JP2017193588A - 強皮症の処置用の抗−ccl2抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2012年5月22日に出願された、米国仮出願特願61/650,149号の35USC 119条(e)に基づく利益を主張する。前記出願はその全体が、参照により本願明細書に組み込まれる。
本明細書は、2013年5月22日における名称「2006685−0330_Sequences_ST25」のASCII.textファイルとして電子的方式で提出された配列表を援用する。前記.textファイルは、2013年5月14日に生成され、サイズは2KBである。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
強皮症を患う、または、強皮症を患いやすい個体に、標的組織における強皮症の少なくとも1つの兆候または特徴が強度、重症度もしくは頻度において低下するか、または、開始を遅延させるように、有効量の抗−CCL2抗体またはそのフラグメントを投与する工程を含む、強皮症を処置する方法。
(項目2)
前記強皮症の少なくとも1つの兆候または特徴が、内皮細胞の傷害、基底層の増大、血管周囲性単核細胞の浸潤、線維症、内蔵構造の攪乱、血管の粗鬆化、低酸素症およびそれらの組み合わせから選択される、項目1記載の方法。
(項目3)
前記標的組織が、皮膚、血管、肺、心臓、腎臓、消化管(肝臓を含む)、筋骨格系およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目1または2記載の方法。
(項目4)
前記標的組織が、肺である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記標的組織が、心臓である、項目1−3のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記個体が、局所皮膚強皮症を患う、または、局所皮膚強皮症を患いやすい、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記個体が、びまん性皮膚強皮症を患う、または、びまん性皮膚強皮症を患いやすい、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、非経口的に投与される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記非経口投与が、静脈内、皮内、吸入、経皮(局所)、皮下および/または経粘膜投与から選択される、項目8記載の方法。
(項目10)
前記非経口投与が、静脈内投与である、項目9記載の方法。
(項目11)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、経口的に投与される、項目1−7のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、隔月、毎月、3週間毎、2週間毎、毎週、毎日または変動する間隔で投与される、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
強皮症を患う、または、硬化症を患いやすい個体に、10−12Mより大きい結合親和性を有する、抗−CCL2抗体またはそのフラグメントを投与する工程を含む、強皮症を処置する方法。
(項目14)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、皮膚、血管、肺、心臓、腎臓、消化管(肝臓を含む)、筋骨格系およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の標的組織に分布されるように、前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、治療的に有効な用量および投与間隔で投与される、項目13記載の方法。
(項目15)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、肺および/または心臓に分布されるように、前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、治療的に有効な用量および投与間隔で投与される、項目13記載の方法。
(項目16)
前記投与間隔が、隔月、毎月、3週間毎、2週間毎、毎週、毎日または変動する間隔から選択される、項目15記載の方法。
(項目17)
強皮症を患う、または、強皮症を患いやすいの個体に、前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントを、前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、肺および/または心臓に分布されるように、治療的に有効な用量および投与間隔で投与する工程を含む、強皮症を処置する方法。
(項目18)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、皮膚、腎臓および/または肝臓にさらに分布される、項目17記載の方法。
(項目19)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、インタクトのIgG、F(ab’)2、F(ab)2、Fab’、Fab、scFvs、二重特異性抗体、三重特異性抗体および四重特異性抗体からなる群から選択される、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、モノクローナル抗体である、項目19記載の方法。
(項目21)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、ヒト化モノクローナル抗体である、項目20記載の方法。
(項目22)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、ヒト抗体である、項目20記載の方法。
(項目23)
10−12Mより大きい結合親和性を有する、抗−CCL2抗体またはそのフラグメント。
(項目24)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、10−13Mより大きい結合親和性を有する、項目23記載の抗−CCL2抗体。
(項目25)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、インタクトのIgG、F(ab’)2、F(ab)2、Fab’、Fab、scFvs、二重特異性抗体、三重特異性抗体および四重特異性抗体からなる群から選択される、項目23または24記載の抗−CCL2抗体。
(項目26)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、モノクローナル抗体である、項目23−25のいずれか一項に記載の抗−CCL2抗体。
(項目27)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、ヒト化モノクローナル抗体である、項目26記載の抗−CCL2抗体。
(項目28)
前記抗−CCL2抗体またはそのフラグメントが、ヒト抗体である、項目26記載の抗−CCL2抗体。
(項目29)
項目23−28のいずれか一項に記載の抗−CCL2抗体またはそのフラグメントを含むキット。
本発明についてより容易に理解されるために、特定の用語が、まず規定される。下記用語および他の用語についてのさらなる定義は、明細書全体を通して説明される。
本発明は、中でも、特に、強皮症ならびに関連する線維性および/または炎症性の疾患、障害および症状の処置のための、高い親和性、活性、組織選択性および/またはエピトープ特異性により特徴付けられる、改良された抗−CCL2抗体およびその使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、10−12M以上の親和性を有する抗−CCL2抗体に基づく、強皮症ならびに関連する線維性および/または炎症性の疾患、障害および症状の処置のための方法および組成物を提供する。
強皮症または全身性硬化症は、一般的には、中でも、線維症または硬化、血管変質および自己抗体により特徴付けられる、慢性の全身性自己免疫疾患と考えられる。理論に拘束されるものではないが、強皮症は、強化された増幅ループに補足される機能亢進性の自己免疫応答により引き起こされると考えられる。例えば、強皮症は、単核細胞の炎症性浸潤により組織学的に特徴付けられる。次に、前記単核細胞は活性化し、周囲の線維芽細胞における向上したコラーゲン合成に関連する。特に、活性化されたマクロファージは、TGF−ベータおよびPDGFを産生する。前記TGF−ベータおよびPDGFは、発症している領域における線維芽細胞を活性化し、大量のコラーゲンを産生する。
本発明は、抗−CCL2抗体、特に高親和性の抗−CCL2抗体の投与に基づく、硬化症ならびに関連する線維性および/または炎症性疾患、障害および症状を処置するための方法および組成物を提供する。
CCL2は、各種の細胞種により産生されるケモカインである。CCL2は、単球化学誘因タンパク質−1(MCP−1)としても公知である。CCL2は、免疫系の多くの細胞種、例えば、制限されず、単球、CD4およびCD8メモリTリンパ球およびNK細胞についての活性な誘因物質であることが公知である(Carulli, M. et al. Can CCL2 serum levels be used in risk stratification or to monitor treatment response in systemic sclerosis? Ann Rheum Dis, 67, 105−109, 2008、Yamamoto, T. Scleroderma−Pathophysiology. Eur J Dermatol, 19(1), 14−24)。CCL2は、単核細胞(Id.)の血管周囲浸潤の促進における役割を示唆する、内皮単層を横切る白血球遊走を促進することが示されてきた。CCL2は、線維芽細胞の活性化を促進し、in vitroにおいてラットの線維芽細胞におけるI型コラーゲンのmRNA発現を上方制御するのも示されてきた。向上したCCL2レベルは、強皮症の患者において示され、強皮症の動物モデルでも示されてきた(Id.)。特に、向上したCCL2発現レベルは、強皮症の皮膚において示され、向上したCCL2のRNAおよびタンパク質は、強皮症の線維芽細胞において示されてきた(Id.)。
本願明細書に記載のCCL2タンパク質またはそのフラグメントは、当業者に周知の方法により抗体を生成するのに使用され得る。本願明細書で使用する時、抗−CCL2抗体は、CCL2の任意のエピトープに特異的に結合する、任意の抗体または抗体のフラグメントを含む。本願明細書で使用する時、「抗体」の用語は、設計されたタンパク質もしくはペプチドまたはそのフラグメントに特異的に反応性である、免疫グロブリンおよびそのフラグメントを含むことを意図する。例えば、「抗体」の用語は、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一ドメイン抗体(例えば、サメ単一ドメイン抗体(例えば、IgNARまたはそのフラグメント))ならびに、所望の生体活性を示す抗体フラグメントを含む。適切な抗体は、制限されず、ヒト抗体、霊長類化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、コンジュゲート抗体(すなわち、他のタンパク質、放射線標識、サイトトキシンにコンジュゲートまたは融合された抗体)、Small Modular ImmunoPharmaceuticals(「SMIP(商標)」)および抗体フラグメントも含む。
種々の実施形態では、in vivoに一旦投与されると、本発明に基づく抗−CCL2抗体は、種々の標的組織に送達され得る。例示となる所望の標的組織としては、制限されず、皮膚、血管、肺、心臓、腎臓、消化管(肝臓を含む)、食道、筋骨格系およびそれらの組み合わせがあげられる。
本願明細書に記載の抗−CCL2抗体は、強皮症または関連する線維性、炎症性の疾患、障害もしくは症状を患う、または、患いやすい個体を、効果的に処置するのに使用され得る。本願明細書で使用する時、「処置する」または「処置」の用語は、1つ以上の兆候の改善、1つ以上の兆候の開始の防止もしくは遅延、ならびに/または、前記関連する疾患、障害もしくは症状の1つ以上の兆候の重症度もしくは頻度の低下を意味する。
一部の実施形態では、本願明細書に記載の方法および組成物は、強皮症の全ての形態、例えば、局所硬化症/強皮症、びまん性全身性硬化症/強皮症ならびに強皮症の他の形態を患う、または、患いやすい対象を処置するのに使用され得る。局所全身性硬化症/強皮症は、典型的には、主に手、腕および顔に影響を及ぼす皮膚の兆候を含む。下記合併症:石灰沈着、レイノー現象、食道の機能不全、強指症および毛細血管拡張症に関連するCREST症候群としても知られる。さらに、肺動脈の高血圧が、患者の1/3までに起こる場合があり、強皮症のこの形態についての最も深刻な合併症である。びまん性全身性硬化症/強皮症は、急速に進行し、皮膚の大きな領域、1つ以上の内臓、多くの場合、腎臓、食道、心臓および肺に影響を及ぼす。強皮症の他の形態は、皮膚の変化を欠くが、全身性の兆候を有する全身性サイン強皮症、ならびに、皮膚に影響を及ぼすが、内蔵には影響を及ぼさない2つの局所的な形態:斑状強皮症および線状強皮症を含む。
強皮症に加えて、本発明に基づく方法および組成物は、一般的には、例えば、制限されず、結合組織増殖症候群、強皮症移植片対宿主病、腎性全身性線維症、臓器特異的線維症等の線維性疾患、障害または症状を処置するのに使用され得る。実例となる臓器特異的線維性障害としては、制限されず、肺線維症、肺高血圧、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肝臓線維症、腎臓線維症、NASH等があげられる。多くの線維性の疾患、障害または症状は、発症している組織における細胞外マトリクスの沈着を混乱させ、および/または、悪化させる。線維症は、炎症に関連する場合があり、基礎疾患の兆候として生じ、および/または、外科的手法または傷の治癒過程により引き起こされる。無検査の線維症は、一般的に瘢痕と呼ばれる、根本的な臓器または組織の構造の破壊をもたらし得る。
一部の実施形態では、本発明に基づく方法および組成物は、炎症性の疾患、障害または症状、例えば、制限されず、全身性炎症性応答(SIRS);アルツハイマー病(ならびに関連する症状および兆候、例えば、慢性神経炎症、グリアの活性化;向上したミクログリア;老人斑形成;および治療応答);多発性硬化症(ALS)、関節炎(ならびに関連する症状および兆候、例えば、制限されず、急性関節炎、抗原誘発関節炎、慢性リンパ球性甲状腺炎に関連する関節炎、コラーゲン誘発関節炎、若年性関節炎;リウマチ関節炎、骨関節炎、予後およびストレプトコッカス誘発関節炎、脊椎関節症、通風関節炎)、喘息(ならびに関連する症状および兆候、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性気道疾患;慢性閉塞性肺疾患;若年性喘息および職業喘息);心血管疾患(ならびに関連する症状および兆候、例えば、アテローム性動脈硬化;自己免疫性心筋炎、慢性心低酸素症、うっ血性心不全、冠状動脈不全、心筋症および心細胞機能不全、例えば、大動脈平滑筋細胞活性化;心細胞アポトーシス;および心細胞機能の免疫調節;糖尿病ならびに関連する症状および兆候、例えば、自己免疫性糖尿病、インスリン依存性(1型)糖尿病、糖尿病性歯周炎、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経症);消化器の炎症(ならびに関連する症状および兆候、例えば、セリアック病、関連するオステオペニア、慢性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎);胃潰瘍;肝炎、例えば、ウイルスおよび他のタイプの肝炎、コレステロール結石および肝線維症、HIV感染(ならびに関連する症状および兆候、例えば、変性応答、神経変性応答およびHIV関連ホジキン病)、川崎症候群(ならびに関連する疾患および症状、例えば、皮膚粘膜リンパ節症候群、頸部のリンパ節症、冠状動脈病変、浮腫、発熱、増加した白血球、穏やかな貧血、皮膚ピーリング、発疹、結膜紅潮、血小板増加;多発性硬化症)、腎傷害(ならびに関連する疾患および症状、例えば、糖尿病性腎症、末期腎不全、急性および慢性の糸球体腎炎、急性および慢性の間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、人工透析生存および腎虚血再かん流傷害)、神経変性症(ならびに関連する疾患および症状、例えば、急性神経変性、加齢および神経変性疾患におけるIL−1の誘導、視床下部神経細胞のIL−1誘導可逆性および慢性ストレス反応高進)、眼障害(ならびに関連する疾患および症状、例えば、糖尿病性網膜症、グレーブス眼症ならびにブドウ膜炎)、骨粗しょう症(ならびに関連する疾患および症状、例えば、歯槽、大腿骨、橈骨、脊椎もしくは手首の骨損失または骨折発生、閉経後の骨損失、腫瘤、骨折発生または骨損失の速度)、中耳炎(成人もしくは小児)、膵炎もしくは膵小胞炎、歯周病(ならびに関連する疾患および症状、例えば、成人、早期発症および糖尿病性);肺疾患、例えば、慢性肺疾患、慢性静脈洞炎、ヒアリン膜症、低酸素症およびSIDSにおける肺疾患;冠状動脈もしくは他の血管グラフトの再狭窄;リウマチ、例えば、関節リウマチ、リウマチ性結節、リウマチ性疾患およびリウマチ性心筋炎;甲状腺炎、例えば、慢性リンパ球性甲状腺炎;尿路感染症、例えば、慢性前立腺炎、慢性骨盤痛症候群および尿路結石;免疫学的障害、例えば、自己免疫疾患、例えば、円形脱毛症、自己免疫性心筋炎、グレーブス病、グレーブス眼症、硬化性苔癬、多発性硬化症、乾癬、全身性エリトマトーデス、全身性硬化症、甲状腺疾患(例えば、甲状腺腫およびリンパ性甲状腺腫(橋本甲状腺炎、リンパ節様甲状腺腫);睡眠障害および慢性疲労症候群および肥満(非糖尿病性または糖尿病関連);細菌、ウイルス(例えば、サイトメガロウイルス、脳炎、エプスタイ−バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス)または原虫(例えば、マラリア原虫、トリパノソーマ)により引き起こされる感染性疾患、リーシュマニア症、らい病、ライム病、ライム心臓炎、マラリア、大脳マラリア、髄膜炎、マラリアに関連する間質性腎炎)に対する抵抗性;職業および環境汚染物質(例えば、有毒油症候群ケイ肺症を患いやすい)により引き起こされる、外傷、例えば、脳外傷、(例えば、脳卒中および虚血、脳炎、脳障害、てんかん、周産期脳傷害、長期の熱性発作、SIDSおよびくも膜下出血)、低出産体重、(例えば、脳性小児まひ)、肺傷害(急性出血性肺傷害、グッドパスチャー症候群、急性虚血性再かん流)、心筋機能不全に対する応答、放射線外傷ならびに傷の治癒応答の効率(例えば、火傷もしくは熱傷、慢性創傷、外科的創傷および脊髄傷害);ホルモン調節、例えば、繁殖力/多産、妊娠の可能性、早産の発生、出生前および出生後の合併症、例えば、早産の低出産体重、脳性まひ、敗血症、甲状腺機能低下症、酸素依存性、頭蓋異常、早期発症の閉経、;移植に対する対象の応答(拒絶または許容)、急性相応答(例えば、発熱応答)、全体的な炎症性応答、急性呼吸窮迫応答、急性全身性炎症性応答、傷の治癒、接着、免疫性炎症性応答、神経内分泌応答、発熱の進行および抵抗性、急性相応答、ストレス応答、疾患の患いやすさ、反復運動ストレス、テニス肘ならびに疼痛管理および応答を処置するのに使用される。
一部の実施形態では、本願明細書に記載の抗−CCL2抗体に基づく方法および組成物は、患者の階層化、処置のモニタリングおよび/または最適化のためのバイオマーカーと共に使用され得る。一部の実施形態では、適切なバイオマーカーが、差動的に発現されるバイオマーカーである。本願明細書で使用する時、「差動的に発現されるバイオマーカー」の用語は、発現レベルが、健康もしくは正常な対象(または健康もしくは正常な対象群)におけるその発現レベルに対して、強皮症を患う対象(または対象群)において異なる、バイオマーカーを意味する。前記用語は、発現レベルが種々の疾患のサブタイプ(すなわち、局所皮膚強皮症またはびまん性皮膚強皮症)について異なるバイオマーカーも包含する。前記用語は、さらに、発現レベルが前記疾患の異なる段階(例えば、温和もしくは初期の強皮症、重篤もしくは後期の強皮症)において異なるバイオマーカーを包含する。差動性の発現は、前記バイオマーカーの時間的もしくは細胞発現パターンにおける、量的および質的な差を含む。以下にさらに詳細に記載されるように、単独または、他の差動的に発現されるバイオマーカーとの組み合わせで差動的に発現されたバイオマーカーは、診断、病期分類、治療、薬剤開発および関連する領域における各種の用途に有用である。本願明細書に記載の差動的に発現されるバイオマーカーの発現パターンは、強皮症、強皮症のサブタイプ、強皮症の段階ならびに強皮症の疾患の重症度および/または進行の指紋またはサインとして説明され得る。それらは、未知のサンプルおよびさらなる情報が求められるサンプルを比較および特徴付けをするための基準点として使用され得る。本願明細書で使用する時、「低下した発現レベル」の用語は、本願明細書に記載の1つ以上の方法により測定された場合、少なくとも10%以上、例えば、20%、30%、40%もしくは50%、60%、70%、80%、90%以上の発現の低下、または、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍より大きい、またはそれ以上の発現の低下を意味する。本願明細書で使用する時、「向上した発現レベル」の用語は、1つ以上の方法、例えば、本願明細書に記載の方法により測定された場合、少なくとも10%以上、例えば、20%、30%、40%もしくは50%、60%、70%、80%、90%以上の発現の向上、または、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍より大きい、またはそれ以上の発現の向上を意味する。
強皮症の患者において、差動的に発現されたバイオマーカーを特定するための種々の方法は、当該分野において公知であり、本発明を実用化するのに使用され得る。例えば、皮膚の遺伝子発現分析は、部分集合の患者のための、応答性の患者の部分集合におけるタンパク質のバイオマーカーおよびインジケータを特定する、強力なツールであり得る。一部の実施形態では、強皮症の患者において差動的に調節される遺伝子は、健康な個体の皮膚サンプルを、強皮症のそれとの転写プロファイルを比較することにより特定され得る。さらに、疾患の重症度に関連する遺伝子転写は、進行度合いの種々の段階における強皮症患者を含むことにより特定され得る。転写プロファイルは、例えば、Milano et al. in「Molecular Subsets in the Gene Expression Signatures of Scleroderma Skin」(PLOS One, 3:7, 1−18, 2008)に記載されているように、マイクロアレイ分析により分析され得る。同文献の内容は、参照により本願明細書に組み込まれる。例えば、マイクロアレイ分析は、びまん性強皮症、局所強皮症、斑状強皮症(消化器関与を有しない強皮症に類似する疾患)の患者および健康なコントロールからの皮膚サンプル(例えば、前腕および背中のサンプル)において行われ得る。強皮症に最も高度に関連する遺伝子を特定するために、複写部位とサンプル部位との間において最も内部一致しているが、個体間で最も変動する遺伝子は、さらなる分析に選択される。強皮症の重症度に関連する差動的遺伝子発現に基づくクラスター分析は、強皮症により影響を受ける遺伝子を選択するのに使用され得る。
遺伝子の組み合わせが、バイオマーカーとして使用され得る。バイオマーカー特定のための例示となる方法は、例えば、Farina et al., in「A Four−Gene Biomarker Predicts Skin Disease in Patients with Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis」(Arthritis Rheum. 62(2), 580−588, 2010)において提供される。同文献の内容は、参照により本願明細書に組み込まれる。強皮症において調節されることが知られているTGFβおよびインターフェロン等の標的により開始して、Farinaは、CTGF、THS1、COL4およびPAI1の遺伝子を含む4つの遺伝子マーカーを特定した。これらの4つの遺伝子の組み合わせにおける転写は、改訂Rodnan皮膚スコア(mRSS)と非常に関連し、びまん性強皮症を高度に予測することが見出された。
CCL2レベル、例えば、CCL2血清レベルは、疾患の重症度、臓器関与を決定し、適切な処置を選択し、疾患の進行および患者の応答をモニターするためのバイオマーカーまたはインジケータとして使用され得る。バイオマーカーまたはインジケータとしてCCL2レベルを決定するために、強皮症の各種の段階での患者および未罹患の個体の血清におけるCCL2レベルが決定される。これは、血清におけるCCL2タンパク質レベルを、例えば、ELISAによりアッセイすることにより行われることができ、皮膚および他の臓器(例えば、肺、肝臓、腎臓、食道)の関与を関連付ける。例示となる方法は、Carulli et al. Ann Rheum Dis. 67:105−109, 2008に記載されている。
本発明は、1つ以上の提供された抗体を含む組成物も提供する。一部の実施形態では、本発明は、少なくとも1つの抗体および少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤を提供する。このような薬学的組成物は、場合により、1つ以上のさらなる治療的に活性な物質との組み合わせを含む場合があり、および/または、投与されてもよい。一部の実施形態では、提供された薬学的組成物は、医薬に有用である。一部の実施形態では、提供された薬学的組成物は、強皮症または強皮症に関連もしくは関連付けられるネガティブな結果の処置もしくは予防における予防薬(例えば、ワクチン)として有用である。一部の実施形態では、提供された薬学的組成物は、例えば、強皮症を患う、または、強皮症を患いやすいの個体における治療用途に有用である。一部の実施形態では、薬学的組成物は、ヒトへの投与用に配合される。
この実施例は、高親和性の抗−CCL2抗体の調製を説明する。上記のように、種々の方法が、所望の特異性および結合親和性を有する抗体を生成および選択するのに利用可能である。
この実施例は、強皮症の処置用の抗−CCL2抗体の有効用量を評価するのに設計された用量応答研究を説明する。
この実施例は、強皮症についてのブレオマイシンマウスモデルでの炎症および線維症における抗−CCL2抗体での処置の効果を評価するのに設計された研究を説明する。
この実施例は、組織標的レベルを予測するための、CCL2産生モデルならびに種々の組織および血漿におけるターンオーバーを説明する。
動物処置の成功に基づいて、表2−6に詳述される抗−CCL2抗体の第I−III相の用量範囲および単回投与研究を、健康な個体および強皮症の異なる段階の個体において設計して、抗−CCL2治療の安全性、許容性、有効性および薬物動態を評価する。
当業者は、わずかなルーチンの実験を使用して、本願明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するであろうし、または、確認可能であろう。本発明の範囲は、上記説明に限定されることを意図しておらず、むしろ、添付の特許請求の範囲を説明する。
当業者は、前述のものが本発明の特定の好ましい実施形態を単に表わすことを容易に理解するであろう。上記の手法および組成物に対する種々の変更および修飾が、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、下記の特許請求の範囲において説明されるようになされ得る。
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