JP2017504040A - 肺疾患および他の疾患用の生化学マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
免疫化用に以下のペプチドを選択した。
標準的な手順に従って、C末端エピトープの場合はN末端で、N末端エピトープの場合はC末端でKLHに結合する言及した免疫原ペプチドを用いて、200μLの乳化抗原(免疫化1回あたり50μg)で腹部中に皮下接種して6頭の4〜6週齢のBalb/Cマウスを免疫化した。安定した力価レベルが得られるまで、免疫化を続けた。
抗体は、免疫化に用いた非結合形態の相同ペプチド(選択ペプチド)を用いて、ペプチド特異性に基づいて選択することによって、さらにエラスチン配列の1アミノ酸だけ切断部位を越えて拡張したペプチドの伸長バージョンを除外することによって、ネオエピトープ特異性を有する抗体のみを確実に更なる分析のために選択した。
96ウェルストレプトアビジンプレートを、コーターバッファ中に溶解したスクリーニングペプチドでコーティングし、20℃にて30分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄バッファ(20mMトリス、50mM NaCl、pH7.2)中で5回洗浄した。20μLのペプチド(選択、除外、またはナンセンス)またはヒトサンプルを適切なウェルに2連で加えた後に、100μLのPOD結合モノクローナル抗体を加えてから、プレートをシェーカー上で1時間インキュベートした。洗浄後、100μLテトラメチルベンジジン(TMB)(Kem−En−Tec)を加え、プレートを暗所で20℃にて15分間インキュベートした。
図1は、NB590抗体に対する、遊離および伸長ペプチドの反応性を示す。吸光度の低下が、遊離ペプチド濃度の上昇と共に見られる。これは、ウェル内でスクリーニングペプチドの代わりに遊離ペプチドとの反応が増大したことによる。これは、伸長ペプチドには見られなかった。というのも、安定したB/B0レベルにより、NB590−01抗体と伸長ペプチドとの間で反応が非常に低かった、または反応がなかったことが示されたためである。
図4は、NB592抗体に対する、遊離および伸長ペプチドの反応性を示す。吸光度の低下が、遊離ペプチド濃度の上昇と共に見られる。これは、ウェル内でスクリーニングペプチドの代わりに遊離ペプチドとの反応が増大したことによる。これは、伸長ペプチドには見られなかった。というのも、安定したB/B0レベルにより、伸長ペプチドとNB592抗体との間で反応が非常に低かった、または反応がなかったことが示されたためである。
図7は、NB593抗体に対する、遊離および伸長ペプチドの反応性を示す。吸光度の低下が、遊離ペプチド濃度の上昇と共に見られる。これは、ウェル内でスクリーニングペプチドの代わりに遊離ペプチドとの反応が増大したことによる。これは、伸長ペプチドには見られなかった。というのも、安定したB/B0レベルにより、NB593抗体間で反応が非常に低かった、または反応がなかったことが示されたためである。
図10は、NB595抗体に対する、遊離および伸長ペプチドの反応性を示す。吸光度の低下が、遊離ペプチド濃度の上昇と共に見られる。これは、ウェル内でスクリーニングペプチドの代わりに遊離ペプチドとの反応が増大したことによる。これは、伸長ペプチドには見られなかった。というのも、安定したB/B0レベルにより、NB595抗体との反応が非常に低かった、または反応がなかったことが示されたためである。
図13は、NB599抗体に対する、遊離した伸長ペプチドの反応性を示す。吸光度の低下が、遊離ペプチド濃度の上昇と共に見られる。これは、ウェル内でスクリーニングペプチドの代わりに遊離ペプチドとの反応が増大したことによる。吸光度の低下は、伸長ペプチドについて、有意により低かった。というのも、B/B0レベルにより、ペプチドとNB599抗体との反応が弱いことが示されたためである。
Claims (13)
- インビボでエラスチンをプロテイナーゼにより切断部位で切断することによって前記部位に形成されたネオエピトープを含むペプチドフラグメントの定量化のためのバイオアッセイ方法であって、前記ペプチドフラグメントを含むサンプルを、前記ネオエピトープに対して特異的な結合親和性を有する免疫学的結合パートナーと接触させるステップと、前記サンプル中のペプチドフラグメントへの、前記免疫学的結合パートナーの結合のレベルを判定するステップとを含み、前記免疫学的結合パートナーが、末端配列
- 前記免疫学的結合パートナーが、配列………FGPGVVと反応するならば、………FGPGVVG(配列番号5)と特異的に反応せず、………VPGLGVと反応するならば、………VPGLGVG(配列番号6)と特異的に反応せず、IKAPKL……と反応するならば、PIKAPKL……(配列番号7)と特異的に反応しない、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫学的結合パートナーが、特異的な結合親和性を有するモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体のフラグメントである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記免疫学的結合パートナーおよび競合剤が前記サンプルの存在下でインキュベートされて、前記競合剤が前記サンプル中の前記ペプチドフラグメントと競合して前記免疫学的結合パートナーに結合する競合免疫アッセイとして行われる、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記競合剤が、前記ネオエピトープを明らかにするような、合成ペプチドであるか、またはエラスチンの切断によって形成される精製された天然ペプチドである、請求項4に記載の方法。
- 前記免疫学的結合パートナーと、前記免疫学的結合パートナーが結合するペプチドフラグメント中に含有されるペプチド配列に対して特異的な結合親和性を有する更なる免疫学的結合パートナーとを前記サンプルの存在下でインキュベートして、その両方を前記サンプル中の前記ペプチドフラグメントに一緒に結合させるサンドイッチ免疫アッセイとして行われる、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サンプルが、尿、血清、血液、血漿、または唾液のサンプルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サンプルが、患者由来のサンプルであり、前記ペプチドフラグメントの前記結合の前記判定レベルを、(a)比較可能な健常な個体および/または(b)病的状態に特有の値と比較することをさらに含む、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- エラスチンから誘導された末端配列
- 配列………FGPGVVと反応するならば、………FGPGVVG(配列番号5)と特異的に反応せず、………VPGLGVと反応するならば、………VPGLGVG(配列番号6)と特異的に反応せず、IKAPKL……と反応するならば、PIKAPKL……(配列番号7)と特異的に反応しない、請求項9に記載の免疫学的結合パートナー。
- モノクローナル抗体またはその結合フラグメントである、請求項9または10に記載の免疫学的結合パートナー。
- 請求項9に記載のモノクローナル抗体を産生する細胞株。
- 請求項9から11のいずれか1項に記載の免疫学的結合パートナーと、
前記免疫学的結合パートナーと結合する競合剤と
を含む免疫アッセイキットであって、場合によっては、洗浄試薬、バッファ、反応停止試薬、酵素標識、酵素標識基質、較正標準、抗マウス抗体、および前記キットを用いてアッセイを行うための説明書の1つまたは複数を含む、キット。
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