JP2017503511A - 内在化部分 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年1月13日に出願された米国仮出願第61/926,863号、2014年1月13日に出願された米国仮出願第61/926,865号、2014年8月27日に出願された米国仮出願第62/042,755号、2014年8月27日に出願された米国仮出願第62/042,771号に対して優先権の利益を主張する。前記出願のそれぞれの開示の全体が参考として本明細書に援用される。
モノクローナル抗体は、疾患の防止、同定、および処置、ならびに生物学の理解のための科学者および医師による強力な予防、診断、治療、および研究のためのツールとして、ならびに試薬として頻繁に使用されてきた(Ducancel,2012,Landes Bioscience,4(4):445−457)。多数のモノクローナル抗体は、齧歯類抗体に由来する。しかし、純粋に齧歯類の抗体または抗体断片の投与は不都合があり、いくつかの条件下で、特に慢性投与のためのヒトにおけるその適用が制限され得る。完全に齧歯類の抗体の免疫原性を減少させ、ヒト被験体での使用をより適切にするキメラ抗体またはヒト化抗体(humanize antibody)を生成する技術が存在する。しかし、全てのヒト化抗体またはキメラ抗体がその齧歯類前駆体の性質を保持しているわけではない。さらに、ヒト化抗体の間でさえ、全てが研究薬、診断薬、および/または治療薬としての製造および使用を適切にする性質を共有しているわけではない。
本開示は、3E10親抗体に基づいた抗体および抗原結合断片を提供する。一定の実施形態では、本開示は、本明細書中に記載のように、CDRの新規の組み合わせおよび、任意選択的に、1つまたは複数の改良された特徴を有する新規の抗体および抗原結合断片を提供する。本開示の抗体および抗原結合断片は、DNAに結合し、そして/または1つまたは複数の細胞膜(例えば、原形質膜)を通過する。一定の実施形態では、開示の抗体および抗原結合断片は、親3E10抗体に類似して、DNAに結合することができ、ENT輸送体(例えば、ENT2輸送体および/またはENT3輸送体)を介して1つまたは複数の細胞膜(例えば、原形質膜)を通過することができる。いくつかの場合、開示の抗体および抗原結合断片は、本明細書中に記載の3E10親抗体と比較して実質的に同一またはさらに改良されたDNA結合活性および/または細胞透過活性を有する。一定の実施形態では、本開示の抗体および抗原結合断片は、ヒト化重鎖(ヒト化重鎖可変ドメイン−VHなど)および/またはヒト化軽鎖(ヒト化軽鎖可変ドメイン−VLなど)を含む。全長抗体またはFabとして存在する場合、かかるヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト重鎖定常ドメインおよび/またはヒト軽鎖定常ドメインを含む。しかし、開示の抗体をヒト化する場合、重鎖および/または軽鎖の定常ドメインはヒトまたは別の種に由来し得ると認識される。さらに、ヒト化抗体または抗原結合断片がヒト化VH、ヒト化VL、またはヒト化VHとヒト化VLとの両方を含み得ると認識される。最後に、下記のように、ヒト化という用語がマウス親抗体の全てのフレームワーク領域の残基が対応するヒト抗体由来の配列に置換されることを必要としないと認識される。むしろ、この用語には、マウス配列に対応する1つまたは複数のフレームワーク領域の残基が保持され、従って、その位置でより頻繁にヒト配列と異なるという実施形態が含まれる。換言すれば、ヒト化重鎖可変ドメインまたはヒト化軽鎖可変ドメインの全体または一部をヒト化することができる。本開示は、同様に、開示の抗体および抗原結合断片がキメラ抗体またはヒト化抗体であり得ることを意図する。本開示を通して、本開示のヒト化抗体または抗原結合断片について記載の機能上および構造上の特徴、使用、または組成が本開示の任意の抗体または抗原結合断片に同様に適用されることが意図される。
1つの態様では、本開示は、抗体または抗原結合断片であって、抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;VHドメインがヒト化されており、以下:
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み;これらのCDRはIMGTシステムを使用して定義されており(例えば、CDRはIMGTシステムに従っている);
VLドメインがヒト化されており、以下:
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み;これらのCDRはIMGTシステムを使用して定義されており(例えば、CDRはIMGTシステムに従っている)、抗体または抗原結合断片のDNA結合および/または細胞透過は、配列番号7のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)ドメインおよび配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)ドメインを含むマウス3E10抗体のDNA結合および/または細胞透過と比較して増加している、抗体または抗原結合断片を提供する。かかるマウス3E10は、存在する場合、マウス定常領域を含む。
前述のいずれかまたは本明細書中に開示の態様および実施形態のいずれかの一定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;VHドメインが、以下:
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号49のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、
ここで、CDRはKabatシステムによって定義されており(例えば、CDRはKabatに従っている);
VLは、以下:
配列番号35または50のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号51のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、
ここで、CDRはKabatシステムによって定義されており(例えば、CDRはKabatに従っている);
抗体または抗原結合断片はDNAに結合する。
前述のいずれかまたは本明細書中に開示の態様および実施形態のいずれかの一定の実施形態では、本明細書中に記載の抗体または抗原結合断片のVHドメインは、以下:
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む。
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む。
a)それぞれ、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の位置のアスパラギンおよびセリン;
b)それぞれ、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の位置のアスパラギンおよびグリシン;または
c)それぞれ、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の位置のアスパラギンおよびプロリンのいずれも持たない。
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、これらのCDRはIMGTシステムによって定義されている。いくつかの実施形態では、オルタナティブ抗体またはその断片は、以下:
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号33のアミノ酸配列を有するVH CDR2;
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
配列番号35のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号36のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、これらのCDRはKabatにしたがって定義されている。
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、ここで、CDRはIMGTシステムにしたがって定義されており;および/または
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号49のアミノ酸配列を有するVH CDR2;
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
配列番号35または50のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号51のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、ここで、CDRはKabatによって定義されている。
本開示は、抗体および抗原結合断片を提供する。一定の実施形態では、これらの抗体および抗原結合断片をヒト化する(例えば、少なくとも1つのヒト化VHまたはヒト化VLを含む)。一定の実施形態では、これらの抗体および抗原結合断片は、DNAに結合し、そして/またはENT輸送体(例えば、ENT2輸送体および/またはENT3輸送体)などを介して細胞膜を透過する。換言すれば、いくつかの実施形態では、本開示の抗体および抗原結合断片は、本明細書中に記載の3E10親抗体と一致する性質を有する。一定の実施形態では、本開示の抗体および抗原結合断片は、現在の標準的プロトコールを使用したSPRまたはQCMによって測定した場合に100nM未満、75nM未満、50nM未満、または30nM未満のKDでDNA(例えば、一本鎖DNAまたは二本鎖DNA)に結合する。一定の実施形態では、本開示の抗体および抗原結合断片は、現在の標準的プロトコールを使用したSPRまたはQCMによって測定した場合に20nM未満、10nM未満、または1nM未満のKDでDNAに結合する。一定の実施形態では、開示の抗体または抗原結合断片は、米国特許第7,189,396号に開示のようにATCCアクセッション番号PTA−2439を有するハイブリドーマによって産生された3E10とDNAへの結合を競合する。一定の実施形態では、開示の抗体および抗原結合断片は、マウス3E10と比較して異なるKabat CDRを含む(例えば、マウス3E10と比較して1つまたは複数のCDRの変化(VH CDR2、VL CDR1、および/またはVL CDR2のうちの1つまたは複数の相違など)を含む)。
I.内在化部分
1つの実施形態では、本開示は、ヒト化抗体または抗原結合断片を含む抗体または抗原結合断片であって、ヒト化抗体または抗原結合断片は軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;VHドメインはヒト化されており、以下:
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み;
VLはヒト化されており、以下:
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み;
これらのCDRはIMGTシステムに従っており、ヒト化抗体または抗原結合断片のDNA結合および/または細胞透過は、配列番号7のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)ドメインおよび配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)ドメインを含むマウス3E10抗体のDNA結合および/または細胞透過と比較して増加している、抗体または抗原結合断片を提供する。一定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片をマウス抗体または別のヒト化抗体と比較する場合、適切な比較は、同一の構造の2つのタンパク質間の比較である(例えば、ある全長抗体と別の全長抗体との比較またはあるFabの別のFabとの比較)。
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むVHドメインおよびVLドメインを含み、CDRはIMGTシステムに従っている。
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号33のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3(CDRはKabatに従っている);ならびに
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3(CDRはIMGTシステムに従っている)を含むVHドメインおよびVLドメインを含む。
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3(CDRはIMGTシステムに従っている)、ならびに
配列番号35のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号36のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3(CDRはKabatに従っている)を含むVHドメインおよびVLドメインを含む。
一定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、以下:
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号49のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3(CDRはKabatシステムに従っている)を含むVHドメイン、ならびに以下:
配列番号35または50のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号51のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3(CDRはKabatに従っている)を含むVLドメインを含む。
抗体の調製
一定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は、軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;VLドメインはヒト化されており、以下:
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み;これらのCDRはIMGTシステムに従っており、
VHドメインはヒト化されており、以下:
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
一定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;VHドメインは、以下:
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号49のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、
これらのCDRはKabatシステムに従っており;
VLは、以下:
配列番号50のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号51のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、
これらのCDRはKabatシステムに従っており;
抗体または抗原結合断片はDNAに結合する。
一定の実施形態では、本開示の抗体または抗原結合断片は軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;VHドメインは、以下:
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号49のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、
これらのCDRはKabatに従っており;
VLは、以下:
配列番号35のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号51のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、
これらのCDRはKabatに従っており;
抗体または抗原結合断片はDNAに結合する。
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む。
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む。
a)それぞれ、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の位置のアスパラギンおよびセリン;
b)それぞれ、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の位置のアスパラギンおよびグリシン;
c)それぞれ、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の位置のアスパラギンおよびプロリンのいずれも持たない。VHについて本明細書中で提供した任意の態様および実施形態との組み合わせと同様に、前述の全ての操作可能な組み合わせを意図する。前述のアミノ酸残基のナンバリングは、所与のVHの直鎖アミノ酸配列を参照し、本開示は、マウスの親VHまたはVL中の列挙した位置に対応する位置に1つまたは複数の列挙した置換を有するヒト化抗体および抗原結合断片を意図する。
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号33のアミノ酸配列を有するVH CDR2;
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
配列番号35のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号36のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、CDRはKabatに従って定義されるが、本開示のヒト化内在化部分またはその断片(例えば、配列番号8、10、または38〜40のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むヒト化内在化部分またはその断片)中に同一の足場アミノ酸配列を含まない。
III.異種薬剤
A.ヌクレオチド反復障害またはエクソンスプライシング障害
B.タンパク質補充療法に適切なタンパク質欠乏症またはタンパク質障害
C.糖原貯蔵障害
1.AGLポリペプチド
2.GAAポリペプチド
IV.コンジュゲート
V.核酸および発現
VI.投与方法
VII.薬学的組成物
VII.処置方法
VIII.他の用途
本開示をここに一般的に説明し、以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろう。実施例は、本開示の一定の態様および実施形態の例示のみを目的として含まれ、本開示を制限することを意図しない。
実施例1:第一世代ヒト化3E10抗体の調製
実施例2:第二世代抗体の生成
実施例3:QCM結合アッセイ
各抗体重鎖/軽鎖の組み合わせを、30K MWCO遠心濾過器、5mL(Millipore)を使用して濃縮した。抗体を約30mg/mLまで濃縮した製剤中の各ヒト化抗体の安定性を評価した。それぞれの濃縮前および濃縮後の抗体サンプルの安定性および性質を、多数のアッセイ(目視検査、A280、A600−混濁度、pH、HP−SEC、およびSDS−PAGE(還元条件下および非還元条件下)が含まれる)によって評価した。
実施例5:Biacore結合アッセイ
実施例6:細胞透過アッセイ
実施例7:遺伝毒性および細胞傷害性の評価
実施例8:ヒト化抗体の安定性、脱アミド化、および酸化の評価
実施例9:ヒト化抗体のグリコシル化およびリピド化の評価
実施例10:MBNLポリペプチドにコンジュゲート化した開示の抗体
実施例11:GAAポリペプチドにコンジュゲート化した開示の抗体断片
配列番号1−例示的な3E10分子の重鎖可変(VH)ドメインCDR1(IMGTシステムによって定義されたCDRに従う)
GFTFSNYG
配列番号2−例示的な3E10分子の重鎖可変(VH)ドメインCDR2(IMGTシステムによって定義されたCDRに従う)
ISSGSSTI
配列番号3−例示的な3E10分子の重鎖可変(VH)ドメインCDR3(IMGTシステムによって定義されたCDRに従う)
ARRGLLLDY
配列番号4−例示的な3E10分子の軽鎖可変(VL)ドメインCDR1(IMGTシステムによって定義されたCDRに従う)
KSVSTSSYSY
配列番号5−例示的な3E10分子の軽鎖可変(VL)ドメインCDR2(IMGTシステムによって定義されたCDRに従う)
YAS
配列番号6−例示的な3E10分子の軽鎖可変(VL)ドメインCDR3(IMGTシステムによって定義されたCDRに従う)
QHSREFPWT
配列番号7−親VLとして使用したマウス3E10軽鎖可変ドメイン(VL)のアミノ酸配列
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASYLESGVPARFSGSGSGTDFHLNIHPVEEEDAATYYCQHSREFPWTFGGGTKLELK
配列番号8−ヒト化3E10軽鎖可変ドメイン(hVL2)のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASKSVSTSSYSYMHWYQQKPEKAPKLLIKYASYLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQHSREFPWTFGAGTKLELK
配列番号9−親VHとして使用したマウス3E10重鎖可変ドメイン(VH)のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVKPGGSRKLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSTIYYADTVKGRFTISRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARRGLLLDYWGQGTTLTVSS
配列番号10−ヒト化3E10重鎖可変ドメイン(hVH3)のアミノ酸配列
EVQLQESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWIRQAPGKGLEWVSYISSGSSTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRSEDTAVYYCARRGLLLDYWGQGTLVTVSS
配列番号11−ヒトMTM1タンパク質のアミノ酸配列(NP_000243.1)
(Genbank受入番号EAW89583.1)
AGIH
配列番号29−“SAGIH”
SAGIH
配列番号30−リンカー配列”GS3”
GGGGSGGGGSGGGGS
配列番号31−リンカー配列”GSTS”
GSTSGSGKSSEGKG
配列番号32−VHの重鎖可変ドメインCDR1(VHは配列番号9を参照して定義される)(Kabatによって定義されたCDRに従う)
NYGMH
配列番号33−VHの重鎖可変ドメインCDR2(VHは配列番号9を参照して定義される)(Kabatによって定義されたCDRに従う)
YISSGSSTIYYADTVKG
配列番号34−VHの重鎖可変ドメインCDR3(VHは配列番号9を参照して定義される)(Kabatによって定義されたCDRに従う)
RGLLLDY
配列番号35−VLの軽鎖可変ドメインCDR1(VLは配列番号7を参照して定義される)(Kabatによって定義されたCDRに従う)
RASKSVSTSSYSYMH
配列番号36−VLの軽鎖可変ドメインCDR2(VLは配列番号7を参照して定義される)(Kabatによって定義されたCDRに従う)
YASYLES
配列番号37−VLの軽鎖可変ドメインCDR3(VLは配列番号7を参照して定義される)(Kabatによって定義されたCDRに従う)
QHSREFPWT
配列番号38−ヒト化3E10重鎖(hVH1)のアミノ酸配列
EVQLVQSGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSSTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRG LLLDYWGQGTTVTVSS
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSSTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYYCARRG LLLDYWGQGTTLTVSS
配列番号40−ヒト化3E10軽鎖(hVL1)のアミノ酸配列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKSVSTSSYSYLAWYQQKPEKAPKLLIKYASYLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHSREFPWTFGAGTKLELK
配列番号41−ヒト化3E10軽鎖のアミノ酸配列
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASKSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIYYASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEANDTANYYCQHSREFPWTFGQGTKVEIK
配列番号42−ヒト化3E10重鎖のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEYVSYISSGSSTIYYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCVKRGLLLDYWGQGTLVTVSS
配列番号43−ヒト化Fv3E10
GGSGGGSGGGSGG
配列番号46−全リンカー領域(GAAの残基57〜78)
HILLHDFLLVPRELSGSSPVLEETHPAH
配列番号47−Hisタグ
HHHHHH
配列番号48−例示的なc−mycタグ
EQKLISEEDL(配列番号24)
配列番号49−本開示の一定の抗体の重鎖可変ドメインCDR2(Kabatによって定義されたCDRに従う)
YISSGSSTIYYADSVKG
配列番号50−本開示の一定の抗体の軽鎖可変ドメインCDR1(Kabatによって定義されたCDRに従う)
RASKSVSTSSYSYLA
配列番号51−本開示の一定の抗体の軽鎖可変ドメインCDR2(Kabatによって定義されたCDRに従う)
YASYLQS
配列番号52−ウシGAA前駆体タンパク質(Genbank受入番号NP_776338.1)
MAVSVTPIRDTKWLTLEVCREFQRGTCSRPDTECKFAHPSKSCQVENGRVIACFDSLKGRCSRENCKYLHPPPHLKTQLEINGRNNLIQQKNMAMLAQQMQLANAMMPGAPLQPVP
配列番号60−ヒトκ軽鎖
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号61−例示的なシグナル配列
MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARC
配列番号62−例示的なシグナル配列
MEFGLSWLFLVAILKGVQC
配列番号63−例示的な平滑末端DNA基質
5’−GGG TGA ACC TGC AGG TGG GCA AAG ATG TCC−3’
本明細書の中で言及するすべての出版物および特許は、個々の出版物または特許各々が具体的にかつ個々に参照により援用されていると示されているがごとく、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
Claims (164)
- 抗体または抗原結合断片であって、該抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VHドメインが、以下:
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号49のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、
これらのCDRはKabatシステムに従っており;
該VLは、以下:
配列番号35または50のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号51のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、
これらのCDRはKabatシステムに従っており;
該抗体または抗原結合断片がDNAに結合する、抗体または抗原結合断片。 - 抗体または抗原結合断片であって、該抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VHドメインがヒト化されており、以下:
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、
これらのCDRはIMGTシステムに従っており;
該VLドメインがヒト化されており、以下:
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、
これらのCDRはIMGTシステムに従っており;
該抗体または抗原結合断片のDNA結合および/または細胞透過が、配列番号7のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)ドメインおよび配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)ドメインを含むマウス3E10抗体のDNA結合および/または細胞透過と比較して増加している、抗体または抗原結合断片。 - 前記VHドメインがヒト化されている、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLドメインがヒト化されている、請求項1または請求項3に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLドメインが、配列番号40に記載のアミノ酸配列、または配列番号40と比較してIMGTシステムによって定義した場合にフレームワーク領域中に全部で1、2、3、4、5、または6個のアミノ酸置換が存在することが配列番号40と異なるアミノ酸配列を含む、請求項1〜請求項4に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLドメインが、配列番号8に記載のアミノ酸配列、または配列番号8と比較してIMGTシステムによって定義した場合にフレームワーク領域中に全部で1、2、3、4、5、または6個のアミノ酸置換が存在することが配列番号8と異なるアミノ酸配列を含む、請求項1〜請求項4に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLが配列番号40に記載のアミノ酸配列を含む、請求項4または請求項5に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLが配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが、配列番号38に記載のアミノ酸配列、または配列番号38と比較してIMGTシステムによって定義した場合にフレームワーク領域中に全部で1、2、3、4、5、または6個のアミノ酸置換が存在することが配列番号38と異なるアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが、配列番号39に記載のアミノ酸配列、または配列番号39と比較してIMGTシステムによって定義した場合にフレームワーク領域中に全部で1、2、3、4、5、または6個のアミノ酸置換が存在することが配列番号39と異なるアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが、配列番号10に記載のアミノ酸配列、または配列番号10と比較してIMGTシステムによって定義した場合にフレームワーク領域中に全部で1、2、3、4、5、または6個のアミノ酸置換が存在することが配列番号10と異なるアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHが配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHが配列番号39に記載のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHが配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の抗体または抗原結合断片。
- 抗体または抗原結合断片であって、該抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VLドメインがヒト化されており、且つ配列番号8に記載のアミノ酸配列を含み;該VHドメインが配列番号9に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、抗体または抗原結合断片。
- 抗体または抗原結合断片であって、該抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VLドメインがヒト化されており、且つ配列番号40に記載のアミノ酸配列を含み;該VHドメインが配列番号9に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、抗体または抗原結合断片。
- 抗体または抗原結合断片であって、該抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VHドメインがヒト化されており、且つ配列番号10に記載のアミノ酸配列を含み;該VLドメインが配列番号7に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、抗体または抗原結合断片。
- 抗体または抗原結合断片であって、該抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VHドメインがヒト化されており、且つ配列番号38に記載のアミノ酸配列を含み;該VLドメインが配列番号7に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、抗体または抗原結合断片。
- 抗体または抗原結合断片であって、該抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VHドメインがヒト化されており、且つ配列番号39に記載のアミノ酸配列を含み;該VLドメインが配列番号7に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインがヒト化されており、以下:
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;および
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む、請求項15または請求項16に記載の抗体または抗原結合断片。 - 前記VLドメインがヒト化されており、以下:
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む、請求項15〜19のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。 - 前記VHドメインが、配列番号9のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、1つまたは複数の以下のアミノ酸の変化:V5Q、E6Q、L11V、V12I、K13Q、R18L、K19R、V37I、E42G、A49S、T63S、A75S、F80Y、T84N、S88A、M93V、T111L、またはL112Vを含む、請求項1〜8、15または16または20のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが、配列番号9のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、1つまたは複数の以下のアミノ酸の変化:V5Q、L11V、K13Q、R18L、K19R、V37I、E42G、A49S、T63S、A75S、F80Y、T84N、M93V、T111L、またはL112Vを含む、請求項22に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが、配列番号9のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、または少なくとも10の前記アミノ酸の変化を含む、請求項22または請求項23に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号9のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、前記VHドメイン中の少なくとも1つの変化がV5Q変化である、請求項22〜24のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号9のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、前記VHドメイン中の少なくとも1つの変化がE6Q変化である、請求項22〜25のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号9のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、前記VHドメイン中の少なくとも1つの変化がL11V変化である、請求項22〜26のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号9のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、前記VHドメイン中の少なくとも1つの変化がV37I変化である、請求項22〜27のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが、配列番号9のアミノ酸88位に対応するアミノ酸の位置にセリンを保持している、請求項1〜8、15、16、20、および22〜28のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが、配列番号9のアミノ酸12位に対応するアミノ酸の位置にバリンを保持している、請求項1〜8、15、16、20、および22〜29のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが、配列番号9のアミノ酸47位に対応するアミノ酸の位置にトリプトファンを保持している、請求項1〜8、15、16、20、および22〜30のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLドメインが、配列番号7のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、1つまたは複数の以下のアミノ酸の変化:V3Q、L4M、A9S、A12S、V13A、L15V、Q17D、A19V、S22T、M37L、H38A、G45E、Q46K、P47A、E59Q、A64S、H76T、N78T、H80S、P81S、V82L、E83Q、E84P、A87V、A87F、またはG104Aを含む、請求項1〜4、9〜14、17〜19、および22〜31のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLドメインが、配列番号7のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、1つまたは複数の以下のアミノ酸の変化:V3Q、L4M、A9S、A12S、V13A、L15V、Q17D、A19V、G45E、Q46K、P47A、E59Q、A64S、H76T、N78T、H80S、P81S、V82L、E83Q、E84P、A87V、またはG104Aを含む、請求項1〜4、9〜14、17〜19、および22〜32に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLドメインが、配列番号7のアミノ酸配列に関して比較し、ナンバリングした場合に、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、または少なくとも18の前記アミノ酸の変化を含む、請求項32または請求項33に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLドメインが、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の各位置にセリンを含む、請求項32、33、または34に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLドメインが、配列番号7のアミノ酸53位に対応するアミノ酸の位置にリジンを保持している、請求項32〜35のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VLドメインが、以下のアミノ酸の組み合わせ:
a)それぞれ、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の位置のアスパラギンおよびセリン;または
b)それぞれ、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の位置のアスパラギンおよびグリシン;または
c)それぞれ、配列番号7のアミノ酸80位および81位に対応するアミノ酸の位置のアスパラギンおよびプロリン
のいずれも持たない、請求項32〜36のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。 - scFvである、請求項1〜37のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- Fab’である、請求項1〜37のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- F(ab’)2断片である、請求項1〜37のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 重鎖定常ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む全長抗体である、請求項1〜37のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記scFvは、VHとVLとを相互接続するリンカーを含む、請求項38に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記リンカーがグリシン−セリンリンカーである、請求項42に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記グリシン−セリンリンカーが(G4S)3リンカーである、請求項42に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが前記VLドメインのN末端である、請求項42〜44のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記VHドメインが前記VLドメインのC末端である、請求項42〜44のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片がヒト化されており、マウス抗体であって、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含むVLドメインおよび配列番号9に記載のアミノ酸配列を含むVHドメインを含むマウス抗体と比較した場合に、かつ/またはオルタナティブヒト化抗体またはその抗原結合断片であって、該オルタナティブヒト化抗体または抗原結合断片が、配列番号7に記載のアミノ酸配列のCDRを含むVLドメインおよび配列番号9に記載のアミノ酸配列のCDRを含むVHドメインを含み;該オルタナティブヒト化抗体または断片が配列番号8または40のアミノ酸配列を含むVLドメインを含まず、かつ/または該オルタナティブヒト化抗体または断片が配列番号10、38、または39のいずれかのアミノ酸配列を含むVHドメインを含まない、オルタナティブヒト化抗体またはその抗原結合断片と比較した場合に、少なくとも1つの優れた生物学的性質または生理学的性質に関連する、請求項1〜46のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記ヒト化抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VLドメインが配列番号8に記載のアミノ酸配列を含み;該VHドメインが配列番号9に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、請求項47に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記ヒト化抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VLドメインが配列番号40に記載のアミノ酸配列を含み;該VHドメインが配列番号9に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、請求項47に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記ヒト化抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VHドメインが配列番号10に記載のアミノ酸配列を含み;該VLドメインが配列番号7に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、請求項47に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記ヒト化抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VHドメインが配列番号38に記載のアミノ酸配列を含み;該VLドメインが配列番号7に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、請求項47に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記ヒト化抗体または抗原結合断片が軽鎖可変(VL)ドメインおよび重鎖可変(VH)ドメインを含み;該VHドメインが配列番号39に記載のアミノ酸配列を含み;該VLドメインが配列番号7に記載のアミノ酸配列の3つのCDRを含み、該抗体または抗原結合断片がDNAに結合し、細胞を透過する、請求項47に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記オルタナティブヒト化抗体またはその断片が、以下:
配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、
これらのCDRはIMGTシステムに従っている、請求項47〜52のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。 - 前記オルタナティブヒト化抗体またはその断片が、以下:
配列番号32のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
配列番号33のアミノ酸配列を有するVH CDR2;
配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR3;
配列番号35のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
配列番号36のアミノ酸配列を有するVL CDR2;および
配列番号37のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み、
これらのCDRはKabatシステムに従っている、請求項47〜52のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。 - 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、生理学的に許容され得るキャリアにおける溶解度が増加することである、請求項47〜54のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、宿主細胞中で作製された場合の発現レベルが高いことである、請求項47〜55のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、細胞における毒性が低いことである、請求項47〜56のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、少なくとも24時間後の生理学的に許容され得るキャリア中の凝集が減少することである、請求項47〜57のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、少なくとも24時間後の生理学的に許容され得るキャリアにおける安定性が増加することである、請求項47〜58のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、細胞透過が改良されることである、請求項47〜59のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、DNA結合が改良されることである、請求項47〜60のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、ある細胞型における産生後のグリコシル化が同一細胞型における産生後の前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して減少することである、請求項47〜61のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、ある細胞型における産生後のグリコシル化が同一細胞型における産生後の前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して増加することである、請求項47〜62のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、生理学的に許容され得るキャリア中の脱アミド化が低下することである、請求項47〜63のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、生理学的に許容され得るキャリア中の酸化が低下することである、請求項47〜64のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、ある細胞型における産生後のリピド化が同一細胞型における産生後の前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して低下することである、請求項47〜65のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記優れた生物学的性質または生理学的性質が、前記マウス抗体またはオルタナティブ抗体と比較して、ENT2輸送体を介した内在化が増加すること、および/またはSPRまたはQCMによって測定した場合により低いKDによって示されるDNAへのより高い親和性結合である、請求項47〜66のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が異種薬剤にコンジュゲート化されている、請求項1〜67のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片がコンジュゲート化された異種薬剤をさらに含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記異種薬剤がポリペプチドまたはペプチドである、請求項68または69に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記異種薬剤が核酸または有機小分子である、請求項68または請求項69に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が前記異種薬剤のN末端である、請求項68〜71のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が前記異種薬剤のC末端である、請求項68〜71のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片および前記異種薬剤がリンカーを介して相互接続している、請求項72または請求項73に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片および前記異種薬剤が、リンカーを使用しないで相互接続している、請求項72または請求項73に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または断片および前記異種薬剤が化学的にコンジュゲート化している、請求項72〜75のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片および前記異種薬剤が融合タンパク質を含む、請求項72〜75のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記異種薬剤がヌクレオチド反復障害またはエクソンスプライシング障害の処置に適切な薬剤である、請求項68〜77のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記障害が筋緊張性ジストロフィである、請求項78に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記障害がハンチントン病である、請求項78に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記障害が神経線維腫症である、請求項78に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記異種薬剤が、CUG反復に結合し、そして/またはエクソンスプライシングを制御することができるMBNL1ポリペプチドまたはその断片である、請求項68〜81のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記異種薬剤が、CUG反復に結合し、そして/またはエクソンスプライシングを制御することができる、配列番号12〜18のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含むMBNL1ポリペプチドまたはその断片である、請求項82に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記異種薬剤が酵素である、請求項68〜77のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記酵素が酵素補充療法としての使用に適切である、請求項84に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記酵素補充療法が筋細管筋障害の処置のための治療法である、請求項85に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記異種薬剤が、MTM1タンパク質またはその機能的断片である、請求項68〜77および84〜86のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記MTM1タンパク質が、配列番号11に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、請求項87に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記異種薬剤が糖原貯蔵障害の処置に適切な薬剤である、請求項68〜76のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記糖原貯蔵障害がポンペ病である、請求項89に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記糖原貯蔵障害がフォーブス・コリ病である、請求項90に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記薬剤が、成熟GAAポリペプチドを含む酸性α−グルコシダーゼ(GAA)ポリペプチドである、請求項68〜77および89〜90のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記GAAポリペプチドが配列番号22のアミノ酸残基1〜56を含まない、請求項92に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記GAAポリペプチドが配列番号22のアミノ酸残基1〜57を含まない、請求項92に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記成熟GAAポリペプチドの分子量がおよそ70〜76キロダルトンである、請求項92〜94のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記成熟GAAポリペプチドが、配列番号22の残基122〜782または配列番号22の残基204〜782から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項92〜95のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記薬剤がアミログルコシダーゼ(AGL)ポリペプチドまたはその機能的断片であり、該AGLポリペプチドまたは断片がアミロ−1,6−グルコシダーゼ活性および4−α−グルコトランスフェラーゼ活性を有する、請求項68〜77、89、および91のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記AGLポリペプチドが配列番号19〜21のいずれかと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、コンジュゲートがアミロ−1,6−グルコシダーゼ活性および4−α−グルコトランスフェラーゼ活性を有する、請求項97に記載の抗体または抗原結合断片。
- (i)請求項1〜67のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片および(ii)該抗体または抗原結合断片に会合した異種薬剤を含むコンジュゲート。
- 前記異種薬剤がポリペプチドまたはペプチドである、請求項99に記載のコンジュゲート。
- 前記異種薬剤が核酸または有機小分子である、請求項99に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体または抗原結合断片が前記異種薬剤のN末端である、請求項99〜101のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記抗体または抗原結合断片が前記異種薬剤のC末端である、請求項99〜101のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記抗体または抗原結合断片および前記異種薬剤がリンカーを介して相互接続されている、請求項102または103に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体または抗原結合断片および前記異種薬剤が、リンカーを使用しないで相互接続している、請求項102または請求項103に記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片および前記異種薬剤が化学的にコンジュゲート化している、請求項99〜105のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片および前記異種薬剤が融合タンパク質である、請求項99〜105のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記異種薬剤がヌクレオチド反復障害またはエクソンスプライシング障害の処置に適切な薬剤である、請求項99〜107のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記障害が筋緊張性ジストロフィである、請求項108に記載のコンジュゲート。
- 前記障害がハンチントン病である、請求項108に記載のコンジュゲート。
- 前記障害が神経線維腫症である、請求項108に記載のコンジュゲート。
- 前記異種薬剤が、CUG反復に結合し、そして/またはエクソンスプライシングを制御することができるMBNL1ポリペプチドまたはその断片である、請求項108〜111のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記異種薬剤が、CUG反復に結合し、そして/またはエクソンスプライシングを制御することができる、配列番号12〜18のいずれかに記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含むMBNL1ポリペプチドまたはその断片である、請求項112に記載のコンジュゲート。
- 前記異種薬剤が酵素である、請求項99〜111のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記酵素が酵素補充療法としての使用に適切である、請求項114に記載のコンジュゲート。
- 前記酵素補充療法が筋細管筋障害の処置のための治療法である、請求項115に記載のコンジュゲート。
- 前記異種薬剤がMTM1タンパク質またはその機能的断片である、請求項99〜107および114〜116のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記MTM1タンパク質が、配列番号11に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、請求項117に記載のコンジュゲート。
- 前記異種薬剤が糖原貯蔵障害の処置に適切な薬剤である、請求項99〜107のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記糖原貯蔵障害がポンペ病である、請求項119に記載のコンジュゲート。
- 前記糖原貯蔵障害がフォーブス・コリ病である、請求項119に記載のコンジュゲート。
- 前記異種薬剤が、成熟GAAポリペプチドを含む酸性α−グルコシダーゼ(GAA)ポリペプチドである、請求項99〜107および119〜121のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記GAAポリペプチドが配列番号22のアミノ酸残基1〜56を含まない、請求項122に記載のコンジュゲート。
- 前記GAAポリペプチドが配列番号22のアミノ酸残基1〜57を含まない、請求項122に記載のコンジュゲート。
- 前記薬剤がアミログルコシダーゼ(AGL)ポリペプチドまたはその機能的断片であり、該AGLポリペプチドまたは断片がアミロ−1,6−グルコシダーゼ活性および4−α−グルコトランスフェラーゼ活性を有する、請求項99〜107、119、および121のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 前記AGLポリペプチドが配列番号19〜21のいずれかと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、前記コンジュゲートがアミロ−1,6−グルコシダーゼ活性および4−α−グルコトランスフェラーゼ活性を有する、請求項125に記載のコンジュゲート。
- 請求項1〜98のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片をコードする核酸。
- 請求項99〜126のいずれかに記載のコンジュゲートをコードする核酸。
- 請求項127または128に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項129に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が不死化細胞であるか、または前記ベクターを安定に発現する、請求項130に記載の宿主細胞。
- ポリペプチドを産生する方法であって、
請求項130または131に記載の宿主細胞を提供する工程、および
適切な条件下で該宿主細胞を培養して該ポリペプチドを産生させる、培養する工程
を含む方法。 - ヌクレオチド反復障害の処置を必要とする被験体におけるヌクレオチド反復障害を処置する方法であって、請求項82または83に記載の抗体または抗原結合断片を該被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記障害が筋緊張性ジストロフィである、請求項133に記載の方法。
- 前記障害がハンチントン病である、請求項133に記載の方法。
- 酵素補充処置を必要とする被験体に酵素補充処置を提供する方法であって、請求項84〜88のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片を該被験体に投与する工程を含む、方法。
- 糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体における糖原貯蔵障害を処置する方法であって、請求項89〜98のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片を該被験体に投与する工程を含む、方法。
- 筋細管筋障害の処置を必要とする被験体における筋細管筋障害を処置する方法であって、請求項87または88に記載の抗体または抗原結合断片を該被験体に投与する工程を含む、方法。
- ポンペ病の処置を必要とする被験体におけるポンペ病を処置する方法であって、請求項92〜96のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片を該被験体に投与する工程を含む、方法。
- フォーブス・コリ病の処置を必要とする被験体におけるフォーブス・コリ病を処置する方法であって、請求項97または98に記載の抗体または抗原結合断片を該被験体に投与する工程を含む、方法。
- 生理学的に許容され得るキャリア中に製剤化された、請求項1〜98のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片あるいは請求項99〜126のいずれかに記載のコンジュゲートを含む組成物。
- 前記組成物が発熱物質を含まない、請求項141に記載の組成物。
- 細胞または組織内に異種薬剤を送達する方法であって、細胞を、請求項1〜98のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片あるいは請求項99〜126のいずれかに記載のコンジュゲートと接触させる工程を含む、方法。
- 前記細胞または組織が被験体内に存在し、接触させる工程が、前記抗体または抗原結合断片または前記コンジュゲートを該被験体に投与する工程を含む、請求項143に記載の方法。
- 前記細胞または組織がin vitroで存在する、請求項143に記載の方法。
- 前記細胞は骨格筋細胞であり、前記組織は骨格筋を含む、請求項143〜145のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞は心筋細胞であり、前記組織は心筋を含む、請求項143〜145のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞は肝細胞であり、前記組織は肝組織を含む、請求項143〜145のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞はニューロンであり、前記組織は神経組織を含む、請求項143〜145のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体がヌクレオチド反復障害またはエクソンスプライシング障害を有する被験体である、請求項144または146〜149に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合断片を前記被験体の細胞内に送達する、請求項150に記載の方法。
- 前記被験体が、酵素欠乏障害を有し、かつ酵素補充療法を必要とする被験体である、請求項144または146〜149に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合断片を前記被験体の細胞内に送達する、請求項152に記載の方法。
- 前記被験体が、糖原貯蔵障害を有する被験体である、請求項144または146〜149に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合断片を前記被験体の細胞内に送達する、請求項154に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合断片を細胞質内に送達する、請求項154に記載の方法。
- ヌクレオチド反復障害の処置を必要とする被験体におけるヌクレオチド反復障害を処置する方法であって、請求項108〜113のいずれかに記載のコンジュゲートを該被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記障害が筋緊張性ジストロフィである、請求項157に記載の方法。
- 前記障害がハンチントン病である、請求項157に記載の方法。
- 酵素補充処置を必要とする被験体に酵素補充処置を提供する方法であって、請求項114〜126のいずれかに記載のコンジュゲートを該被験体に投与する工程を含む、方法。
- 糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体における糖原貯蔵障害を処置する方法であって、請求項119〜126のいずれかに記載のコンジュゲートを該被験体に投与する工程を含む、方法。
- 筋細管筋障害の処置を必要とする被験体における筋細管筋障害を処置する方法であって、請求項117または118に記載のコンジュゲートを該被験体に投与する工程を含む、方法。
- ポンペ病の処置を必要とする被験体におけるポンペ病を処置する方法であって、請求項122〜124のいずれかに記載のコンジュゲートを該被験体に投与する工程を含む、方法。
- フォーブス・コリ病の処置を必要とする被験体におけるフォーブス・コリ病を処置する方法であって、請求項122〜126のいずれかに記載のコンジュゲートを該被験体に投与する工程を含む、方法。
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