JP2017504600A - 抗ang2抗体とcd40アゴニストとの併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明者は、抗ANG2抗体がCD40アゴニストの有効性を増強させ又は腫瘍の進行を遅延させ、又はがん、例えば固形腫瘍に罹患した患者の生存期間を延ばすことを見いだしてきた。進行の遅延、生存期間の延長並びに投与量の減少による副作用のリスクの低下は患者にとって大きなメリットを表している。
a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、又は
b)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、又は
c)T細胞活性(一実施態様においてCD8エフェクターT細胞活性)又はマクロファージ活性(一実施態様においてCD40活性化マクロファージ活性)などの免疫応答又は機能を刺激することに使用のため、又は
d)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体を用いた治療に対してがんを感受性にすることに使用のための、
医薬の製造におけるヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体であり;
ここで抗体はCD40アゴニストと組み合わせて投与される。
a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、又は
b)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、又は
c)T細胞活性(一実施態様においてCD8エフェクターT細胞活性)又はマクロファージ活性(一実施態様においてCD40活性化マクロファージ活性)などの免疫応答又は機能を刺激することに使用のため、又は
d)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体を用いた治療に対してがんを感受性にすることに使用のための、
医薬の製造におけるCD40アゴニストであり;
ここでCD40アゴニストは、ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体とともに投与される。
a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、又は
b)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、又は
c)T細胞活性(一実施態様においてCD8エフェクターT細胞活性)又はマクロファージ活性(一実施態様においてCD40活性化マクロファージ活性)などの免疫応答又は機能を刺激することに使用のため、又は
d)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体を用いた治療に対してがんを感受性にすることに使用のための、
医薬の製造においてCD40アゴニストと組み合わせたヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体である。
a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせため、又は
b)がんに罹患した患者の生存期間を延長するため、又は
c)T細胞活性(一実施態様においてCD8エフェクターT細胞活性)又はマクロファージ活性(一実施態様においてCD40活性化マクロファージ活性)などの免疫応答又は機能を刺激するため、又は
d)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体を用いた治療に対してがんを感受性にするための、
医薬の製造において使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体及びCD40アゴニストである。
a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせため、又は
b)がんに罹患した患者の生存期間を延長するため、又は
c)T細胞活性(一実施態様においてCD8エフェクターT細胞活性)又はマクロファージ活性(一実施態様においてCD40活性化マクロファージ活性)などの免疫応答又は機能を刺激するため、又は
d)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体を用いた治療に対してがんを感受性にするための、
医薬の製造において組み合わせたヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体及びCD40アゴニストの使用である。
i)抗ANG2抗体は
(a)配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号3の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号4の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
を含み、及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体は
(a)配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号7の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
を含む。
i)抗ANG2抗体は
配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;又は
及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体は
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む。
i)ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体は
配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;及び
配列番号9の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;
及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体は
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む。
i)ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体は
配列番号11の、配列番号12の、配列番号13の、及び配列番号14のアミノ酸配列を含み;及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体は
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む。
本発明は、患者におけるがんの治療方法で使用するための抗ANG2抗体に関し、該方法は、被験体へ抗ANG2抗体及びCD40アゴニストを投与することを含み、本発明者らは、薬剤のこの組み合わせは、治療された患者の癌の進行(腫瘍増殖)の遅延及び生存期間の延長をもたらすことを本明細書において実証する。
(a)配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号3の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号4の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体は
配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;及び
配列番号9の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む。
i)ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体は
配列番号11の、配列番号12の、配列番号13の、及び配列番号14のアミノ酸配列を含む。
CD40陽性のJIYOYE細胞(ATCC CCL87)(「Jy細胞」)が培養され、RPMI培地中で維持された。JIYOYE細胞は、完全RPMI培地中で本発明の抗CD40抗体(21.4.1)又はアイソタイプ対応抗体(抗KLH)とともに24時間インキュベートされた。次いで、細胞を洗浄し、25ミリグラムのマイトマイシンC(Sigma)/7mLの培地で60分間処理された。次いでこれらの細胞は37℃で6日間単離されたヒトT細胞と共に1:100の比でインキュベートされた。(5%のCO2)。T細胞を、その後、回収し、洗浄し、CTL活性のレベルが、新鮮なクロム51(New England Nuclear,Boston,Mass.)標識したJIYOYE細胞に対して決定された。特異的CTL活性は、特異的細胞溶解の%=(細胞溶解Jy(cpm)−自発的細胞溶解(cpm))/(総細胞溶解(cpm)−自発的細胞溶解(cpm))として計算された。
1:
ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体であって、抗体は、a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、又はb)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、又はc)T細胞活性(一実施態様においてCD8エフェクターT細胞活性)又はマクロファージ活性(一実施態様においてCD40活性化マクロファージ活性)などの免疫応答又は機能を刺激することに使用のため、又はd)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体を用いた治療に対してがんを感受性にすることに使用のため、CD40アゴニストと組み合わせて投与される。
2:
抗体が、a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、b)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、CD40アゴニストと組み合わせて投与される、ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
3:
抗ANG2抗体がモノクローナル抗体である、実施態様1又は2に記載の使用のための抗ANG2抗体。
4:
抗ANG2抗体がヒトであるか又はヒト化されている、実施態様1から3の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
5:
抗ANG2抗体が、表面プラズモン共鳴(BiacoreTM)によって決定される場合、1.0x10−8mol/l未満のKD値でヒトANG2に特異的に結合する、実施態様1から4の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
6:
抗ANG2抗体がIgG抗体である、実施態様1から5の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
7:
抗ANG2抗体が、TIE2受容体とのヒトANG−2の相互作用を15nM以下のIC50で阻害する、実施態様1から6の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。8:
CD40アゴニストが、アゴニスト性CD40抗体又はアゴニスト性CD40Lポリペプチドである、実施態様1から7の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
9:
CD40アゴニストが、アゴニスト性CD40抗体である、実施態様1から7の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
10:
i)抗ANG2抗体が
(a)配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号3の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号4の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
を含み、及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体が
(a)配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号7の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
を含む、実施態様9に記載のヒトANG−2に結合する抗体。
11:
i)抗ANG2抗体が
配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;又は
及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体は
(a)配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、実施態様9に記載のヒトANG−2に結合する抗体。
12:
抗ANG2抗体が、ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体である、実施態様9に記載の使用のための抗ANG2抗体。
13:
i)ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体が
配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;及び
配列番号9の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;
及び
ii)アゴニスト性CD40抗体が
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、実施態様10に記載のヒトANG−2に結合する抗体。
14:
i)ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体が
配列番号11の、配列番号12の、配列番号13の、及び配列番号14のアミノ酸配列を含み;及び
ii)アゴニスト性CD40抗体が
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、実施態様10に記載のヒトANG−2に結合する抗体。
15:
がんが、肺がん、非小細胞肺(NSCL)がん、細気管支肺胞性細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部又は頸部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん(stomach cancer)、胃がん(gastric cancer)、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆管がん、中枢神経系(CNS)の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、多形性膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫又はリンパ性白血病である、実施態様1から14の何れか一項に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
16:
がんが固形腫瘍を含む、実施態様15に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
17:
がんが、結腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、胃がん、膵臓がん、乳がん、肺がん、肝細胞がんである、実施態様15に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
18:
治療の方法において、抗ANG2抗体及びCD40アゴニストが、同時に、別々に又は連続的に被験体に投与される、実施態様1から17の何れか一項に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
配列番号1 <ANG−2>E6Qの可変重鎖ドメインVH
配列番号2 <ANG−2>E6Qの可変軽鎖ドメインVL
配列番号3 <ANG−2>Ang2i_LC06の可変重鎖ドメインVH
配列番号4 <ANG−2>Ang2i_LC06の可変軽鎖ドメインVL
配列番号5 CP−870,893(U.S.7,338,660の抗体21.4.1)の可変重鎖ドメインVH
配列番号6 CP−870,893(U.S.7,338,660の抗体21.4.1)の可変軽鎖ドメインVL
配列番号7 ヒト化S2C6重鎖可変ドメインVH変異体
配列番号8 ヒト化S2C6軽鎖可変ドメインVL変異体
配列番号9 <VEGF> ベバシズマブの可変重鎖ドメインVH
配列番号10 <VEGF>ベバシズマブの可変軽鎖ドメインVL
配列番号11 二重特異性ANG2/VEGF抗体XMab1<VEGF>軽鎖
配列番号12 二重特異性ANG2/VEGF抗体XMab1<ANG2>軽鎖
配列番号13 二重特異性ANG2/VEGF抗体XMab1<VEGF>重鎖
配列番号14 二重特異性ANG2/VEGF抗体XMab1<ANG2>重鎖
配列番号15 ヒトアンジオポエチン−2(ANG−2)
配列番号16 ヒト血管内皮増殖因子(VEGF)
配列番号17 <VEGF>B20−4.1の可変重鎖ドメインVH
配列番号18 <VEGF>B20−4.1の可変軽鎖ドメインVL
1:
ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体であって、抗体は、a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、又はb)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、又はc)T細胞活性(一実施態様においてCD8エフェクターT細胞活性)又はマクロファージ活性(一実施態様においてCD40活性化マクロファージ活性)などの免疫応答又は機能を刺激することに使用のため、又はd)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体を用いた治療に対してがんを感受性にすることに使用のため、CD40アゴニストと組み合わせて投与される。
2:
抗体が、a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、b)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、CD40アゴニストと組み合わせて投与される、ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
3:
i)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体、及び
ii)a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、又はb)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、又はc)T細胞活性(一実施態様においてCD8エフェクターT細胞活性)又はマクロファージ活性(一実施態様においてCD40活性化マクロファージ活性)などの免疫応答又は機能を刺激することに使用のため、又はd)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体を用いた治療に対してがんを感受性にすることに使用のための医薬の製造のためのCD40アゴニスト
の組み合わせの使用。
4:
i)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体、及び
ii)a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、又はb)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のための医薬の製造のためのCD40アゴニスト
の組み合わせの使用。
5:
抗ANG2抗体がヒトであるか又はヒト化されている、実施態様1から4の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体又はその使用。
6:
抗ANG2抗体が、表面プラズモン共鳴(BiacoreTM)によって決定される場合、1.0x10−8mol/l未満のKD値でヒトANG2に特異的に結合する、実施態様1から5の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体又はその使用。
7:
抗ANG2抗体がIgG抗体である、実施態様1から6の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体又はその使用。
8:
抗ANG2抗体が、TIE2受容体とのヒトANG−2の相互作用を15nM以下のIC50で阻害する、実施態様1から7の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体又はその使用。
9:
CD40アゴニストが、アゴニスト性CD40抗体又はアゴニスト性CD40Lポリペプチドである、実施態様1から8の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体又はその使用。
10:
CD40アゴニストが、アゴニスト性CD40抗体である、実施態様1から9の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体又はその使用。
11:
i)抗ANG2抗体が
(a)配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号3の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号4の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
を含み、及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体が
(a)配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号7の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
を含む、実施態様10に記載のヒトANG−2に結合する抗体又はその使用。
12:
i)抗ANG2抗体が
配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;又は
及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体は
(a)配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、実施態様10に記載のヒトANG−2に結合する抗体又はその使用。13:
抗ANG2抗体が、ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体である、実施態様10に記載の使用のための抗ANG2抗体又はその使用。
14:
更に、ヒトVEGFに結合する抗体が、CD40アゴニストと組み合わせて投与される又は組み合わせて使用される、実施態様10に記載の使用のための抗ANG2抗体又はその使用。
15:
i)ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体が
配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;及び
配列番号9の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;
及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体が
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、実施態様13に記載のヒトANG−2に結合する抗体又はその使用。
16:
i)ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体が
配列番号11の、配列番号12の、配列番号13の、及び配列番号14のアミノ酸配列を含み;及び
ii)アゴニスト性CD40抗体が
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、実施態様13に記載のヒトANG−2に結合する抗体又はその使用。
17:
i)ヒトVEGFに結合する抗体が、
配列番号9の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;及び
ii)アゴニスト性CD40抗体が
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、実施態様14に記載のヒトANG−2に結合する抗体又はその使用。
18:
がんが、肺がん、非小細胞肺(NSCL)がん、細気管支肺胞性細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部又は頸部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん(stomach cancer)、胃がん(gastric cancer)、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆管がん、中枢神経系(CNS)の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、多形性膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫又はリンパ性白血病である、使用のための、又は実施態様1から17の何れか一項に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体又はその使用。
19:
がんが固形腫瘍を含む、実施態様18に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体又はその使用。
20:
がんが、ANG−2の発現又は過剰発現により更に特徴づけられる、実施態様18又は19に記載の抗体又は使用。
21:
がんが、結腸がん、卵巣がん、膠芽細胞腫、胃がん、膵臓がん、乳がん、肺がん、肝細胞がんである、実施態様18から20の何れか一項に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
22:
治療の方法において、抗ANG2抗体及びCD40アゴニストが、同時に、別々に又は連続的に被験体に投与される、実施態様1から21の何れか一項に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
ヒトANG−2のTIE2受容体との相互作用の阻害(実験A)
ヒトANG−2/ヒトTie2の相互作用の遮断は、受容体相互作用をELISAによって示された。384ウェルMaxisorpプレート(Nunc)を室温で2時間0.5μg/mlのヒトTie2(R&D Systems,UK,カタログ番号313−TI又は社内で製造された材料)でコーティングし、振盪下、室温で1時間、0.2%のTween−20及び2%のBSA(Roche Diagnostics GmbH,DE)を補充したPBSでブロックした。一方で、PBS中の精製抗体の希釈物を0.2/mlのhuAngiopoietin−1/2(R&D Systems #923−AN/CF,R&D Systems,UK,カタログ番号623−AN又は社内製造された材料)とともに室温で1時間インキュベートした。洗浄後、0.5μg/mlのビオチン化抗アンジオポエチン1/2クローン(R&D Systems #BAF923,BAM0981 R&D Systems,UK)及び1:3000希釈ストレプトアビジンHRP(Roche Diagnostics GmbH,DE,カタログ番号11089153001)の混合物を1時間添加した。その後、プレートをPBSTで6回洗浄した。プレートを室温で30分間、新たに調製したABTS試薬(Roche Diagnostics GmbH,DE、緩衝液#204 530 001、タブレット#11 112 422 001)で顕色させた。吸光度を405nmで測定した。
相互作用ELISAを室温で384ウェルマイクロタイタープレート(MicroCoat、DE、カタログ番号464718)上で行った。各インキュベーション工程の後、プレートをPBSTで3回洗浄した。ELISAプレートを、1時間(h)、5μg/mlのTie−2タンパク質でコーティングした。その後、ウェルを室温で1時間、0.2%のTween−20及び2%のBSA(Roche Diagnostics GmbH,DE)を補充したPBSでブロックした。PBS中の精製二重特異性Xmab抗体の希釈物を0.2μgのhuAngiopoietin−2(R&D Systems,UK、カタログ番号623−AN)と一緒に室温で1時間インキュベートした。洗浄後、0.5μg/mlのビオチン化抗アンジオポエチン−2クローンBAM0981(R&D Systems,UK)及び1:3000希釈ストレプトアビジンHRP(Roche Diagnostics GmbH,DE,カタログ番号11089153001)の混合物を1時間添加した。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。プレートを室温で30分間、新たに調製したABTS試薬(Roche Diagnostics GmbH,DE、緩衝液#204 530 001、タブレット#11 112 422 001)で顕色させる。吸光度を405nmで測定し、IC50を決定した。
アゴニスト性CD40抗体と組み合わせた抗ANG2抗体のインビボ抗腫瘍効果(がんの進行(腫瘍増殖)の遅延及び治療された患者の生存期間の延長)
方法
C57BL/6マウスに500.000の同系MC38腫瘍細胞が皮下注射され、腫瘍が40−60mm3の大きさに達した16日目から開始して治療された。
結果を図1に示す。グラフは3つの独立した実験からプールされたデータを表す。マウスは、図に示される抗体の組み合わせを用いて治療された。
我々のデータは、使用された全試薬は、独力でいくばくかの抗腫瘍活性を示すことを実証する。抗VEGF抗体と組み合わせた場合に、アゴニスト性抗CD40抗体の組み合わせは僅かな効果を示すだけであったが、抗ANG2抗体(単一特異性ANG2抗体又は抗ANG2/抗VEGF抗体の組み合わせの何れか)とアゴニスト性CD40抗体との組み合わせは、腫瘍細胞の増殖、進行の遅延及び生存期間の延長に強い相乗効果を示した。最も強い効果は、アゴニスト性CD40抗体と抗ANG2/抗VEGF抗体の組み合わせとの組み合わせについて観察することができた。腫瘍を有するマウスの大部分は、抗Ang−2及び抗CD40の何れかと組み合わせた治療又は抗ANG2/抗VEGF抗体(抗VEGF/Ang−2)と抗CD40との組み合わせにより治癒された。従って、これらの組み合わせは、癌患者のための実質的な治療的有用性を提供することができる。
皮下同系MC38結腸癌モデルにおけるアゴニスト性CD40抗体と組み合わせた抗ANG2抗体(二重特異性)のインビボ抗腫瘍効果
マウス結腸直腸腺癌細胞株MC−38の細胞(Beckman Research Institute of the City of Hope,California,USAから入手)は、5%CO2で水飽和大気中、37℃で、10%FCS及び2mMのL−グルタミンを補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM,PAN Biotech)中で培養された。接種の日に、MC38腫瘍細胞を培養フラスコからPBSで回収し、培養培地に移し、遠心分離し、一回洗浄し、PBSに再懸濁した。細胞の注入のために、最終力価を1×107細胞/mlに調整した。その後この懸濁液100μl(1×106細胞)を6−10週齢の雌C57BL/6Nマウスに皮下接種した。動物の群は、対照抗体(MOPC−21(10mg/kgを腹腔内に週1回)及び/又は2A3(100μgを腹腔内に1回);Bio X Cell,West Lebanon)により、及び抗CD40モノクローナル抗体FGK45(アゴニストCD40ラット抗マウスIgG2a mAb FGK45(S. P. Schoenberger, et al, Nature, 393, 480 (1998)、BioXcellから入手可能)CD40クローンFGK.45、100μg、腹腔内、二重特異性ANG2/VEGF抗体の第一用量と同時に1回)と組み合わせた二重特異性抗ANG2抗体により治療された。二重特異性は、ANG2結合アームのための<ANG−2>E6QのVH及びVL(配列番号1−2)に基づいた二重特異性ANG2/VEGF抗体であった。マウス交差反応性の代替VEGF結合アームとして、<VEGF>B20−4.1のVH及びVL(配列番号17−18)が、<VEGF>ベバシズマブのVH及びVL(配列番号9−10)の代わりに使用された。構造は、しかしながら、XB1と同じであった(VH/VLs<VEGF>のみがB20−4.1のマウス交差反応性のものと交換された)。
雌のBalb/cマウスにおける同系CT26WTモデルにおけるAng2/VEGF抗体(CrossMab;LC06/B20.4.1)及びCD40抗体(FGK4.5;iTME−0004−0005)単独又は組み合わせの抗腫瘍効果
試験薬剤
ANG2結合アームのための<ANG−2>E6QのVH及びVL(配列番号1−2)に基づいた二重特異性ANG2/VEGF抗体。マウス交差反応性の代替VEGF結合アームとして、<VEGF>B20−4.1のVH及びVL(配列番号17−18)が、<VEGF>ベバシズマブのVH及びVL(配列番号9−10)の代わりに使用された。構造は、しかしながら、XB1と同じであった(VH/VLs<VEGF>のみがB20−4.1のマウス交差反応性のものと交換された)。二重特異性ANG2/VEGF抗体は、Roche Diagnostics GmbH,Penzberg,Germanyで生成された。CD40抗体(FGK4.5;iTME−0004−0005)はAdipogen/Biomolから入手した。
マウスCT26WT細胞株を、5%CO2で水飽和大気中37℃で、10%ウシ胎児血清(PAA Laboratories,Austria)及び2mMのL−グルタミンを補充したRPMI1640中でルーチン的に培養した。
到着時に6〜7週齢の雌のBalb/cマウス(Charles River,Sulzfeld,Germanyから購入)は、コミットガイドライン(GV−Solas;Felasa;TierschG)に従って、12時間明/12時間暗黒の日々のサイクルによる特定病原体を含まない条件下で維持された。実験研究プロトコールは見直され、地方政府によって承認された(Regierung von Oberbayern;登録番号55.2−1−54−2531.2−32−10)。到着後、新しい環境に慣れるため及び観察のために、動物を1週間動物施設で維持した。継続的な健康管理が定期的に実施された。ダイエット食品(Altromin)及び水(フィルター処理)は自由に与えられた。
動物は、臨床症状や副作用の検出のために毎日管理された。モニタリングのため、実験を通して、動物の体重を毎週2回記録し、無作為化後に腫瘍体積をキャリパーで測定した。
Claims (15)
- ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体であって、a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、又はb)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、又はc)T細胞活性(一実施態様においてCD8エフェクターT細胞活性)又はマクロファージ活性(一実施態様においてCD40活性化マクロファージ活性)などの免疫応答又は機能を刺激することに使用のため、又はd)ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体を用いた治療に対してがんを感受性にすることに使用のため、CD40アゴニストと組み合わせて投与される、抗体。
- 抗体が、a)がんを治療すること又はがんの進行を遅らせることに使用のため、b)がんに罹患した患者の生存期間を延長することに使用のため、CD40アゴニストと組み合わせて投与される、ヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
- 抗ANG2抗体がヒトであるか又はヒト化されている、請求項1又は2に記載の使用のための抗ANG2抗体。
- 抗ANG2抗体が、表面プラズモン共鳴(BiacoreTM)によって決定される場合、1.0x10−8mol/l未満のKD値でヒトANG2に特異的に結合する、請求項1から3の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
- 抗ANG2抗体がIgG抗体である、請求項1から4の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
- 抗ANG2抗体が、TIE2受容体とのヒトANG−2の相互作用を15nM以下のIC50で阻害する、請求項1から5の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
- CD40アゴニストが、アゴニスト性CD40抗体又はアゴニスト性CD40Lポリペプチドである、請求項1から6の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
- CD40アゴニストが、アゴニスト性CD40抗体である、請求項1から7の何れか一項に記載の使用のための抗ANG2抗体。
- i)抗ANG2抗体が
(a)配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号3の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号4の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
を含み、及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体が
(a)配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;又は
(b)配列番号7の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列;
を含む、請求項8に記載のヒトANG−2に結合する抗体。 - i)抗ANG2抗体が
配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;又は
及び
(ii)アゴニスト性CD40抗体は
(a)配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のヒトANG−2に結合する抗体。 - 抗ANG2抗体が、ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体である、請求項8に記載の使用のための抗ANG2抗体。
- i)ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体が
配列番号1の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号2の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;及び
配列番号9の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み;
及び
ii)アゴニスト性CD40抗体が
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む
請求項9又は11に記載のヒトANG−2に結合する抗体。 - i)ヒトANG−2に結合し及びヒトVEGFに結合する二重特異性抗体が
配列番号11の、配列番号12の、配列番号13の、及び配列番号14のアミノ酸配列を含み;及び
ii)アゴニスト性CD40抗体が
配列番号5の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号6の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む
請求項9又は11に記載のヒトANG−2に結合する抗体。 - がんが、肺がん、非小細胞肺(NSCL)がん、細気管支肺胞性細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部又は頸部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞がん、胆管がん、中枢神経系(CNS)の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、多形性膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫又はリンパ性白血病である、請求項1から13の何れか一項に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
- がんが固形腫瘍を含む、請求項14に記載の使用のためのヒトアンジオポエチン2(ANG−2)に結合する抗体。
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