JP2017501756A - 体内プロテーゼ用の生侵食性マグネシウム合金マイクロ構造 - Google Patents

体内プロテーゼ用の生侵食性マグネシウム合金マイクロ構造 Download PDF

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Abstract

生侵食性体内プロテーゼは、５０重量パーセント〜９２重量パーセントのマグネシウムと、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍからなる群から選択される合計で少なくとも５．５重量パーセントの１種以上の元素と、Ｙ、Ｎｄ、およびＧｄからなる群から選択される合計で少なくとも２．０重量パーセントの１種以上の元素と、を含む生侵食性マグネシウム合金を含む。生侵食性マグネシウム合金は、１５マイクロメートル以下の平均粒子直径を有する等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子と、等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子間の粒界の第２相析出物および／またはセラミックナノ粒子と、を含むマイクロ構造を有する。二次相析出物またはセラミックナノ粒子は、２．０マイクロメートル以下の平均最長寸法を有する。マイクロ構造は、１つ以上の等チャネル高歪みプロセスにより作製可能である。

Description

本開示は、体内プロテーゼに使用される生侵食性マグネシウム合金用のマイクロ構造およびそのマイクロ構造の作製方法に関する。
体内プロテーゼは、失われた生物学的構造の交換、損傷した生物学的構造の支持、および／または既存の生物学的構造の強化のために、使用可能である。多くの場合、医療目的を満たすために、体内プロテーゼを体内に一時的に存在させることが必要であるにすぎない。しかしながら、体内プロテーゼを除去する外科的介入は、合併症を引き起こす可能性があり、利用できない場合すらありうる。体内プロテーゼの全部または一部の永久的存在を回避するための一方法は、体内プロテーゼの全部または一部を生侵食性材料から形成することである。本明細書で用いられる「生侵食性」という用語は、生侵食性材料で形成された構造の漸進的侵食をもたらす、体内に体内プロテーゼが存在することによってのみ引き起こされる微生物手順または過程の全体と理解される。
特定の時点で、体内プロテーゼまたは少なくとも生侵食性材料を含む体内プロテーゼの一部は、その機械的健全性を失う。侵食生成物は主に体に吸収されるが、特定の条件下では少量の残渣が残留する可能性がある。特定のタイプの体内プロテーゼ用の候補材料として、多種多様な生侵食性ポリマー（天然および合成の両方）および生侵食性金属（とくにマグネシウムおよび鉄）が開発されてきており、また検討中となっている。しかしながら、これらの生侵食性材料の多くは重大な欠点を有する。これらの欠点には、侵食生成物のタイプおよび放出速度の両方、さらには材料の機械的性質が含まれる。
本明細書に提供される生侵食性体内プロテーゼは、５０重量パーセント〜９２重量パーセントのマグネシウムと、少なくとも５．５重量パーセントの全含有率のＨｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍの合計と、少なくとも２重量パーセントの全含有率のＹ、Ｎｄ、およびＧｄの合計と、を含む生侵食性マグネシウム合金を含む。生侵食性マグネシウム合金は、１５マイクロメートル以下の平均粒子直径を有する等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子（すなわちα相粒子）により定義されるマイクロ構造を有するように形成される。いくつかの場合には、等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子間の粒界に二次相析出物が位置しうる。いくつかの場合には、等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子間の粒界にセラミックナノ粒子が位置しうる。いくつかの場合には、二次相析出物および／またはセラミックナノ粒子は、５００ナノメートル以下の平均最長寸法を有しうる。本明細書に提供されるマイクロ構造を有する生侵食性マグネシウム合金は、ステントなどの体内プロテーゼに好適な改善された機械的性質を有しうる。
本明細書に提供される体内プロテーゼ用の生侵食性マグネシウム合金の加工方法は、溶融マグネシウム合金のインゴットまたはビレットを形成する工程と、本明細書に提供される粒子モルフォロジーを形成するようにインゴットまたはビレットに対して少なくとも１つの高歪みプロセスを行う工程と、を含みうる。いくつかの場合には、加工は、少なくとも１つの高歪みプロセスを行う前にインゴットまたはビレットを均質化するようにインゴットまたはビレットをソルバス温度超の温度（たとえば４００℃〜４５０℃）に少なくとも２時間保持する工程を含む。少なくとも１つの高歪みプロセスは、等チャネル高歪みプロセスでありうるとともに、ソルバス温度未満の温度（たとえば４００℃未満の温度）で行われうる。いくつかの場合には、続いてより低い温度を用いて複数の等チャネル高歪みプロセスが行われる。
生侵食性マグネシウム合金配合物は、マグネシウムと複数の希土類金属とを含みうる。いくつかの場合には、希土類金属は、スカンジウム（Ｓｃ）、イットリウム（Ｙ）、ランタン（Ｌａ）、ネオジム（Ｎｄ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）、ツリウム（Ｔｍ）、および／またはルテチウム（Ｌｕ）を含みうる。いくつかの場合には、生侵食性マグネシウム合金は、ジルコニウム（Ｚｒ）、カルシウム（Ｃａ）、亜鉛（Ｚｎ）、および／またはインジウム（Ｉｎ）を含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金は、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍからなる群から選択される１種以上の元素を合計で少なくとも５．５重量パーセント含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金は、Ｙ、Ｎｄ、およびＧｄからなる群から選択される１種以上の元素を合計で少なくとも２．０重量パーセント含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金は、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、マンガン、スズ、ネオジム、イットリウム、セリウム、ランタン、ガドリニウム、またはそれらの組合せを含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金は、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍの全含有率が５．５重量パーセント超であり、Ｙ、Ｎｄ、およびＧｄの全含有率が２．０重量パーセント超であり、かつマグネシウムを除くすべての合金化合物の全含有率が８．５重量パーセント超であるという条件下で、
Ｙ：０〜１０．０重量パーセント、
Ｎｄ：０〜４．５重量パーセント、
Ｇｄ：０〜９．０重量パーセント、
Ｄｙ：０〜８．０重量パーセント、
Ｈｏ：０〜１９．０重量パーセント、
Ｅｒ：０〜２３．０重量パーセント、
Ｌｕ：０〜２５．０重量パーセント、
Ｔｍ：０〜２１．０重量パーセント、
Ｔｂ：０〜２１．０重量パーセント、
Ｚｒ：０．１〜１．５重量パーセント、
Ｃａ：０〜２．０重量パーセント、
Ｚｎ：０〜１．５重量パーセント、
Ｉｎ：０〜１２．０重量パーセント、
Ｓｃ：０〜１５．０重量パーセント、
合計で０．３重量パーセントまでの不可避不純物、および
残部のマグネシウム、
からなりうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金は、７０重量パーセント〜９１．５重量パーセントのマグネシウムを含む。
いくつかの場合には、セラミックナノ粒子が合金に添加されうる。本明細書に提供されるセラミックナノ粒子は、任意の好適なセラミック材料を含みうる。いくつかの場合には、セラミックナノ粒子は、生侵食性マグネシウム合金に不溶でありうる。いくつかの場合には、セラミックナノ粒子は、次のセラミック材料、すなわち、ＴｉＣ、ＴｉＯ２、Ｓｉ３Ｎ４、ＡｌＮ、Ａｌ２Ｏ３、ＣｅＯ２、窒化ホウ素、Ｂ４Ｃ、およびＹ２Ｏ３のうちの１つ以上を含みうる。
本明細書に提供される体内プロテーゼは、任意の好適な構造を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される体内プロテーゼはステントである。たとえば、本明細書に提供されるステントは、複数の異なる直径間で拡張または収縮が可能な略管状構造を形成するように配置された複数のストラットを含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される体内プロテーゼは、本明細書に提供されるマグネシウム合金またはマグネシウム合金複合材からなりうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される体内プロテーゼは、１種以上の追加の材料を含みうる。たとえば、いくつかの場合には、本明細書に提供される体内プロテーゼは、コーティングみうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される体内プロテーゼ上に設けられたコーティングは、５ｎｍ〜２０ｎｍの厚さを有する。いくつかの場合には、本明細書に提供される体内プロテーゼ上に設けられたコーティングは、酸化チタン、酸化アルミニウム、またはそれらの組合せを含む。いくつかの場合には、本明細書に提供される体内プロテーゼ上に設けられたコーティングは、治療剤を含む。
本明細書に提供されるマイクロ構造または複合構造を有する生侵食性マグネシウム合金を含む体内プロテーゼの利点の１つは、得られる体内プロテーゼの機械的性質および劣化速度を調整して所望の期間にわたる所望の機械的性質および最適な生侵食速度を維持しうることである。本明細書に提供されるマイクロ構造を有する生侵食性マグネシウム合金は、異なるマイクロ構造を有する類似の合金と比較して改善された延性を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される複合材中に提供されるセラミックナノ粒子は、粒界を挟持して１つ以上の高歪みプロセス時に粒子成長を抑制することにより、細粒化手順を単純化しうる。
１つ以上の実施形態の詳細を添付の図面および以下の説明で明らかにする。他の特徴、目的、および利点は、説明および図面ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
代表的なステントの斜視図である。 マグネシウム合金セラミックナノ粒子複合材を作製するための例示的な装置を示している。 例示的な等チャネル角押出しダイを示している。 ステントのＳＢＦ浸漬結果を示している。図４Ａは、得られた試験後のＳＥＭ ＷＥ４３エレメントステントを示している。図４Ｂは、得られた試験後のＳＥＭ ＡＺＮｄエレメントステントを示している。図４Ｃは、公称３．０ｍｍまで拡張させて得られた試験後のＳＥＭ ＡＺＮｄエレメントステントを示している。図４Ｄは、３．０ｍｍを超えて過度に拡張させて得られた試験後のＳＥＭ ＡＺＮｄエレメントステントを示している。 ラット皮下モデルでＷＥ４３エレメントステント、ＡＺＮｄエレメントステント、およびＬ１ｃエレメントステントの時間に対する単位面積当たりの質量損失を示している。
図１に示されるステント２０は、体内プロテーゼの例である。ステント２０は、生体ルーメンの開存性を維持するように生体ルーメン壁に接触する構造を形成する相互接続ストラットのパターンを含む。たとえば、ステント２０は、複数のバンド２２と近接バンド間に延在してそれらを結合する複数のコネクター２４とにより規定された管状部材の形態を有しうる。使用時、バンド２２を初期の小さい直径からより大きい直径に拡張させてステント２０を血管壁に接触させることにより、血管の開存性を維持する。コネクター２４は、ステントが血管の輪郭に適合できるようにする可撓性および整合性を備えたステント２０を提供しうる。体内プロテーゼの他の例としては、カバードステントおよびステントグラフトが挙げられる。
ステント２０の少なくとも１つのストラットは、生理学的条件下で侵食されるように適合化されうる。いくつかの場合には、ステント２０は、完全生侵食性である。ステント２０は、複数の希土類金属を含む生侵食性マグネシウム合金を含むマトリックスの複合材を含みうる。いくつかの場合には、希土類金属は、スカンジウム（Ｓｃ）、イットリウム（Ｙ）、ランタン（Ｌａ）、ネオジム（Ｎｄ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）、ツリウム（Ｔｍ）、および／またはルテチウム（Ｌｕ）を含みうる。いくつかの場合には、生侵食性マグネシウム合金は、ジルコニウム（Ｚｒ）、カルシウム（Ｃａ）、亜鉛（Ｚｎ）、および／またはインジウム（Ｉｎ）を含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金は、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍからなる群から選択される１種以上の元素を合計で少なくとも５．５重量パーセント含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金は、Ｙ、Ｎｄ、およびＧｄからなる群から選択される１種以上の元素を合計で少なくとも２．０重量パーセント含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金は、Ｙ、Ｎｄ、およびＧｄからなる群から選択される１種以上の元素を合計で少なくとも３．０重量パーセント含みうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜１０．０重量パーセントのＹ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、１．０〜６．０重量パーセントのＹ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、３．０〜４．０重量パーセントのＹ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜４．５重量パーセントのＮｄ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０．０５〜２．５重量パーセントのＮｄ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜９重量パーセントのＧｄ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜４．０重量パーセントのＧｄ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜８．０重量パーセントのＤｙ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜６．０重量パーセントのＤｙ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜４．０重量パーセントのＤｙ含有率を有しうる。
いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜１９．０重量パーセントのＨｏ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、４．０〜１５．０重量パーセントのＨｏ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、６．０〜１４．０重量パーセントのＨｏ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜２３．０重量パーセントのＥｒ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、４．０〜１５．０重量パーセントのＥｒ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、６．０〜１４．０重量パーセントのＥｒ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜２５．０重量パーセントのＬｕ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、４．０〜１５．０重量パーセントのＬｕ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、６．０〜１４．０重量パーセントのＬｕ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜２１．０重量パーセントのＴｍおよび／またはＴｂ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、４．０〜１５．０重量パーセントのＴｍおよび／またはＴｂ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、６．０〜１２．０重量パーセントのＴｍおよび／またはＴｂ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍの全含有率が合計で５．５重量パーセント超になりうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍの全含有率が６．５〜２５．０重量パーセントになりうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍの全含有率が７．０〜１５．０重量パーセントになりうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜１５重量パーセントのＳｃ含有率を有しうる。
マグネシウム中への希土類金属の溶解性はかなり異なり、本明細書に提供される量の希土類金属を添加すると二次相析出物を生じる可能性がある。いくつかの場合には、存在する粗い二次相析出物の量は、主にＮｄ含有率に関連するであろう。なぜなら、マグネシウム中へのその固溶性が低いからである。しかしながら、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物が２．０マイクロメートル以下の平均最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。しかしながら、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物が１．０マイクロメートル以下の平均最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。しかしながら、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物が５００ナノメートル以下の平均最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物の少なくとも８０％が２．０マイクロメートル以下の最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物の少なくとも９０％が２．０マイクロメートル以下の最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物の少なくとも９５％が２．０マイクロメートル以下の最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物の少なくとも８０％が１．０マイクロメートル以下の最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物の少なくとも９０％が１．０マイクロメートル以下の最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物の少なくとも９５％が１．０マイクロメートル以下の最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物の少なくとも８０％が５００ナノメートル以下の最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物の少なくとも９０％が５００ナノメートル以下の最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される加工技術により、粗い二次相析出物の少なくとも９５％が５００ナノメートル以下の最長寸法を有しかつ主にマグネシウムリッチ固溶体α相粒子の粒界に集中するマイクロ構造を形成することが可能である。本明細書に提供される加工技術により、１５マイクロメートル以下の平均粒子直径（金属組織学的断面平面内の最長寸法）を有する比較的等軸のマグネシウムリッチ固溶体α相粒子を形成することが可能である。本明細書に提供される加工技術により、１０マイクロメートル以下の平均粒子直径（金属組織学的断面平面内の最長寸法）を有する比較的等軸のマグネシウムリッチ固溶体α相粒子を形成することが可能である。本明細書に提供される加工技術により、５マイクロメートル以下の平均粒子直径（金属組織学的断面平面内の最長寸法）を有する比較的等軸のマグネシウムリッチ固溶体α相粒子を形成することが可能である。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０．１〜１．５重量パーセントのＺｒ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０．２〜０．６重量パーセントのＺｒ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０．２〜０．４重量パーセントのＺｒ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜２．０重量パーセントのＣａ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜１．０重量パーセントのＣａ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０．１〜０．８重量パーセントのＣａ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜１．５重量パーセントのＺｎ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜０．５重量パーセントのＺｎ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０．１〜０．３重量パーセントのＺｎ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜１２．０重量パーセントのＩｎ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０〜２．５重量パーセントのＩｎ含有率を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、０．０〜０．８重量パーセントのＩｎ含有率を有しうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、いくつかの場合には、Ｍｇ合金中のＩｎ、Ｚｒ、Ｃａ、およびＺｎの全含有率が０．２〜２．０重量パーセントの範囲内でありうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、Ｍｇ合金中のＩｎ、Ｚｒ、Ｃａ、およびＺｎの全含有率が０．２〜０．８重量パーセントの範囲内でありうる。
本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、いくつかの場合には、不純物の全含有率が０．３重量パーセント未満でありうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、不純物の全含有率が０．２重量パーセント未満でありうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、Ｆｅ、Ｓｉ、Ｃｕ、Ｍｎ、およびＡｇのそれぞれの最大量が０．０５重量パーセントでありうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、Ｎｉの最大量が０．００６重量パーセントでありうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｓｍ、Ｅｕ、およびＹｂの最大量が０．１５重量パーセントでありうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｓｍ、Ｅｕ、およびＹｂの最大量が０．１重量パーセントでありうる。
本明細書に提供されるプロセスを用いて本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金では、５００ナノメートル以下の平均最長寸法を有しうる二次相析出物を形成可能である。二次相析出物は、粒子内ではなく主に粒界に位置しうる（たとえば、第２相析出物の合計面積の＞５０％は、１００〜３００×倍率で調べた所与の作製された金属組織学的断面平面内の粒界上にある）。たとえば、第２相析出物（すなわち二次相）の大部分は、Ｍｇリッチ固溶体相粒子内ではなく粒界に位置しうる。本明細書に提供されるマイクロ構造を有するマグネシウム合金は、ステントなどの体内プロテーゼに好適な改善された機械的性質を有しうる。いくつかの場合には、セラミックナノ粒子は、プロセス時に合金に添加可能であり、また５００ナノメートル以下の平均最長寸法を有しうるとともに、粒子内ではなく主に粒界に位置しうる。
これまでに生侵食性体内プロテーゼ用の候補材料としてマグネシウムおよびマグネシウム合金が探究されてきたが、マグネシウムおよびマグネシウム合金の機械的性質は、ステントなどのある特定の体内プロテーゼでの生侵食性マグネシウム金属または合金の使用を非実用的なものとするある特定の困難を引き起こしてきた。特定的には、マグネシウム合金は、六方最密（ＨＣＰ）結晶格子中の利用可能な滑り面の欠如により、限られた延性を有しうる。滑り面は塑性変形に適応しうる。限られた延性は、塑性変形に依拠するある特定の使用を複雑化する可能性がある。たとえば、限られた延性では、こうした塑性変形時のステント破壊の可能性が高くなるので、ステントのクリンピングおよびステントの拡張がより複雑化する可能性がある。さらに、マグネシウム合金は、典型的には、鉄合金（たとえばステンレス鋼合金）よりも低い引張り強度を有する。しかしながら、本明細書に提供されるマイクロ構造を有する生侵食性マグネシウム合金は、改善された延性および引張り強度を有しうる。
好適な生侵食速度および延性を有するマグネシウム合金を同定するために、ある特定のマグネシウム合金を試験した。たとえば、Ｌ１ｃおよびＷＥ４３（以下の表Ｉに記載）を試作してステントとして試験したが、ｉｎ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験に付したときにあまりにも速い生侵食速度を有することが判明した。しかしながら、本明細書に提供されるマイクロ構造を有するＬ１ｃおよび／またはＷＥ４３合金は、体内プロテーゼに好適な生侵食速度を有しうる。
Ｌ１ｃよりも優れた耐食性を有するが十分な延性をも有するマグネシウム合金を見いだそうと試みて、ＡＺ８０合金のある特定の改質例（以下の表ＩＩを参照されたい）を開発した。これらのＡＺ８０改質合金の初期機械的試験ではＬ１ｃと比較して機械的および腐食的性質の改善を示したが、ＡＺ８０改質合金ステントは、公称拡張直径で亀裂および破壊を生じた。しかしながら、本明細書に記載のプロセスを用いてＡＺＮｄ合金から作製されたステントは、以下で考察されるように良好な機械的性質を示した。
ステントの分析を行ったところ、大きい外因性金属間粒子たとえば酸化物介在物の存在および粗いＭｇ固溶体粒子サイズが同定された。これらは延性に有害である。とくに、長い蛇行通路を通って誘導されて動脈の直径を満たすように拡張されるバルーンカテーテル上にクリンプされたバルーン拡張型ステントでは、材料の延性が低いとステントの亀裂を発生する可能性がある。
本明細書に提供されるマイクロ構造およびプロセスは、低い外因性介在物含有率（または少なくともかなり小さい介在物）を持たせ、かつステント材料のＭｇ固溶体粒子サイズを微細化して、粒子組織のランダム化、粒子サイズ微細化による追加の滑り系の生成、および蛇行粒界ネットワークの存在による亀裂開始に必要な活性化エネルギーの上昇を行うことにより、こうした低い材料延性およびステント亀裂発生の根本原因を排除することが可能である。本明細書に提供されるマイクロ構造およびプロセスは、バルーン拡張型ステント設計で十分な延性を持たせるように調整可能であるので、Ｍｇ合金ステントを用いてバルーンカテーテル上にステントをクリンプしたり、長い蛇行通路を通って小刻みに動かしたり、破壊することなく動脈の直径を満たすように拡張させたりすることが可能である。
材料のマイクロ構造は、加工技術およびパラメーターに少なくとも部分的に依存しうる。マグネシウム合金の粒子（すなわち結晶）は、その基平面が加工材料のフロー方向に平行になるようにそれ自体を整合させることが可能であるので、フロー方向に垂直な方向と比較してフロー方向にさまざまな機械的性質をもたらすことが可能である。表ＩＩの合金を含むステントチューブを押し出した場合、得られるチューブは、基平面を押出し方向に整合させて強い好ましい結晶配向を有しうるので、チューブの押出し方向では増加した延性を生じるが、押出し方向に垂直な方角ではより低い延性を生じる。しかしながら、ステントの拡張は、全方向に好適な延性を有する材料に依拠する。強い粒子組織は、粒子のｃ結晶軸成分に沿って不利な負荷がかかると、より低い歪み下で双晶形成およびボイド核形成を引き起こす。ボイド核形成を伴う双晶形成は、最終的な材料の失敗の始まりでありうる。ステントチューブ押出しはまた、好ましい配向を持たないランダム化結晶構造を生じうる。これは、より等方的な機械的性質を生じるが、依然として以上で考察した延性の問題を抱えている。
本明細書に提供されるマイクロ構造は、多方向に優れた延性および他の機械的性質を提供可能である。粒界は、析出物および／またはセラミックナノ粒子で覆われる。本明細書に提供されるマイクロ構造は、いくつかの方法で特徴付け可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供されるマイクロ構造は、Ｘ線回折を用いて５００×で見たときに金属間（「ＩＭ」）粒子で満たされた領域が３％以下である。ある場合には、本明細書に提供されるマイクロ構造は、ＩＭ粒子で満たされた領域が２％以下である。いくつかの場合には、最大ＩＭ粒子寸法は３０マイクロメートル以下である。いくつかの場合には、最大ＩＭ粒子寸法は、２０マイクロメートル以下、１０マイクロメートル以下、５マイクロメートル以下、または１マイクロメートル以下である。
いくつかの場合には、粒界は、セラミックナノ粒子で覆われうる。セラミックナノ粒子は、材料の加工時に粒界の挟持および／または粒子成長の妨害が可能であるので、マグネシウム合金の微粒子マイクロ構造をもたらしうる。マグネシウム合金の微粒子マイクロ構造は、材料の強度および延性を増加させうる。ある場合には、本明細書に提供されるマイクロ構造は、セラミック粒子で満たされた領域が少なくとも０．５％である。ある場合には、本明細書に提供されるマイクロ構造は、セラミック粒子で満たされた領域が少なくとも１．０％である。ある場合には、本明細書に提供されるマイクロ構造は、セラミック粒子で満たされた領域が０．５％〜５％である。ある場合には、本明細書に提供されるマイクロ構造は、セラミック粒子で満たされた領域が１．０％〜３％である。ある場合には、本明細書に提供されるマイクロ構造は、セラミック粒子で満たされた領域が約１．５％である。
本明細書に提供される複合材中に提供されるセラミックナノ粒子は、任意の適切な寸法を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される複合材中で使用されるセラミックナノ粒子は、０．５ナノメートル〜５００ナノメートル、１．０ナノメートル〜２００ナノメートル、５ナノメートル〜１００ナノメートル、１０ナノメートル〜１００ナノメートル、２５ナノメートル〜７５ナノメートル、または４０ナノメートル〜６０ナノメートルの平均最大直径を有する。いくつかの場合には、最大セラミックナノ粒子寸法は、５マイクロメートル以下である。いくつかの場合には、最大セラミックナノ粒子寸法は、１マイクロメートル以下、５００ナノメートル以下、５マイクロメートル以下、または２００ナノメートル以下である。
本明細書に提供される複合材中に提供されるセラミックナノ粒子は、任意の好適なセラミック材料を含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供されるセラミックナノ粒子は、本明細書に提供される複合材に使用されるマグネシウム合金に不溶である。いくつかの場合には、セラミックナノ粒子は、次のセラミック材料、すなわち、ＴｉＣ、ＴｉＯ２、Ｓｉ３Ｎ４、ＡｌＮ、Ａｌ２Ｏ３、ＣｅＯ２、窒化ホウ素、Ｂ４Ｃ、およびＹ２Ｏ３のうちの１つ以上を含みうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される複合材中で使用されるセラミックナノ粒子は、放射線不透過性セラミック材料を含む。いくつかの場合には、本明細書に提供される複合材中で使用されるセラミックナノ粒子は、マグネシウムの起電力の５０％以内の起電力を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される複合材中で使用されるセラミックナノ粒子は、マグネシウムの起電力の２５％以内の起電力を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される複合材中で使用されるセラミックナノ粒子は、マグネシウムの起電力の１０％以内の起電力を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供される複合材中で使用されるセラミックナノ粒子は、マグネシウムの起電力の５％以内の起電力を有しうる。好適なセラミックナノ粒子は、スカイスプリング・ナノマテリアルズ（ＳｋｙＳｐｒｉｎｇ Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）（テキサス州ヒューストン）から入手可能である。
本明細書に提供されるマイクロ構造は、平滑かつ等軸のα相粒界内に位置する第２相析出物および／またはセラミックナノ粒子を有する等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子を含みうる。いくつかの場合には、等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子は、２０マイクロメートル以下、１５マイクロメートル以下、１０マイクロメートル以下、７．５マイクロメートル以下、５マイクロメートル以下、４マイクロメートル以下、３マイクロメートル以下、２マイクロメートル以下、または１マイクロメートル以下の平均粒子サイズを有する。いくつかの場合には、等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子は、０．１マイクロメートル〜１０マイクロメートル、０．５マイクロメートル〜５マイクロメートル、または１マイクロメートル〜４マイクロメートルの平均粒子サイズを有する。いくつかの場合には、二次相粒子の少なくとも９０体積％は、α相粒界に沿って見いだされうる。いくつかの場合には、平均の二次相個別粒子の直径または最長寸法は、１マイクロメートル以下、５００ナノメートル以下、３００ナノメートル以下、２００ナノメートル以下、１００ナノメートル以下、７５ナノメートル以下、５０ナノメートル以下、または２５ナノメートル以下である。いくつかの場合には、平均の二次相個別粒子の直径または最長寸法は、０．１ナノメートル〜１マイクロメートル、０．５ナノメートル〜５００ナノメートル、５ナノメートル〜３００ナノメートル、１０ナノメートル〜２００ナノメートル、２０ナノメートル〜１００ナノメートル、２５ナノメートル〜７５ナノメートル、または４０ナノメートル〜６０ナノメートルである。本明細書に提供されるマイクロ構造は、双晶帯の数の減少を有しうる。いくつかの場合には、α粒子の１５％未満が双晶帯を有しよう。いくつかの場合には、双晶帯を有するα粒子の数は、ステントをカットしてクリンプしたときに１０％未満、５％未満、または１％未満でありうる。
本明細書に提供されるマイクロ構造は、増強された延性を有しうる。本明細書に提供されるマイクロ構造は、粒子配向のランダム化により基平面整合を克服し、等方的な機械的性質をもたらしうる。より微細な粒子はまた、粒界領域の増加をもたらすことにより、より大きい粒界滑りを提供しうる。析出物の直径の微細化はまた、追加の粒界滑りを可能にしうる。さらに、粒界に沿って二次相析出物および／またはセラミックナノ粒子を均一に分散することにより、強度および耐食性を高めることが可能である。いくつかの場合には、析出物および／またはセラミックナノ粒子は、実質的に粒界に集中しうるが、粒界の幅より大きいこともありうる。
たとえば、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物から作製される管状体（たとえば、ステントチューブ材料）は、以下に記載のプロセスにより作製可能である。生侵食性マグネシウム合金は、たとえば、３．５重量パーセントのＹ、１．０重量パーセントのＮｄ、２．０重量パーセントのＧｄ、０．５重量パーセントのＤｙ、８重量パーセントのＨｏ、３．０重量パーセントのＴｍ、３．０重量パーセントのＴｂ、０．５重量パーセントのＺｒ、および残部のマグネシウムを含む。本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金配合物は、３９〜２００ＧＰａの弾性率、１５０〜６００ＭＰａの０．２％オフセット耐力、２２５〜６００ＭＰａの最大抗張力、および／または３０％〜８０％の引張り断面縮小率（ＲＩＡ）を有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供されるステントチューブ材料は、４５％〜８０％の引張りＲＩＡを有しうる。いくつかの場合には、本明細書に提供されるステントチューブ材料は、２０℃〜２５℃の温度および３０％未満の相対湿度でチューブを１８０日間貯蔵した後、その初期の弾性率、降伏強度、最大抗張力、および引張りＲＩＡを±１０％以内に維持することが可能である。
表ＩＩＩ
本明細書に提供されるマイクロ構造を有する生侵食性マグネシウム合金は、平滑表面仕上げを有するように研磨可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供される体内プロテーゼは、０．５マイクロメートル未満、０．４マイクロメートル未満、０．３マイクロメートル未満、０．２マイクロメートル未満、０．１マイクロメートル未満、または０．０５マイクロメートル未満の表面粗さＲａを有する生侵食性マグネシウム合金を含む表面を有しうる。本明細書に提供されるマイクロ構造を有する生侵食性マグネシウム合金は、より遅い生侵食速度を提供可能な改善された耐食性を有しうる。本明細書に提供されるマイクロ構造を有する生侵食性マグネシウム合金のステント本体は、３７℃で非流動撹拌擬似体液（６０ｒｐｍ撹拌）中に２８日間連続浸漬した後、２００μｍ／年未満のｉｎ−ｖｉｔｒｏ腐食浸透速度を有しうる。ただし、擬似体液（「ＳＢＦ」）は、ステント材料の初期体積の少なくとも１０倍の量で存在する。水に添加されたＳＢＦの成分を表ＩＩＩに示す。
本明細書に提供されるマイクロ構造は、次のプロセス工程、すなわち、（ａ）元素を混合して溶融マグネシウム合金を形成する工程（および任意選択でセラミックナノ粒子を添加する工程）と、（ｂ）溶融マグネシウム合金を冷却してインゴットまたはビレットを形成する工程と、（ｃ）ビレットを溶体化処理して合金の凝固時に形成された任意の金属間析出物を溶体化する工程と、（ｄ）溶体化後に制御冷却して粒界に沿って微細な不連続または連続の析出物の分布を形成する工程と、（ｅ）冷却後または冷却時に材料の熱機械的変形を行ってＭｇリッチ固溶体粒子サイズを微細化し実質的に等軸晶の粒子モルフォロジーを生成する工程と、を用いて形成可能である。
たとえば、インゴットまたはビレットを中実または中空のロッドに成形または機械加工し、均質化し、高歪みプロセスに付してマイクロ構造を微細化し、次いで、ステントチューブに造形または機械加工することが可能である可能であり、これからステントを最終寸法（たとえば、ステント本体の寸法）で作製する。いくつかの場合には、本明細書に提供されるビレットまたはインゴットは、通常は拡張を行わない体内プロテーゼ、たとえば、血管閉鎖栓または塞栓材料（たとえば、望ましくない血管構造または癌組織を孤立させるために使用されるマイクロビーズ）に成形可能である。
任意選択で、任意の好適な方法を用いてセラミックナノ粒子を溶融マグネシウム合金内に分散させることが可能である。図２は、溶融マグネシウム合金２２０中にセラミックナノ粒子２１０を導入するための例示的な装置２００を示している。マグネシウム金属および１種以上の合金成分（たとえばアルミニウム）を抵抗炉２０４内の鋼坩堝２０２に導入することが可能である。ある場合には、マグネシウムは、鋼坩堝２０２または抵抗炉２０４への導入前に合金元素で合金化される。いくつかの場合には、マグネシウムは、セラミックナノ粒子の添加前、添加後、または添加と同時に鋼坩堝２０２中で合金元素で合金化される。保護ガス２０６を用いて、望ましくない反応または酸素への暴露を防止することが可能である。いくつかの場合には、エネルギーを用いて混合プロセス時のセラミックナノ粒子の凝集を防止することが可能である。たとえば、鋼坩堝２０２内に超音波プローブ２３０を配置して混合物に超音波エネルギーを付与することが可能である。次いで、混合物を冷却してビレットまたはインゴットを形成することが可能である。
ビレットは、任意の好適なプロセスを用いて作製可能である。ビレットは、２センチメートル〜１メートルの直径を有しうる。いくつかの場合には、所望の生侵食性マグネシウム合金のインゴットは、成形型内での従来方式の溶融および凝固（液体キャスティング）、チクソ成形（半固体加工）、または粉末冶金（固体加工）により作製可能である。次いで、インゴットを所望の寸法のビレットに機械加工することが可能である。これは、後続の加工および造形のための供給原料として機能しよう。いくつかの場合には、追加の機械加工プロセスを用いることなくビレットを形成することが可能である。ビレットから体内プロテーゼ（たとえばステント本体）を形成するために、ビレットをより短い直径を有するロッドまたは中空管に変換することが可能である。いくつかの場合には、インゴットまたはビレットを均質化した後、インゴットまたはビレットをロッドまたは中空管に変換することが可能である。いくつかの場合には、ロッドまたは中空管は、１センチメートル〜６センチメートルの外径を有しうる。ステントの場合、次いで、本明細書に提供される中空管の直径をさらに低減し、そしてカットしてステントストラット間に開窓を含む個別のステント本体を形成することが可能である。いくつかの場合には、ステントストラットは、１．２未満の幅対厚さ比を有しうる。いくつかの場合には、中空管およびステントストラットの厚さは、８０マイクロメートル〜１６０マイクロメートルでありうる。
いくつかの場合には、インゴットまたはビレットは、生侵食性マグネシウム合金の元素（および任意選択でセラミックナノ粒子）のチクソ成形により作製可能である。チクソ成形は、組成物の液相部分に固体成分を混合してから完全に固体の状態に達するように混合物を冷却することを含む。チクソ成形は、合金中の脆性金属間（ＩＭ）粒子の数およびサイズを低減することが可能である。たとえば、チクソ成形は、射出成形型に類似した機械を使用することが可能である。定量供給フィーダを介して、室温のマグネシウム合金チップ、他の合金成分チップ、および任意選択でセラミックナノ粒子を加熱バレル中に供給することが可能である。マグネシウムチップの酸化を防止するために、加熱バレルに不活性ガス（たとえばアルゴン）を充填することが可能である。バレル内に位置するスクリューフィーダにより、半固体温度範囲内に加熱されるにつれて前進するようにマグネシウムチップおよび他の合金成分を供給することが可能である。たとえば、混合物を約４４２℃の温度に加熱することが可能である。スクリューの回転は、ＩＭ粒子のサイズをさらに低減可能な剪断力を提供することが可能である。十分なスラリーが蓄積したら、スクリューを先に進めてインゴットまたはビレットの形状を有するスチールダイにスラリーを注入することが可能である。
いくつかの場合には、インゴットまたはビレットは、粉末冶金を用いて生侵食性マグネシウム合金の元素を組み合わせることにより作製可能である。粉末冶金は、元素または予合金の粉末粒子および任意選択でセラミックナノ粒子の固体状態焼結を含む。焼結プロセスで微細粉末を使用することにより、粗いＩＭ粒子の形成を回避することが可能である。たとえば、マグネシウム、他の合金成分の微細粉末、および任意選択でセラミックナノ粒子をブレンドして均質混合物とし、所望の形状（たとえば、インゴットまたはビレットの形状）にプレスし、そして加圧しながら加熱して粉末を結合一体化させることが可能である。焼結は、マグネシウムの酸化を回避するために不活性雰囲気（たとえばアルゴン）中で行うことが可能である。
生侵食性マグネシウム合金の所望の元素および任意選択のセラミックナノ粒子をすべて含むインゴットまたはビレットを均質化して、元素濃度勾配を低減することが可能である。生侵食性マグネシウム合金の液相線温度未満の昇温でインゴットまたはビレットを加熱し、そしてインゴット内またはビレット内の元素拡散を可能にしてインゴット内またはビレット内の元素濃度勾配を低減するのに十分な時間にわたりインゴットまたはビレットをその温度に保持することにより、インゴットまたはビレットを均質化することが可能である。
均質化温度はＭｇ−Ａｌ相図上の高温単一相と固相（α）との間の相境界（ソルバス温度）および二相領域境界を超えるので、インゴットまたはビレットの均質化により金属間（ＩＭ）第２相析出物粒子を溶体化させることが可能である。いくつかの場合には、析出物構造を微細化するために、相図内の同一または類似の位置で後続の溶体化処理を使用することが可能である。たとえば、第２相析出物のサイズおよび位置を調整するのに十分な程度に均質化処理冷却が制御されなかった場合、後続の溶体化処理を使用することが可能である。いくつかの場合には、インゴットまたはビレットは、比較的微細なＩＭ第２相析出物を形成するために、インゴットまたはビレットを昇温で保持した後で急速に冷却される。たとえば、強制ガス冷却または液体急冷を介してインゴットまたはビレットを昇温保持温度から冷却することが可能である。インゴットまたはビレットは、不活性雰囲気中（たとえばアルゴン雰囲気中）または表面酸化物が除去されるかぎり開放雰囲気中で均質化可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供されるインゴットまたはビレットは、４００℃〜４５０℃の温度で均質化可能である。いくつかの場合には、インゴットまたはビレットは、４００℃〜４５０℃の温度に少なくとも２時間、少なくとも３時間、または少なくとも４時間保持される。いくつかの場合には、昇温での保持時間は４時間〜２４時間である。たとえば、約１５センチメートルの直径を有する生侵食性マグネシウム合金インゴットは、４４０℃の温度に６時間加熱してから冷却アルゴンガスストリーム中でインゴットを急冷することにより、インゴットを均質化することが可能である。
マイクロ構造を本明細書に提供されるマイクロ構造に微細化するために、インゴットまたはビレットを１つ以上の高歪みプロセスに付すことが可能である。いくつかの場合には、高歪みプロセスは、１つ以上の等チャネル高歪みプロセスを含みうる。等チャネル高歪みプロセスは、等チャネル角押出し（「ＥＣＡＥ」）および等チャネル角プレス（「ＥＣＡＰ」）を含む。ＥＣＡＥは、部片の断面積を低減することなく有意な変形歪みを生成する押出しプロセスである。ＥＣＡＥは、コーナーの近傍に合金（たとえば、合金のビレット）を押し出すことにより達成可能である。たとえば、本明細書に提供される生侵食性マグネシウム合金のビレットは、９０度の角度を有するチャネルに通して押出し可能である。チャネルの断面は、入口と出口で等しくしうる。コーナーの近傍を流れる際に金属の複雑な変形により非常に高い歪みを生成することが可能である。いくつかの場合には、ＥＣＡＥプロセスの前にＥＣＡＥダイのチャネルの厳密な寸法を有するビレットとなるようにインゴットを機械加工することが可能である。断面を同一に維持することが可能であるので、ビレットを複数回押し出して各パスで追加の歪みを導入することが可能である。各ＥＣＡＥプロセスでは、異なる平面に沿って歪みを導入するようにビレットの向きを変化させることが可能である。いくつかの場合には、ＥＣＡＥダイは複数の曲げを含む。たとえば、図３は、ＥＣＡＥダイの例を示している。
本明細書に提供されるインゴットまたはビレットは、均質化温度未満の温度で１つ以上のＥＣＥＡダイ（たとえば、図３に示されるもの）により押出し可能である。複数の等チャネル高歪み押出しは、漸減温度で行うことが可能である。等チャネル高歪みプロセスは、主に粒界に沿って位置する微細二次相析出物（すなわちＩＭ粒子）を伴って微粒子サイズを生成可能である。任意選択のセラミック粒子もまた、含まれるのであれば、粒界に沿って位置するようになりうる。いくつかの場合には、漸減温度での逐次的な等チャネル高歪み押出しにより引き起こされる細粒化の動的再結晶化は、より多くの歪みを材料中に導入し、冷間加工および焼鈍工程と比較してより微細な粒子サイズをもたらしうる。いくつかの場合には、インゴットまたはビレットは、２つの異なる漸減温度で少なくとも２回のＥＣＡＥプロセスに付される。いくつかの場合には、インゴットまたはビレットは、異なる漸減温度で少なくとも３回のＥＣＡＥプロセスに付される。
たとえば、マグネシウム−アルミニウム合金を含むビレットは、１回目のＥＣＡＥプロセスが２回目のＥＣＡＥプロセスよりも高い温度で行われる２回のＥＣＡＥプロセスに通して加工可能である。各プロセスは、図３に示されるような単一の９０°コーナーを有する単純なＥＣＡＥダイにより行うことが可能である。１回目のＥＣＡＥプロセスは、粒界への希土類元素の良好な拡散を可能にするように２５０℃〜４００℃の温度で行うことが可能である。１回目のＥＣＡＥプロセスは、１５マイクロメートル以下の平均粒子直径を有するマイクロ構造をもたらしうる。２回目のＥＣＡＥプロセスは、１５０℃〜３００℃の温度で行うことが可能である。２回目のＥＣＡＥプロセスは、粒子サイズをさらに微細化し、粗大化を防ぐことが可能である。
図３に示されるＥＣＡＥプロセスでは、インゴットまたは前加工ビレット３０ａは、角度３５ａで配設されたそれぞれの中心線を有する実質的に同一の断面積の２つのチャネル部分３２ａ、３３ａを含むチャネル３１ａに通して押し出される。示されるように、角度３５ａは約９０°でありうる。いくつかの場合には、角度３５ａは、４５°〜１７０°、５０°〜１６０°、６０°〜１３５°、７０°〜１２０°、８０°〜１００°、または８５°〜９５°でありうる。ビレット３０ａは、任意の適切な断面を有しうるとともに、入口チャネル部分３２ａへの滑嵌合を提供するように機械加工されうる。いくつかの場合には、ビレット３０ａは、円形断面形状を有しうる。ラム３８ａは、適切な押出しラム圧力を用いてチャネル３１ａを貫通するようにビレット３０ａを押圧することが可能である。ビレット３０ａに加えられる歪みは、角度３５ａの関数である。
いくつかの場合には、提供される複合材は、金属合金の粉末とセラミックナノ粒子とを焼結一体化させることにより作製可能である。いくつかの場合には、粉末冶金技術を用いて、本明細書に提供される複合材を形成することが可能である。
ビレットは、１つ以上の高歪みプロセスの後、低減された外径を有するロッドまたは中空管に成形されうる。ビレットからのチューブまたはロッドの延伸は、直径を低減するように任意選択の中間および最終の焼鈍工程を含む複数の工程で行うことが可能である。延伸および焼鈍プロセスは、１つ以上の高歪みプロセスで形成されたマイクロ構造を保持するように制御可能である。いくつかの場合には、材料は、３００℃未満の温度で焼鈍される。いくつかの場合には、材料は、１５０℃〜３００℃、１５０℃〜２５０℃、または１５０℃〜２００℃の温度で焼鈍される。焼鈍工程を用いて、限られた再結晶化による回収を可能にし、かつ粒子成長または析出物の体積分率およびモルフォロジーの変化を回避することが可能である。焼鈍工程はまた、粒界での二次相析出物の均一分散を維持することも可能である。
次いで、任意の好適な技術を用いて、ステントストラット間に開窓のカットすることを含めて、個別のステント本体をカットすることが可能である。たとえば、レーザーを用いて開窓をカットすることが可能である。
本明細書に提供される体内プロテーゼの生侵食性マグネシウム合金または複合材上にコーティングを施すことが可能である。たとえば、本明細書に提供されるステントは、本明細書に提供されるマイクロ構造または複合材を含む生侵食性マグネシウム合金で形成されるステント本体と、ステント本体の表面上を覆うコーティングと、を含みうる。コーティングは、生理学的環境内に配置された際、マグネシウム合金と環境との間の一時的障壁として機能することにより、生侵食性マグネシウム合金または複合材の初期劣化を減速または遅延することが可能である。たとえば、生侵食プロセスの遅延は、生体管腔内（たとえば血管内）に存在することに関連する負荷の下でステントが機能しなくなる点までステントの強度が低減される前に、生体通路を治癒し、ステントを内皮化状態（管腔壁の組織細胞に包囲された状態）にすることが可能である。その時、ステントの一部である内皮化されたステント断片は、管腔壁組織により閉じ込められうるので、血流中に放出される可能性は低くなる。内皮化はまた、血流の酸素リッチ乱流が体内プロテーゼに接触することを防ぎうるので、体内プロテーゼの侵食速度をさらに低減することが可能である。ある場合には、本明細書に提供されるステントは、酸化チタン、酸化アルミニウム、またはそれらの組合せを含むコーティングを含みうる。好適なコーティングの例は、米国特許出願公開第２０１２／００５９４５５号明細書（その全体がこれをもって参照により組み込まれる）、とくに原子層堆積により形成されるコーティングを記載した節）に見いだされうる。
いくつかの場合には、本明細書に提供される体内プロテーゼは、フッ化マグネシウムナノ粒子がスプレーされた層を含みうる。サスペンジョンプラズマスプレー（ＳＰＳ）プロセスを用いて、本明細書に提供される体内プロテーゼにフッ化マグネシウムサスペンジョンを適用することが可能であり、これにより、単分散に近いナノ粒子をグラムスケールの収量で送達して保護フッ化マグネシウム層を提供することが可能である。ＳＰＳプロセスでは、ＡＢＢ工業用ロボット上に装着されたスルザー・メトコ・トリプレックスＩＩ（Ｓｕｌｚｅｒ Ｍｅｔｃｏ Ｔｒｉｐｌｅｘ ＩＩ）トーチを使用することが可能である。
ステントは、任意選択で治療剤を含みうる。いくつかの場合には、コーティングは、治療剤を含みうる。いくつかの場合には、コーティングは、ポリマー（たとえば、生侵食性ポリマー）を含みうる。たとえば、本明細書に提供されるステント本体に薬剤溶出性高分子コーティングを施すことが可能である。いくつかの場合には、本明細書に提供されるステントは、本質的にポリマーフリーでありうる（製造プロセス時に偶発的に導入された可能性のあるいくらかの少量の高分子材料の存在は許容されるが、それにもかかわらず、当業者は、コーティングが高分子材料をなんら含んでいないとみなすであろう）。治療剤は、任意の薬学的に許容可能な作用剤（たとえば薬剤）、バイオ分子、低分子、または細胞でありうる。例示的な薬剤としては、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、バイオリムス、ゾタロリムスなどの抗増殖剤が挙げられる。例示的なバイオ分子としては、ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、核酸、たとえば、二本鎖または一本鎖ＤＮＡ（裸ＤＮＡおよびｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンス核酸、たとえば、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、およびリボザイム、遺伝子、炭水化物、成長因子を含めて血管形成因子、細胞周期阻害剤、および抗再狭窄剤が挙げられる。例示的な低分子としては、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、脂質が挙げられ、化合物は、１００ｋＤ未満の分子量を有する。例示的な細胞としては、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、および平滑筋細胞が挙げられる。
本明細書に提供されるステントは、１種以上のイメージングマーカーを含みうる。イメージングマーカーは、医師がステントを配置するのを支援しうる。イメージングマーカーは、ステントのＸ線可視化を可能にする放射線不透過性マークでありうる。
ステント２０は、血管内腔、たとえば、冠血管内腔および末梢血管内腔または非血管内腔用として構成可能である。たとえば、食道または前立腺で使用すべく構成可能である。他の管腔としては、胆管内腔、肝管内腔、膵管内腔、および尿管内腔が挙げられる。
ステント２０は、所望の形状およびサイズでありうる（たとえば、冠脈ステント、大動脈ステント、末梢血管ステント、消化管ステント、尿管ステント、気管／気管支ステント、および神経ステント）。用途に依存して、ステントは、たとえば、約１ｍｍ〜約４６ｍｍの直径を有しうる。ある特定の実施形態では、冠脈ステントは、約２ｍｍ〜約６ｍｍの拡張直径を有しうる。いくつかの場合には、末梢ステントは、約４ｍｍ〜約２４ｍｍの拡張直径を有しうる。ある特定の実施形態では、胃腸および／または尿管ステントは、約６ｍｍ〜約３０ｍｍの拡張直径を有しうる。いくつかの場合には、神経ステントは、約１ｍｍ〜約１２ｍｍの拡張直径を有しうる。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ステントおよび胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）ステントは、約２０ｍｍ〜約４６ｍｍの直径を有しうる。ステントは、バルーン拡張型、自己拡張型、または両者の組合せでありうる（たとえば、米国特許第６，２９０，７２１号明細書を参照されたい）。
本明細書に提供されるマイクロ構造を含む生侵食性マグネシウム合金を含みうる追加の体内プロテーゼの例としては、ステントグラフト、心臓弁、および人工心臓が挙げられるが、これらに限定されるものではない。かかる体内プロテーゼは、生体の組織、空隙、または管腔、たとえば、血管系、胃腸管、リンパ系、腹腔、腹膜、気道、食道、気管、結腸、直腸、胆道、尿路、前立腺、脳、脊椎、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、子宮、軟骨、眼、骨、関節などに留置されるかまたは他の形で使用される。いくつかの場合には、体内プロテーゼは、リンパ系用の生分解性足場を含みうる。
表ＩＩに列挙された元素を有するサンプルＡＺＮｄ合金を本明細書で考察されるように作製し、４００℃で押し出した。ＡＺＮｄ合金のサンプルを拡張破壊に関して試験し、対照合金Ｌ１ｃと比較した。以下の表ＩＶに示されるように、ＡＺＮｄ合金は、３．０ｍｍの公称拡張に関して好適な機械的性質を示した。
図４Ａ〜４Ｄは、ステントのＳＢＦ浸漬結果を示している。ステントをＳＢＦ中に５４時間浸漬した。図４Ａは、得られた試験後のＳＥＭ ＷＥ４３エレメントステントを示している。図４Ｂは、得られた試験後のＳＥＭ ＡＺＮｄエレメントステントを示している。図４Ｃは、公称３．０ｍｍまで拡張させて得られた試験後のＳＥＭ ＡＺＮｄエレメントステントを示している。図４Ｄは、３．０ｍｍを超えて過度に拡張させて得られた試験後のＳＥＭ ＡＺＮｄエレメントステントを示している。示されるように、ＡＺＮｄエレメントステントは、ＷＥ４３エレメント対照と比較して、より一様でかつ遅い侵食速度を有していた。ＡＺＮｄエレメントステントは、約１１マイクロメートルのα粒子サイズを有していた。
図５は、ラット皮下モデルでＷＥ４３シート、ＡＺＮｄハイポチューブセクション、およびＬ１ｃハイポチューブセクションの時間に対する単位面積当たりの質量損失を示している。ＡＺＮｄ合金を本明細書で考察されるように作製し、４００℃で押し出した。ＡＺＮｄハイポチューブセクションをＰＭＭＡケージに入れてラット中に１２０日間配置した。ＷＥ４３シートをＰＭＭＡケージに入れて４５日間配置し、また直接皮下に９０日間配置した。Ｌ１ｃをＰＭＭＡケージに入れて３０日間配置し、また直接皮下に１５日間配置した。図５のデータは、時間に対するサンプル質量の変化を示している（塩を洗浄除去した後）。図５に示されるように、０〜４５日目の間の初期劣化時では、ＡＺＮｄエレメントステントは、ＷＥ４３エレメントステントよりも劣化が遅く、その約１／１．５の劣化であり、その後はさらに遅くなった。
本明細書に挙げられた出版物、特許出願、特許、および他の参照文献はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
またさらなる実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (15)

  1. ５０重量パーセント〜９２重量パーセントのマグネシウムと、
    Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍからなる群から選択される合計で少なくとも５．５重量パーセントの１種以上の元素と、
    Ｙ、Ｎｄ、およびＧｄからなる群から選択される合計で少なくとも２．０重量パーセントの１種以上の元素と、
    を含む生侵食性マグネシウム合金であって、
    １５マイクロメートル以下の平均粒子直径を有する等軸Ｍｇリッチ固溶相粒子を含むマイクロ構造を有する生侵食性マグネシウム合金と、
    前記Ｍｇリッチ固溶体相粒子間の粒界の連続または不連続の第２相析出物またはセラミックナノ粒子であって、２．０マイクロメートル以下の平均最長寸法を有する第２相析出物またはセラミックナノ粒子と、
    を含む生侵食性体内プロテーゼ。
  2. 前記第２相析出物またはセラミックナノ粒子が、主に前記粒界に集中し、かつ金属組織学的平面を２００〜５００×の倍率で見たときに前記粒界から１マイクロメートルを超えてＭｇリッチ固溶相粒子内に延在しない、請求項１に記載の体内プロテーゼ。
  3. 前記等軸Ｍｇリッチ固溶相粒子が１マイクロメートル以下の平均粒子直径を有し、かつ前記第２相析出物またはセラミックナノ粒子が０．５ナノメートル〜２００ナノメートルの平均最長寸法を有する、請求項１または２に記載の体内プロテーゼ。
  4. 前記等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子の５０％未満が双晶帯を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
  5. 前記生侵食性マグネシウム合金が前記粒界の外側に二次相析出物を含み、二次相析出物の全量の少なくとも５０％が前記等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子間の粒界に位置する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
  6. 前記体内プロテーゼが前記セラミックナノ粒子を含み、かつ前記セラミックナノ粒子が前記生侵食性マグネシウム合金に不溶である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
  7. 前記セラミックナノ粒子が、ＴｉＣ、Ｓｉ３Ｎ４、ＡｌＮ、Ａｌ２Ｏ３、ＣｅＯ２、窒化ホウ素、Ｂ４Ｃ、Ｙ２Ｏ３、およびそれらの組合せからなる群から選択されるセラミック材料を含む、請求項６に記載の体内プロテーゼ。
  8. 前記合金が、３９ＧＰａ〜２００ＧＰａの弾性率、１５０ＭＰａ〜６００ＭＰａの０．２％オフセット耐力、２５０ＭＰａ〜６００ＭＰａの最大抗張力、および少なくとも３０％の引張り断面縮小率を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
  9. 前記生侵食性マグネシウム合金が、０〜１０．０重量パーセントのＹ含有率、０〜４．５重量パーセントのＮｄ含有率、０〜９重量パーセントのＧｄ含有率、０〜８．０重量パーセントのＤｙ含有率、４．０〜１５．０重量パーセントのＨｏ含有率、４．０〜１５．０重量パーセントのＥｒ含有率、４．０〜１５．０重量パーセントのＬｕ含有率、４．０〜１５．０重量パーセントのＴｍおよび／もしくはＴｂ含有率、またはそれらの組合せを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
  10. Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍの全含有率が５．５重量パーセント超であり、Ｙ、Ｎｄ、およびＧｄの全含有率が２．０重量パーセント超であり、かつマグネシウムを除くすべての合金化合物の全含有率が８．５重量パーセント超であるという条件下で、前記生侵食性マグネシウム合金が、
    Ｙ：０〜１０．０重量パーセント、
    Ｎｄ：０〜４．５重量パーセント、
    Ｇｄ：０〜９．０重量パーセント、
    Ｄｙ：０〜８．０重量パーセント、
    Ｈｏ：０〜１９．０重量パーセント、
    Ｅｒ：０〜２３．０重量パーセント、
    Ｌｕ：０〜２５．０重量パーセント、
    Ｔｍ：０〜２１．０重量パーセント、
    Ｔｂ：０〜２１．０重量パーセント、
    Ｚｒ：０．１〜１．５重量パーセント、
    Ｃａ：０〜２．０重量パーセント、
    Ｚｎ：０〜１．５重量パーセント、
    Ｉｎ：０〜１２．０重量パーセント、
    Ｓｃ：０〜１５．０重量パーセント、
    合計で０．３重量パーセントまでの不可避不純物、および
    残部のマグネシウム、
    からなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
  11. 前記体内プロテーゼが、複数のストラットを含むステントであり、前記ストラットが１．２未満の幅対厚さ比を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
  12. 前記体内プロテーゼが、０．２マイクロメートル未満のＲａ表面粗さを有する表面仕上げを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の体内プロテーゼ。
  13. ５０重量パーセント〜９２重量パーセントのマグネシウムと、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｌｕ、Ｔｂ、およびＴｍからなる群から選択される合計で少なくとも５．５重量パーセントの１種以上の元素と、Ｙ、Ｎｄ、およびＧｄからなる群から選択される合計で少なくとも２．０重量パーセントの１種以上の元素と、を含む溶融マグネシウム合金を含むインゴットまたはビレットを形成する工程と、
    前記溶融マグネシウム合金を冷却してインゴットまたはビレットを形成する工程と、
    前記インゴットまたはビレットに対して少なくとも１つの高歪みプロセスを行って、１５マイクロメートル以下の平均粒子直径を有する等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子と、前記等軸Ｍｇリッチ固溶体相粒子間の粒界の連続または不連続の第２相析出物またはセラミックナノ粒子であって、２．０マイクロメートル以下の平均最長寸法を有する第２相析出物またはセラミックナノ粒子と、を含むマイクロ構造を形成する工程と、
    を含む、ステント用の生侵食性マグネシウム合金の加工方法。
  14. 前記インゴットまたはビレットに前記少なくとも１つの高歪みプロセスを行う前に、前記インゴットまたはビレットを相図のソルバス境界と液相線境界との間の温度に少なくとも２時間保持して、前記インゴットまたはビレットを均質化する工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記少なくとも１つの高歪みプロセスが、４００℃未満の温度で行われる等チャネル高歪みプロセスであり、前記インゴットまたはビレットが、異なる温度で少なくとも２回の等チャネル高歪みプロセスにより加工され、１回目に行われる第１の等チャネル高歪みプロセスが、１回目の後で２回目に行われる第２の等チャネル高歪みプロセスよりも高い温度で行われ、第１の等チャネル高歪みプロセスが２５０℃〜４００℃の温度で行われ、かつ第２の等チャネル高歪みプロセスが１５０℃〜３００℃の温度で行われる、請求項１３に記載の方法。
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