JP2017193509A - 抗癌剤、並びに前記抗癌剤を含む癌の予防又は治療用医薬組成物及び飲食品 - Google Patents
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Abstract
Description
また、タマネギをはじめとする、ニンニク、ネギ、ニラ、ラッキョウ等のユリ科野菜は、R−システインスルホキシドを細胞質に含有する。R(アルキル基或いはアルケニル基)については、ユリ科野菜間で組成が異なる。ニンニクについて最も詳細に研究されており、ニンニクではアリイン(S−アリル−L−システインスルホキシド)が主成分である。アリイン等のR−システインスルホキシドは、酵素であるアリイナーゼ(C−Sリアーゼ)の働きによりスルフェン酸(sulfenic acids)が生成され、さらにスルフェン酸は重合してチオスルフィネートが生成される。アリシンはニンンクから生成する多様なチオスルフィネートのうちの一つである。さらに、アリシン等のチオスルフィネートも不安定な物質であるため、分解されて、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド等のスルフィド類が生成される。このスルフィド類のうち、ジアリルトリサルファイドが優れた癌細胞増殖抑制効果を有するという報告もある(例えば、特許文献2参照。)。
一方、アリイン等のR−システインスルホキシドについては、癌の予防又は治療効果については知られていなかった。
[1]下記一般式(1)で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。
[2]前記Rが、メチル基、1−プロペニル基又は2−プロペニル基である、[1]に記載の抗癌剤。
[3]適用対象とする癌がメラノーマ(悪性黒色腫)である、[1]又は[2]に記載の抗癌剤。
[4][1]〜[3]のいずれか一つに記載の抗癌剤、並びに薬理学的に許容され得る担体又は希釈剤のうち少なくともいずれかを含むことを特徴とする癌の予防又は治療用医薬組成物。
[5][1]〜[3]のいずれか一つに記載の抗癌剤を含むことを特徴とする飲食品。
一実施形態において、本発明は、下記一般式(1)で表される化合物(以下、「化合物(1)」と略記することがある。)、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する抗癌剤を提供する。
本実施形態の抗癌剤は、化合物(1)を有効成分として含有する。
Rにおける前記炭素数1〜6のアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでもよく、環状である場合、単環状及び多環状のいずれでもよい。そして、前記アルキル基は、炭素数が1〜6であることが好ましく、1〜5であることがより好ましく、1〜4であることがさらに好ましく、1〜3であることが特に好ましい。
直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基は、炭素数が1〜6であることが好ましく、1〜5であることがより好ましく、1〜4であることがさらに好ましく、1〜3であることが特に好ましい。
Rにおける前記炭素数2〜6のアルケニル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでもよく、環状である場合、単環状及び多環状のいずれでもよい。そして、前記アルケニル基は、炭素数が2〜6であることが好ましく、2〜5であることがより好ましく、2〜4であることがさらに好ましく、2〜3であることが特に好ましい。
直鎖状又は分岐鎖状の前記アルケニル基は、炭素数が2〜6であることが好ましく、2〜5であることがより好ましく、2〜4であることがさらに好ましく、2〜3であることが特に好ましい。
なお、これら化合物は、好ましい化合物(1)の一例に過ぎず、好ましい化合物(1)はこれらに限定されない。
なお、これら化合物は、好ましい化合物(1)の一例に過ぎず、好ましい化合物(1)はこれらに限定されない。
酸付加塩としては、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩;酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
塩基性塩としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基との塩;カフェイン、ピペリジン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基との塩等が挙げられる。
治療対象としては、特別な限定はなく、例えば、ヒト又はヒト以外の哺乳動物(例えば、サル、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、イヌ、ウマ、ウシ等)が挙げられ、中でも、ヒトが好ましい。
化合物(1)は、例えば、ユリ科野菜(例えば、タマネギ、ニンニク、ネギ、ニラ、ラッキョウ等)に含まれる化合物であることから、所望のRを有する化合物(1)を含むユリ科野菜を適宜選択し、ユリ科野菜から前記所望のRを有する化合物(1)を抽出及び精製することにより得ることができる。
以下、各工程について、詳細に説明する。
前記化合物(1b)製造工程においては、システインと化合物(1a)とを反応させて、化合物(1b)を得る。
化合物(1b)を得る前記反応は、公知の置換反応である。
化合物(1a)は公知化合物(有機ハロゲン化物)である。
化合物(1a)において、Rが炭素数1〜6の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である場合、メチル基、エチル基、n−プロピル基又はイソプロピル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。
化合物(1b)製造工程においては、例えば、適当な有機溶媒、又は前記有機溶媒及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
化合物(1b)製造工程において使用可能な有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル等が挙げられ、これらに限定されない。
前記溶媒は、1種を単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよく、2種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基としては、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、2,6−ビス(tert−ブチル)ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基;リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等の有機金属塩等が挙げられ、これらに限定されない。
前記塩基は、1種を単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよく、2種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
化合物(1b)製造工程において、塩基の使用量は、例えば、化合物(1b)の使用量の1〜5倍モル量であることが好ましく、2〜4倍モル量であることがより好ましい。
化合物(1b)製造工程において、反応時間は、例えば、12〜48時間であることが好ましく、18〜24時間であることがより好ましい。
化合物(1b)製造工程においては、反応終了後、化合物(1b)を取り出さずに、次工程で用いてもよいが、目的物である化合物(1)の収率が向上する点から、化合物(1b)を上述の方法で取り出すことが好ましい。
前記化合物(1)製造工程においては、化合物(1b)と酸化剤とを反応させて、化合物(1)を得る。
化合物(1)を得る前記反応は、公知の酸化反応である。
化合物(1b)は公知化合物である。
化合物(1b)において、Rの好ましい態様は、前記化合物(1a)におけるRと同様である。
化合物(1)製造工程においては、例えば、適当な有機溶媒、又は前記有機溶媒及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
化合物(1)製造工程において使用可能な有機溶媒としては、上述の[化合物(1b)製造工程]で例示されたものと同様のものが挙げられる。
酸化剤は、1種を単独で用いてもよいし、2種以上を併用してもよく、2種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。ただし、通常、酸化剤は、1種を単独で用いれば十分である。
化合物(1)製造工程において、酸化剤の使用量は、例えば、化合物(1b)の使用量の1〜4倍モル量であることが好ましく、1〜2倍モル量であることがより好ましい。
化合物(1)製造工程において、反応時間は、例えば、30分〜24時間であることが好ましく、1〜12時間であることがより好ましい。
一実施形態において、本発明は、上述の抗癌剤、並びに薬理学的に許容され得る担体又は希釈剤のうち少なくともいずれかを含む癌の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
本実施形態の医薬組成物は、被検動物(ヒト又は非ヒト動物を含む各種哺乳動物、好ましくはヒト)の年齢、性別、体重、症状、治療方法、投与方法、処理時間等を勘案して適宜調節される。
本実施形態の医薬組成物に含まれる上述の抗癌剤の投与量は、症状により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人(体重60kgとして)においては、1日あたり約1.0から100g、好ましくは約3.0から30g、より好ましくは約5.0から15gであると考えられる。
非経口的に投与する場合は、その1回の投与量は症状、投与方法によっても異なるが、例えば注射剤の形では通常成人(体重60kgとして)においては、通常、1日当り約0.01から30g、好ましくは約0.05から15g、より好ましくは約0.1から5gを静脈注射により投与するのが好都合であると考えられる。
投与形態としては、例えば、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻腔内的、腹腔内的、経気管支的、筋内的、経皮的、または経口的に当業者に公知の方法が挙げられ、静脈内注射、又は経皮的若しくは経口的投与が好ましい。
注射剤は、非水性の希釈剤(例えば、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコール類など)、懸濁剤、又は乳濁剤として調製することもできる。このような注射剤の無菌化は、フィルターによる濾過滅菌、殺菌剤等の配合により行うことができる。注射剤は、用事調製の形態として製造することができる。即ち、凍結乾燥法などによって、無菌の固体組成物とし、使用前に注射用蒸留水又は他の溶媒に溶解して使用することができる。
本実施形態の医薬組成物は、治療的に有効量の上述の抗癌剤、並びに薬学的に許容されうる担体又は希釈剤を含む。薬学的に許容されうる担体又は希釈剤は、賦形剤、稀釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味料、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、添加剤等が挙げられる。これら担体の1種以上を用いることにより、注射剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、又はシロップ剤等の形態の医薬組成物を調製することができる。
または、水若しくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用されるものが挙げられる。更には、薬理学上許容される担体又は希釈剤、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤等と適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化されたものが挙げられる。
本発明の一側面は、癌の予防又は治療のための上述の抗癌剤を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明の一側面は、治療的に有効量の上述の抗癌剤、並びに薬学的に許容されうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明の一側面は、前記医薬組成物を含む、癌の治療剤を提供する。
また、本発明の一側面は、癌の治療剤を製造するための上述の抗癌剤の使用を提供する。
また、本発明の一側面は、上述の抗癌剤の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、上述の抗癌剤を含む飲食品を提供する。
本実施形態の飲食品の適用対象とする癌としては、上述の<<抗癌剤>>において例示されたものと同様のものが挙げられる。中でも、本実施形態の飲食品は、メラノーマの予防に用いられることが好ましい。
以下に示す経路で、化合物(1−B2)(S−Allyl−L−cysteine sulfoxide(ACSO)、Allin)を製造した。
図1及び図2から、化合物(1−B2)(ACSO)が製造できたことが確かめられた。
以下に示す経路で、化合物(1−A1)(S−Methyl−L−cysteine sulfoxide;MCSO)を製造した。
図3及び図4から、化合物(1−A1)(MCSO)が製造できたことが確かめられた。
(1)細胞の準備
96穴プレートにB16F1細胞(マウスメラノーマ細胞)を3.0×105cells/ウェルとなるように播種し、37℃で24時間インキュベートした。
続いて、製造例1及び2で製造した化合物(1−B2)、化合物(1−A1)及び化合物(1−b1)をそれぞれ0、0.1、0.5、1、5、10μmol/mLの濃度となるように添加し、37℃で24時間インキュベートした。
続いて、MTT(3−(4,5−Dimethylthial−2−yl)−2,5−Diphenyltetrazalium Bromide)標識試薬(同仁化学研究所製)をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で5mg/mLに溶解したMTT標識試薬を、各ウェルに10μLずつ添加し、37℃で30分間インキュベートした。MTT標識試薬は、代謝的に活性のある細胞により紫色のフォルマザン結晶を生成することが知られており、細胞生存率の指標となる。続いて、DMSO(Dimethyl sulfoxide)を各ウェルに100μLずつ添加し、反応を停止させた。続いて、マルチプレートリーダー(Biotek社製)を用いて、570nm及び650nmの吸光度を測定した。結果を図5に示す。
(1)マウスへの化合物の投与
C57BL/6J雄マウス(5週齢)(日本エスエルシー株式会社製)を7日間飼育した。続いて、各6〜9匹のマウスに、化合物(1−B2)、化合物(1−A1)又は化合物(1−b2)を蒸留水に溶解して毎日経口投与した。1日の投与量としては、体重1kg当たり各化合物を1mmol含む10mLの蒸留水を経口投与した。コントロールとして、化合物を含まない蒸留水を経口投与したマウス群も準備した。
続いて、化合物の投与から7日目に、(1)で化合物を投与した各マウス群及びコントロール(蒸留水投与)群について、B16F1細胞(マウスメラノーマ細胞)を3.0×105cellsずつ皮下注射した。また、対照群として、(1)で化合物を投与した各マウス群及びコントロール(蒸留水投与)群について、B16F1細胞を皮下注射しない群も準備した。また、各化合物の投与はB16F1細胞の皮下注射後も毎日行った。各マウス群において、腫瘍が肉眼で観察された日から5日後までの腫瘍の各日の体積を測定した。結果を図6に示す。腫瘍体積は以下の式を用いて、計算した。
このことから、化合物(1−B2)及び化合物(1−A1)が腫瘍成長に対する抑制効果を有することが示唆された。
続いて、乳酸脱水素酵素(Lactate Dehydrogenase;LDH)の活性測定を行った。癌が進行すると、癌細胞の急激な速度での細胞増殖により酸素を消費するため、低酸素状態となり、嫌気性解糖を触媒する酵素であるLDHが増加することが知られている。よって、LDHの活性測定が癌の進行の指標となる。
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