JP2017507928A - アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
−基本的に得られる迅速な溶出に加えて、より好ましくは更に人工胃液または腸液のような生物関連媒体中で比較的低レベルまたは低速の沈殿を達成する高いバイオアベイラビリティーを確保すること;
−患者コンプライアンスを高めるために、患者が容易に飲み込ことができ、推奨されている1日量あたり少数の単位で、好ましくは1回投与単位で処方されるように重量及び物理的容量の小さい剤形を提供すること;
−剤形と触れている患者または他人を開封時の漏れまたは活性成分、例えば固体を含有している錠剤(好ましくは、フィルムコーティング錠)またはカプセル剤のような完全に固体の処方物との物理的接触から保護すること;
−表面活性物質、抗酸化剤、及び薬物治療を受けている患者に対するバイオバーデンを大きく高める他の成分の含量が低いこと;
−化学的に安定であること;
が含まれる。
(1) (a)式I
の化合物、
(b)担体、及び
(c)界面活性剤
を含み、式1の化合物は主に非晶質である固体医薬組成物。
(2) 界面活性剤の量は10:1以下、好ましくは5:1以下、より好ましくは2:1以下の界面活性剤:式1の化合物の重量比により限定される項目(1)に記載の固体医薬組成物。
(3) 界面活性剤:式1の化合物の重量比は5:1〜1:10、好ましくは3:1〜1:5、より好ましくは2:1〜1:2の範囲である項目(1)または(2)に記載の固体医薬組成物。
(4) 式1の化合物の規定されている重量比を満たしているならば、全組成物中の界面活性剤の量は少なくとも0.5wt%である項目(1)〜(3)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(5) 医薬組成物をUSP装置2(パドル法)を用いて100rpmで空腹時人工腸液(FaSSIF)pH6.5媒体中45分間の溶出試験にかけたとき、35%以上(NLT)の式1の化合物の溶出率を有している項目(1)〜(4)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(6) FaSSIF溶出試験にかけたとき40%以上(NLT)の式1の化合物の溶出率を有している項目(5)に記載の固体医薬組成物。
(7) 全組成物中の式1の化合物の量は5%より多く、好ましくは10%より多く、より好ましくは15%より多い項目(1)〜(6)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(8) 式1の化合物は実質的に非晶質であり、好ましくは完全に非晶質である項目(1)〜(7)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(9) 界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム;約2000〜10000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコール;ポリソルベート;脂肪酸エステル、好ましくはプロピレングリコールカプリレート、例えばカプムルPG−8、カプリオール90;グリセロールと脂肪酸のエステル、好ましくはグリセロールオレエート及びカプリレート(カプムルMCM);ポリエチレングリコールと脂肪酸のエステル、ヒマシ油エトキシレート(グリセロールポリエチレングリコールリシノレエート)からなる群から選択される項目(1)〜(8)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(10) 界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム;PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000またはPEG 8000、より好ましくはPEG 6000;トゥイーン20またはトゥイーン80;及びポリエチレングリコールと脂肪酸のエステルからなる群から選択され、最も好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである項目(1)〜(9)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(11) 式1の化合物は、X=C、Y1=Y2=CH3である次式:
(13) 式1の化合物及び担体は両者を分離することなく相互に結合している項目(1)〜(12)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(14) 成分(a)及び(b)は、式1の化合物が担体の表面上に吸着されている固体吸着体の形態で組み合わされている項目(1)〜(13)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(15) 担体は少なくとも10m2/g、より好ましくは少なくとも50m2/g、より好ましくは少なくとも250m2/gのBET表面積を有している粒状担体である項目(1)〜(14)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(16) 担体はアルミノシリケート及び二酸化ケイ素からなる群から選択され、好ましくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素及び多孔質シリカから選択され、最も好ましくはサイロイドまたはアエロジルタイプのシリカ、またはノイシリンである項目(1)〜(15)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(17) 吸着体中の式1の化合物の量は、それぞれ全吸着体に対する重量%で約2〜約35wt%の範囲、好ましくは約3〜約30wt%の範囲、より好ましくは約5〜約25wt%の範囲、さらにより好ましくは約10〜約20wt%の範囲である項目(14)〜(16)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(18) 成分(a)及び(b)は式1の化合物とポリマーの固体分散体または固溶体の形態で組み合わされている項目(1)〜(13)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(19) ポリマー及び式1の化合物の固体分散体は実質的に均質である項目(18)に記載の固体医薬組成物。
(20) 担体はポリマーにより形成されている項目(18)または(19)に記載の固体医薬組成物。
(21) 固体分散体は親水性ポリマーを用いて形成され、好ましくは親水性ポリマーは水溶性であり、より好ましくは親水性ポリマーはセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン(PVP)及びポリビニルアルコール(PVA)から選択される項目(18)〜(20)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(22) 固体分散体はヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸(PAA)、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)、コポビドン、ヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMC−AS)、ポリアクリレート及びその混合物からなる群から選択される少なくとも1つのポリマーを用いて形成され、好ましくは少なくとも1つのポリマーは好ましくはHPMC、HPMC−AS、HPC、PVP及びPVAからなる群から選択され、特にHPMCまたはHPMC−ASである項目(18)〜(21)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(23) 固体分散体中の式1の化合物:少なくとも1つのポリマーの重量比は約5:1〜約1:40、好ましくは約4:1〜約1:20、より好ましくは約2:1〜約1:10である項目(18)〜(22)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(24) 少なくとも1つの追加賦形剤と混合した式1の化合物とポリマーの固体分散体を含む項目(1)〜(13)及び(18)〜(23)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(25) 固体分散体と混合した追加賦形剤により、好ましくは追加賦形剤上にコーティング、注入または他の方法で適用し、顆粒が形成されるまで混合した固体分散体により顆粒が形成される項目(24)に記載の固体医薬組成物。
(26) 追加賦形剤は水不溶性ポリマー;無機塩及び金属シリケート材料、例えばアルミノケイ酸塩、好ましくはメタケイ酸アルミン酸塩、より好ましくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、例えばノイシリン(R);粒状糖、好ましくはラクトース;セルロース及びセルロース誘導体;澱粉;糖アルコール;無機酸化物;好ましくは糖、例えばラクトース(一水和物または無水物);セルロース、例えば結晶セルロース、例えばアビセル(R)、及びケイ酸化結晶セルロース、例えばプロソルブ(R)からなる群から選択される項目(24)または(25)に記載の固体医薬組成物。
(27) 界面活性剤及び/またはポリマーは式1の化合物の沈殿を抑制し得る物質である項目(1)〜(26)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(28) 更に1つ以上の他の医薬賦形剤を含み、賦形剤は増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、フィルム形成剤及びコーティング材、甘味料、着香料及び着色剤からなる群から選択される項目(1)〜(27)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(29) すべての成分(a)〜(c)、好ましくはすべての不活性成分が元々固体材料である項目(1)〜(28)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(30) IIG(status October 2013)により予見される最大1日摂取上限量以下の含量の抗酸化剤を有し、好ましくは抗酸化剤のブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)及びブチル化ヒドロキシチルエン(BHT)を含まず、より好ましくは抗酸化剤を含まない項目(1)〜(29)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(31) 硬ゼラチンカプセル剤または錠剤、好ましくはフィルムコーティング錠の形態である項目(1)〜(30)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
(32) 硬ゼラチンカプセル剤または錠剤の1回量単位は式1の化合物を10mg〜480mgの含量で含有しており、好ましくは式1の化合物を40mgまたは160mgの含量で含有している項目(31)に記載の固体医薬組成物。
(33) 式Iの化合物、担体及び界面活性剤を混合する1つ以上のステップを含む項目(1)に記載の固体医薬組成物の製造方法。
(34) 1つ以上の混合ステップは、
a)式1の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、該化合物を含む溶液を用意し;
b)a)の溶液を固体吸着体担体と混合し;
c)b)の混合物を乾燥して、式1の化合物が固体吸着体担体の表面上に吸着されている該化合物の固体吸着体を生成し;
d)場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施する;
ことを含み、界面活性剤はステップa)〜d)のいずれか1つで添加される項目(33)に記載の方法。
(35) 乾燥ステップc)を実施する前に、ステップa)及びb)は式1の化合物を1つ以上の第1溶媒、好ましくはハロゲン化アルカン、特にジクロロメタンまたはクロロホルム中に溶解した後、固体吸着体担体を添加し、次いで場合により第1溶媒よりも低い極性を有する別の第2溶媒、好ましくはアルカン、特にn−ヘキサンを添加することを含む項目(34)に記載の方法。
(36) 1つ以上の混合ステップは、
a’)式1の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、該化合物を含む溶液を用意し、ポリマーを添加して、更に該ポリマーを含有している溶液または分散液を得;
b’)場合により、a’)の溶液または分散液を1つ以上の追加賦形剤と混合し;
c’)a’)またはb’)の混合物を乾燥して、式1の化合物と前記ポリマーの固体分散体または固溶体の組成物を生成し;
d)場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施する;
ことを含み、界面活性剤はステップa’)〜d)のいずれか1つで添加することを含む項目(33)に記載の方法。
(37) ステップa’)のために使用される溶媒はケトン及びアルコールからなる群から選択され、より好ましくはアセトンである項目(36)に記載の方法。
(38) 乾燥ステップc)を真空乾燥、回転蒸発、凍結乾燥、流動床乾燥、噴霧乾燥、トレー乾燥、マイクロ波乾燥、または溶媒蒸発をもたらす他の方法のいずれか1つにより実施する項目(34)〜(37)のいずれか1項に記載の方法。
(39) 項目(2)〜(4)、(7)〜(32)に記載されている特徴または状態のいずれか1つを観察する項目(33)〜(38)のいずれか1項に記載の方法。
(40) 前立腺癌の治療、特に転移性去勢抵抗性前立腺癌にかかっている男性患者の治療において使用するための項目(1)〜(32)のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
本明細書中で使用されている用語「式1の化合物」は、具体的にはエンザルタミドまたはARN−509、並びにアンドロゲン受容体アンタゴニストとしての活性を含めた同一の特性を有すると予想される非常に密接に関連している化合物を含む。活性化合物は本明細書において「API」または「API化合物」とも称され得る。
a)式1の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、好ましくはハロゲン化アルカン、特にジクロロメタンまたはクロロホルムを用いて、該化合物を含む溶液を用意するステップ;
b)a)の溶液を固体吸着体担体と混合するステップ、好ましくはステップa)で使用した溶媒よりも低い極性を有する別の第2溶媒、より好ましくはアルカンを添加することを含み;
c)b)の混合物を乾燥して、式1の化合物が固体吸着体担体の表面上に吸着されている該化合物の固体吸着体を生成するステップ;
d)場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを、好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施するステップ;
を含み得、界面活性剤はステップa)〜d)のいずれか1つで添加される。
または、
a’)式1の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、該化合物を含む溶液を用意し、ポリマーを添加して、更に該ポリマーを担体として含有している溶液または分散液を得るステップ、好ましくはステップa’)のために使用される溶媒はケトン及びアルコールからなる群から選択され、より好ましくはアセトンであり;
b’)場合により、a’)の溶液または分散液を1つ以上の追加賦形剤と混合するステップ;
c)a’)またはb’)の混合物を乾燥して、式1の化合物とポリマーの固体分散体または固溶体を含む組成物を生成するステップ;
d)場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを、好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施するステップ;
を含み得、前記界面活性剤はステップa)〜d)のいずれかで添加される。
製造した実施例のバイオアベイラビリティーを評価するために、我々はpH6.5のFaSSI(空腹時人工腸液)中のAPIの溶出率を調べた。この媒体は、胃腸条件に模倣させた胆汁塩を含有している。よって、FaSSIF中でのインビトロ溶出試験はバイオアベイラビリティーを予測するために適用し得る。製造したサンプルの溶出性能をXtandiまたは/及びエンザルタミドAPIと比較した。必要レベルのバイオアベイラビリティーを確保する許容できる溶出に対する閾値をFaSSIF pH6.5中に45分間で溶出した用量のNLT 35%として設定した。装置2(パドル法);100rpm及び500mlの溶出媒体を使用した。
エンザルタミド分解産物を以下のクロマトグラフィー方法を用いて高速液体クロマトグラフィーにより追跡した。
現在市販されている製品Xtandi(参考例1)を抗酸化剤(BHA及びBHT)を添加した界面活性剤のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(ラブラゾル(R))中に溶解させたエンザルタミドの飽和溶液として処方し、軟ゼラチンカプセル中に充填する。
Xtandiの液体処方物(参考例1)とは対照的に、結晶質エンザルタミド及びラクトースを1:20の比で含む完全に固体の処方物を製造した(以下の表を参照されたい)。この処方物は図2及び図1の比較から分かるようにXtandiと比較して遅い溶出により特徴づけられる。500mlのFaSSIF pH6.5中に45分間で用量の3.6%しか溶出しなかった。
結晶質エンザルタミド及びラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を1:5の比で含む完全に固体の処方物を製造した(以下の表を参照されたい)。この処方物は図2及び図1の比較から分かるようにXtandiと比較して遅い溶出により特徴づけられる。500mlのFaSSIF pH6.5中に45分間で用量の8.6%しか溶出しなかった。
参考例5及び6は、懸濁物安定化剤の存在下で湿式粉砕することにより粒度を縮小させたにもかかわらずエンザルタミド溶出に対する効果が不十分であることを示す。成分を下表に示す。懸濁物安定化剤として、参考例5では界面活性剤を使用し、参考例6ではポリマーを使用する。懸濁物にスクロースを添加した後、凍結乾燥し、カプセルに充填した。ナノ懸濁物を次のように製造した。安定化剤を水中に溶解させ、エンザルタミド(粒度d05=35μmを有する)を添加し、溶液中に均質に懸濁させ、酸化ジルコニウム粉砕ボールを装入した。両懸濁物を遊星形ボールミルを用いて500rpmで3時間粉砕した。生じたナノ懸濁物をレーザー回折方法で分析した。メディアン粒度(d05)は参考例4の場合0.37μm、参考例5の場合湿式粉砕の実用限界に近いとみなされる0.12μmと測定される。
40.00mgのARN−509を硬ゼラチンカプセル中に充填した。500mlのFaSSIF pH6.5中に45分間で用量の12.2%しか溶出しなかった。
1gのエンザルタミドを25mlのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に10gの(元々750m2/gのBET比表面積を有している)乾燥多孔質二酸化ケイ素のサイロイドAL1を添加し、撹拌した。この溶液に100mlのn−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で1時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に50℃及び10mbarで8時間除去した。
0.5gのエンザルタミドを25mlのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に10gの乾燥多孔質二酸化ケイ素のサイロイドAL1を添加し、撹拌した。この溶液に100mlのn−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で1時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に50℃及び10mbarで8時間除去した。
2gのエンザルタミドを25mlのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に10gの乾燥多孔質二酸化ケイ素のサイロイドAL1を添加し、撹拌した。この溶液に100mlのn−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で1時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に50℃及び10mbarで8時間除去した。
1gのエンザルタミドを25mlのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に10gの乾燥ノイシリンを添加し、撹拌した。この溶液に100mlのn−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で1時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に50℃及び10mbarで8時間除去した。
1gのエンザルタミドを25mlのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に10gの乾燥ノイシリンを添加し、撹拌した。この溶液に100mlのn−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で1時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に50℃及び10mbarで8時間除去した。
1gのエンザルタミドを25mlのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に10gの乾燥ノイシリンを添加し、撹拌した。この溶液に100mlのn−ヘキサンをゆっくり添加し、撹拌した。溶媒を減圧下で1時間かけてゆっくり除去した。溶媒を更に50℃及び10mbarで8時間除去した。
以下の成分リストに示すように、実施例1bに従って作成した5% エンザルタミド吸着体及び湿潤を強化する各種成分、すなわち親水性物質としてのラクトース及び/または表面活性物質(固体界面活性剤)としてのSLS(ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて各種組成物を製造した。
我々は、実施例1cに従う20% エンザルタミド吸着体をラウリル硫酸ナトリウム(SLS)及びポリエチレングリコール6000(PEG 6000)である各種表面活性分子及びポリマーを用いて各種組成物を製造した。
組成物を実施例1d)からのノイシリン上10% エンザルタミド吸着体及びラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を用いて製造した。エンザルタミド吸着体及び他の成分を一緒に乳鉢及び乳棒を用いて混合することによりサンプルを製造した。Ac−Di−Sol及びステアリン酸マグネシウムを添加した。生じた顆粒をカプセル/錠剤あたり40mgのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠剤に圧縮した(以下の成分表を参照されたい)。
組成物を実施例2a)からのサイロイド上10% ARN−509吸着体及びラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を用いて製造した。ARN−509吸着体及び他の成分を一緒に乳鉢及び乳棒を用いて混合することによりサンプルを製造した。Ac−Di−Sol及びステアリン酸マグネシウムを添加した。生じた顆粒をカプセル/錠剤あたり40mgのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠剤に圧縮した。
組成物を実施例2b)からのノイシリン上10% ARN−509吸着体及びラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を用いて製造した。ARN−509吸着体及び他の成分を一緒に乳鉢及び乳棒を用いて混合することによりサンプルを製造した。生じた顆粒をカプセル/錠剤あたり40mgのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠剤に圧縮した。
エンザルタミドをアセトン中に完全に溶解させた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及びラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を添加し、分散させた。この混合物を結晶セルロース(アビセル)である固体担体上に注ぎ、顆粒が形成されるまで混合した。次いで、顆粒を真空ドライヤーを用いて40℃で2時間乾燥させた。乾燥させた顆粒をカプセルあたり40mgのエンザルタミドに相当するように硬ゼラチンカプセル中に充填した。
X線回折図により、図5A〜5Cに示す対応する結果で確認されるように、吸着体(図5Aに示す実施例1aのエンザルタミドサンプル、及び図5Cに示す実施例10のARN−509サンプル)内の分子の沈着及び本発明に従う固体分散体(図5Bに示す参考例9のエンザルタミドサンプル)内の分子の分散は再結晶化を予防するようである。すなわち、完全に非晶質の活性成分が生ずる。
一旦液体中に溶解している状態であると、可能であるか、可能ならばどのタイプの物質が式1の化合物の安定化に対して影響を及ぼし得るどうかを更に研究するために更なる実験を計画した。
Claims (15)
- 前記界面活性剤の量は10:1以下、好ましくは5:1以下、より好ましくは2:1以下の界面活性剤:式1の化合物の重量比により限定される請求項1〜3のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
- 医薬組成物をUSP装置2(パドル法)を用いて100rpmで空腹時人工腸液(FaSSIF)pH6.5媒体中45分間の溶出試験にかけたとき、35%以上(NLT)の前記式1の化合物の溶出率を有している請求項1〜4のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
- 全組成物中の前記式Iの化合物の量は5%より多い、好ましくは10%より多い、より好ましくは15%より多い請求項1〜5のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
- 前記界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム;約2000〜10000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコール;ポリソルベート;脂肪酸エステル、好ましくはプロピレングリコールカプリレート;グリセロールと脂肪酸のエステル、好ましくはグリセロールオレエート及びカプリレート;ポリエチレングリコールと脂肪酸のエステル、ヒマシ油エトキシレートからなる群から選択される請求項1〜6のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
- 前記成分(a)及び(b)は、前記式1の化合物が担体の表面上に吸着している固体吸着体の形態で組み合わされている請求項1〜7のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
- 前記成分(a)及び(b)は、前記式1の化合物とポリマーの固体分散体または固溶体の形態で組み合わされている請求項1〜7のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
- 前記固体分散体または固溶体は親水性水溶性ポリマーを用いて形成され、好ましくは前記ポリマーは親水性水溶性セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン(PVP)及びポリビニルアルコール(PVA)から選択される請求項9に記載の固体医薬組成物。
- 硬ゼラチンカプセル剤または錠剤、好ましくはフィルムコーティング錠の形態である請求項1〜10のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
- 前記式1の化合物、前記担体及び前記界面活性剤を混合する1つ以上のステップを含む請求項1に記載の固体医薬組成物の製造方法。
- 前記した1つ以上の混合ステップは、
a)前記式1の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、好ましくはハロゲン化アルカン、特にジクロロメタンまたはクロロホルムを用いて、該化合物を含む溶液を用意し;
b)a)の溶液を固体吸着体担体と混合し、好ましくはステップa)で使用した溶媒よりも低い極性を有する別の第2溶媒、より好ましくはアルカンを添加することを含み;
c)b)の混合物を乾燥して、前記式1の化合物が前記固体吸着体担体の表面上に吸着されている該化合物の固体吸着体を生成し;
d)場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを、好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施する;
ことを含み、前記界面活性剤はステップa)〜d)のいずれか1つで添加される請求項12に記載の方法。 - 前記した1つ以上の混合ステップは、
a’)前記式1の化合物を溶解させる溶媒または溶媒の混合物中に、該化合物を含む溶液を用意し、ポリマーを添加して、該ポリマーを担体として追加的に含有している溶液または分散液を得、ステップa’)のために使用される溶媒は好ましくはケトン及びアルコールからなる群から選択され、より好ましくはアセトンであり;
b’)場合により、a’)の溶液または分散液を1つ以上の追加賦形剤と混合し;
c)a’)またはb’)の混合物を乾燥して、前記式1の化合物と前記ポリマーの固体分散体または固溶体の組成物を生成し;
d)場合により、顆粒化、圧縮、錠剤化、ペレット化及びカプセル化、コーティングから選択される追加プロセッシングステップを、好ましくは適切な場合には追加賦形剤を用いて実施する;
ことを含み、前記界面活性剤はステップa)〜d)のいずれか1つで添加される請求項12に記載の方法。 - 前立腺癌の治療において、特に転移性去勢抵抗性前立腺癌にかかっている男性患者の治療において使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の固体医薬組成物。
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