JP2017171679A - 骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物を2〜15mg/100mg含有し、かつ、ラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対して、質量比0.3〜20の範囲で含有するタンパク質素材。このようなタンパク質素材を摂取することにより、骨を強化、特に骨粗鬆症や骨折、リウマチ、関節炎などの種々の骨疾患を予防ならびに治療することができる。
【選択図】なし
Description
また、本発明は、経口摂取により骨粗鬆症や骨折、リウマチ、関節炎などの種々の骨疾患の予防や治療に有用である骨強化用医薬品又は飲食品、飼料を提供することを課題とする。
(1)アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物を2〜15mg/100mg含有し、かつ、ラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対して質量比0.3〜20の範囲で含有する骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材。
(2)(1)記載のタンパク質素材を含有する骨疾患の予防又は治療用飲食品又は飼料。
(3)(1)記載の骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材を有効成分とする骨強化剤。
(4)(1)記載の骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材を5mg/日以上摂取する骨強化方法。
(5)次の1)〜3)の工程を含む(1)記載の骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材の製造方法。
1)アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物を調製する工程。
2)ラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を調製する工程。
3)上記2)の工程で調製したラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を、上記1)の工程で調製したアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対して、質量比が0.3〜20となるように配合する工程。
(6)乳及び/又は乳原料から、ラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物のアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対する質量比が0.3〜20となるように、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物とラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を含む画分を抽出する工程を含む、(1)記載の骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材の製造方法。
(7)さらに、アンジオジェニンとラクトパーオキシダーゼを含む画分中のアンジオジェニン及び/又はラクトパーオキシダーゼを酵素分解する工程を含む、(6)記載の骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材の製造方法。
したがって本発明のタンパク質素材は、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物を含む画分とラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を含む画分を、特定の範囲の質量比になるように混合したものや、乳、または脱脂乳や乳清などの乳由来の乳原料から直接、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物とラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を特定の範囲の質量比で含む画分を抽出して調製したもの等が挙げられる。また、これらに酵素等を作用させ、アンジオジェニン及び/又はラクトパーオキシダーゼを分解したものも本発明のタンパク質素材に包含される。
また、上述のアンジオジェニンを含む画分、アンジオジェニンの試薬やラクトパーオキシダーゼを含む画分、ラクトパーオキシダーゼの試薬等をそれぞれ1種類以上のタンパク質分解酵素で分解したものをアンジオジェニン分解物やラクトパーオキシダーゼ分解物として使用することが可能である。
なお、本発明のタンパク質素材のプロテオーム解析をするために、常法に則り変性及び還元下で消化酵素による限定分解を行った後、LC/MS/MSにより分析したところ、本発明のタンパク質素材は、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物とラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物以外に、αs1カゼイン、αs2カゼイン、βカゼイン、あるいは、κカゼインのいずれかのタンパク質及び/又はそれらのタンパク質の分解物を少なくとも1つ含有していた。
後の試験例で示すが、ラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物のアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対する質量比が0.3〜20であることによって、各々を単独で摂取するよりも効果的に骨強化作用を得ることができる。
本発明のタンパク質素材は、後述する実験動物での試験において、体重1kgあたり5mg以上経口摂取させることにより、骨を強化することができる。この実験動物における摂取量は、血中薬物濃度において、成人一人あたりの摂取量に該当することから(中島 光好 (1993) 「第8巻 薬効評価」 廣川書店 2−18頁)、通常、成人一人一日あたり、本発明のタンパク質素材を5mg以上摂取することにより骨強化、特に、骨粗鬆症や骨折、リウマチ、関節炎などの種々の骨疾患の予防や治療の効果が期待できる。したがって、骨強化剤等へ配合する場合には、この必要量を確保できるようにすればよい。
また、該素材の溶液は、医薬品や飲食品、飼料に使用しやすいように、必要に応じて、逆浸透膜等での脱塩、濃縮や、凍結乾燥して使用することができる。なお、本発明のタンパク質素材は、医薬品や飲食品、飼料の製造に通常使用される殺菌処理を行っても骨強化に関する活性が維持されることが確認されている。該素材を粉末状とした場合には乾熱殺菌も行うことができる。本発明のタンパク質素材は、液状、ゲル状、粉末状、顆粒状等様々な形態の医薬品や飲食品、飼料に用いることができる。
(アンジオジェニン画分の調製1)
陽イオン交換樹脂であるスルホン化キトパール(富士紡績社製)30kgを充填したカラムを脱イオン水で十分に洗浄した後、このカラムに未殺菌脱脂乳1,000L(pH6.7)を通液した。次に、このカラムを脱イオン水で十分洗浄した後、0.1〜2.0Mの塩化ナトリウムの直線濃度勾配で溶出した。そして、アンジオジェニンを含有する溶出画分をS−Sepharose陽イオン交換クロマトグラフィー(アマシャムバイオサイエンス社製)で分画し、得られたアンジオジェニン含有画分を90℃で10分間加熱処理し、遠心分離することにより沈澱を除去した。さらに、このアンジオジェニン含有画分をSuperose12ゲル濾過クロマトグラフィーで処理した。この溶出液を逆浸透膜により脱塩した後、凍結乾燥してアンジオジェニンの純度が90%のアンジオジェニン画分16.5gを得た。これら一連の処理を30回繰り返した。
(アンジオジェニン画分の調製2)
ヘパリンアフィニティセファロース(GEヘルスケア社製)10kgを充填したカラムを脱イオン水で十分に洗浄した後、このカラムに未殺菌脱脂乳1000L(pH6.7)を通液した。次に、このカラムを0.6Mの塩化ナトリウム溶液で十分洗浄した後、1.5Mの塩化ナトリウム溶液で溶出した。そして、この溶出液を逆浸透膜により脱塩した後、凍結乾燥してアンジオジェニンの純度が2%のアンジオジェニン画分32gを得た。これら一連の処理を50回繰り返した。
(ラクトパーオキシダーゼ画分の調製)
陽イオン交換樹脂であるスルホン化キトパール(富士紡績社製)600gを充填したカラム(直径5cm×高さ30cm)を脱イオン水で十分に洗浄した後、このカラムに未殺菌脱脂乳360L(pH6.7)を流速25ml/minで通液した。通液後、カラムを脱イオン水で十分洗浄し、2.0Mの塩化ナトリウムを含む0.02M炭酸緩衝液(pH7.0)で溶出した。そしてラクトパーオキシダーゼを含有する溶出画分をS−SepharoseFFカラム(アマシャムバイオサイエンス社製)に吸着させ、脱イオン水で十分洗浄し、10mMのリン酸緩衝液(pH7.0)で平衡化した後、0〜2.0Mの塩化ナトリウムのリニアグラジエントで吸着した画分を溶出し、ラクトパーオキシダーゼを含む画分を回収した。そしてその画分をHiLoad 16/60 Superdex75pg(アマシャムバイオサイエンス社製)を用いたゲル濾過クロマトグラフィーで処理した。この溶出液を逆浸透膜により脱塩した後、凍結乾燥してラクトパーオキシダーゼの純度が90%のラクトパーオキシダーゼ画分27gを得た。これら一連の処理を25回繰り返した。
[実施例1]
[実施例2]
[実施例3]
参考例1のアンジオジェニン画分0.57mgと参考例2のアンジオジェニン画分99.15mgと参考例3のラクトパーオキシダーゼ画分0.28mgを混合して、アンジオジェニン含量及び/又はアンジオジェニン分解物が2.5mg/100mg、かつアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対するラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物の質量比が0.1であるタンパク質素材(比較例品1)を調製した。
参考例1のアンジオジェニン画分2.08mgと参考例2のアンジオジェニン画分31.25mgと参考例3のラクトパーオキシダーゼ画分66.67mgを混合して、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物の含量が2.5mg/100mg、かつアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対するラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物の質量比が24であるタンパク質素材(比較例品2)を調製した。
実施例品1〜3および比較例品1、2について、骨芽細胞増殖効果、破骨細胞による骨吸収を抑制する効果ならびに破骨細胞の分化を抑制する効果を調べた。
骨芽細胞増殖効果については、次のように調べた。株化骨芽細胞(MC3T3−E1)を96穴の平板細胞培養プレートに2×103cells/wellになるように播種し、10%ウシ胎児血清を含むα−MEM培地で24時間培養した。培地を全て除いた後、ウシ胎児血清を含まないα−MEM培地を90μlずつ添加し、実施例品1〜3および比較例品1、2を溶解した溶液を10μlずつ添加して、さらに24時間培養を続けた。Cell Proliferation kit(GEヘルスケア社製)付属のブロモデオキリウリジン(BrdU)を添加し2時間培養後、ペルオキシダーゼ標識抗BrdU抗体と反応させ、基質である3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジンを添加し、450nmにおける吸光度を測定することで、細胞内に取り込まれたBrdU量を測定することにより骨芽細胞増殖活性を求めた。培地に実施例品1〜3及び比較例品1、2を添加しなかった群(対照)の450nmにおける吸光度に対して、添加した群の吸光度が有意に高かった場合に、骨芽細胞増殖活性陽性とした。
これらの結果を表1に示す。
[実施例4]
[実施例5]
[実施例6]
[実施例7]
参考例3のラクトパーオキシダーゼ画分10mgと実施例品4のタンパク質素材100mgを混合して、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物の含量が1.8mg/100mg、かつアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対するラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物の質量比が22.5であるタンパク質素材(比較例品3)を調製した。
参考例1のアンジオジェニン画分1gと実施例品5のタンパク質素材2gを混合して、水800mlに溶解し、最終濃度が0.02重量%となるようタンパク質分解酵素であるトリプシン(シグマ社製)を加え、37℃で12時間酵素処理した。そして、90℃で5分間加熱処理して酵素を失活させた後、凍結乾燥してタンパク質素材2.8gを得た(比較例品4)。このようにして得られたタンパク質素材は、アンジオジェニン分解物含量が39mg/100mg、かつアンジオジェニン分解物に対するラクトパーオキシダーゼ分解物の質量比が0.2であった。
陽イオン交換樹脂のCMセファロースFF(GEヘルスケア社製)100gを充填したカラム(直径5cm×高さ5cm)を脱イオン水で十分洗浄した後、このカラムに未殺菌脱脂乳(pH6.7)40Lを流速40ml/minで通液した。通液後、このカラムを脱イオン水で十分洗浄し、0.98Mの塩化ナトリウムを含む0.02M炭酸緩衝液(pH6.8)で樹脂に吸着したタンパク質を溶出した。そして、この溶出液を逆浸透膜により脱塩した後、凍結乾燥して粉末状のタンパク質素材20gを得た(比較例品5)。このタンパク質素材は、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物の含量が1.5mg/100mg、かつアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対するラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物の質量比が30であった。
実施例品4、5および比較例品3、5の骨強化作用について動物実験により調べた。実験には5週齢のC3H/HeJ系雄マウスを用いた。1週間の予備飼育の後、マウスを6匹ずつ5群に分け、実施例品4、5および比較例品3、5をマウス体重1kgあたり、それぞれ5mgになるよう1日1回ゾンデで経口投与して4週間飼育した。また、実施例品4、5および比較例品3、5を投与しないものを対照群とした。投与終了後(4週目)に、マウスの右脛骨の骨密度をマイクロCT((株)リガク製)により測定した。その結果を表2に示す。
実施例品6、7および比較例品4、5の骨強化作用について動物実験により調べた。実験には51週齢のSD系雄ラット48匹を用いた。ラットを8匹ずつ6群に分け、5群は卵巣摘出手術を施し、残りの1群は疑似手術を施した。4週間の回復期間を設け、卵巣摘出手術を施したラットに実施例品6、7および比較例品4、5をラット体重1kgあたり、それぞれ5mgになるよう1日1回ゾンデで経口投与して16週間飼育した。実施例品6、7および比較例品4、5を投与しないものを対照群とした。また、4週間の回復期間の後、疑似手術を施したラットも対照群と同様に16週間飼育した。投与終了後(16週目)に、ラットの右大腿骨の骨密度をマイクロCT((株)リガク製)により測定した。その結果を表3に示す。
[実施例8]
実施例品4のタンパク質素材5gを4995gの脱イオン水に溶解し、TKホモミクサー(TK ROBO MICS;特殊機化工業社製)にて、6000rpmで30分間撹拌混合して実施例品4を100mg/100g含有する溶液を得た。この溶液5.0kgに、カゼイン4.0kg、大豆タンパク質5.0kg、魚油1.0kg、シソ油3.0kg、デキストリン18.0kg、ミネラル混合物6.0kg、ビタミン混合物1.95kg、乳化剤2.0kg、安定剤4.0kg、香料0.05kgを配合し、200mlのレトルトパウチに充填し、レトルト殺菌機(第1種圧力容器、TYPE:RCS−4CRTGN、日阪製作所社製)で121℃、20分間殺菌して、骨強化用液状栄養組成物50kgを製造した。このようにして得られた骨強化用液状栄養組成物には、沈殿等は認められず、風味に異常は感じられなかった。
[実施例9]
実施例品5のタンパク質素材2gを708gの脱イオン水に溶解し、ウルトラディスパーサー(ULTRA−TURRAX T−25;IKAジャパン社製)にて、9500rpmで30分間撹拌混合した。この溶液に、ソルビトール40g、酸味料2g、香料2g、ペクチン5g、乳清タンパク質濃縮物5g、乳酸カルシウム1g、脱イオン水235gを添加して、撹拌混合した後、200mlのチアパックに充填し、85℃、20分間殺菌後、密栓し、骨強化用ゲル状食品5袋(200g入り)を調製した。このようにして得られた骨強化用ゲル状食品には、沈殿等は認められず、風味に異常は感じられなかった。
[実施例10]
酸味料2gを706gの脱イオン水に溶解した後、実施例品6のタンパク質素材4gを溶解し、ウルトラディスパーサー(ULTRA−TURRAX T−25;IKAジャパン社製)にて、9500rpmで30分間撹拌混合した。マルチトール100g、還元水飴20g、香料2g、脱イオン水166gを添加した後、100mlのガラス瓶に充填し、95℃、15秒間殺菌後、密栓し、骨強化用飲料10本(100ml入り)を調製した。このようにして得られた骨強化用飲料には、沈殿等は認められず、風味に異常は感じられなかった。
[実施例11]
実施例品7のタンパク質素材2kgを98kgの脱イオン水に溶解し、TKホモミクサー(MARKII 160型;特殊機化工業社製)にて、3600rpmで40分間撹拌混合して実施例品7のタンパク質素材を2g/100g含有する溶液を得た。この溶液10kgに大豆粕12kg、脱脂粉乳14kg、大豆油4kg、コーン油2kg、パーム油23.2kg、トウモロコシ澱粉14kg、小麦粉9kg、ふすま2kg、ビタミン混合物5kg、セルロース2.8kg、ミネラル混合物2kgを配合し、120℃、4分間殺菌して、骨強化用イヌ飼育飼料100kgを製造した。
[実施例12]
表4に示す配合で原料を混合後、常法にしたがって1gに成型、打錠して骨強化剤を製造した。
Claims (7)
- アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物を2〜15mg/100mg含有し、かつ、ラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物をアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対して質量比0.3〜20の範囲で含有する骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材。
- 請求項1記載のタンパク質素材を含有する骨疾患の予防又は治療用飲食品又は飼料。
- 請求項1記載のタンパク質素材を有効成分として含有する骨疾患の予防又は治療用骨強化剤。
- 請求項1記載の骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材を5mg/日以上摂取する骨強化方法。
- 次の1)〜3)の工程を含む請求項1記載の骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材の製造方法。
1)アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物を調製する工程。
2)ラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を調製する工程。
3)上記2)の工程で調製したラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を、上記1)の工程で調製したアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対して、質量比が0.3〜20となるように配合する工程。 - 乳及び/又は乳原料から、ラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物のアンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物に対する質量比が0.3〜20となるように、アンジオジェニン及び/又はアンジオジェニン分解物とラクトパーオキシダーゼ及び/又はラクトパーオキシダーゼ分解物を含む画分を抽出する工程を含む、請求項1記載の骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材の製造方法。
- さらに、アンジオジェニンとラクトパーオキシダーゼを含む画分中のアンジオジェニン及び/又はラクトパーオキシダーゼを酵素分解する工程を含む、請求項6記載の骨疾患の予防又は治療用タンパク質素材の製造方法。
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