JP2017506505A - オピオイド受容体結合剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は特定の実施形態に関しておよびある種の図を参照して記載されるが、本発明はそれに限定されるものではなく、特許請求の範囲のみに限定される。特許請求の範囲のいかなる引用符号もその範囲を限定すると解釈させることはない。記載されている図は図解にすぎず、非限定的なものである。図では、その要素の一部のサイズは説明目的で誇張されており目盛どおりに描かれていないことがある。用語「含む(comprising)」が本記述および特許請求の範囲で使用されている場合、それは他の要素またはステップを除外していない。単数名詞に言及する際に不定冠詞または定冠詞、例えば、「1つ(a)」または「1つ(an)」、「その(the)」が使用されている場合、何か他のことが明確に述べられていない限り、これは複数のその名詞を含む。さらに、本記述におけるおよび特許請求の範囲における用語第1の、第2の、第3のなどは類似する要素を区別するために使用されており必ずしも順番または時系列を記載するためではない。そのように使用される用語は適切な状況下で互換的であり、本明細書に記載される本発明の実施形態は本明細書に記載されるまたは説明される以外の順序で機能することが可能であることは理解されるべきである。
オピオイド受容体およびオピオイド受容体を含む複合体に対する結合剤
本発明の第1の態様は、オピオイド受容体ファミリー(ORまたはOP受容体)のGPCRに向けられているおよび/または特異的に結合することができる結合剤に関する。好ましい実施形態によれば、本発明はオピオイド受容体ファミリー(ORまたはOP受容体)のGPCRに向けられているおよび/または特異的に結合することができる立体構造選択性結合剤に関する。
FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4(1)
に従って、4つのフレームワーク領域(FR1〜FR4)および3つの相補性決定領域(CDR1〜CDR3)または任意の適切なその断片(通常、相補性決定領域のうちの少なくとも1つを形成するアミノ酸残基のうちの少なくともいくつかを含有する)を含むアミノ酸配列である。4つのFRと3つのCDRを含む免疫グロブリン単一可変ドメインは当業者には既知であり、非限定的例として、Wesolowski et al. 2009に記載されている。免疫グロブリン単一可変ドメインの典型的な、しかし非限定的な例には、単一抗原結合単位を形成することができる限り、軽鎖可変ドメイン配列(例えば、VLドメイン配列)もしくはその適切な断片、または重鎖可変ドメイン配列(例えば、VHドメイン配列またはVHHドメイン配列)もしくはその適切な断片が含まれる。したがって、好ましい実施形態によれば、結合剤は、軽鎖可変ドメイン配列(例えば、VLドメイン配列)または重鎖可変ドメイン配列(例えば、VHドメイン配列)である免疫グロブリン単一可変ドメインであり、さらに具体的には、免疫グロブリン単一可変ドメインは従来の4鎖抗体由来である重鎖可変ドメイン配列または重鎖抗体由来である重鎖可変ドメイン配列である。免疫グロブリン単一可変ドメインは、ドメイン抗体、または単一ドメイン抗体、または「dAB」もしくは「dAb」、またはナノボディ(本明細書で定義されている)、または別の免疫グロブリン単一可変ドメイン、またはそのいずれか1つの任意の適切な断片であってもよい。単一ドメイン抗体の一般的な記述は、以下の書籍"Single domain antibodies", Methods in Molecular Biology, Eds. Saerens and Muyldermans, 2012, Vol 911を参照する。免疫グロブリン単一可変ドメインは一般に、4つの「フレームワーク配列」またはFRおよび3つの「相補性決定領域」またはCDR(上文で定義されている)を含むと考えることができる単一アミノ酸鎖を含む。免疫グロブリン単一可変ドメインのフレームワーク領域もその抗原への結合に貢献できることは明白なはずである(Desmyter et al 2002; Korotkov et al. 2009)。CDR配列(およびしたがってFR配列も)の描写は、VドメインおよびV様ドメインについてのIMGT独自の付番方式に基づくことが可能である(Lefranc et al. 2003)。
FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4(1)
に従って、4つのフレームワーク領域(FR1〜FR4)および3つの相補性決定領域(CDR1〜CDR3)を含むアミノ酸配列を含み、
CDR1は
a)配列番号13〜18、76
b)配列番号13〜18、76に少なくとも80%アミノ酸同一性を有するポリペプチド
c)配列番号13〜18、76と3、2または1つのアミノ酸の差異を有するポリペプチド
からなる群から選択され、
CDR2は
a)配列番号25〜30、78
b)配列番号25〜30、78に少なくとも80%アミノ酸同一性を有するポリペプチド
c)配列番号25〜30、78と3、2または1つのアミノ酸の差異を有するポリペプチド
からなる群から選択され、
CDR3は
a)配列番号37〜42、80
b)配列番号37〜42、80に少なくとも80%アミノ酸同一性を有するポリペプチド
c)配列番号37〜42、80と3、2または1つのアミノ酸の差異を有するポリペプチド
からなる群から選択される、
立体構造選択性結合剤、特に立体構造選択性免疫グロブリン単一可変ドメインを包含する。
FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4(1)
に従って、4つのフレームワーク領域(FR1〜FR4)および3つの相補性決定領域(CDR1〜CDR3)を含むアミノ酸配列を含み、
CDR1は配列番号13であり、CDR2は配列番号25であり、CDR3は配列番号37である、またはCDR1は配列番号14であり、CDR2は配列番号26であり、CDR3は配列番号38である、またはCDR1は配列番号15であり、CDR2は配列番号27であり、CDR3は配列番号39である、またはCDR1は配列番号16であり、CDR2は配列番号28であり、CDR3は配列番号40である、またはCDR1は配列番号17であり、CDR2は配列番号29であり、CDR3は配列番号41である、またはCDR1は配列番号18であり、CDR2は配列番号30であり、CDR3は配列番号42である、またはCDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号78であり、CDR3は配列番号80である、
免疫グロブリン単一可変ドメインを提供する。
結合剤、特に免疫グロブリン単一可変ドメインはいくつかの方法で同定することができ、この後VHHについて非限定的に説明することになる。VHHの天然または合成ライブラリー(例えば、そのようなライブラリーについては、国際公開第9937681号パンフレット、国際公開第0043507号パンフレット、国際公開第019019号パンフレット、国際公開第03025020号パンフレットおよび国際公開第03035694号パンフレット参照)は機能的立体構造のオピオイド受容体に対する結合剤を含有することがあるが、本発明の好ましい実施形態は、動物の免疫系をその特定の立体構造の受容体にしかない立体構造エピトープに曝露する、場合によっては、受容体リガンドに結合している機能的立体構造のオピオイド受容体(例えば、その活性立体構造状態の受容体に向けられた抗体を産生するためのアゴニスト結合オピオイド受容体)を用いたラクダ科の免疫化を含む。場合によっては、特定のリガンドは化学的架橋により対象の受容体に結合させることが可能である。したがって、本明細書でさらに説明されるように、そのようなVHH配列は、好ましくはラクダの一種をオピオイド受容体で、好ましくは機能的立体構造の受容体で適切に免疫化することにより(すなわち、免疫応答を起こすおよび/または前記受容体に向けられた重鎖抗体を産生するために)、前記ラクダから適切な生体試料(例えば、血液試料またはB細胞の任意の試料)を入手することにより、および前記試料から始めて前記受容体に向けられたVHH配列を作製することにより作製するまたは入手することが可能である。そのような技法は当業者には明らかであろう。所望のVHH配列を得るためのさらに別の技法は、重鎖抗体を発現することができるトランスジェニック哺乳動物を適切に免疫化し(すなわち、免疫応答を起こすおよび/または機能的立体構造状態のオピオイド受容体に向けられた重鎖抗体を産生するために)、前記トランスジェニック動物から適切な生体試料(例えば、血液試料またはB細胞の任意の試料)を入手し、次にそれ自体が既知の任意の適切な技法を使用して、前記試料から始めて前記受容体に向けられたVHH配列を作製することを含む。例えば、この目的のために、国際公開第02085945号パンフレットおよび国際公開第04049794号パンフレットに記載されている重鎖抗体発現マウスならびにさらなる方法および技法を使用することが可能である。
本発明の結合剤は、本明細書でさらに説明するように、さらに修飾することができるおよび/または他の部分を含むことができる(または他の成分と融合させることが可能である)。修飾の例、ならびに、修飾することが可能である本発明の結合剤内のアミノ酸残基の例(すなわち、タンパク質骨格上、しかし好ましくは側鎖上のいずれか)、そのような修飾を導入するのに使用することが可能な方法および技法、ならびにそのような修飾の潜在的使用および利点は、当業者には明らかであろう。例えば、そのような修飾は、1つまたは複数の官能基、残基または部分を結合剤中にまたは結合剤上に導入すること(例えば、共有結合によりまたは別の適切なやり方で)を含むことができる。そのような官能基のおよびその官能基を導入するための技法の例は当業者には明らかであり、一般に、当技術分野で言及されるあらゆる官能基および技法、ならびに医薬タンパク質の修飾のために、特に抗体または抗体断片(ScFvおよび単一ドメイン抗体を含む)の修飾のためにそれ自体が既知の官能基および技法を含むことが可能であり、これらについては例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1980)を参照する。再び当業者には明らかになるように、そのような官能基は、例えば、結合剤に直接(例えば、共有的に)、または場合によっては、適切なリンカーもしくはスペーサーを介して連結することができる。
他の一態様では、本発明は上文に記載される本発明の結合剤のいずれかをコードする核酸配列を含む核酸分子に関する。さらに、本発明は、本発明の結合剤のいずれかをコードする核酸配列を含む発現ベクター、ならびにそのような発現ベクターを発現する宿主細胞も想定している。適切な発現系には、細菌もしくは酵母における構成的および誘導性発現系、バキュロウイルス、セムリキ森林ウイルスおよびレンチウイルスなどのウイルス発現系、または昆虫もしくは哺乳動物細胞における一過性トランスフェクションが含まれる。本発明の結合剤のクローニングおよび/または発現は、当業者に知られている技法に従って実行することが可能である。
a)本発明に従った結合剤をコードする核酸を適切な細胞発現系(上文で定義されている)において発現するステップと、場合により
b)前記結合剤を単離するおよび/または精製するステップと
を含む方法に関する。
本明細書に記載される結合剤は、例えばおよび限定なしで、(1)結合すると、結合剤が特定の立体構造の受容体を維持するオピオイド受容体を捕捉するおよび/または精製するための、(2)結合剤と複合体化し、場合により別の立体構造選択性受容体リガンドにさらに結合しているオピオイド受容体の共結晶化研究および高分解能構造解析のための、(3)リガンド特徴付け、化合物スクリーニング、および(構造ベースの)創薬のための、(4)治療薬としてまたは診断的用途のための、(5)バイオセンサーとしての、種々の状況および適用において使用することが可能であり、これらすべての適用は下でさらに詳細に記載される。
別の態様では、本発明は、上記結合剤のいずれかを利用することにより、機能的立体構造の、好ましくは活性または不活性立体構造のオピオイド受容体を捕捉するおよび/または精製するための方法を提供する。特定の立体構造の受容体を捕捉および/または精製すると、中でも、それに続く結晶化、リガンド特徴付けおよび化合物スクリーニング、免疫化が可能になる。
(i)本発明に従った結合剤を、オピオイド受容体を含む溶液に接触させるステップと、
(ii)結合剤をオピオイド受容体に特異的に結合させて、オピオイド受容体を機能的立体構造で捕捉するステップと
を含む方法も提供する。
(i)複数の立体構造のオピオイド受容体を含有する溶液を、本発明に従った固定化された結合剤を有する固体支持体に適用するステップと、
(ii)結合剤をオピオイド受容体に特異的に結合させて、オピオイド受容体を機能的立体構造で捕捉するステップと
(iii)弱い結合のまたは非結合の分子を取り除くステップと
を含む方法も想定している。
本発明の一態様は、オピオイド受容体のX線結晶学および構造ベースの薬物設計でのその適用における本発明の結合剤の有用性に関する。当技術分野で入手可能なミューオピオイド受容体の不活性状態構造では、薬理学者は現在、活性状態に選択的に結合してオピオイド受容体を活性化することになるリガンドなどの、立体構造選択性リガンドの開発を導く実験データを有している。しかし、コンピュータ上でのスクリーニングのためのこれらの高分解能構造の価値は限られている。一方および説明として、アゴニスト結合受容体結晶は、オピオイド受容体の活性状態の三次元表示を提供することができる。これらの構造は、リガンド結合とGタンパク質相互作用部位を結びつける立体構造変化を明らかにする役に立ち、より正確な機構上の仮説および最終的には新しい治療薬をもたらすことになる。リガンド活性化GPCRに固有の立体構造柔軟性があれば、そのような状態を安定化させることは容易ではない。そのような試みは、受容体の活性な立体構造状態に対して特異的である結合剤の付加によるアゴニスト結合受容体立体構造の安定化から利益を得ることが可能である。その点については、Gタンパク質様の挙動を示しアゴニスト結合に関して協調的な特性を見せる結合剤が見出されることが本発明の特定の利点である(実施例のセクションも参照)。これは、創薬を導くのに役立つうえで大いに有利になるであろう。特に、効力、選択性、または薬理動態パラメータを改善するために、薬理活性または生物活性がありその化学構造が化学修飾の出発点として使用されるリード化合物に結合している受容体の構造を得るための方法は非常に価値があり本明細書で提供されている。当業者であれば、本発明の結合剤は、この結合剤が立体構造選択性受容体リガンドに対する親和性を実質的に増加することができるので、受容体:結合剤と結合剤により誘導される新薬の開発につながるような立体構造に対して選択性であるリード化合物の共結晶化に特に適していることは認識されるであろう。
a)本発明に従った結合剤および標的オピオイド受容体、ならびに場合によっては受容体リガンドを準備するステップと、
b)結合剤、オピオイド受容体、および場合によっては受容体リガンドの複合体を形成させるステップと、
c)ステップb)の前記複合体を結晶化して、結晶を形成するステップと
を含む方法を包含する。
化合物スクリーニングおよび免疫化を含む、本発明の結合剤を利用することができる他の適用が特に想定されており、本明細書でさらに記載されることになる。
(i)オピオイド受容体と受容体に特異的に結合する結合剤を含む複合体を準備するステップと、
(ii)試験化合物を準備するステップと、
(iii)試験化合物が受容体に対して立体構造選択性化合物であるかどうかを評価するステップと
を含む方法を想定している。
本発明の追加の態様は、本発明に従った治療有効量の結合剤および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤のうちの少なくとも1つを含む医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の態様は、オピオイド受容体を標的とする結合剤を含むキットまたは本発明に従ったオピオイド受容体を標的とする結合剤を含む宿主細胞もしくは宿主細胞培養物もしくは膜調製物を含むキットに関する。キットは、バッファー、分子タグ、ベクター構築物、基準試料物質、ならびに適切な固体支持体などの試薬の組合せをさらに含むことができる。そのようなキットは本明細書に記載される本発明の適用のいずれにも有用でありうる。例えば、キットは化合物スクリーニング適用に有用な試験化合物(のライブラリー)を含んでいてもよい。
[実施例]
天然のμオピオイド受容体(Mor1)の立体構造エピトープと相互作用するVHHを同定するため、Sf9昆虫細胞において組換えMor1を過剰発現させた。マウスのMor1アミノ酸配列(uniprotコードp42866)は昆虫細胞内での組換え発現および精製のために最適化し、一番端のN末端では、アミノ酸配列DYKDDDDA(配列番号69)をコードするフラッグタグを導入し、アミノ酸残基2〜5(DSSA)(配列番号70)は切断した。TEV切断部位「ENLYFQ」(配列番号71)をG51および1358直後の3C部位「LEVLFQGP」(配列番号72)の後に導入した。一番端のC末端では、配列DIHHHHHH(配列番号73)をコードするヒスチジンタグを導入した。昆虫細胞における組換え発現に使用された組換えマウスMor1変異体の完全なコード配列(デルタmMor1)は表4に提供されており、WTマウスMor1、デルタmMor1およびWTヒトMor1のアミノ酸配列アライメントは図1に描かれている。
機能的Mor1受容体を含有する膜は、組換えN末端フラッグタグ付きデルタmMor1を発現しているSf9細胞(実施例1)から調製することが可能である。これらの膜を調製するため、新たに増殖させたSf9細胞培養物に標的遺伝子を発現している200倍希釈P2バキュロウイルスストックを3E6細胞/mlの密度で感染させる。感染した細胞は27℃で48〜72時間(130rpm)培養し、500×gおよび室温(RT)で5分間の遠心分離により収穫した。デルタmMor1を過剰発現している細胞は、1.5mM EDTAを補充した氷冷PBS pH7.4で2度洗浄し、再び遠心分離によりペレット化し−80℃で保存した。インタクトなSf9細胞の表面上でのN末端フラッグタグ付きマウスMor1(デルタmMor1)の過剰発現(48時間インキュベーション)は、FITC標識フラッグタグ特異的mAbのTopro3を蓄積しない細胞への特異的結合を測定することによりフローサイトメトリーを経てモニターした。
すべてのラマ免疫化実験は動物愛護と動物実験に関する欧州法に従って実施し、地元の免疫化施設に付属する倫理委員会による認可を受けていた。すべてのラマは熟練の獣医スタッフにより取り扱われた。
パニング実験は個々のライブラリーで実施した。Mor1特異的VHHは、Verheesen and Laeremans (2012)により記載される通りにファージディスプレイおよびパニングのプロセスにより免疫ライブラリーから濃縮される。
Rasmussen et al (2011b) and Kruse et al (2013)により記載されているGタンパク質模倣VHHに類似して、細胞内Mor1立体構造エピトープと相互作用することによりマウスMor1の活性状態をアロステリックに安定化するVHHに我々は特に興味を持った。そのようなナノボディはアゴニストに対する受容体の親和性を増加すると予想され、交換的に、受容体に結合するアゴニストはナノボディに対する親和性を増加する。Gタンパク質模倣VHHを同定するため、負の対照として偽受容体を発現している細胞を含めて、フローサイトメトリーによりDmt1−Daldaアゴニストの存在下でまたは非存在下でデルタmMor1を発現しているSf9細胞に結合するVHH(天然のままの周辺質抽出物として)を比較的に評価した。
精製に続いて、1μMのXA8633の細胞表面発現Mor1(デルタmMor1/Sf9)への結合を、周辺質抽出物をインキュベートせず、精製したXA8633を添加する以外は、正確に実施例5において記載される通りにフローサイトメトリーによって評価した。精製したXA8633を使用して、周辺質を用いて得られた蛍光プロファイル(図5)と比べて同一の蛍光プロファイルを検出する(図8)。Rasmussen et al (2011b) and Kruse et al (2013)により記載されているGタンパク質模倣VHHに類似して、細胞内Mor1立体構造エピトープと相互作用することによりマウスMor1の活性化状態をアロステリックに安定化するVHHはアゴニストに対する受容体の親和性を増加すると予想される。
「プロファイルI」VHHに関して、1μMの精製されたXA8635(プロファイルII)の細胞表面発現Mor1(デルタmMor1/Sf9)への結合は、実施例6に記載されるフローサイトメトリーにより評価した。その上精製されたXA8635では、周辺質を用いて得られた蛍光プロファイル(図5)と比べて同一の蛍光プロファイルを検出する(図8)。Mor1リガンド(アゴニストまたはアンタゴニスト)の存在下では、XA8635は、Mor1を過剰発現しているインタクトなおよび透過性のSf9細胞に特異的に結合するその能力を失い、XA8635が、オルソステリックポケットへのリガンドの結合を妨げることによりMor1シグナル伝達の阻害因子であることを示唆している。
二価XA8635発現構築物は、9GSリンカーにより分離されたXA8635の遺伝的頭尾融合物を作製することにより生み出した(表2)。XA8635は、鋳型としてXA8635cDNAを有するディスプレイ構築物pXAP100を使用して再増幅させた。プライマーセットXAP1−FW−MfelおよびVHH1−Rv−BamHlを使用してN末端VHHを増幅させ、C末端VHH増幅のためにはVHH2−FW−BamHlとVHH2−Rv−BstEllを組み合わせた(表6)。Mfel−BstEll消化された発現ベクターにおいてそれぞれMfel−BamHlおよびBamHl−BstEll断片としてNおよびC末端VHHをクローニングするために、適切な制限酵素認識配列を個々のプライマー内に導入する。プライマーVHH1−Rv−BamHlおよびVHH2−FW−BamHlは、BamHl消化後GSリンカーのコード配列を組み込む。両方のVHH断片を増幅するため、5ngの鋳型および標準PCR試薬は以下の増幅反応:94℃で2分、[94℃で30秒、55℃で30秒、72℃で1分]を25サイクルおよび94℃で7分間において使用した。アンプリコンはWizard SV Gel and PCR Clean−up System(Promega、カタログ番号A9282)を製造業者の使用説明書に従って使用して精製し、それに続いて適切なセットの酵素を用いて二重消化した。消化し精製したインサートおよびベクター断片は単一のライゲーション混合物にライゲートし、構築物XA8635−9GS−XA8635を得た。それに続いてライゲーションは大腸菌(E.coli)WK6内に形質転換し、配列分析により正確な二価XA8635を同定することが可能になった。ベクター骨格は、C末端にcMyc−His6タグを含有する可溶性XA8635−9GS−XA8635の発現を可能にする。二価VHHは実施例5に記載する通りに発現され精製されて、単一IMAC精製ステップ後の3L培養物から95%を超える純度(クーマシー染色)の精製されたタンパク質を9.9mg得た。一価および二価XA8635の結合は、実施例5において記載されたのと類似して(しかし、いかなるMor1リガンドも非存在下で)、Mor過剰発現CHO細胞対親非トランスフェクトCHO細胞上でフローサイトメトリーにより評価した。Mor過剰発現CHO細胞への用量依存性特異的結合は一価および二価XA8635について実証され、別々のアッセイにおいて、XA8635がヒトおよびマウスMor1オルソログに交差反応性であることを確証している。1μMでは、二価XA8635は、一価XA8635に対しておおよそ34%増の蛍光を示した(図11)。
多くのリガンド活性化GPCRの活性状態は、完全アゴニストに結合しているときでも、比較的不安定である。活性状態はGPCRとその同族Gタンパク質の相互作用により安定化することが可能である。この安定化は、GPCRがその同族Gタンパク質と複合体化しているときのほうがアゴニストに対する親和性が高いことに反映されている。Mor1の場合、アゴニスト親和性はGタンパク質Giに結合しているときは220倍増強され(図12、上パネル)、活性状態Mor1受容体立体構造の安定化を示している。Mor1アゴニストに対する高親和性状態を安定化するXA8639の能力を調べた。
Claims (30)
- オピオイド受容体に向けられているおよび/または特異的に結合することができる結合剤。
- 前記受容体の細胞外立体構造エピトープに結合する、請求項1に記載の結合剤。
- 前記受容体に結合しているオルソステリックリガンドを置換するまたは前記受容体へのオルソステリックリガンドの結合を妨げる、請求項2に記載の結合剤。
- 前記受容体の細胞内立体構造エピトープに結合する、請求項1に記載の結合剤。
- 前記受容体の活性な立体構造に対して選択性である結合剤などの、立体構造選択性結合剤である、請求項1に記載の結合剤。
- 前記受容体のGタンパク質結合部位に結合する、請求項5に記載の結合剤。
- Gタンパク質模倣物である、請求項5に記載の結合剤。
- 4つのフレームワーク領域(FR1からFR4)および3つの相補性決定領域(CDR1からCDR3)を含むアミノ酸配列、またはその任意の適切な断片を含む、請求項1から7のいずれかに記載の結合剤。
- 免疫グロブリン単一可変ドメインである、請求項1から8のいずれかに記載の結合剤。
- 前記免疫グロブリン単一可変ドメインが重鎖抗体に由来する、請求項9に記載の結合剤。
- 前記免疫グロブリン単一可変ドメインがナノボディである、請求項9に記載の結合剤。
- 前記オピオイド受容体が哺乳動物起源由来、特にヒト起源由来である、請求項1から11のいずれかに記載の結合剤。
- 前記オピオイド受容体がミューオピオイド受容体(MOR)である、請求項1から12のいずれかに記載の結合剤。
- ポリペプチドに含まれる、請求項1から13のいずれかに記載の結合剤。
- 固体支持体に固定化されている、請求項1から14のいずれかに記載の結合剤。
- オピオイド受容体とオピオイド受容体結合剤を含む複合体。
- 少なくとも1つの他の受容体リガンドをさらに含む、請求項16に記載の複合体。
- 請求項16または17のいずれかに記載の複合体を含む組成物。
- 細胞組成物または膜組成物である、請求項18に記載の組成物。
- 請求項1から13のいずれかに記載の結合剤のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む核酸分子。
- 請求項20に記載の核酸配列を含む宿主細胞。
- オピオイド受容体を標的とする立体構造選択性化合物を同定する方法であって、
(i)オピオイド受容体および請求項1から13のいずれかに記載のオピオイド受容体結合剤を含む複合体を準備するステップと、
(ii)試験化合物を準備するステップと、
(iii)前記試験化合物が前記複合体に含まれる前記オピオイド受容体の立体構造に選択的に結合するかどうかを評価するステップと
を含む方法。 - 前記試験化合物が前記オピオイド受容体の活性な立体構造に結合する、請求項22に記載の方法。
- 前記試験化合物が小分子または生物学的製剤である、請求項23に記載の方法。
- 結晶化のための手段としての、請求項1から13のいずれかに記載の結合剤の使用。
- 化合物スクリーニングおよび創薬のための手段としての、請求項1から13のいずれかに記載の結合剤または請求項16もしくは17のいずれかに記載の複合体の使用。
- 分子の捕捉および/または精製のための手段としての、請求項1から13に記載の結合剤または請求項16もしくは17のいずれかに記載の複合体の使用。
- 請求項1から13のいずれかに記載の治療有効量の結合剤および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤のうちの少なくとも1つを含む医薬組成物。
- オピオイド受容体シグナル伝達活性を調節するための、請求項1から13のいずれかに記載の結合剤または請求項28に記載の医薬組成物の使用。
- 疼痛などの、オピオイド受容体関連疾患徴候の治療において使用するための、請求項1から13のいずれかに記載の結合剤または請求項28に記載の医薬組成物。
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