JP2017504561A - ミトコンドリアを標的とするジカルボニル捕捉化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
A−L−B
式1
又は薬学的に許容されるその塩に関し、式中、
Aは、置換アリール基又は置換ヘテロアリール基を含むジカルボニル捕捉部分であり、
Lは、リンカー部分であり、
Bは、ミトコンドリア標的化部分であり、
置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基は、−OH、−OR1、−NH2、−NHR1、−NR1R1、−1X−NH2、−1X−NHR1、−O−NH2、−O−NHR1、−1X−O−NH2、−1X−O−NHR1、−NR’−NHR’、−1X−NR’−NHR’、−NHCOR1及び−O−C(O)−R1から独立に選択される2個又は3個以上の置換基を含み、
置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基は、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ハロゲン、−1X−OH、−1X−O−R1、−CO2H、−1X−CO2H、−CO2R1、−1X−CO2R1、−1X−O−C(O)−R1、−CH(OH)−C(O)−R1、−1X−NR1R1、−1X−CH(OH)−C(O)−R1、−CHO、−C(O)−R1、−C(O)NH2、−C(O)NHR1、−SO2NH2及び−SO2NHR1から選択される1個又は2個以上の任意選択の置換基を含んでいてもよく、
各R1は、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、及び式2
式2
式中、各基R2〜R6は、−H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ハロゲン、−OH、−1X−OH、−O−C1−6アルキル、−1X−O−C1−6アルキル、−NR’R’、−1X−NR’R’、−1X−NH−C1−6アルキル、−O−NH2、−O−NH−C1−6アルキル、−1X−O−NH2、−1X−O−NH−C1−6アルキル、−NR’−NHR’、−1X−NR’−NHR’、−NHC(O)−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−CO2H、−1X−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−1X−CO2C1−6アルキル、−1X−O−C(O)−C1−6アルキル、−CH(OH)−C(O)−C1−6アルキル、−CHO、−C(O)−C1−6アルキル、−1X−CH(OH)−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−SO2NH2及び−SO2NHC1−6アルキルから独立に選択され、
各R’は、−H及び−C1−6アルキルから独立に選択され、
各1Xは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン及びC2−6アルキニレンから独立に選択される。
「置換された」は、化学的置換基又は部分(例えば、アルキル基)と関連して使用されるとき、置換基又は部分の1個又は2個以上の水素原子が、1個又は2個以上の非水素原子又は基で置き換えられているが、ただし、原子価の必要条件が満たされており、化学的に安定的な化合物が置換からもたらされることを意味する。
ジカルボニル捕捉部分Aは、置換アリール基又は置換ヘテロアリール基を含む。ジカルボニル捕捉部分は、ジカルボニル分子、適切には、1,2−ジカルボニル分子と安定的な化合物、例えば、キノキサリン化合物を形成する部分である。ジカルボニル捕捉部分を使用して、生物系、例えば、細胞中に見出される希薄溶液中のジカルボニル分子を捕捉する。ジカルボニル捕捉部分が細胞中で見出される条件下でジカルボニル分子と安定的な化合物を形成するために、ジカルボニル捕捉部分は、水中において体温で低濃度にてジカルボニル分子と自然発生的に付加体を形成するように十分に求核性でなければならない。生物系の希薄溶液、例えば、細胞中に見出されるものにおいて、ジカルボニル化合物と安定的な化合物を生成する第1のステップは、ヘミアセタール、ヘミアミナール又はヘミチオアセタールを形成することであり、これは平衡状態が出発材料を優先する可逆反応である。
式2
式3
残りの基R7〜R11は、−H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ハロゲン、−C1−6アルキレン−OH、−C1−6アルキレン−O−R1、−CO2H、−C1−6アルキレン−CO2H、−CO2R1、−C1−6アルキレン−CO2R1、−C1−6アルキレン−O−C(O)−R1、−CH(OH)−C(O)−R1、−C1−6アルキレン−CH(OH)−C(O)−R1、−CHO、−C(O)−R1、−C(O)NH2、−C(O)NHR1、−SO2NH2及び−SO2NHR1から独立に選択される。
式4
R1は、−C1−6アルキルであるか、又は式2を有し、
式2
R1は、−C1−6アルキルであるか、又は式2を有し、
式2
リンカー部分−L−は、二価であり、任意の化学的に非活性の間隔を生じさせる基(スペーサー)でよく、これは、ミトコンドリア標的化部分をジカルボニル捕捉部分に接合し、且つ2つの部分が、形質膜及びミトコンドリア膜を通過するとき、一緒に結合し続けることを可能とする。特に、−L−は、生理学的条件下で安定的であり、薬学的に許容されなければならない。
−(Z1)m−X1−Yn−[X2]s−(Z2)t−
式5
のリンカー部分であり、
式中、
Z1及びZ2は、O、NR12、NR12−C(O)、C(O)NR12、O−C(O)、C(O)−O及びSから独立に選択され、
Yは、O、NR12、NR12−C(O)、C(O)NR12、O−C(O)、C(O)−O、S及びアリーレンから選択され、
R12は、−H、−C1−C6アルキル及び−アリールから選択され、
X1は、C1−Cpアルキレン、C2−Cpアルケニレン、C2−Cpアルキニレン及びC3−Cpシクロアルキレンから選択され、
X2は、C1−Cqアルキレン、C2−Cqアルケニレン、C2−Cqアルキニレン及びC3−Cqシクロアルキレンから選択され、
m、n、s及びtのそれぞれは、0又は1から独立に選択され、
p+q=30であり、X1及びX2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、シアノ、オキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、及びヘテロシクロスルホニルからなる群から独立に選択される1個若しくは2個以上の官能基で置換されていてもよいか、又はリンカー基中の隣接する炭素原子の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成することができる。
Z1及びZ2は、上記の通りであり、
X1及びX2は、上記の通りであり、
Yは、NR12−C(O)、C(O)NR12及びO−C(O)から選択され、
R12は、上記の通りであり、
p=12であり、
q=5であり、
m、n、s及びtは、上記の通りであり、
X1及びX2は、アルキル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群から独立に選択される1個又は2個以上の官能基で置換されていてもよい。
−(Z1)m−X1−(Z2)t−
式6
のリンカー部分であり、
式中、Z1、m、Z2及びtは、上記に定義されているのと同じ意味を有し、X1は、C1−Cpアルキレン、C2−Cpアルケニレン、C2−Cpアルキニレン及びC3−Cpシクロアルキレンから選択され、Cp=30である。
−(Z1)m−(C1−Cp)アルキレン−
式7
のリンカー部分であり、
式中、Z1及びmは、上記に定義されているのと同じ意味を有し、Cp=30である。
式8
式中、R13は、C1−C6アルキレンであり、R14は、C1−C6アルキレンである。
式9
式中、R13は、C1−C6アルキレンであり、R14は、C1−C6アルキレンである。
多くのミトコンドリア標的化部分は、当技術分野において公知である。ミトコンドリア標的化部分を含む化合物は、投与に続いて、高濃度でミトコンドリア内に蓄積する。
(i)第四級アンモニウム又はホスホニウムカチオンを含むカチオン性ミトコンドリア標的化部分;
(ii)1,4a,8−トリアザ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ナフタレン化合物を含むカチオン性ミトコンドリア標的化部分;及び
(iii)ローダミン化合物を含むカチオン性ミトコンドリア標的化部分
から選択される。
式10
Dは、リン、窒素又はヒ素であり、
R15、R16及びR17のそれぞれは、置換又は非置換アルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される。
式11
式12
式13
R26及びR27は、−H又は−CH3から独立に選択され、
R28は、−CO2R29、−O−C(O)−R29、−C(O)−NHR29及び−NH−C(O)−R29から選択され、
R25及びR29の一方は、リンカーLへの結合であり、R25及びR28の他方は、−H及び−C1−C6アルキルから選択される。
適切には、式1の化合物又は薬学的に許容される塩は、式14の塩であり、
式14
式15
式16
式17
本発明の化合物の化学合成のための方法は、本明細書に記載されている。これらの方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を促進するために、公知の方法で修飾及び/又は適応し得る。所与の反応物の量は、ガイダンスのためである。本発明の化合物の調製のために有用な一般の実験室的方法及び手順の記載は、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry (5th edition, Ed. Furniss, B. S., Hannaford, A. J., Smith, P. W. G., Tatchell, A. R., Longmann, UK)に記載されている。
(i)ジカルボニル捕捉部分の形成;
(ii)ジカルボニル捕捉部分への連結基の結合;及び
(iii)ミトコンドリア標的化部分への連結基の結合
を有し得る。
本発明の重要な態様は、高血糖によってもたらされる損傷の遮断又は寛解である。本発明は、高血糖の下流の帰結の治療又は予防において用途を見出す。
本発明の化合物は、固体又は液体形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、ペレット剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、又は直腸及び尿道の坐剤を含めた坐剤で投与することができる。
本発明はまた、反応性ジカルボニルの検出のための質量分析プローブとしての用途を見出す。
材料及び方法
化学合成
MitoG、キノキサリンエーテル(QE)並びにメチルキノキサリンエーテル1及び2(MQE1/MQE2)の合成の略図を図2に示す。要約すれば、6−(4−アミノフェノキシ)ヘキサノール(1)を、報告されている方法を使用して合成した(Carrigan, C. N.; Bartlett, R. D.; Esslinger, C. S.; Cybulski, K. A.; Tongcharoensirikul, P.; Bridges, R. J.; Thompson, C. M. Synthesis and in vitro pharmacology of substituted quinoline-2,4-dicarboxylic acids as inhibitors of vesicular glutamate transport. J. Med. Chem. 45:2260-2276; 2002)。1のニトロ化は記載されているように達成され(Fanta, P. E.; Tarbell, D. S. 2-Nitro-4-methoxyaniline. Organic Synth. 25:78-80; 1945)、アセトアミドへの1の変換、それに続く、濃硝酸によるニトロ化が関与し、2が得られた。次いで、脱保護によって、ニトロアニリン(3)を48%全収率で1から得た。基本的なo−フェニレンジアミン骨格は、パラジウム担持カーボン上のニトロアニリン3の接触水素化によって得た。空気及び光に感受性のジアミン(4)を、テトラヒドロフラン中のジ−tert−ブチルジカーボネートによる処理によってtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基で直ちに保護した(Barton, J. K.; Shao, F.; Elias, B.; Lu, W. Synthesis and characterization of iridium(III) cyclometalated complexes with oligonucleotides: insights into redox reactions with DNA. Inorg. Chem. 46:10187-10199; 2007)。5中の第一級アルコールをメシル化して6を得て、次いで、アセトニトリル中のトリフェニルホスフィン及びヨウ化ナトリウムとの反応によってホスホニウム官能基に変換した。生成物7は、エーテルからの沈殿及びカラムクロマトグラフィーによって得て、白色の固体を80%収率で得た。ロバストな分析試料を得るために、テトラフェニルボレートへの陰イオン交換は、ジクロロメタン中のナトリウムテトラフェニルボレートによる7の処理によって行った。MitoGを得るアミノ基の脱保護は、9.8Mの塩酸による1,4−ジオキサン中の7の処理によって達成された。次いで、MitoGを、グリオキサールと反応させて、キノキサリンQEを得るか、又はメチルグリオキサールと反応させて、2種のメチルキノキサリン産物であるMQE1及びMQE2(これらは単一のHPLCピークを得たが、10:1の比で形成された(1H NMRによる))を得た。データは、主要な異性体について引用する。
氷(3.70g)を有する6−(4−アミノフェノキシ)ヘキサン−1−オール1(2.12g、10.0mmol)の氷酢酸(3.20mL)及び水(2.40mL)溶液に、0〜5℃にて無水酢酸(1.20mL)を急速に撹拌しながら加えた。このように得られた結晶性混合物を、水浴中で加熱することによって溶解した。次いで、反応混合物を約45℃に冷却し、その後濃硝酸(1.10mL)を撹拌しながら加えた。反応混合物を65℃にて10分間加熱し、室温に冷却し、氷浴中に18時間置き、水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させ、中間体アセテートと一緒の2の混合物を黄色の油として得た(2.98g)。ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2を黄色の結晶性固体として得た(1.279g、43%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.03(1H,bs,NH)、8.61(1H,d,J=8Hz)、7.64(1H,d,J=2Hz)、7.21(1H,dd,J=2,8Hz)、3.99(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.67(2H,t,J=6Hz,CH2OH)、2.26(3H,s,Ac)、1.79−1.82(2H,m)、1.58−1.64(2H,m)、1.41−1.54(4H,m)、1.30(1H,bs,OH)ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.8、154.5、137.1、128.4、123.9、123.8、109.2、68.7(CH2O)、62.9(CH2OH)、32.7、29.0、25.9、25.6、25.5ppm;MS m/z実測値:319.1261、C14H20N2O5.Na+の計算値、319.1264。
クライゼンアルカリ(0.45mL)を、2からの総粗生成物(0.527g、1.78mmol)に加え、撹拌しながら15分間70℃に加熱した。次いで、熱水(0.45mL)を撹拌しながら反応混合物に加え、これをさらに15分間加熱した。反応混合物を氷浴中で0〜5℃に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させ、オレンジ色/赤色の固体を得た(0.390g)。ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3をオレンジ色/赤色の固体として得た(0.236g、52%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.53(1H,d,J=2Hz)、7.06(1H,dd,J=2,8Hz)、6.75(1H,d,J=8Hz)、5.88(2H,bs,NH2)、3.92(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.66(2H,bt,J=6Hz,CH2OH)、1.76−1.81(2H,m,CH2CH2O)、1.58−1.65(2H,m,CH2CH2OH)、1.40−1.52(4H,m)、1.30(1H,bs,OH);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ150.3、139.9、131.6、127.1、120.1、107.2、68.7(CH2O)、62.9(CH2OH)、32.7、29.1、25.9、25.6;MS m/z実測値:277.1161、C12H18N2O4.Na+の計算値:277.1159;微量分析実測値:C、56.83、H、6.94、N、10.99、C12H18N2O4の計算値:C、56.68、H、7.13、N、11.02。
パラジウム担持カーボン(0.20g)を、ニトロアニリン(3)(2.22g、8.7mmol)の乾燥エタノール(200mL)溶液に加え、混合物を水素雰囲気下にて18時間撹拌した。Celite(登録商標)を通して反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させ、4を赤色の固体として得た(1.83g、93%)。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.62(1H,d,J=8Hz)、6.32(1H,d,J=2Hz)、6.25(1H,dd,J=2,8Hz)、3.87(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3,65(2H,t,J=6Hz,CH2OH)、1.72−1.77(2H,m,CH2CH2O)、1.55−1.65(2H,m,CH2CH2OH)、1.38−1.51(4H,m);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.0、137.1、127.3、118.4、105.1、103.8、68.3(CH2O)、63.0(CH2OH)、32.8、29.4、26.0、25.6;MS m/z実測値:225.1592、C12H21N2O2 +の計算値、225.1596;微量分析実測値:C、64.15、H、8.94、12.29、C12H20N2O2の計算値:C、64.26、H、8.99、N、12.49。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.48g、2.2mmol)を4(0.16g、0.73mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に加え、アルゴン雰囲気下で室温にて18時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(0.31g、3.6mmol)を反応混合物に加え、これをさらに30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させ、黄色の油を得た(0.621g)。ジエチルエーテル中の1%トリエチルアミンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、5を黄色の油として得た(0.228g、74%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.29(1H,bs)、7.14(1H,m)、6.91(1H,bs,NH)、6.59(1H,dd,J=2,8Hz)、6.35(1H,bs,NH)、3.93(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.63(2H,t,J=6Hz,CH2OH)、1.72−1.78(2H,m)、1.54−1.63(2H,m)、1.50(9H,s)、1.49(9H,s)、1.36−1.47(4H,m)ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3):δ157.6(C4)、154.6、153.3、133.6(C2)、126.7(C6)、121.0(C1)、110.8(C5)、108.4(C3)、80.8、80.7、68.1(CH2O)、62.9(CH2OH)、32.7(CH2CH2O)、29.2(CH2CH2OH)、28.4、28.3、25.9、25.5;MS m/z実測値:447.2451、C22H36N2O6.Na+の計算値:447.2466;微量分析実測値:C、62.50、H、8.86、N、6.35、C22H36N2O6の計算値:C、62.24、H、8.86、N、6.35。
5(0.23g、0.53mmol)及びトリエチルアミン(150μL、0.110g、1.06mmol)の溶液を、無水ジクロロメタン(10mL)中で室温にて撹拌した。メタンスルホニルクロリド(50μL、0.074g、0.64mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させ、6を黄色の油として得た(0.213g、80%)。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(1H,bs)、7.15(1H,m)、6.89(1H,bs,NH)、6.59(1H,dd,J=2,8Hz)、6.29(1H,bs,NH)、4.23(2H,t,J=8Hz,CH2OMs)、3.94(2H,t,J=6Hz,CH2O)、2.99(3H,s,Ms)、1.74−1.80(4H,m)、1.46−1.51(22H,m)ppm;13C NMR(125MHz,CDCl3):δ157.6、154.6、153.3、133.6、126.8、121.0、110.8、108.3、80.8、80.7、70.0(CH2OMs)、67.9(CH2O)、37.4、29.1、29.0、28.4、28.3、25.6、25.3ppm;MS m/z実測値:525.2240、C23H38N2O8S.Na+の計算値:525.2241。
メシレート6(0.59g、1.17mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.34g、1.29mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.260g、1.76mmol)の乾燥アセトニトリル(100mL)溶液を、撹拌しながら80℃に48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色の固体を濾過によって除去し、アセトニトリルで洗浄した。次いで、溶媒を約30mLに減少させ、エーテル(400mL)を撹拌しながらゆっくりと加え、産物が沈殿した。エーテルを油状固体からデカントし、プロセスを繰り返した。油状固体を0.5mm Hg未満で1時間乾燥させ、黄色の固体を得た(0.680g)。クロロホルム中の5〜15%メタノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、7を白色の固体として得た(0.585g、63%)。
1H NMR(500MHz,CD2Cl2):δ7.84−7.80(3H,m,Ar)、7.73−7.67(12H,m,Ar)、7.54(1H,bs,NH)、7.25(1H,bs)、7.19(1H,d,J=8Hz)、6.94(1H,bs,NH)、6.55(1H,dd,J=2,8Hz)、3.91(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.31(2H,m,CH2P)、1.59−1.72(6H,m)、1.26−1.47(20H,m);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ157.3、154.8、153.8、135.6(d,JC4P=3Hz,p−Ph)、133.9(d,JC2P=10Hz,o−Ph)、130.9(d,JC3P=13Hz,m−Ph)、126.9、122.4、118.5(d,JCP=86Hz,i−Ph)、110.7、109.0、80.5、80.4、68.1(CH2O)、30.2(d,JC3P=16Hz,CH2CH2CH2P)、28.9、28.4、28.3、25.6、22.7(d,JC2P=4Hz,CH2CH2P)、22.6(d,JCP=51Hz,CH2P);31P NMR(162MHz,CD2Cl2):δ24.4ppm;MS m/z実測値:669.3506、C40H50N2H5P+の計算値:669.3452;
微量分析実測値:C、77.43、H、7.35、N、2.80、C64H70N2O5BPの計算値:C、77.72、H、7.13、N、2.83;MS m/z実測値:669.3442、C40H50N2H5P+の計算値:669.3452,実測値:319.1680、C24H20B−の計算値:319.1664。1H及び31P NMRスペクトルが7と一致していた。
同様に、メシレート(6)(290mg)とヨウ化ナトリウム(110mg)及びd15標識化されたトリフェニルホスフィン(100mg)とによって、d15−7をオフホワイト色のガムとして得た(0.274g、90%)。
HPLC 13.24分、99+%純度。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.25(1H,bs)、7.16(1H,bd,J=8Hz)、6.96(1H,bs,NH)、6.57(1H,dd,J=2,8Hz)、6.38(1H,bs,NH)、3.89(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.74(2H,m,CH2P)、1.59−1.72(6H,m)、1.55(6H,s)及び1.38−1.48(14H,m)。MS m/z実測値:684.396、C40H35D15N2O5P+の計算値:684.4393。
塩酸(9.8M、1.0mL)を7(0.050g、0.065mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に加え、室温にてアルゴン下で1時間静置した。反応混合物を減圧下(0.5mmHg未満)で濃縮し、MitoGを淡黄色の固体として得た(0.035g、98%)。
HPLC 8.9分、95%純度、1H NMR(500MHz,(CD3)2SO):δ7.86−7.90(3H,m,Ar)、7.73−7.80(12H,m,Ar)、6.39(1H,d,J=8Hz)、6.12(1H,d,J=2Hz)、5.92(1H,dd,J=2,8Hz)、4.47(4H,bs,NH2)、3.70(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.57(2H,m,CH2P)、1.45−1.58(6H,m)、1.34−1.40(2H,m);13C NMR(125MHz,(CD3)2SO):δ151.6、136.7、134.8(d,JC4P=3Hz,p−Ph)、133.5(d,JC2P=10Hz,o−Ph)、130.2(d,JC3P=12Hz,m−Ph)、127.8、118.5(d,JCP=86Hz,i−Ph)、115.5、102.4、101.9、67.2(CH2O)、29.6(d,JC3P=17Hz,CH2CH2CH2P)、28.6、24.8、21.7(d,JC2P=4Hz,CH2CH2P)、20.2(d,JCP=50Hz,CH2P)ppm;31P NMR(162MHz,CD2Cl2):δ23.8ppm;MS m/z実測値:469.2404、C30H34N2OP+の計算値:469.2403。
同様に、(6−(3,4−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェノキシ)ヘキシル)トリフェニルホスホニウムヨージド(d15−7)(0.021g、0.026mmol)によって、d15−MitoGを淡黄色の固体として得た。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
HPLC:9.0分、89%純度。MS m/z実測値:484.3332、C30H19D15N2OP+の計算値:484.3345。
トリエチルアミン(50μL)を、撹拌した8(0.007g、14μmol)のエタノール(96%、1mL)溶液にアルゴン下で室温にて加えた。5分後、グリオキサール(40%、50μL)のエタノール(96%、0.5mL)溶液を加え、混合物をアルゴン下で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、産物を淡黄色のガムとして得た。水(0.1%TFA)中の10〜100%アセトニトリルで段階的に溶出するSPE C18シリカカラム(10g)上のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、QEを50%画分で茶色のガムとして得た(5mg、68%)。
HPLC 11.2分、99+%純度;1H NMR(500MHz,CD2Cl2):δ8.72(1H,d,J=2Hz)、8.68(1H,d,J=2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、7.77−7.84(3H,m,Ar)、7.69−7.76(12H,m,Ar)、7.40(1H,dd,J=2,8Hz)、7.38(1H,d,J=2Hz)、4.12(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.48(2H,m,CH2P)、1.85(2H,m)、1.72(4H,m)、1.56(2H,m)ppm;13C NMR(125MHz,CD2Cl2):δ160.6、144.9、144.6、142.7、139.6、135.6(d,JC4P=3Hz,p−Ph)、134.0(d,JC2P=10Hz,o−Ph)、130.9(d,JC3P=13Hz,m−Ph)、130.7、123.9、118.4(d,JCP=86Hz,i−Ph)、107.5、68.8(CH2O)、30.6(d,JC3P=16Hz,CH2CH2CH2P)、29.0、25.9、23.5(d,JCP=51Hz,CH2P)、22.9(d,JC2P=4Hz,CH2CH2P)ppm;31P NMR(162MHz,CD2Cl2):δ23.8ppm;MS m/z実測値:491.2238、C32H32N2OP+の計算値:491.2247。
同様に、ジアミン(d15−MitoG)(0.036g、71μmol)とグリオキサール(40%、200μL)とによって、d15−QEを50%画分で茶色のガムとして得た(14mg、37%)。
HPLC 11.0分、99+%純度;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.79(1H,d,J=2Hz)、8.74(1H,d,J=2Hz)、8.05(1H,d,J=8Hz)、7.43(1H,dd,J=2,8Hz)、7.38(1H,d,J=2Hz)、4.12(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.38(2H,m,CH2P)、1.82(2H,m)、1.66(4H,m)、1.53(2H,m)ppm;MS m/z実測値:506.3201、C32H17D15N2OP+の計算値:506.3188。
同様に、MitoG(0.007g、14μmol)とメチルグリオキサール(40%、50μL)との反応によって、メチルキノキサリン(MQE1/MQE2)を50%画分で茶色のガムとして得た(5mg、68%)。
HPLC:11.1分。1H NMR(500MHz,CD2Cl2):δ8.78(1H,s)、8.04(1H,d,J=8Hz)、7.77−7.84(3H,m,Ar)、7.69−7.76(12H,m,Ar)、7.55(1H,d,J=2Hz)、7.44(1H,dd,J=2,8Hz)、4.16(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.14(2H,m,CH2P)、2.83(3H,s,C−Me)、1.88(2H,m,CH2CH2O)、1.75(2H,m)、1.67(2H,m)及び1.58(2H,m)ppm;13C NMR(125MHz,CD2Cl2):δ161.91、160.25(q,JCF=30Hz,CF3CO)、152.74、143.20、141.10、137.43、135.80(d,JC4P=3Hz,p−Ph)、133.58(d,JC2P=10Hz,o−Ph)、130.92(d,JC3P=13Hz,m−Ph)、130.08、123.83、117.88(d,JCP=86Hz,i−Ph)、116.21(d,JCF=230Hz,CF3)105.01、68.88(CH2O)、30.50(d,JC3P=16.0Hz,CH2CH2CH2P)、28.71、25.58、23.20(d,JCP=51Hz,CH2P)、22.69(d,JC2P=4Hz,CH2CH2P)、21.06(CMe)ppm;31P NMR(162MHz,CD2Cl2):δ23.8ppm。MS m/z実測値:505.2419、C33H34N2OP+の計算値:505.2403。
同様に、d15−MitoG(0.036g、71μmol)とメチルグリオキサール(40%、200μL)とによって、d15−MQE1/MQE2を50%画分で茶色のガムとして得た(16mg、43%)。
HPLC:11.1分 99%+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.61(2H,bs)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.32(1H,dd,J=2,8Hz)、7.31(1H,s)、4.07(2H,t,J=6Hz,CH2O)、3.50(2H,m,CH2O)、2.75(3H,s,CMe)、1.82(2H,m,CH2CH2O)、1.66(4H,m)、1.51(2H,m)ppm;MS m/z実測値:520.3366、C33H19D15N2OP+の計算値:520.3345。
対照化合物(HP)を、MitoGのために上記のように作製した。化合物は、文字bを加えることによって、図2において使用される付番したスキームに関連している。手短に言えば、N−(4−(6−ヘキシルオキシ)−2−ニトロフェニル)アセトアミド(2b)(Adachi, K.; Shishido, T.; Hirose, T. Benzotriazole derivatives. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1977. Japanese Patent JP 52093771 A 19770806)は、アミン4−(ヘキシルオキシ)アニリン1b(Carrigan, C. N.; Bartlett, R. D.; Esslinger, C. S.; Cybulski, K. A.; Tongcharoensirikul, P.; Bridges, R. J.; Thompson, C. M. Synthesis and in vitro pharmacology of substituted quinoline-2,4-dicarboxylic acids as inhibitors of vesicular glutamate transport. J. Med. Chem. 45:2260-2276; 2002)(1.57g、8.12mmol)から作製し、2bを黄色の油として得た(2.05g)。ジクロロメタン/ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2bを黄色の固体として得た(1.56g、75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.04(1H,bs)、8.62(1H,d,J=8Hz)、7.65(1H,d,J=2Hz)、7.22(1H,dd,J=2,8Hz)、3.99(2H,t,J=6Hz,CH2O)、2.26(3H,s,Ac)、1.80(2H,m,CH2CH2O)、1.46(2H,m)、1.35(4H,m)及び0.91(3H,t,J=6Hz,CH3)ppm。次いで、2b(0.42g、1.5mmol)の反応によって、4−(ヘキシルオキシ)−2−ニトロアニリン3bを、次いで、4−ヘキシルオキシ−1,2−フェニレンジアミン4b(Tetraazaannulene cobalt complexes. In: Koho, J. K. T., ed.; 1983)を赤色の固体として得た(0.224g、72%)。これを下記の反応において直接使用した。このために、ジアミン4b(0.34g、1.5mmol)から、3,4−ビスtert−ブチル−4−(ヘキシルオキシ)−1,2−フェニレンジカルバメート5bを黄色の油として得た(0.430g、71%)。HPLC:17.7分、>99%純度。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(1H,bs)、7.16(1H,m)、6.84(1H,bs,NH)、6.62(1H,dd,J=2,8Hz)、6.25(1H,bs,NH)、3.93(2H,t,J=6Hz,CH2O)、1.75(2H,m,CH2CH2O)、1.52(9H,s)、1.50(9H,s)、1.46(2H,m)、1.33(4H,m)及び0.90(3H,t,J=6Hz,CH3);MS m/z実測値:407.2618、C22H35N2O5 −の計算値:407.2546。
TPPコンジュゲート化合物をDMSO中の10mMのストック溶液として作製し、アルゴンでフラッシュし、一定分量として−20℃にて貯蔵した。UV/可視スペクトル及び動態学的分析を、KCl緩衝液[120mMのKCl、10mMのHEPES及び1mMのEGTA、pH7.2(KOH)]を含有する1ml−キュベットにおいてShimadzu UV-2501PC分光光度計を使用して行った。公知の濃度の溶液についての化合物について、モル吸光係数は、最大吸収(λmax)における吸光度から計算した。MitoG及び1,2−ジカルボニルの間の反応速度は、関連性のあるキノキサリンの形成についてλmaxにて最初の30秒に亘り最初の直線状スロープから決定した。蛍光スペクトルは、3nmのスリット幅を有するShimadzu RF-301PC蛍光計を使用して2.5mlのKCl緩衝液中で得た。動態学的アッセイは、それぞれ、344及び433nmの励起波長及び発光波長を使用し、発光スペクトルは、344nmの励起波長を使用し、励起スペクトルは、433nmの発光波長を使用した。RP−HPLCを、Widepore C18ガードカラム(Phenomenex社)を有するC18カラム(Jupiter300Å、Phenomenex社)を伴うGilson321ポンプを使用して行った。試料(1ml)を、0.22μmのPVDFフィルター(Millex、Millipore社)を通して注入した。HPLC緩衝液A[水中0.1%TFA]及びHPLC緩衝液B(90%アセトニトリル及び0.1%TFA)を使用し、勾配は1ml/分で室温にて下記のように行った。0〜2分−5%B;2〜17分−5〜100%B;17〜19分−100%B;19〜22分−100〜5%B。220nmでの吸光度(UV/Vis151、Gilson社)によって、並びに蛍光(344及び433nmの励起波長及び発光波長;RF-10AXL、Shimdzu社)によってピークを検出した。PBS及びオクタン−1−オールの間の分配係数は、従前に記載されているように決定した(Kelso, G. F.; Porteous, C. M.; Coulter, C. V.; Hughes, G.; Porteous, W. K.; Ledgerwood, E. C.; Smith, R. A. J.; Murphy, M. P. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells - Antioxidant and antiapoptotic properties. J. Biol. Chem. 276:4588-4596; 2001)。
ラット肝臓ミトコンドリア(RLM、Rat liver mitochondria)は、均質化及び分画遠心分離によって4℃にてSTE緩衝液[250mMのスクロース、5mMのTris及び1mMのEGTA、pH7.4(HCl)]中で調製した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミン(BSA、bovine serum albumin)に対してビウレットアッセイを使用して決定し、典型的には40〜60mg/mlであった。Powerlab2/20データ収集システム(AD Instruments社、Australia)に接続したクラーク型酸素電極(Rank Brothers社、Bottisham、Cambridge、UK)を使用して呼吸数を測定し、空気飽和水(210nmolのO2/ml、37℃)で較正した。RLM(2mgのタンパク質/ml)を、恒温装置のある1ml−電極チャンバー中で撹拌しながら120mMのKCl、10mMのHEPES、1mMのEGTA、1mMのMgCl2及び5mMのKH2PO4、pH7.2(KOH)に懸濁させた。次いで、MitoGを加え、5分後、グルタミン酸及びリンゴ酸(それぞれ5mM)を、3分後に400μMのADPを加えた。酸素消費速度は、Mac用Chart v5.5.6.(AD Instruments社、Australia)を使用してスロープから決定した。MitoGのTPP部分について選択性の電極を、従前に記載されているように構築し、使用した(Asin-Cayuela, J.; Manas, A. R.; James, A. M.; Smith, R. A.; Murphy, M. P. Fine-tuning the hydrophobicity of a mitochondria-targeted antioxidant. FEBS Lett. 571:9-16; 2004)。
全ての細胞を37℃にて95%空気及び5%CO2の加湿雰囲気下インキュベートし、使用した培養培地は10%(v/v)ウシ胎仔血清(FCS、fetal calf serum)、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンで補充した。C2C12細胞(マウス筋芽細胞株;European Collection of Animal Cell Cultures)を、低グルコース(1000mg/lのD−グルコース)ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Dulbecco’s modified Eagle’s medium;Invitrogen社)中で培養した。細胞をサブコンフルエンス(80%未満)に維持し、分化を防止した。BAEC(ウシ大動脈内皮細胞;Cell Applications Inc社、San Diego、CA)を、5mMのD−グルコースを含有するα−最小必須培地(αMEM、α-minimum essential medium;Invitrogen社)中に維持した。実験のために使用した全ての培養フラスコ及びアッセイプレートは、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS、Hank’s balanced salt solution;Cell Applications社)中のフィブロネクチン((25μg/ml:Sigma社)で1〜4μgのフィブロネクチン/cm2にて事前コーティングした。1時間後、RTで、過剰なコーティング溶液を除去し、次いで、フラスコ及びプレートに実験のための細胞を播種した。BAECを、4〜6代継代で実験のために使用した。
I型糖尿病のAkitaマウスモデル(Ins2+/−AkitaJ)(Yoshioka, M.; Kayo, T.; Ikeda, T.; Koizumi, A. A novel locus, Mody4, distal to D7Mit189 on chromosome 7 determines early-onset NIDDM in nonobese C57BL/6 (Akita) mutant mice. Diabetes 46:887-894; 1997、Izumi, T.; Yokota-Hashimoto, H.; Zhao, S.; Wang, J.; Halban, P. A.; Takeuchi, T. Dominant negative pathogenesis by mutant proinsulin in the Akita diabetic mouse. Diabetes 52:409-416; 2003、Chacko, B. K.; Reily, C.; Srivastava, A.; Johnson, M. S.; Ye, Y.; Ulasova, E.; Agarwal, A.; Zinn, K. R.; Murphy, M. P.; Kalyanaraman, B.; Darley-Usmar, V. Prevention of diabetic nephropathy in Ins2(+/)(AkitaJ) mice by the mitochondria-targeted therapy MitoQ. Biochem. J. 432:9-19; 2010)を、アラバマ大学、USAにおいて評価した。全ての手順は「The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals」によって行い、アラバマ大学、バーミングハムの動物実験委員会によって承認された。Jackson Laboratory(Bar Harbor、ME、USA)からの雄性Ins2+/−AkitaJ及び野性型(C57BL/6)マウス(4〜8週齢)を、実験のために使用するときに14週齢まで実験室用固形飼料及び水を自由に摂取させた。このために、MitoG(100μlの食塩水中100nmol)を尾静脈注射によって投与した。4〜6時間後、マウスを屠殺し、尿試料を採取し、MQE/QE含量のそれに続く分析のために急速冷凍した。血中グルコース値を、Accu-Chek Advantage血中グルコースメーター(Roche Diagnostics社)を使用して測定した。尿クレアチニンレベルを、Core Biochemicalアッセイ実験室(Addenbrooke’s Hospital、Cambridge、UK)において決定した。MQE及びQEを抽出するために、20μlの尿を500μlの60%アセトニトリル/0.1%ギ酸と混合し、氷上で30分間インキュベートした。次いで、抽出物を重水素化されたIS(それぞれ100pmolのd15−MQE及びd15−QE)でスパイクし、30秒間ボルテックスし、氷上で30分間10分毎にボルテックスしながらインキュベートし、次いで、遠心分離した(10分間16,000g)。上清を集め、濾過し(0.22μmのPVDF、Millex、Millipore社)、真空下で乾燥させた(Savant SpeedVac)。乾燥した試料を、5分間ボルテックスすることによって150μlの20%アセトニトリル/0.1%ギ酸に再懸濁させ、それに続いて16,000gにて10分間遠心分離した。次いで、試料をシラン処理したオートサンプラーバイアル[Chromacol #1.5HRRV(S)]に移し、フラッシュし、アルゴン下で密封し、LC−MS/MS分析まで−80℃にて貯蔵した。
TPP化合物のMSフラグメンテーションパターンは、トリプル四重極型質量分析計(Waters Quattro Ultima)中への2μl/分での化合物[20%アセトニトリル(v/v)中1μM]の直接の注入によって決定した。陽イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化を下記の設定で使用した。ソーススプレー電圧−3kV;コーン電圧−100V;イオンソース温度−80℃;衝突エネルギー−50V。窒素及びアルゴンを、それぞれ、カーテンガス及び衝突ガスとして使用した。
データ分析は、統計学的計算及びグラフィックスのためのRソフトウェア環境(R Foundation for Statistical Computing、Wien、Austria)で行った。全てのデータはt検定又は一元配置分散分析(ANOVA、analysis of variance)、それに続いて必要に応じて事後ダネット検定を使用して分析し、平均±平均の標準誤差(S.E.)として表した。0.05と等しい、又はこれ未満のP値は、統計的に有意であると受け取った。
MitoG及びその反応産物の合成及び特性決定
MitoG、メチルグリオキサール及びグリオキサールとの反応によるその予想されるキノキサリン産物、並びにこれらの重水素化されたバージョンの合成を、図2において要約する。MitoG及びその構成要素であるTPP及びフェニレンジアミン部分のUV/Vis吸収スペクトルを、図3Aにおいて示す。予想どおりに、MitoGのスペクトルは、フェニレンジアミン、ヘキシルオキシフェニレンジアミン(HP)、及び単純なアルキルTPP塩のスペクトルの合計であった。o−フェニレンジアミンは酸化的分解を受けるため(Thornalley, P. J. Protein and nucleotide damage by glyoxal and methylglyoxal in physiological systems--role in ageing and disease. Drug Metabol. Drug Interact. 23:125-150; 2008)、及びアルコキシ−置換フェニレンジアミンのさらなる反応性についての文献の先例が存在したため、RP−HPLCによるMitoGの安定性を評価し、ストック溶液は−20℃での貯蔵下で安定的であったことが見出された。生物学的に関連性のある条件下でのその安定性を評価するために、37℃でのMitoGの希薄溶液の分解を測定し、4時間まで最小の喪失、及び24時間まで有意な喪失が観察されたが、したがって、MitoGは、生物学的実験について、約4時間まで持続して十分に安定的である。
MitoGは、メチルグリオキサール及びグリオキサールと反応して、独立して合成及び特性決定されたMQE又はQEの吸収、蛍光及びRP−HPLC特性(図3B、C及びD)と同一の吸収、蛍光及びRP−HPLC特性(図3E、F、G及びH)を有する産物を形成する。生物学的に重要で反応性のアルデヒドである4−ヒドロキシノネナール(HNE)又はアクロレインとのMitoGのインキュベーション、それに続く、RP−HPLC分析は、MitoGが反応した一方で、いくつかの産物が形成され、これらのいくつかは不安定であった(データは示さず)ことを示した。このように、安定的な主要な産物を生じさせるMitoGと1,2−ジカルボニルとの反応と対照的に、MitoGとこれらのアルデヒドとの反応は診断的に有用ではない。
細胞内及びインビボで1,2−ジカルボニルにつてのミトコンドリア選択的プローブとなるために、MitoGのTPP部分はミトコンドリア内のその取込みを促進するはずである。MitoGのTPP部分について選択的な電極を使用した単離したミトコンドリアによるMitoGの取込みを測定した(図5)。電極反応を較正するためのMitoGの添加の後、ミトコンドリアのそれに続く添加は、エネルギー付与されていないミトコンドリアへのMitoGの予想される吸着によって、MitoG濃度の小さな減少をもたらした(Asin-Cayuela, J.; Manas, A. R.; James, A. M.; Smith, R. A.; Murphy, M. P. Fine-tuning the hydrophobicity of a mitochondria-targeted antioxidant. FEBS Lett. 571:9-16; 2004)。呼吸基質であるコハク酸の添加は、膜電位を生じさせ、外側の濃度の減少によって示されるように、MitoGのかなりの取込みをもたらした。脱共役剤であるカルボニルシアニド(FCCP)による膜電位の散逸は、ミトコンドリアからのMitoGの放出をもたらした。ミトコンドリアへのMitoGの膜電位依存的な取込みは、約2nmol/mgのタンパク質であったが、これは0.5μl/mgのタンパク質のミトコンドリアのマトリックス容量と仮定すれば(Cocheme, H. M.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Cabreiro, F.; Logan, A.; Prime, T. A.; Abakumova, I.; Patel, J. V.; Fearnley, I. M.; James, A. M.; Porteous, C. M.; Smith, R. A. J.; Saeed, S.; Carre, J. E.; Singer, M.; Gems, D.; Hartley, R. C.; Partridge, L.; Murphy, M. P. Measurement of H2O2within living Drosophila during aging using a ratiometric mass spectrometry probe targeted to the mitochondrial matrix. Cell Metab. 13:340-350; 2011)、約4mMのミトコンドリア内のMitoGの濃度を与え、一方、外側のMitoG濃度は約2μMであった。MitoGのこの約2000倍の蓄積は、MitoGが、他のTPPコンジュゲート化合物と同様に、膜電位依存的な様式でミトコンドリアによって選択的に蓄積されることを示す。
MitoGを使用して、メチルグリオキサール及びグリオキサールの局所濃度をプローブするために、反応産物(MQE、QE)の量を重水素化された内部標準に対してLC−MS/MSによって測定することが必要であった(Cocheme, H. M.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Cabreiro, F.; Logan, A.; Prime, T. A.; Abakumova, I.; Patel, J. V.; Fearnley, I. M.; James, A. M.; Porteous, C. M.; Smith, R. A. J.; Saeed, S.; Carre, J. E.; Singer, M.; Gems, D.; Hartley, R. C.; Partridge, L.; Murphy, M. P. Measurement of H2O2within living Drosophila during aging using a ratiometric mass spectrometry probe targeted to the mitochondrial matrix. Cell Metab. 13:340-350; 2011)。タンデムMSの間にMQE及びQE並びにこれらの重水素化されたバージョンのフラグメンテーションを決定した(図7)が、TPP化合物について予想される通りであった(Cocheme, H. M.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Cabreiro, F.; Logan, A.; Prime, T. A.; Abakumova, I.; Patel, J. V.; Fearnley, I. M.; James, A. M.; Porteous, C. M.; Smith, R. A. J.; Saeed, S.; Carre, J. E.; Singer, M.; Gems, D.; Hartley, R. C.; Partridge, L.; Murphy, M. P. Measurement of H2O2within living Drosophila during aging using a ratiometric mass spectrometry probe targeted to the mitochondrial matrix. Cell Metab. 13:340-350; 2011)。トリフェニルリンカチオンに対する(図8A)このフラグメンテーションパターンを使用して、MitoGと1,2−ジカルボニルとの反応の産物についてのLC−MS/MSアッセイを確立したが、典型的な標準曲線を図8Bにおいて示す。MitoG反応産物は非常に感度良く検出することができ、細胞中及びインビボでのミトコンドリアのメチルグリオキサール及びグリオキサールを評価するMitoGの使用を促進することが結論付けられた。
MitoGが有効なプローブであるために、これは生物系内のメチルグリオキサール及びグリオキサールと反応して、診断用産物であるMQE及びQEを生じるべきであり、これを次いで抽出し、LC−MS/MSによって分析することができる。これが細胞において可能であったかを評価するために、BAECをMitoGと共に1時間プレインキュベートし、次いで、メチルグリオキサール又はグリオキサールを加え、さらに3時間後、細胞層を抽出し、LC−MS/MSによって分析し、MQE(図9A)及びQE(図9B)の量を評価した。MitoGに由来する産物であるMQE及びQEの両方のレベルは、外来性1,2−ジカルボニルの濃度が加えられると超生理学的な1,2−ジカルボニル濃度で飽和を示す前に最初は増加したが、MitoGが律速となった(図9A及びB)。1,2−ジカルボニルのスカベンジャーであるアミノグアニジン(AG、aminoguanidine)による処置、又は脱共役剤であるFCCPを使用したMitoGのミトコンドリアの取込みの減少は、検出したMQE及びQEの量を低減させた(図9A及びB)。いくらかのMitoGが培養培地中に存在するため、上清中のMQE/QE形成からの寄与がまた存在し、これはそれに続いて細胞によって蓄積される。これらの知見は、MQE/QEを形成させるMitoGと細胞内のメチルグリオキサール及びグリオキサールとの反応と一致し、この反応は、AGによって、又は膜電位を散逸させることによって細胞内のミトコンドリア中へのMitoG取込みの程度を低下させることによって減少する。MitoGは、生物学的状況中のメチルグリオキサール又はグリオキサールと反応してMQE及びQEを形成し、これらの産物は、細胞から抽出し、LC−MS/MSによって定量化することができることが結論付けられた。
従前に、ミトコンドリアを標的とする過酸化水素質量分析法プローブであるMitoBを使用して、生きているショウジョウバエ(Cocheme, H. M.; Logan, A.; Prime, T. A.; Abakumova, I.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Patel, J. V.; Fearnley, I. M.; James, A. M.; Porteous, C. M.; Smith, R. A. J.; Hartley, R. C.; Partridge, L.; Murphy, M. P. Using the mitochondria-targeted ratiometric mass spectrometry probe MitoB to measure H2O2in living Drosophila. Nat. Protocols 7:946-958; 2012、Cocheme, H. M.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Cabreiro, F.; Logan, A.; Prime, T. A.; Abakumova, I.; Patel, J. V.; Fearnley, I. M.; James, A. M.; Porteous, C. M.; Smith, R. A. J.; Saeed, S.; Carre, J. E.; Singer, M.; Gems, D.; Hartley, R. C.; Partridge, L.; Murphy, M. P. Measurement of H2O2 within living Drosophila during aging using a ratiometric mass spectrometry probe targeted to the mitochondrial matrix. Cell Metab. 13:340-350; 2011)]及びマウス(Chouchani, E. T.; Methner, C.; Nadtochiy, S. M.; Logan, A.; Pell, V. R.; Ding, S.; James, A. M.; Cocheme, H. M.; Reinhold, J.; Lilley, K. S.; Partridge, L.; Fearnley, I.M.; Robinson, A. J.; Hartley, R. C.; Smith, R. A. J.; Krieg, T.; Brookes, P.S.; Murphy, M.P. Cardioprotection by S-nitrosation of a cysteine switch on mitochondrial complex I Nat. Med. 19: 753-759; 2013)においてミトコンドリア内の過酸化水素の産生を評価することができることが示されてきた。これにおいて、MitoBは、実験動物に投与されたとき、エクスビボで評価することができ、且つ生きている生物内での反応種の産生を推測するために使用することができる診断マーカーに変換される外来性プローブ化合物である、エキソマーカーMitoP(Logan, A.; Cocheme, H. M.; Boon Li Pun, P.; Apostolova, N.; Smith, R. A. J.; Larsen, L.; Larsen, D. S.; James, A. M.; Fearnley, I. M.; Rogatti, S.; Prime, T. A.; Finichiu, P.; Dare, A.; Chouchani, E. T.; Pell, V. R.; Methner, C.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Krieg, T.; Hartley, R. C.; Murphy, M. P. Using exomarkers to assess mitochondrial reactive species in vivo. Biochim. Biophys. Acta In press; 2013)を生じさせるプローブとしての役割を果たす(Logan, A.; Cocheme, H. M.; Boon Li Pun, P.; Apostolova, N.; Smith, R. A. J.; Larsen, L.; Larsen, D. S.; James, A. M.; Fearnley, I. M.; Rogatti, S.; Prime, T. A.; Finichiu, P.; Dare, A.; Chouchani, E. T.; Pell, V. R.; Methner, C.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Krieg, T.; Hartley, R. C.; Murphy, M. P. Using exomarkers to assess mitochondrial reactive species in vivo. Biochim. Biophys. Acta In press; 2013)。したがって、次に、研究を行って、インビボでミトコンドリア内のメチルグリオキサール/グリオキサールの形成を評価するために、MitoGをまた使用して、エキソマーカーであるMQE及びQEを生じさせることができるかを理解した。静脈内注射に続いて、TPP化合物は血液から組織内のミトコンドリアに急速に分布し、次いで、ゆっくりと数時間に亘り尿及び胆汁中に排泄されることが公知であるため、MitoGのTPP構成要素は、このゴールを容易にする(Smith, R. A. J.; Porteous, C. M.; Gane, A. M.; Murphy, M. P. Delivery of bioactive molecules to mitochondria in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:5407-5412; 2003、Porteous, C. M.; Logan, A.; Evans, C.; Ledgerwood, E. C.; Menon, D. K.; Aigbirhio, F.; Smith, R. A.; Murphy, M. P. Rapid uptake of lipophilic triphenylphosphonium cations by mitochondria in vivo following intravenous injection: implications for mitochondria-specific therapies and probes. Biochim. Biophys. Acta 1800:1009-1017; 2010、Li, Y.; Zhang, H.; Fawcett, J. P.; Tucker, I. G. Effect of cyclosporin A on the pharmacokinetics of mitoquinone (MitoQ10), a mitochondria-targeted antioxidant, in rat. Asian J. Pharmaceut. Sci. 5:106-113; 2010)。したがって、MitoGをマウスに投与し、次いで、特定の条件下でMQE/QE産物の産生が上昇するかを見るために尿を分析し、インビボでのミトコンドリア内の反応性ジカルボニルの上昇を示すことは可能である。
100μMのMitoGを、室温にて100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)及び0.5%(w/v)過酸化水素を含有する1mlキュベット中で0.07Uの西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と混合した。MitoGの代わりにDMSOと共に、参照キュベット及びブランクを同様に設定した。次いで、分光光度計(Shimadzu UV-2501PC)を使用して、走査UV/Visスペクトルを混合の1分後、5分後及び10分後に得た。MitoG含有混合物のスペクトルを、ブランクのスペクトルに対して比較した。観察される任意の反応がHRP阻害剤であるNaN3によって防止することができるかを決定するために(Brill, A.S.; Weinryb, I.; Reactions of horseradish peroxidase with azide. Evidence for a methionine residue at the active site. Biochemistry, 6, 3528-3535; 1967、Ortiz de Montellano, P.R.; David, S.K.; Ator, M.A.; Tew, D.; Mechanism-based inactivation of orseradish-peroxidase by sodium azide - Formation of meso-azidoprotophorphyrin-IX; Biochemistry, 27, 5470-5476; 1988)、上記のように別々のインキュベーションを設定したが、その上8mg/mlのNaN3を含有した。
グルタミン酸/リンゴ酸上で呼吸する単離したRLMを、MitoG、メトキシフェニレンジアミン(MP)又はブチルTPPと共に2分間、それに続いて0.5mMのメチルグリオキサール又は5mMのグリオキサールと共に5分間インキュベートした。次いで、ADPを加え、酸素消費の速度を37℃にてモニターした(図12A及び12Bを参照されたい)。C2C12細胞を、1mMのメチルグリオキサール又は5mMのグリオキサールへの曝露の前に、MitoG、メトキシフェニレンジアミン(MP)又はブチルTPPで1時間事前処理した(図12C及び12Dを参照されたい)。一晩のインキュベーションに続き、MTSアッセイを使用して細胞生存を決定した。MitoG、MP又はブチルTPPで事前処理したBAECにおいて同様の実験を行った。全ての実験のために、使用するメチルグリオキサール及びグリオキサールの濃度は、保護アッセイの前に行なった研究からの結果に基づいて選択した。これらの従前の研究において、RLM又は細胞を一連のジカルボニル濃度に曝露させ、呼吸又は細胞生存のリン酸化速度を評価した。これらの従前の実験の結果を挿入図において示し、有意な呼吸抑制又は細胞死をもたらしたジカルボニル濃度を保護アッセイにおいて使用するために選択した。全ての群についてのデータは未処置の対照に対して規準化した。RLMについて、未処置の対照による呼吸の速度は、100%であるとした。細胞について、未処置の対照の細胞生存は、100%であるとした。結果は3つの独立した実験の平均±S.E.として表す。MitoGは、C2C12細胞及びBAECにおいてメチルグリオキサールによって誘発される呼吸抑制、並びにメチルグリオキサール及びグリオキサールによって誘発される細胞死の両方に対して保護的であった。ブチルTPP、MP及びHPは、全ての実験において有意に保護的ではなかった。図12において、シンボル*、**はそれぞれ、ジカルボニルのみの群に対して、Pは0.05未満又はPは0.01未満を示し、シンボル+、++はそれぞれ、未処置の対照に対してPは0.05未満又はPは0.01未満を示す。
心臓における糖尿病性合併症に対するMitoG−アミドの効果を決定するために、ベータ細胞毒素ストレプトゾトシン(STZ;Selleck Chemicals社、Munich、Germanyから得ることができる)の投与による膵臓中のベータ細胞の破壊をベースとするI型糖尿病の確立したマウスモデルを使用した。6〜7週齢のC57Bl6/Jマウス(20g超)であったマウスに、STZ(腹腔内注射によって50mg/kg)を連続5日で投与した。ベータ細胞の死滅及びI型糖尿病と関連する高血中グルコースの誘発を、血中グルコース試験によってマウス尾静脈血液試料で毎週確認した。血中グルコース値17mmol/l超は、糖尿病であると考えた。実験のために、マウスを3つの群に分割した。(a)対照;(b)STZによって誘発されるI型糖尿病;及び(c)MitoG−アミド(10mg/kg体重、胃管補給によって1日1回)で処置されたSTZによって誘発されるI型糖尿病動物。これを12週間繰り返した(図13)。プロトコルの終わりに、マウスは心臓の磁気共鳴イメージング(MRI)測定(図14)、それに続く左心室カテーテルをベースとする圧力/容量(P/V)測定(図15)を受けた。MRI及びP/Vループ測定を同じ日に行い、MRI容量測定を、P/Vループについての補正として使用した。
I型糖尿病における長期間の高血糖の周知の有害な影響に対するMitoGアミドの効果を評価するために、心臓機能をMRI及びP/Vループ測定によって測定した(図17)。6〜7週齢のC57Bl6/Jマウス(20g超)であったマウスに、STZ(腹腔内注射によって50mg/kg)を連続5日で投与した。ベータ細胞の死滅、及びI型糖尿病と関連する高血中グルコースの誘発は、マウス尾静脈血液試料で血中グルコース試験によって毎週確認した。血中グルコース値17mmol/l超は、糖尿病であると考えた。実験のために、マウスを3つの群に分割した。(a)対照;(b)STZによって誘発されるI型糖尿病;及び(c)MitoG−アミド(10mg/kg体重、胃管補給によって1日1回)で処置されたSTZによって誘発されるI型糖尿病動物。プロトコルの終わりに、マウスは、心臓の磁気共鳴イメージング(MRI)測定、それに続く、左心室カテーテルをベースとする圧力/容量(P/V)測定(上記のような)を受けた。
ミトコンドリア機能への撹乱が、高血糖と関連する病態において役割を果たすことが提唱されてきた。これが起こり得る1つの信憑性のある経路は、反応性1,2−ジカルボニルメチルグリオキサール及びグリオキサールによるミトコンドリアの構成要素への損傷を与える糖化反応を介したものである。しかし、この経路の重要性は、高血糖の間にミトコンドリア内で発生するメチルグリオキサール及びグリオキサールのレベルについての不確実性によって、細胞中及びインビボで評価することが困難であった。これらの問題を軽減するために、質量分析アプローチが開発され、細胞中及びインビボでのミトコンドリア内のこれらの反応性1,2−ジカルボニルのレベルの変化を測定してきた。
1.Brownlee, M. Negative consequences of glycation. Metabolism-Clin. Experiment. 49:9-13; 2000
2.Thornalley, P. J. Protein and nucleotide damage by glyoxal and methylglyoxal in physiological systems--role in ageing and disease. Drug Metabol. Drug Interact. 23:125-150; 2008
3.Pun, P. B.; Murphy, M. P. Pathological significance of mitochondrial glycation. Int. J. Cell Biol. 2012:843505; 2012
4.Brownlee, M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813-820; 2001
5.Rabbani, N.; Thornalley, P. J. Glyoxalase in diabetes, obesity and related disorders. Semin. Cell Dev. Biol. 22:309-317; 2011
6.Phillips, S. A.; Thornalley, P. J. The Formation of methylglyoxal from triose phosphates - investigation using a specific assay for methylglyoxal. Eur. J. Biochem. 212:101-105; 1993
7.Casazza, J. P.; Felver, M. E.; Veech, R. L. The metabolism of acetone in rat. J. Biol. Chem. 259:231-236; 1984
8.Lo, T. W. C.; Westwood, M. E.; Mclellan, A. C.; Selwood, T.; Thornalley, P. J. Binding and modification of proteins by methylglyoxal under physiological conditions - a kinetic and mechanistic study with N-alpha-acetylarginine, N-alpha-acetylcysteine, and N-alpha-acetyllysine, and bovine serum-albumin. J. Biol. Chem. 269:32299-32305; 1994
9.Chaplen, F. W.; Fahl, W. E.; Cameron, D. C. Evidence of high levels of methylglyoxal in cultured Chinese hamster ovary cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:5533-5538; 1998
10.Thornalley, P. J.; Battah, S.; Ahmed, N.; Karachalias, N.; Agalou, S.; Babaei-Jadidi, R.; Dawnay, A. Quantitative screening of advanced glycation endproducts in cellular and extracellular proteins by tandem mass spectrometry. Biochem. J. 375:581-592; 2003
11.Thornalley, P. J.; Waris, S.; Fleming, T.; Santarius, T.; Larkin, S. J.; Winklhofer-Roob, B. M.; Stratton, M. R.; Rabbani, N. Imidazopurinones are markers of physiological genomic damage linked to DNA instability and glyoxalase 1-associated tumour multidrug resistance. Nucl. Acids Res. 38:5432-5442; 2010
12.Kingkeohoi, S.; Chaplen, F. W. R. Analysis of methylglyoxal metabolism in CHO cells grown in culture. Cytotechnology 48:1-13; 2005
13.Dhar, A.; Desai, K.; Liu, J. H.; Wu, L. Y. Methylglyoxal, protein binding and biological samples: Are we getting the true measure? J. Chromatog. B 877:1093-1100; 2009
14.Thornalley, P. J. The glyoxalase system: new developments towards functional characterization of a metabolic pathway fundamental to biological life. Biochem. J. 269:1-11; 1990
15.Morcos, M.; Du, X.; Pfisterer, F.; Hutter, H.; Sayed, A. A.; Thornalley, P.; Ahmed, N.; Baynes, J.; Thorpe, S.; Kukudov, G.; Schlotterer, A.; Bozorgmehr, F.; El Baki, R. A.; Stern, D.; Moehrlen, F.; Ibrahim, Y.; Oikonomou, D.; Hamann, A.; Becker, C.; Zeier, M.; Schwenger, V.; Miftari, N.; Humpert, P.; Hammes, H. P.; Buechler, M.; Bierhaus, A.; Brownlee, M.; Nawroth, P. P. Glyoxalase-1 prevents mitochondrial protein modification and enhances lifespan in Caenorhabditis elegans. Aging Cell 7:260-269; 2008
16.Green, K.; Brand, M. D.; Murphy, M. P. Prevention of mitochondrial oxidative damage as a therapeutic strategy in diabetes. Diabetes 53 Suppl 1:S110-118; 2004
17.Yoon, Y.; Galloway, C. A.; Jhun, B. S.; Yu, T. Mitochondrial dynamics in diabetes. Antioxid. Redox Signal. 14:439-457; 2011
18.Newsholme, P.; Gaudel, C.; Krause, M. Mitochondria and diabetes. An intriguing pathogenetic role. Adv. Exp. Med. Biol. 942:235-247; 2012
19.Baynes, J. W.; Thorpe, S. R. Role of oxidative stress in diabetic complications - A new perspective on an old paradigm. Diabetes 48:1-9; 1999
20.Rosca, M. G.; Mustata, T. G.; Kinter, M. T.; Ozdemir, A. M.; Kern, T. S.; Szweda, L. I.; Brownlee, M.; Monnier, V. M.; Weiss, M. F. Glycation of mitochondrial proteins from diabetic rat kidney is associated with excess superoxide formation. Amer. J. Physiol. 289:F420-F430; 2005
21.Ceriello, A.; Ihnat, M. A.; Thorpe, J. E. The "metabolic memory": is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic complications? J. Clin. Endocrinol. Metab. 94:410-415; 2009
22.Ray, S.; Dutta, S.; Halder, J.; Ray, M. Inhibition of electron flow-through complex I of the mitochondrial respiratory-chain of Ehrlich ascites-carcinoma cells by methylglyoxal. Biochem. J. 303:69-72; 1994
23.Biswas, S.; Ray, M.; Misra, S.; Dutta, D. P.; Ray, S. Selective inhibition of mitochondrial respiration and glycolysis in human leukaemic leucocytes by methylglyoxal. Biochem. J. 323 ( Pt 2):343-348; 1997
24.Rosca, M. G.; Monnier, V. M.; Szweda, L. I.; Weiss, M. F. Alterations in renal mitochondrial respiration in response to the reactive oxoaldehyde methylglyoxal. Am. J. Physiol. 283:F52-59; 2002
25.Murphy, M. P. Development of lipophilic cations as therapies for disorders due to mitochondrial dysfunction. Expert Opin. Biol. Ther. 1:753-764; 2001
26.Smith, R. A.; Hartley, R. C.; Cocheme, H. M.; Murphy, M. P. Mitochondrial pharmacology. Trends Pharmacol. Sci. 33:341-352; 2012
27.Smith, R. A. J.; Porteous, C. M.; Gane, A. M.; Murphy, M. P. Delivery of bioactive molecules to mitochondria in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:5407-5412; 2003
28.Chaplen, F. W.; Fahl, W. E.; Cameron, D. C. Method for determination of free intracellular and extracellular methylglyoxal in animal cells grown in culture. Anal. Biochem. 238:171-178; 1996
29.Yamaguchi, M.; Hara, S.; Nakamura, M. Determination of methylglyoxal in mouse blood by liquid chromatography with fluorescence detection Anal. Chim. Acta 221:163-166; 1989
30.Cocheme, H. M.; Logan, A.; Prime, T. A.; Abakumova, I.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Patel, J. V.; Fearnley, I. M.; James, A. M.; Porteous, C. M.; Smith, R. A. J.; Hartley, R. C.; Partridge, L.; Murphy, M. P. Using the mitochondria-targeted ratiometric mass spectrometry probe MitoB to measure H2O2 in living Drosophila. Nat. Protocols 7:946-958; 2012
31.Cocheme, H. M.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Cabreiro, F.; Logan, A.; Prime, T. A.; Abakumova, I.; Patel, J. V.; Fearnley, I. M.; James, A. M.; Porteous, C. M.; Smith, R. A. J.; Saeed, S.; Carre, J. E.; Singer, M.; Gems, D.; Hartley, R. C.; Partridge, L.; Murphy, M. P. Measurement of H2O2 within living Drosophila during aging using a ratiometric mass spectrometry probe targeted to the mitochondrial matrix. Cell Metab. 13:340-350; 2011
32.Carrigan, C. N.; Bartlett, R. D.; Esslinger, C. S.; Cybulski, K. A.; Tongcharoensirikul, P.; Bridges, R. J.; Thompson, C. M. Synthesis and in vitro pharmacology of substituted quinoline-2,4-dicarboxylic acids as inhibitors of vesicular glutamate transport. J. Med. Chem. 45:2260-2276; 2002
33.Fanta, P. E.; Tarbell, D. S. 2-Nitro-4-methoxyaniline. Organic Synth. 25:78-80; 1945
34.Barton, J. K.; Shao, F.; Elias, B.; Lu, W. Synthesis and characterization of iridium(III) cyclometalated complexes with oligonucleotides: insights into redox reactions with DNA. Inorg. Chem. 46:10187-10199; 2007
35.Thornalley, P. J.; Edwards, L. G.; Kang, Y.; Wyatt, C.; Davies, N.; Ladan, M. J.; Double, J. Antitumour activity of S-p-bromobenzylglutathione cyclopentyl diester in vitro and in vivo. Inhibition of glyoxalase I and induction of apoptosis. Biochem. Pharmacol. 51:1365-1372; 1996
36.Twibanire, J. D.; Grindley, T. B. Efficient and controllably selective preparation of esters using uronium-based coupling agents. Org. Lett. 13:2988-2991; 2011
37.Kelso, G. F.; Porteous, C. M.; Coulter, C. V.; Hughes, G.; Porteous, W. K.; Ledgerwood, E. C.; Smith, R. A. J.; Murphy, M. P. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells - Antioxidant and antiapoptotic properties. J. Biol. Chem. 276:4588-4596; 2001
38.Asin-Cayuela, J.; Manas, A. R.; James, A. M.; Smith, R. A.; Murphy, M. P. Fine-tuning the hydrophobicity of a mitochondria-targeted antioxidant. FEBS Lett. 571:9-16; 2004
39.Choi, S. W.; Gerencser, A. A.; Nicholls, D. G. Bioenergetic analysis of isolated cerebrocortical nerve terminals on a microgram scale: spare respiratory capacity and stochastic mitochondrial failure. J. Neurochem. 109:1179-1191; 2009
40.Dranka, B. P.; Benavides, G. A.; Diers, A. R.; Giordano, S.; Zelickson, B. R.; Reily, C.; Zou, L.; Chatham, J. C.; Hill, B. G.; Zhang, J.; Landar, A.; Darley-Usmar, V. M. Assessing bioenergetic function in response to oxidative stress by metabolic profiling. Free Radic. Biol. Med. 51:1621-1635; 2011
41.Hill, B. G.; Benavides, G. A.; Lancaster, J. R., Jr.; Ballinger, S.; Dell'Italia, L.; Jianhua, Z.; Darley-Usmar, V. M. Integration of cellular bioenergetics with mitochondrial quality control and autophagy. Biol. Chem. 393:1485-1512; 2012
42.Brand, M. D.; Nicholls, D. G. Assessing mitochondrial dysfunction in cells. Biochem. J. 435:297-312; 2011
43.Yoshioka, M.; Kayo, T.; Ikeda, T.; Koizumi, A. A novel locus, Mody4, distal to D7Mit189 on chromosome 7 determines early-onset NIDDM in nonobese C57BL/6 (Akita) mutant mice. Diabetes 46:887-894; 1997
44.Izumi, T.; Yokota-Hashimoto, H.; Zhao, S.; Wang, J.; Halban, P. A.; Takeuchi, T. Dominant negative pathogenesis by mutant proinsulin in the Akita diabetic mouse. Diabetes 52:409-416; 2003
45.Chacko, B. K.; Reily, C.; Srivastava, A.; Johnson, M. S.; Ye, Y.; Ulasova, E.; Agarwal, A.; Zinn, K. R.; Murphy, M. P.; Kalyanaraman, B.; Darley-Usmar, V. Prevention of diabetic nephropathy in Ins2(+/)(AkitaJ) mice by the mitochondria-targeted therapy MitoQ. Biochem. J. 432:9-19; 2010
46.Murata-Kamiya, N.; Kamiya, H. Methylglyoxal, an endogenous aldehyde, crosslinks DNA polymerase and the substrate DNA. Nucl. Acids Res. 29:3433-3438; 2001
47.Murata-Kamiya, N.; Kamiya, H.; Kaji, H.; Kasai, H. Mutations induced by glyoxal and methylglyoxal in mammalian cells. Nucl. Acids Symp. Ser:3-4; 2000
48.Pampati, P. K.; Suravajjala, S.; Dain, J. A. Monitoring nonenzymatic glycation of human immunoglobulin G by methylglyoxal and glyoxal: A spectroscopic study. Anal. Biochem. 408:59-63; 2011
49.Fedoronko, M.; Konigstein, J.; Linek, K. Determination of dl-glyceraldehyde, dihydroxyacetone and methylglyoxal in a mixture. J. Electroanalytical Chem. Interfacial Electrochem. 14:357-367; 1967
50.Chouchani, E. T.; Methner, C.; Nadtochiy, S. M.; Logan, A.; Pell, V. R.; Ding, S.; James, A. M.; Cocheme, H. M.; Reinhold, J.; Lilley, K. S.; Partridge, L.; Fearnley, I.M.; Robinson, A. J.; Hartley, R. C.; Smith, R. A. J.; Krieg, T.; Brookes, P.S.; Murphy, M.P. Cardioprotection by S-nitrosation of a cysteine switch on mitochondrial complex I Nat. Med. 19: 753-759; 2013
51.Logan, A.; Cocheme, H. M.; Boon Li Pun, P.; Apostolova, N.; Smith, R. A. J.; Larsen, L.; Larsen, D. S.; James, A. M.; Fearnley, I. M.; Rogatti, S.; Prime, T. A.; Finichiu, P.; Dare, A.; Chouchani, E. T.; Pell, V. R.; Methner, C.; Quin, C.; McQuaker, S. J.; Krieg, T.; Hartley, R. C.; Murphy, M. P. Using exomarkers to assess mitochondrial reactive species in vivo. Biochim. Biophys. Acta In press; 2013
52.Porteous, C. M.; Logan, A.; Evans, C.; Ledgerwood, E. C.; Menon, D. K.; Aigbirhio, F.; Smith, R. A.; Murphy, M. P. Rapid uptake of lipophilic triphenylphosphonium cations by mitochondria in vivo following intravenous injection: implications for mitochondria-specific therapies and probes. Biochim. Biophys. Acta 1800:1009-1017; 2010
53.Li, Y.; Zhang, H.; Fawcett, J. P.; Tucker, I. G. Effect of cyclosporin A on the pharmacokinetics of mitoquinone (MitoQ10), a mitochondria-targeted antioxidant, in rat. Asian J. Pharmaceut. Sci. 5:106-113; 2010
54.Beia, M; Afonso, C. A. M.; Martinho, J. M. G.; Synthesis and applications of Rhodamine derivaties as fluorescent probes. Chem. Soc. Rev., 38, 2410-2433, 2009
55.Wu C.H.; Yen G.C.; Inhibitory effect of naturally occurring flavonoids on the formation of advanced glycation endproducts. J Agric Food Chem., 53, 3167-73; 2005
56.Lo C.T.; Li S.; Tan D.; Pan M.H.; Ho C.T.; Trapping reactions of reactive carbonyl species with tea polyphenols in simulated physiological conditions. Mol Nutr Food Res., 50, 1118-28; 2006.
57.Tan D.; Wang Y.; Lo C.Y.; Ho C.T.; Methylglyoxal: its presence and potential scavengers
58.Brill, A.S.; Weinryb, I.; Reactions of horseradish peroxidase with azide. Evidence for a methionine residue at the active site. Biochemistry, 6, 3528-3535; 1967
59.Ortiz de Montellano, P.R.; David, S.K.; Ator, M.A.; Tew, D.; Mechanism-based inactivation of orseradish-peroxidase by sodium azide - Formation of meso-azidoprotophorphyrin-IX; Biochemistry, 27, 5470-5476; 1988
60.Thornalley, P.J.; Protein and nucleotide damage by glyoxal and methylglyoxal in physiological systems - Role in ageing and disease. Drug Metabol Drug Interact, 23, 125-150; 2008
61.Lo, T. W.; Westwood, M. E.; McLellan, A. C.; Selwood, T.; Thornalley, P. J. Binding and modification of proteins by methylglyoxal under physiological conditions. A kinetic and mechanistic study with N-alpha-acetylarginine, N-alpha-acetylcysteine, and N alpha-acetyllysine, and bovine serum albumin. J. Biol. Chem. 269:32299-32305; 1994
62.Adachi, K.; Shishido, T.; Hirose, T. Benzotriazole derivatives. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1977. Japanese Patent JP 52093771 A 19770806
63.Tetraazaannulene cobalt complexes. In: Koho, J. K. T., ed.; 1983
64.Chaplen, F. W.; Fahl, W. E.; Cameron, D. C. Method for determination of free intracellular and extracellular methylglyoxal in animal cells grown in culture. Anal. Biochem. 238:171-178; 1996
65.Katre, N. V.; Knauf, M. J.; Laird, W. J.; Chemical Modification of Recombinant Interleukin 2 by Polyethylene Glycol Increases its Potency in the Murine Meth A Sarcoma Model, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84: 1487-1491; 1987
Claims (19)
- 式1の化合物:
A−L−B
式1
又は薬学的に許容されるその塩
(式中、
Aは、置換アリール基又は置換ヘテロアリール基を含むジカルボニル捕捉部分であり、
Lは、リンカー部分であり、
Bは、ミトコンドリア標的化部分であり、
前記置換アリール基、又は前記置換ヘテロアリール基は、−NH2、−NHR1、−NR1R1、−1X−NH2、−1X−NHR1、−O−NH2、−O−NHR1、−1X−O−NH2、−1X−O−NHR1、−NR’−NHR’、−1X−NR’−NHR’及び−NHC(O)R1から独立に選択される2個又は3個以上の置換基を含み、
前記置換アリール基、又は前記置換ヘテロアリール基は、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ハロゲン、−1X−OH、−1X−O−R1、−CO2H、−1X−CO2H、−CO2R1、−1X−CO2R1、−1X−O−C(O)−R1、−CH(OH)−C(O)−R1、−1X−NR1R1、−1X−CH(OH)−C(O)−R1、−CHO、−C(O)−R1、−C(O)NH2、−C(O)NHR1、−SO2NH2及び−SO2NHR1から選択される1個又は2個以上の任意選択の置換基を含んでいてもよく、
各R1は、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル及び式2:
式2
から独立に選択され、式中、各基R2〜R6は、−H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ハロゲン、−OH、−1X−OH、−O−C1−6アルキル、−1X−O−C1−6アルキル、−NR’R’、−1X−NR’R’、−1X−NH−C1−6アルキル、−O−NH2、−O−NH−C1−6アルキル、−1X−O−NH2、−1X−O−NH−C1−6アルキル、−NR’−NHR’、−1X−NR’−NHR’、−NHC(O)−C1−6アルキル、−O−C(O)−C1−6アルキル、−CO2H、−1X−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−1X−CO2C1−6アルキル、−1X−O−C(O)−C1−6アルキル、−CH(OH)−C(O)−C1−6アルキル、−CHO、−C(O)−C1−6アルキル、−1X−CH(OH)−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−SO2NH2及び−SO2NHC1−6アルキルから独立に選択され、
各R’は、−H及び−C1−6アルキルから独立に選択され、
各1Xは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン及びC2−6アルキニレンから独立に選択される)。 - Aが、置換フェニル、ビフェニル及びナフタレニルから選択される置換アリール基;又は置換ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、クロマニル、2−フェニルクロマニル、3−フェニルクロマニル、4−フェニルクロマニル、クロメン−4−オンリ、2−フェニルクロメン−4−オンリ、3−フェニルクロメン−4−オンリ、クマリニル、3−フェニルクマリニル、4−フェニルクマリニル及び1,8−ビス[2−クロマニル]−6−ベンゾ[7]アンヌレオニルから選択される置換ヘテロアリール基を含む、ジカルボニル捕捉部分である、請求項1に記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- ジカルボニル捕捉部分Aが、式3の置換アリール基であり、
式3
式中、R7〜R11の2個又は3個以上は、−NH2、−NHR1、−NR1R1、−C1−6アルキレン−NH2、−C1−6アルキレン−NHR1、−O−NH2、−O−NHR1、−C1−6アルキレン−O−NH2、−C1−6アルキレン−O−NHR1、−NHCOR1、−NR’−NHR’及び−C1−6アルキレン−NR’−NHR’から独立に選択され、
残りの基R7〜R11は、−H、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−ハロゲン、−C1−6アルキレン−OH、−C1−6アルキレン−O−R1、−CO2H、−C1−6アルキレン−CO2H、−CO2R1、−C1−6アルキレン−CO2R1、−C1−6アルキレン−O−C(O)−R1、−CH(OH)−C(O)−R1、−C1−6アルキレン−CH(OH)−C(O)−R1、−CHO、−C(O)−R1、−C(O)NH2、−C(O)NHR1、−SO2NH2及び−SO2NHR1から独立に選択される、請求項1又は2に記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - −L−が、式5
−(Z1)m−X1−Yn−[X2]s−(Z2)t−
式5
のリンカー部分であり、
式中、
Z1及びZ2は、O、NR12、NR12−C(O)、C(O)NR12、O−C(O)、C(O)−O及びSから独立に選択され、
Yは、O、NR12、NR12−C(O)、C(O)NR12、O−C(O)、C(O)−O、S及びアリーレンから選択され、
R12は、−H、−C1−C6アルキル及び−アリールから選択され、
X1は、C1−Cpアルキレン、C2−Cpアルケニレン、C2−Cpアルキニレン及びC3−Cpシクロアルキレンから選択され、
X2は、C1−Cqアルキレン、C2−Cqアルケニレン、C2−Cqアルキニレン及びC3−Cqシクロアルキレンから選択され、
m、n、s及びtのそれぞれは、0又は1から独立に選択され、
p+q=30であり、X1及びX2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、シアノ、オキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、及びヘテロシクロスルホニルからなる群から独立に選択される1個若しくは2個以上の官能基で置換されていてもよいか、又はリンカー基中の隣接する炭素原子の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成することができる、請求項1〜3のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - −L−が、式6
−(Z1)m−X1−(Z2)t−
式6
のリンカー部分である、請求項4に記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Bが、カチオン性ミトコンドリア標的化部分又はミトコンドリア標的化ペプチドである、請求項1〜5のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- ミトコンドリア標的化部分Bが、
(i)第四級アンモニウム又はホスホニウムカチオンを含むカチオン性ミトコンドリア標的化部分;
(ii)1,4a,8−トリアザ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ナフタレン化合物を含むカチオン性ミトコンドリア標的化部分;及び
(iii)ローダミン化合物を含むカチオン性ミトコンドリア標的化部分
から選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Bが、
式10
を含む式10のミトコンドリア標的化部分であり、
式中、
Dは、リン、窒素又はヒ素であり、
R15、R16及びR17のそれぞれは、置換又は非置換アルキル、ベンジル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Bが、トリフェニルホスホニウムカチオンである、請求項1〜8のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
-
(式中、An−は、任意選択の薬学的に許容されるアニオンを表す)である、請求項1〜9のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 糖尿病、好ましくは、高血糖性糖尿病の治療において使用するための、請求項1〜10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 対象において疾患又は状態を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、前記疾患又は状態が、糖尿病、好ましくは、高血糖性糖尿病である、方法。
- 外科移植のための器官及び組織の保存において、又は血液の貯蔵において使用するための、請求項1〜10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 高血糖の予防又は処置において使用するための、請求項1〜10のいずれかに記載の上記に定義されているような式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 質量分析プローブとして使用するための、請求項1〜10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 質量分析検出のために生物学的分子を標識化する方法であって、前記分子と請求項1〜10のいずれかに記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
- 生物学的分子が、ジカルボニル基を含む、請求項18に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019095206A (ja) * | 2017-11-17 | 2019-06-20 | 株式会社日立ハイテクサイエンス | 試料分析システム、表示方法及び試料分析方法 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3562830B1 (en) * | 2016-12-29 | 2023-06-07 | Universidade do Porto | Hydroxybenzoic acid derivatives, methods and uses thereof |
KR101920902B1 (ko) * | 2017-12-27 | 2018-11-21 | 전남대학교 산학협력단 | 심혈관 질환 조기진단 pet 조영용 화합물 및 그의 용도 |
WO2020036329A1 (ko) * | 2018-08-16 | 2020-02-20 | 숙명여자대학교산학협력단 | 미토콘드리아 내 nad(p)h 검출을 위한 형광 프로브 및 이를 이용한 검출방법 |
US20220112152A1 (en) * | 2019-01-25 | 2022-04-14 | Mti Biotech, Inc. | Triphenylphosphonium-tethered salicylamine derivatives |
EP3914077A4 (en) | 2019-01-25 | 2022-11-30 | Vanderbilt University | ISOCETAL/ISOLEVUGLANDINE SENSORS TARGETING MITOCHONDRIA |
KR102596981B1 (ko) * | 2019-10-30 | 2023-10-31 | 주식회사 퓨전바이오텍 | 미토콘드리아 표적 화합물 및 이를 포함하는 노화 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물 |
CA3169467A1 (en) * | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Sergey I. Dikalov | Mitochondria-targeted isoketal/isolevuglandin scavengers and uses thereof |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000230133A (ja) * | 1999-01-19 | 2000-08-22 | L'oreal Sa | 新規のカチオン性のモノベンゼン性染料、ケラチン繊維の染色のためのその使用、染色用組成物及び染色方法 |
JP2002507605A (ja) * | 1998-03-20 | 2002-03-12 | ロレアル | 新規のカチオン性化合物、ケラチン繊維の酸化染色におけるカップリング剤としてのそれらの用途、染色用組成物及び染色方法 |
JP2002507589A (ja) * | 1998-03-20 | 2002-03-12 | ロレアル | カチオン性カップラーを含む酸化染色組成物、染色方法及び新規なカチオン性カップラー |
JP2004517913A (ja) * | 2001-01-23 | 2004-06-17 | ピーアンドジー−クレイロール・インコーポレイテッド | 毛髪の酸化的着色用カップラー |
JP2006501248A (ja) * | 2002-09-02 | 2006-01-12 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | 多孔質材料の着色方法 |
WO2006059423A1 (ja) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Japan Science And Technology Agency | 過興奮性の細胞傷害によって生じる疾患を治療するための薬剤および方法 |
CN102617467A (zh) * | 2012-02-21 | 2012-08-01 | 大连理工大学 | 一种检测一氧化氮的超高灵敏荧光探针 |
WO2013087934A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | L'oreal | Cationic para-phenylenediamines, composition comprising at least such compounds, implementation process therefor and use thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB926998A (en) * | 1960-04-25 | 1963-05-22 | Ici Ltd | New water-soluble azo dyestuffs containing phosphonium groups |
JPS52806A (en) | 1975-02-20 | 1977-01-06 | Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd | Preparation of ester |
JPS6029391B2 (ja) | 1976-02-04 | 1985-07-10 | 富士写真フイルム株式会社 | ベンゾトリアゾ−ル化合物 |
US7956193B2 (en) * | 2007-05-04 | 2011-06-07 | University Of South Florida | Intramolecular C-H amination with sulfonyl azides |
EP2200653A2 (en) | 2007-09-10 | 2010-06-30 | University of Massachusetts | Mitochondria-targeted anti-tumour agents |
FR2996552B1 (fr) * | 2012-08-17 | 2016-10-14 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant un derive o-alkyle substitue de meta-phenylenediamine cationique |
-
2013
- 2013-11-22 GB GBGB1320636.2A patent/GB201320636D0/en not_active Ceased
-
2014
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2016
- 2016-05-10 ZA ZA2016/03129A patent/ZA201603129B/en unknown
- 2016-12-14 HK HK16114224A patent/HK1226079A1/zh unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002507605A (ja) * | 1998-03-20 | 2002-03-12 | ロレアル | 新規のカチオン性化合物、ケラチン繊維の酸化染色におけるカップリング剤としてのそれらの用途、染色用組成物及び染色方法 |
JP2002507589A (ja) * | 1998-03-20 | 2002-03-12 | ロレアル | カチオン性カップラーを含む酸化染色組成物、染色方法及び新規なカチオン性カップラー |
JP2000230133A (ja) * | 1999-01-19 | 2000-08-22 | L'oreal Sa | 新規のカチオン性のモノベンゼン性染料、ケラチン繊維の染色のためのその使用、染色用組成物及び染色方法 |
JP2004517913A (ja) * | 2001-01-23 | 2004-06-17 | ピーアンドジー−クレイロール・インコーポレイテッド | 毛髪の酸化的着色用カップラー |
JP2006501248A (ja) * | 2002-09-02 | 2006-01-12 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | 多孔質材料の着色方法 |
WO2006059423A1 (ja) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Japan Science And Technology Agency | 過興奮性の細胞傷害によって生じる疾患を治療するための薬剤および方法 |
WO2013087934A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | L'oreal | Cationic para-phenylenediamines, composition comprising at least such compounds, implementation process therefor and use thereof |
CN102617467A (zh) * | 2012-02-21 | 2012-08-01 | 大连理工大学 | 一种检测一氧化氮的超高灵敏荧光探针 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BERTH, PETER; KAISER, WILHELM J.: "Nitro, azo, and anthraquinone dyes with quaternary ammonium groups for dyeing human hair", JOURNAL OF THE SOCIETY OF COSMETIC CHEMISTS, vol. 18(12), JPN6018029275, 1967, pages 705-13 * |
MICHALSKI, RADOSLAW; ZIELONKA, JACEK; HARDY, MICAEL; JOSEPH, JOY;: "Hydropropidine: A novel, cell-impermeant fluorogenic probe for detecting extracellular superoxide", FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE, vol. 54, JPN6018029281, 2013, pages 135-147 * |
ROBINSON, KRISTINE M.; JANES, MICHAEL S.; PEHAR, MARIANA;: "Selective fluorescent imaging of superoxide in vivo using ethidium-based probes", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 103(41), JPN6018029287, 2006, pages 15038-15043 * |
XU, XIN; ARRIAGA, EDGAR A.: "Qualitative determination of superoxide release at both sides of the mitochondrial inner membrane by", FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE, vol. 46(7), JPN6018029284, 2009, pages 905-913 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019095206A (ja) * | 2017-11-17 | 2019-06-20 | 株式会社日立ハイテクサイエンス | 試料分析システム、表示方法及び試料分析方法 |
Also Published As
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