(Scharffetter−Kochanek K, et al. (1998) J Exp Med 188(1):119−131)、結腸直腸がんおよび膵臓がんは、肝臓に転移する傾向がある(Hess KR, et al. (2006) Cancer 106(7):1624−1633; Jones S, et al. (2008) Proc Natl Acad Sci USA 105(11):4283−4288)。その一方で、軟部組織肉腫は、主に肺へと拡がる(Roberge D et al. (2010) Curr Oncol 17(6):18−22)。まとめると、これら研究は、特定のがんの局所領域的管理の現実の必要性、特定の器官内での腫瘍細胞および宿主微小環境の考慮を要する必要性を強調している。これら所見は、ある種の腫瘍(「種子」)が、特定の器官(「土壌」)に特異的親和性を有し、「種子」と「土壌」との間の適合性がその部位における腫瘍細胞の最終的な運命を決定するというPaget博士の独創的な仮説を強固にする。この前提は、特定の器官部位の腫瘍細胞コロニー形成が成功するのかまたは失敗するのかを決定するためには、「種子」の最終目的地に、適応免疫系および自然免疫系の浸潤細胞が必要であるというアイディアを織り込むことへと拡げられ得る。
白血球動員をブロックする能力を有するペプチドを含む組成物、およびその薬学的製剤が提供される。腫瘍転移を低減する、および敗血症(特に、細菌性敗血症)を処置する方法もまた、提供される。
(a)試験化合物のライブラリーを、配列番号2〜16からなる群より選択される配列を有する標的ペプチドに結合するそれらの能力に関してスクリーニングする工程;
(b)選択的結合親和性を示す化合物を選択する工程;
(c)該化合物を、白血球動員阻害活性に関して試験する工程、および
(d)化合物が白血球動員を阻害する場合、該化合物を選択する工程、
を包含する方法。
(e)上記化合物を、固形腫瘍を有する動物において腫瘍転移を阻害するその能力に関してさらに試験する工程;および
(f)該化合物が工程(e)において腫瘍転移を阻害する場合、該化合物を選択する工程
をさらに包含する。
(e)上記化合物を、肺もしくは肝臓に転移することが既知の固形腫瘍を有する動物において、肺および肝臓への腫瘍転移を阻害するその能力に関してさらに試験する工程;ならびに
(f)該化合物が工程(e)において腫瘍転移を阻害する場合、該化合物を選択する工程
をさらに包含する。
(e)前記化合物を、患者における細菌性敗血症を処置するその能力についてさらに試験する工程;および
(f)該化合物が工程(e)において敗血症を処置する場合、該化合物を選択する工程
をさらに包含する。
本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」とは、その最も広い意味において、ポリペプチド鎖へと組みこまれ得る任意の化合物および/もしくは物質をいう。用語「アミノ酸」はまた、「アミノ酸残基」と交換可能に使用され、遊離アミノ酸および/もしくはペプチドのアミノ酸残基を指し得る。この用語が遊離アミノ酸を指すかもしくはペプチドの残基を指すかは、この用語が使用される状況から明らかである。
本発明は、白血球動員を減少させ、従って、白血球動員媒介性疾患(例えば、腫瘍転移および敗血症)を処置するために有用性を有する天然に存在しないペプチドの発見に基づく。白血球動員を減少させ得るこのペプチドの改変体および改変された実施形態もまた、提供される。
別の局面において、本明細書で記載されるペプチド、ならびにその改変体および改変は、治療的使用のための薬学的製剤として提供される。一実施形態において、上記薬学的製剤は、配列LSALTPSPSWLKYKAL(配列番号1として同定され、本明細書で「LSALT」と示される)を含む単離されたペプチドを含む。別の実施形態において、上記薬学的製剤は、ファージウイルス中の挿入物として含まれる単離されたペプチドを含み、そして/または上記LSALTPSPSWLKYKAL配列のN末端および/もしくはC末端において1、2、3、4、5個のさらなるアミノ酸残基をさらに含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書で記載されるLSALTペプチドもしくは薬学的組成物、ならびにその再構成(凍結乾燥されている場合)および/もしくは使用についての説明を含むキットまたは他の製造物品をさらに提供する。キットもしくは他の製造物品は、容器、シリンジ、バイアルおよび(例えば、皮下、もしくは吸入による)投与に有用な任意の他の物品、デバイスもしくは装置を含み得る。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ(例えば、充填済みシリンジ)、アンプル、カートリッジ、レザバ、もしくはリオ−ジェクト(lyo−ject)が挙げられる。上記容器は、種々の材料(例えば、ガラスもしくはプラスチック)から形成され得る。いくつかの実施形態において、上記容器は、充填済みシリンジである。適切な充填済みシリンジとしては、焼成シリコーン被覆(baked silicone coating)付きのホウケイ酸ガラスシリンジ、スプレーされたシリコーン付きのホウケイ酸ガラスシリンジ、もしくはシリコーンなしのプラスチック樹脂シリンジが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬として使用される場合、本発明のペプチドは、薬学的組成物の形態で投与され、これら薬学的組成物は、本発明のさらなる実施形態を表す。これら化合物は、種々の経路(経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内、または気管内点滴(intratracheal instillation)もしくはエアゾール吸入を介するものが挙げられる)によって投与され得る。
本明細書で記載されるLSALTペプチドもしくは誘導体は、当業者に公知のペプチド合成の任意の方法(合成技術(例えば、全面的固相合成、部分的固相合成、フラグメント縮合、古典的液相合成(classical solution synthesis)、ネイティブケミカルライゲーション)および組換え技術が挙げられる)によって得られ得る。例えば、上記ペプチドもしくはペプチド誘導体は、固相ペプチド合成(これは、簡潔には、C末端アミノ酸のカルボキシル基を樹脂(例えば、ベンズヒドリルアミン樹脂、クロロメチル化樹脂、ヒドロキシメチル樹脂)へとカップリングし、N−α保護アミノ酸を順次付加することからなる)によって得られ得る。上記保護基は、当該分野で公知の任意のこのような基であり得る。各新たなアミノ酸を成長中の鎖に付加する前に、その鎖に付加された前のアミノ酸の保護基が除去される。このような固相合成は、例えば、Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149 (1964); Vale et al., Science 213:1394−1397 (1981)によって、米国特許第4,305,872号および同第4,316,891号において、Bodonsky et al. Chem. Ind. (London), 38:1597 (1966);ならびにLubell et al. 「Peptides」 Science of Synthesis 21.11, Chemistry of Amides. Thieme, Stuttgart, 713−809 (2005)の中で総説された技術によるPietta and Marshall, Chem. Comm. 650 (1970)によって開示されている。適切な樹脂へのアミノ酸のカップリングはまた、当該分野で周知であり、米国特許第4,244,946号に開示されている(Houver−Weyl, Methods of Organic Chemistry. Vol E22a. Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, Murray Goodman, Editor−in−Chief, Thieme. Stuttgart. New York 2002の中で総説されている)。
上記LSALTペプチドは天然に存在しないものの、上記LSALTペプチドのBLAST分析から、上記ペプチドが以下に対する類似性を有することが見出された:ダブルコルチン(double cortin);フィブリン−2;−Fermt3;−テトラスパンニン18;−shroom3;−ソーティングネキシン8;−FGFR−3;−プロトジェニンホモログ;−ミオメシン3;および−prdm16。
従って、本発明の一局面によれば、患者の血管系における白血球動員をブロックするために有効な化合物を同定するための方法が提供される。上記方法は、試験化合物のライブラリーを、配列番号2〜16からなる群より選択される配列を有する標的ペプチドに結合するそれらの能力に関してスクリーニングする工程を包含する。上記ライブラリーにおける標的ペプチドのうちの1つへの選択的結合親和性(例えば、ランダム配列ペプチドに対して結合親和性が少なくとも10〜100倍の増大)を示すライブラリー化合物に関して、上記化合物は、以下で詳述される方法に従って、白血球動員を阻害するその能力に関してさらに試験されている。白血球動員をブロックすることが示される試験化合物は、次いで、さらなる化合物の試験および開発のためのリード化合物として同定される。
いかなる特定の機構によっても拘束されることは意図しないが、LSALTが肝臓および肺の類洞への好中球動員をブロックする能力は、図10および図11に図示される2つの作用機構のうちの1つによって起こり得ると考えられる。モデル1(図10)は、標的血管系における内皮へのがん細胞の結合を媒介する好中球(例えば、白血球)によって共有される特異的接着分子を有するがん細胞(図中のcc)、および内皮層を通っての上記がん細胞の管外遊出を示す。この因子へとLSALTが結合すると、内皮へのがん細胞の結合および/もしくは標的組織(例えば、肝臓)への管外遊出が抑制される。
本明細書で使用される場合、「処置する(treating)」または「処置(treatment)」とは、疾患もしくは状態を阻害すること、すなわち、その発生またはその少なくとも1つの臨床症状もしくは潜在的(subclinical)症状を停止または低減することをいう。「処置する(treating)」または「処置(treatment)」とは、疾患もしくは状態を軽減すること、すなわち、疾患もしくは状態、またはその臨床症状もしくは潜在的症状のうちの少なくとも1つの後退を引き起こすことをさらにいう。処置される予定の患者への利益は、統計的に有意であるか、または上記患者および/もしくはその医師に少なくとも気づかれるかのいずれかである。
本明細書で記載されるとおりのLSALTペプチド(または本明細書で記載されるとおりのLSALTペプチドを含む組成物もしくは医薬)は、任意の適切な経路によって投与され得る。いくつかの実施形態において、上記LSALTペプチドは、非経口投与される。いくつかの実施形態において、上記非経口投与は、静脈内、皮内、吸入、経皮(局所(topical))、眼内、筋肉内、皮下、筋肉内、および/もしくは経粘膜の投与から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりのLSALTペプチドは、皮下投与される。本明細書で使用される場合、用語「皮下組織」とは、皮膚の直下にある緩く不規則な結合組織の層として定義される。例えば、上記皮下投与は、大腿部領域、腹部領域、臀部領域、もしくは肩甲骨領域が挙げられるが、これらに限定されない領域へと組成物を注射することによって行われ得る。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりのLSALTペプチドは、静脈内投与される。他の実施形態において、本明細書で記載されるとおりのLSALTペプチドは、標的組織(例えば、心臓もしくは筋肉(例えば、筋肉内)、腫瘍(腫瘍内)、神経系(例えば、脳への直接注射;脳室内;髄腔内))への直接投与によって投与される。あるいは、本明細書で記載されるとおりのLSALTペプチド(または本明細書で記載されるとおりのLSALTペプチドを含む組成物もしくは医薬)は、吸入によって、非経口的に、皮内に、経皮的に、もしくは経粘膜的に(例えば、経口でもしくは鼻に)投与され得る。所望であれば、1より多くの経路が同時に使用されてもよい。
種々の実施形態は、種々の投与レジメンを含み得る。いくつかの実施形態において、上記LSALTペプチドは、連続注入を介して投与される。いくつかの実施形態において、上記連続注入は、静脈内である。他の実施形態において、上記連続注入は、皮下である。代わりにもしくはさらに、いくつかの実施形態において、上記LSALTペプチドは、2ヶ月に1回、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、3週間に1回、2週間に1回、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、毎日、1日に2回、もしくは臨床的に望ましい別の投与スケジュールで投与される。単一の被験体のための投与レジメンは、固定した間隔である必要はないが、上記被験体の必要に応じて、時間を経て変動してもよい。
第3の局面において、本発明は、患者の血管系における白血球動員をブロックするために有効な化合物を同定するための方法を包含する。
図1は、好中球特異的T7ファージディスプレイライブラリーの調製における工程を図示する。例示的方法において、好中球を、公知の手順に従って、40匹のC56黒色マウスから単離した。RNAをその好中球から抽出し、OrientExpresscDNAキット(Novagen(米国特許第5,629,179号))を使用してcDNAへと変換した。上記好中球由来cDNAを、T7Select Phage−Display System(米国特許第5223409号;同第5403484号;同第5571698号;同第5766905号)においてコートタンパク質遺伝子へと融合し、そのDNAを、ファージ粒子へとパッケージし、T7Nと呼ぶライブラリーを作った。次いで、上記ライブラリーをバックグラウンド細胞と混合し、そして結合されていないファージを保持する、3つの順次の工程によって、「バックグラウンド細胞」、すなわち、刺激されていない胎児マウス内皮細胞に結合したファージを上記ライブラリーから除去した。
上記選択されたT7NLi群の各々に由来する10ライブラリーファージの中の挿入物を、配列決定した。これらのうちの1つ(サブクローン2−2(KKKKKKSWRPPXRN、配列番号17と称される)を、代表的肝臓ホーミングファージとして選択した。上記ファージを、処置されていないか、またはファージ注射の4時間前にLPSで処置されたかのいずれかである、正常マウスおよびTLR4(−/−)マウスへと注射した。TLR4(−/−)マウスは、Toll様レセプター4(TLR4)(強力な免疫応答を活性化するために必要な重大な炎症促進性サイトカインの放出を誘発するレセプター)が欠損している。上記研究の結果(図4Aにプロットされる)は、LPS刺激TLR4(−/−)動物の肝臓への上記2−2 T7NLiサブクローンの有意により高い結合を示し、このことは、TLR4の非存在下で、他のレセプターがLPSによってアップレギュレートされることを示す。それらは、先天性免疫に関与するので、上記データが示唆するように、上記アップレギュレートされたレセプターは、肝臓標的化ファージに結合し得る。
次の研究は、上記T7NLiライブラリーに由来する種々のペプチドが肝臓における好中球動員をブロックする能力を試験した。これら研究において、肝臓を、生体顕微鏡法によって画像化し、肝臓血管系を通る好中球の流れのリアルタイム観察を可能にした。試験したファージペプチドは、(1)完全T7NLuライブラリー(3×選択)、(2)完全T7NLiライブラリー(4×選択)および(3)上記からのサブクローン2−2および2−8の50:50混合物であった。
後類洞細静脈におけるローリング速度;
ローリングフラックス(類洞と交差して描かれた線を1分間に越える好中球の数)
類洞後細静脈の100μmセグメントの中に接着した好中球の数
1視野にある類洞の中に接着した好中球の数;および
類洞の灌流%−肝臓損傷の尺度。
肺に対する生体画像化(intravital imaging)は利用可能でなかったので、肺への好中球動員の評価を、肺組織に存在するミエロペルオキシダーゼ(好中球酵素)を測定することによって行った。図7中のデータから認められるように、上記2つのファージライブラリーを用いても、好中球のいかなる減少もないようである。この観察された増大は、上記ファージ調製物に存在する余分のLPSに起因し得る。
上記T7NLuライブラリーを注射したマウスからの肺および肝臓をホモジナイズし、それらの中のファージを回収し、2つの新しいライブラリーを作った:
T7N Lung →Lung
T7N Lung →Liver
ルシフェラーゼを安定して発現する5×105 143Bヒト骨肉腫細胞を、PBSもしくはLSALTペプチドのIV送達の5分後に、動物の尾静脈へと注射した。動物を3週間後に屠殺した。次いで、肺を採取し、ホルマリン中で固定し、パラフィン中に包埋した。図15Aは、動物の右肺の肺葉の代表的組織切片を示す。転移性病変を、ヒト143B骨肉腫細胞を抗ヒトヌクレオリンで染色することによって可視化した(茶色)。図15Bは、5つの非連続組織切片中の右肺および左肺の全ての肺葉についての転移性病変の数の定量を示すグラフを提供する。PBS n=4。LSALTペプチド n=6。
敗血症の中毒モデル(intoxication model)を使用して、敗血症に対するペプチド効力を評価した。中毒モデルにおいて、マウスを、非感染性の炎症促進性化合物(例えば、LPSもしくは死んだ細菌)でチャレンジした。本研究において、Andonegui G, et al., J Clin Invest. 2009 Jul;119(7):1921−30;およびYipp BG, et al,. J Immunol. 2002 May 1;168(9):4650−8に倣うプロトコルを使用した。
Claims (35)
- 配列番号1を含む、単離されたペプチド。
- LSALTPSPSWLKYKAL配列のN末端およびC末端において、1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸残基をさらに含む、請求項1に記載の単離されたペプチド。
- LSALTPSPSWLKYKAL配列のN末端もしくはC末端において、1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸残基をさらに含む、請求項1に記載の単離されたペプチド。
- 前記ペプチドは、peg化、アセチル化、グリコシル化、ビオチン化、または1個もしくはそれより多くのD−アミノ酸および/もしくは非天然アミノ酸での置換によって改変されている、請求項1に記載の単離されたペプチド。
- 前記ペプチドもしくはさらなるアミノ酸残基は、1個もしくはそれより多くの改変されたアミノ酸残基もしくはアミノ酸アナログを含む、請求項1に記載の単離されたペプチド。
- 前記改変されたアミノ酸残基は、メチル化、アミド化、アセチル化、および/もしくは他の化学基での置換によって改変されている、請求項1に記載の単離されたペプチド。
- 前記アミノ酸アナログは、β−アラニン、ノルバリン、ノルロイシン、4−アミノ酪酸、オルニチン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、シクロヘキシルアラニン、2−アミノイソ酪酸、6−アミノヘキサン酸、t−ブチルグリシン、フェニルグリシン、o−ホスホセリン、N−アセチルセリン、N−ホルミルメチオニン、3−メチルヒスチジンから選択される、請求項1に記載の単離されたペプチド。
- ファージウイルスと連絡状態にある、請求項1に記載の単離されたペプチド。
- 配列番号1を含む単離されたペプチドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 前記キャリアは、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、血清含有溶液、ハンクス溶液、油、エステルおよびグリコールから選択される、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、非経口投与に適している、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、静脈内投与に適している、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 患者における白血球動員媒介性疾患を阻害する方法であって、配列番号1として同定される配列LSALTPSPSWLKYKALを含む薬学的有効量の単離されたペプチドを該患者に投与することによる、方法。
- 前記単離されたペプチドは、LSALTPSPSWLKYKAL配列のN末端およびC末端において1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸残基をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドは、LSALTPSPSWLKYKAL配列のN末端もしくはC末端において1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸残基をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドは、peg化、アセチル化、グリコシル化、ビオチン化、または1個もしくはそれより多くのD−アミノ酸および/もしくは非天然アミノ酸での置換によって改変されている、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドもしくはさらなる残基は、1個もしくはそれより多くの改変されたアミノ酸残基もしくはアミノ酸アナログを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記改変されたアミノ酸残基は、メチル化、アミド化、アセチル化、および/もしくは他の化学基での置換によって改変されている、請求項13に記載の方法。
- 前記アミノ酸アナログは、β−アラニン、ノルバリン、ノルロイシン、4−アミノ酪酸、オルニチン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、シクロヘキシルアラニン、2−アミノイソ酪酸、6−アミノヘキサン酸、t−ブチルグリシン、フェニルグリシン、o−ホスホセリン、N−アセチルセリン、N−ホルミルメチオニン、3−メチルヒスチジンから選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドもしくはその改変体は、約0.01mg/kg〜100mg/kgの間の投与量で投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記白血球動員媒介性疾患は、腫瘍転移である、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドは、処置の非存在下での腫瘍転移と比較して、腫瘍転移を低減する、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドの投与は、前記患者における肝臓もしくは肺への腫瘍転移を阻害する、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドもしくはその改変体は、約0.01mg/kg〜100mg/kgの間の投与量で投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記白血球動員媒介性疾患は、敗血症である、請求項13に記載の方法。
- 前記敗血症は、細菌、ウイルス、真菌もしくは寄生生物の感染によって引き起こされる、請求項13に記載の方法。
- 前記敗血症は、細菌性敗血症である、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドの投与は、前記患者における細菌性敗血症の少なくとも1つの症状を処置する、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドもしくはその改変体は、約0.01mg/kg〜100mg/kgの間の投与量で投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記単離されたペプチドもしくはその改変体は、細菌性敗血症の症状が低減されるかもしくは改善されるまで投与される、請求項13に記載の方法。
- 患者の血管系において白血球動員をブロックするために有効な化合物を同定する方法であって、該方法は、
(a)試験化合物のライブラリーを、配列番号2〜16からなる群より選択される配列を有する標的ペプチドに結合するそれらの能力に関してスクリーニングする工程;
(b)選択的結合親和性を示す化合物を選択する工程;
(c)該化合物を、白血球動員阻害活性に関して試験する工程、および
(d)化合物が白血球動員を阻害する場合、該化合物を選択する工程、
を包含する方法。 - 前記血管系は、肺血管系もしくは肝臓血管系である、請求項31に記載の方法。
- (e)前記化合物を、固形腫瘍を有する動物において腫瘍転移を阻害するその能力に関してさらに試験する工程;および
(f)該化合物が工程(e)において腫瘍転移を阻害する場合、該化合物を選択する工程
をさらに包含する、請求項31に記載の方法。 - (e)前記化合物を、肺もしくは肝臓に転移することが既知の固形腫瘍を有する動物において、肺および肝臓への腫瘍転移を阻害するその能力に関してさらに試験する工程;ならびに
(f)該化合物が工程(e)において腫瘍転移を阻害する場合、該化合物を選択する工程
をさらに包含する、請求項31に記載の方法。 - (e)前記化合物を、患者における細菌性敗血症を処置するその能力についてさらに試験する工程;および
(f)該化合物が工程(e)において敗血症を処置する場合、該化合物を選択する工程
をさらに包含する、請求項31に記載の方法。
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