JP2017149733A - Il−4および/またはil−13のそれぞれの受容体への結合を阻害することによる特定の障害の予防または治療のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、Uniprot #P05112のリガンドおよび/またはUniprot #P35225のリガンドがそれぞれの受容体に結合するのを阻害するタンパク質を含有する組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、障害の治療、改善、または予防方法に関する。いくつかの態様では、前記障害は、好ましくは、Th2免疫応答の増加と関連している。いくつかの態様では、アレルギー性喘息、鼻炎、結膜炎、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、肺胞タンパク症または成人呼吸窮迫症候群を治療、改善または予防するために、投与は肺に局所的であることが好ましい。
非共有結合性相互作用を介して所定の標的と選択的に結合するタンパク質は、一般的に、バイオテクノロジー、医学、生物分析、ならびに生物および生命科学において試薬として極めて重要な役割を果たしている。抗体、すなわち免疫グロブリンは、このクラスのタンパク質の広く知られた例である。リガンド/標的の認識、結合および/または分離と併せてこのようなタンパク質の多種多様なニーズにもかかわらず、ほぼ例外なく免疫グロブリンが現在使用されている。
本開示は、治療的有効量の組成物を、該組成物を必要とする対象に投与することを含む、障害の治療、改善または予防方法に関し、ここで、該組成物は、IL-4および/またはIL-13がそれぞれの受容体に結合するのを阻害することが可能な、本開示のリポカリンムテインを含有する。いくつかのさらなる態様では、リポカリンムテインは、IL-4および/またはIL-13によって誘導される下流のシグナル伝達および/または細胞応答を破壊することが可能である。さまざまな態様において、前記障害は、IL4/IL13経路が病因に関与している障害である。さまざまなさらなる態様では、前記組成物は肺に局所的に投与され得る。さまざまな好ましい態様では、前記組成物はエアロゾル吸入によって投与され得る。いくつかのさらに好ましい態様では、前記組成物は、それを必要とする対象に、以下からなる群より選択される頻度で投与される:1日4回まで、1日3回まで、1日2回まで、1日1回まで、1日おきに1回まで、2日おきに1回まで、週に1回まで、および隔週に1回まで。
[本発明1001]
障害を治療、改善、または予防する方法で使用するための、IL-4および/またはIL-13がそれぞれの受容体に結合するのを阻害することが可能なリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体またはその融合タンパク質もしくはコンジュゲートを含有する、組成物。
[本発明1002]
薬学的に許容される製剤をさらに含有する、本発明1001の使用のための組成物。
[本発明1003]
前記リポカリンムテインが、IL-4および/またはIL-13により誘導される下流のシグナル伝達および/または細胞応答を破壊することができる、本発明1001の使用のための組成物。
[本発明1004]
前記リポカリンムテインが、それを必要とする対象においてインビボ治療活性を示すことができる、本発明1001の使用のための組成物。
[本発明1005]
前記リポカリンムテインが、インビボでヒトIL-13誘導性転写産物Ccl11(エオタキシン)を阻害することができる、本発明1004の使用のための組成物。
[本発明1006]
前記リポカリンムテインが、実施例5に本質的に記載された試験で測定したとき、インビボでヒトIL-13誘導性転写産物Ccl11(エオタキシン)を阻害する際にIL-4変異体(R121D, Y124D)よりも効力がある、本発明1005の使用のための組成物。
[本発明1007]
前記リポカリンムテインが、実施例8に本質的に記載された試験で測定したとき、それぞれSEQ ID NO:14および15に示される軽鎖可変配列および重鎖可変配列を有する抗IL-4RAモノクローナル抗体と同じくらい良好な機能的活性を示すことができる、本発明1001の使用のための組成物。
[本発明1008]
前記リポカリンムテインが、前記試験において前記抗IL-4RAモノクローナル抗体と同じくらい良好にIL-13誘導性の杯細胞化生を阻害することができる、本発明1007の使用のための組成物。
[本発明1009]
前記対象が、IL-4発現および/またはIL-13発現が疾患の病因または悪化に関与するかまたは関連する障害に罹患している、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1010]
前記対象が、IL-4活性および/またはIL-13活性の除去、阻害、または減少によって改善、軽減、または抑制され得る障害に罹患している、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1011]
肺に局所的に投与される、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1012]
エアロゾル吸入により投与される、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1013]
それを必要とする対象に、1日4回まで、1日3回まで、1日2回まで、1日1回まで、1日おきに1回まで、2日おきに1回まで、週に1回まで、および隔週に1回までからなる群より選択される頻度で投与される、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1014]
それを必要とする対象に、0.06〜600mg、0.06〜100mg、0.3〜10mg、および1〜3mgからなる群より選択される投与量レベルで毎回投与される、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1015]
前記障害がTh2免疫応答の増加に関連している、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1016]
前記障害がアレルギー反応またはアレルギー性炎症に関連している、本発明1001〜1014のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1017]
前記障害が粘液産生または粘液分泌に関連している、本発明1001〜1014のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1018]
前記障害が、アレルギー性炎症、アレルギー性喘息、鼻炎、結膜炎、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、肺胞タンパク症、または成人呼吸窮迫症候群からなる群より選択される、本発明1015〜1017のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1019]
前記アレルギー性喘息が、IL4/IL13経路が疾患の病因に関与している気道炎症である、本発明1018の使用のための組成物。
[本発明1020]
抗アレルギー薬および/または抗アレルギー性炎症薬をさらに含有する、本発明1016の使用のための組成物。
[本発明1021]
前記障害が肺障害である、本発明1001〜1014のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1022]
前記肺障害が、肺障害、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、肺胞タンパク症、成人呼吸窮迫症候群、サルコイドーシス、および肺上皮に関連している、本発明1021の使用のための組成物。
[本発明1023]
抗粘液薬をさらに含有する、本発明1017の使用のための組成物。
[本発明1024]
前記リポカリンムテインがマーモセットIL-4RAと交差反応性である、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1025]
前記リポカリンムテインがマウスIL-4RAおよび/またはカニクイザルIL-4RAと交差反応性ではない、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1026]
前記リポカリンムテインが関連タンパク質または非関連タンパク質と本質的に交差反応性ではない、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1027]
前記関連タンパク質がIL-23受容体α鎖および/またはフィブロネクチンIII型ドメインを有するI型サイトカイン受容体である、本発明1026の使用のための組成物。
[本発明1028]
前記非関連タンパク質がIL-6受容体および/またはIL-18受容体α鎖である、本発明1026の使用のための組成物。
[本発明1029]
前記リポカリンムテインが、成熟ヒト涙液リポカリン(SEQ ID NO:1)の線状ポリペプチド配列の位置27、28、30、31、33、53、57、61、64、66、80、83、104〜106および108に対応するいずれか1つまたは複数のアミノ酸位置に、変異したアミノ酸を有する、前記本発明のいずれかの使用のための組成物。
[本発明1030]
前記リポカリンムテインが、成熟ヒト涙液リポカリン(SEQ ID NO:1)の線状ポリペプチド配列の位置26、32、34、55、56、58および63に対応するいずれか2つ以上のアミノ酸位置に、変異したアミノ酸をさらに有する、本発明1029の使用のための組成物。
[本発明1031]
前記リポカリンムテインが、成熟ヒト涙液リポカリン(SEQ ID NO:1)の配列に対して少なくとも75%の同一性を有する、本発明1029または1030の使用のための組成物。
[本発明1032]
前記本発明のいずれかの方法で使用されるリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体またはその融合タンパク質もしくはコンジュゲート。
[本発明1033]
少なくともIL-4RAアンタゴニストまたはその断片もしくは変異体またはその融合タンパク質もしくはコンジュゲートを含有する薬学的組成物を、それを必要とする対象に、溶液中に0.01mg/ml〜100mg/mlの範囲の濃度で噴霧により投与する段階を含む該対象を治療する方法で使用するための、該薬学的組成物であって、該溶液が、
(a)約5.5〜8.0のpHレベル、
(b)約150〜550mOsm/Lの浸透圧値、および
(c)浸透性アニオンとしての塩化物の約31〜300mMのイオン濃度
を含み、かつ結果として生じるエアロゾルが1μm〜10μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、薬学的組成物。
[本発明1034]
前記溶液が約1.5cpより低い粘度値をさらに有する、本発明1033の使用のための薬学的組成物。
[本発明1035]
0.05mg/ml〜50mg/ml、0.1mg/ml〜50mg/ml、0.05mg/ml〜25mg/ml、0.1mg/ml〜25mg/ml、0.05mg/ml〜15mg/ml、0.1mg/ml〜15mg/ml、0.05mg/ml〜10mg/mlおよび0.1mg/ml〜10mg/mlからなる群より選択される、IL-4および/またはIL-13の1種または複数種のアンタゴニストまたはその融合タンパク質もしくはコンジュゲートの濃度レベルを有する、本発明1033の使用のための薬学的組成物。
[本発明1036]
前記溶液が、5.5〜8.0、6.0〜8.0、6.0〜7.5、5.5〜7.5、6.0〜7.0、および6.5〜7.5からなる群より選択される調整されたpHを有する、本発明1033の使用のための薬学的組成物。
[本発明1037]
前記溶液が、約150〜550mOsm/kg、約150〜500mOsm/kg、約200〜550mOsm/kg、約200〜500mOsm/kg、約200〜450mOsm/kg、および約150〜450mOsm/kgからなる群より選択される浸透圧値を有する、本発明1033の使用のための薬学的組成物。
[本発明1038]
前記溶液が、31〜300mM、50〜200mM、50〜300mM、50〜150mM、100〜200mM、100〜300mM、100〜250mM、150〜250mM、150〜300mM、および200〜300mMからなる群からの、浸透性アニオンとしての塩化物のイオン濃度を有する、本発明1033の使用のための薬学的組成物。
[本発明1039]
前記溶液が、0〜1.5cp、0〜1.0cp、0〜0.5cp、0.5〜1.0cp、0.5〜1.5cp、および1.0〜1.5cpからなる群より選択される粘度を有する、本発明1033の使用のための薬学的組成物。
[本発明1040]
結果として生じるエアロゾルが、1μm〜10μm、2μm〜8μm、2μm〜5μm、1.5μm〜4μm、3μm〜4.5μm、および2.5μm〜3.5μmからなる群より選択される空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、本発明1031〜1037のいずれかの使用のための薬学的組成物。
[本発明1041]
電子ネブライザー、ジェット、超音波、または振動有孔膜もしくは振動メッシュ式ネブライザーが使用される、本発明1033〜1040のいずれかの使用のための薬学的組成物。
[本発明1042]
前記アンタゴニストが、噴霧時および噴霧後にその機能的および構造的完全性を維持している、本発明1033〜1041のいずれかの使用のための薬学的組成物。
[本発明1043]
前記アンタゴニストが、噴霧時および噴霧後に単量体のままである、本発明1042の使用のための薬学的組成物。
[本発明1044]
前記アンタゴニストが本発明1032のリポカリンムテインである、本発明1033〜1043のいずれかの使用のための薬学的組成物。
[本発明1045]
本発明1033〜1044のいずれかの方法で使用される溶液。
[本発明1046]
1〜3分以内の吸入による送達方法で使用するための本発明1045の溶液を含む、本発明1033の有効量の薬学的組成物。
[本発明1047]
吸入による送達が肺に局所的である、本発明1046の使用のための有効量の薬学的組成物。
本開示は、IL-4受容体α鎖に結合することによって、IL-4および/またはIL-13がそれぞれの受容体に結合するのを阻害する、リポカリンムテインを含有する組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、開示された障害の治療、改善または予防方法を提供する。本開示に従って使用するためのリポカリンムテインは、IL-4受容体α鎖に特異的に結合することができる。有利には、これらのリポカリンムテインは、IL-4受容体α鎖に対して高い結合親和性を有する。これらのリポカリンムテインは、WO 2008/015239に提供されるリポカリンムテインと比べて、さらに改善されたIL-4受容体αに対する結合特性を有する;特に、それらはより高い結合親和性を有する。
- 30μlのIL-13(Peprotech社, 1μg)を1回だけ気管内注入により投与したことを除いて、実施例4に記載したように、いくつかのヒトIL-4受容体α/ヒトIL-13受容体α鎖1ダブルノックインマウスを作製する;
- 場合により、実施例5に記載したように試験パラメータを設定し、それに応じてマウスをグループ分けする;
- IL-13の投与前の異なる時間に98μgの一定用量で、またはIL-13投与の30分前に異なる量で、30μl量を気管内注入することによってリポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)を適用する;
- IL-13投与の30分前に異なる量で、やはり30μl量を気管内注入することによってIL-4変異体(R121D, Y124D)を適用する;
- 薬理学的応答の持続時間、用量依存性および匹敵する効力を評価するために、簡略化されたIL-13誘導性の気道炎症モデル(単回IL-13気管内投与)を使用する。
- MucilAir(商標)(一次ヒト細胞を用いてインビトロで再構成されたヒト気道上皮を含む気液界面培養系)を約0.3〜30ng/mlのヒトIL-13で2日ごとに処理する;
- 場合により、MucilAir(商標)が約14日間の処理後に杯細胞密度の増加を示すことを実証するために、インサイチューアルシアンブルー染色(酸性ムコ多糖類とグリコサミノグリカン類を青色ないし青緑色に染色する)を行い、かつ/または組織学的分析を行う;
- 陽性対照として約10ng/mlのヒトIL-13への、さまざまな濃度のリポカリンムテインを加えたIL-13への、さまざまな濃度の前記抗IL-4RAモノクローナル抗体(軽鎖および重鎖可変領域はSEQ ID NO:14および15に示される)を加えたIL-13へのMucilAir(商標)の14日間の連続曝露、および陰性対照としてIL-13なしで14日間培養したMucilAir(商標)を比較することによって、杯細胞化生に対するリポカリンムテインの阻害効果を試験する;
- アルシアンブルー染色、例えば、インサイチュー染色のために頂端面にアルシアンブルー染色を行い、画像解析のために位相差顕微鏡下で染色細胞の写真を撮る;
- パブリックドメインのJava画像処理プログラムImageJによってアルシアンブルー陽性細胞の割合を定量化し、アルシアンブルー領域/総画像領域の面積比率としてそれらの数を表現する;
- 場合により、例えばMeso Scale Discovery社からの、市販の超高感度エオタキシン-3キットを用いて14日目に基礎培地中のエオタキシン-3(IL-13誘導性ケモカイン)を測定する。
TF-1細胞を、IL-4受容体αアンタゴニストである、ヒトIL-4受容体α鎖に対するリポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)と共に37℃で30分間インキュベートし、その後10nM IL-13(図1a)または0.1nM IL-4(図1b)を添加した。37℃で15分間インキュベートした後に細胞を1.6%PFAで固定し、PEマウス抗STAT6(pY641) - BD 612701による細胞内STAT6染色に先立って100%メタノールで透過処理した。IL-4RA特異的抗体MAB230 (R&D Systems社)およびAndrews et al. Jl 2006 176:7456-7461に記載されるIL-4二重変異体IL-4 (R121D, Y124D)を陽性対照として使用した。また、ヒト涙液リポカリン(SEQ ID NO:1)およびマウスIgG2a抗体(mIgG2a, Ancell 281-010; Lot#171605)を陰性対照として使用した。TF-1 Stat6リン酸化アッセイからの結果は、図1に示されており、リポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)がIL-4RAの下流シグナル伝達に関係することから、それはIL-4ならびにIL-13の強力なアンタゴニストであることを示している。IL-4RA特異的抗体MAB230 (R&D Systems社)は、同様に良好に機能する。驚いたことに、IL-4変異体は、機能的拮抗作用が以前に記載されていたにもかかわらず、IL-4とIL-13の両方によって誘導されるTF-1細胞におけるStat6リン酸化を阻害する上で効果がかなり低い。リポカリンムテインと比較したIL-4変異体(R121D, Y124D)の速い解離速度定数(koff)(表1)は、この機能的な違いの理由であるかもしれない。
ヒトIL-4受容体α鎖およびIL-13受容体α鎖1ノックインマウスは、マウスIL-4受容体α鎖遺伝子およびIL-13受容体α鎖1遺伝子を、それぞれのヒトオルソログと置換することにより作製された。したがって、作製されたマウスは、いわゆるヒトIL-4受容体α/ヒトIL-13受容体α鎖1ダブルノックインマウスであり、このマウスは、マウスに代わってヒトのIL-4受容体αおよびIL-13受容体α鎖1遺伝子をマウスのオルソログ遺伝子の遺伝子座に保有している。
脾細胞を、当技術分野でよく知られた手段および方法により、ヒトIL-4受容体α/ヒトIL-13受容体α鎖1ダブルノックインマウスから単離した。これらの脾細胞を、IL-4受容体αアンタゴニストであるヒトIL-4受容体α鎖に対するリポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)の非存在下または存在下のいずれかで、増加する濃度のヒトIL-4により刺激した。IL-4は、IL-4受容体複合体を介してSTAT6のリン酸化をもたらす。したがって、STAT6のリン酸化は、IL-4のその受容体への結合についてのリードアウト(readout)である。ヒト涙液リポカリン(SEQ ID NO:1)は陰性対照としての役割を果たす。
Blanchardら(Clin Exp Allergy 2005, 35(8):1096-1103)により提供されたIL-13誘導性気道炎症モデルを用いて、IL-4受容体αアンタゴニストであるヒトIL-4受容体α鎖に対するリポカリンムテインの効果を調べた。このモデルでは、1μgのIL-13を気管内注入により48時間ごとに3回投与する。
ヒトIL-4受容体α/ヒトIL-13受容体α鎖1ダブルノックインマウスへの、IL-4受容体αアンタゴニストであるヒトIL-4受容体α鎖に対するリポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)の投与は、30μlのIL-13(Peprotech社、1μg)を気管内注入によって1回だけ投与したことを除いて、実施例4に記載したとおりに行った。各グループは、3匹のヒトIL-4受容体α/ヒトIL-13受容体α鎖1ダブルノックインマウスを含んでいた。IL-13投与の24時間後に肺ホモジネートから全RNAを単離して、RT-PCRによりマウスエオタキシンの発現について分析した。24時間後の肺組織におけるmRNA発現を18S rRNAにより正規化し、1μg hIL13マウスの値を1と設定した。リポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)もまた、IL-13投与前の様々な時間に98μgの一定用量で、またはIL-13投与の30分前に様々な量で、30μlの容量の気管内注入により適用した。IL-4変異体(R121D, Y124D)もまた、IL-13投与の30分前に様々な量で、30μlの容量の気管内注入により適用した。簡略化されたIL-13誘導性気道炎症モデル(単回IL-13気管内投与)を用いて、薬理学的応答の持続時間、用量依存性および比較可能な効力を評価した。図4aでは、リポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)がヒトIL-13誘導性転写産物Ccl11(エオタキシン)を長時間にわたって効果的に阻害したことを見ることができ(図4a)、さらに図4bに示されるように、薬理学的応答の用量依存性も実証された。また、図4cに見られるように、IL-4変異体と並べて比較したとき、リポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)の好ましい効力が示された(図4c)。
IL-4受容体αアンタゴニストであるIL-4RA特異的リポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)は、Pari eFlow装置を用いて、0.01または0.05ポリソルベート20を含有するPBS中0.1mg/mlの濃度で噴霧した。ネブライザーのリザーバに6mlの製剤を満たし、リザーバの半分が噴霧されるまで約15分間運転した。図5に示すように、霧化サンプルをネブライザーのマウスピースに装着したガラスバイアルで収集し、肉眼で見える粒子をモニターするために目視検査により、肉眼で見えない粒子をモニターするために光遮蔽により、可溶性凝集体をモニターするために高圧サイズ排除クロマトグラフィー(HP-SEC)により、化学修飾をモニターするために逆相SECにより、機能的活性をモニターするためにIL-4RA結合ELISAにより、そして液滴サイズを測定するためにレーザー回折により分析した。選択した製剤中のリポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)の噴霧化は、肉眼で見える凝集体、肉眼で見えない粒子の発生には至らなかった。霧化されたタンパク質とリザーバ内に残っているタンパク質は両方とも、単量体のままであり、完全に機能的に活性な状態を維持した。5.5μmのメジアン径を有する小滴がこの装置の仕様書に従って発生された。製剤中のポリソルベート20の濃度は、測定されたパラメータのどれもが、0.01または0.05ポリソルベート20を含有する製剤において同一でなかったので、ムテインを噴霧化する能力に影響を与えていないようであった。
IL-4受容体αアンタゴニストであるリポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)を、ヒトIL-4受容体α/ヒトIL-13受容体α鎖1ダブルノックインマウスに30μl(98μg)の気管内投与により投与した。20匹の動物に投与し、4匹のグループを1、4、8、16および24時間後に屠殺した。屠殺時に、肺を2×1mlのFACSflow液で洗浄し、Li-ヘパリン血漿サンプルを採取し、肺を液体窒素中で急速凍結した。肺組織は、1.5mlの溶解緩衝液(1錠のコンプリートミニプロテアーゼインヒビターカクテル錠(Roche社)/10mlのT-PER(Perbio社))中で、IKA T10ベーシックUltra-Turrax(S10N-5G)組織ホモジナイザーを用いて4℃、55秒間ホモジナイズした。ホモジネートを氷上で30〜60分間インキュベートし、10,000g、4℃で10分間遠心分離することによって澄明化した。総タンパク質濃度はBCAキット(Pierce社)でメーカーの説明書に従って測定し、サンプルはPBSで1mg/mlの標準最終タンパク質濃度に希釈してから、アリコートを-80℃で貯蔵した。定量メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery: MSD)に基づくELISAを用いて、洗浄液、肺組織、および血漿中のリポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)の結合活性濃度を様々な時点で測定した。簡単に説明すると、MSDプレートにPBS中の5μg/mlのニュートラアビジンを4℃で一晩コーティングし、PBS/0.05%Tween20で洗浄して、3%BSAでブロックした。PBS/0.1%Tween20中の2.5μg/mlの濃度のビオチン化ヒトIL-4RAを加えて、異なるマトリックスからリポカリンムテインを捕捉し、結合したムテインは、PBS/0.5%Tween20/0.5%BSA中で涙液リポカリン特異的ウサギポリクローナル抗体(製剤:TLPC-Mix4666 Ab, Pieris社, PL#684)および抗ウサギIgG Sulfo-Tag抗体(Meso Scale Discovery社, 0.5μg/ml)を用いて検出した。アッセイは、3つすべてのマトリックスにおいて75pg/mlから6ng/mlまでの線形範囲を示したが、一方でQCサンプルは80〜120%の回収率を有していた。濃度と総量の計算のために、マウスあたり900μlの総血漿量が推定された。肺あたりのリポカリンムテインの総量が、標準化した全肺ホモジネートと1.5ml溶解緩衝液のその量中の測定された濃度および測定された肺の重量に基づいて計算される場合には、BCAキットにより測定される1mg/mlの総タンパク質濃度に対して肺ホモジネートを標準化するために使用した希釈係数を考慮に入れた。気管支肺胞洗浄液(以後「BALF」)中のリポカリンムテインの総量は、2mlの洗浄液中に回収された量に基づいていた。
杯細胞化生は、喘息をはじめとする、いくつかの呼吸器疾患の共通した特徴である。したがって、MucilAir(商標)(Epithelix社)に基づくインビトロモデルにおいて杯細胞化生を阻害する、IL-4受容体αアンタゴニストであるリポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)の能力が評価された。MucilAir(商標)は、一次ヒト細胞を用いてインビトロで再構成されたヒト気道上皮を含む気液界面培養系であって、これを0.3〜30ng/mlのヒトIL-13で2日おきに処理した。インサイチューアルシアンブルー染色ならびに組織学的分析により、MucilAir(商標)は14日間の処理後に杯細胞密度の増加を用量依存的に示したことが実証された。したがって、杯細胞化生に対するリポカリンムテインの阻害効果を試験するにあたって、陽性対照としての10ng/mlのヒトIL-13への、ならびにIL-13+様々な濃度(図7aに示される)のそれぞれリポカリンムテイン(SEQ ID NO:6)、IL-4変異体(R121D, Y124D)、および抗IL-4RAモノクローナル抗体(軽鎖および重鎖可変領域はSEQ D NO:14および15に示される)への、MucilAir(商標)の14日間の連続曝露を比較し、さらに陰性対照としてIL-13の非存在下で14日間培養したMucilAir(商標)と比較した。インサイチュー染色のために酸性ムコ多糖類とグリコサミノグリカン類を青色ないし青緑色に染色するアルシアンブルー染料を頂端面に添加して、画像解析のために位相差顕微鏡下で染色細胞の写真を撮った。アルシアンブルー陽性細胞の割合は、パブリックドメインのJava画像処理プログラムImageJによって定量化し、アルシアンブルー領域/総画像領域の面積比率として表した。組織学的分析は、標準的なプロトコルに従ってジュネーブ大学のプラットフォームによって実施された。また、IL-13誘導性のケモカインであるエオタキシン-3を、Meso Scale Discovery社から市販されている超高感度エオタキシン-3キットを用いて、メーカーの使用説明書に従って14日目に基礎培地中で測定した。
Claims (47)
- 障害を治療、改善、または予防する方法で使用するための、IL-4および/またはIL-13がそれぞれの受容体に結合するのを阻害することが可能なリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体またはその融合タンパク質もしくはコンジュゲートを含有する、組成物。
- 薬学的に許容される製剤をさらに含有する、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが、IL-4および/またはIL-13により誘導される下流のシグナル伝達および/または細胞応答を破壊することができる、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが、それを必要とする対象においてインビボ治療活性を示すことができる、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが、インビボでヒトIL-13誘導性転写産物Ccl11(エオタキシン)を阻害することができる、請求項4に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが、実施例5に本質的に記載された試験で測定したとき、インビボでヒトIL-13誘導性転写産物Ccl11(エオタキシン)を阻害する際にIL-4変異体(R121D, Y124D)よりも効力がある、請求項5に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが、実施例8に本質的に記載された試験で測定したとき、それぞれSEQ ID NO:14および15に示される軽鎖可変配列および重鎖可変配列を有する抗IL-4RAモノクローナル抗体と同じくらい良好な機能的活性を示すことができる、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが、前記試験において前記抗IL-4RAモノクローナル抗体と同じくらい良好にIL-13誘導性の杯細胞化生を阻害することができる、請求項7に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が、IL-4発現および/またはIL-13発現が疾患の病因または悪化に関与するかまたは関連する障害に罹患している、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が、IL-4活性および/またはIL-13活性の除去、阻害、または減少によって改善、軽減、または抑制され得る障害に罹患している、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 肺に局所的に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- エアロゾル吸入により投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- それを必要とする対象に、1日4回まで、1日3回まで、1日2回まで、1日1回まで、1日おきに1回まで、2日おきに1回まで、週に1回まで、および隔週に1回までからなる群より選択される頻度で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- それを必要とする対象に、0.06〜600mg、0.06〜100mg、0.3〜10mg、および1〜3mgからなる群より選択される投与量レベルで毎回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記障害がTh2免疫応答の増加に関連している、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記障害がアレルギー反応またはアレルギー性炎症に関連している、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記障害が粘液産生または粘液分泌に関連している、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記障害が、アレルギー性炎症、アレルギー性喘息、鼻炎、結膜炎、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、肺胞タンパク症、または成人呼吸窮迫症候群からなる群より選択される、請求項15〜17のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記アレルギー性喘息が、IL4/IL13経路が疾患の病因に関与している気道炎症である、請求項18に記載の使用のための組成物。
- 抗アレルギー薬および/または抗アレルギー性炎症薬をさらに含有する、請求項16に記載の使用のための組成物。
- 前記障害が肺障害である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記肺障害が、肺障害、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、肺胞タンパク症、成人呼吸窮迫症候群、サルコイドーシス、および肺上皮に関連している、請求項21に記載の使用のための組成物。
- 抗粘液薬をさらに含有する、請求項17に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインがマーモセットIL-4RAと交差反応性である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインがマウスIL-4RAおよび/またはカニクイザルIL-4RAと交差反応性ではない、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが関連タンパク質または非関連タンパク質と本質的に交差反応性ではない、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記関連タンパク質がIL-23受容体α鎖および/またはフィブロネクチンIII型ドメインを有するI型サイトカイン受容体である、請求項26に記載の使用のための組成物。
- 前記非関連タンパク質がIL-6受容体および/またはIL-18受容体α鎖である、請求項26に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが、成熟ヒト涙液リポカリン(SEQ ID NO:1)の線状ポリペプチド配列の位置27、28、30、31、33、53、57、61、64、66、80、83、104〜106および108に対応するいずれか1つまたは複数のアミノ酸位置に、変異したアミノ酸を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが、成熟ヒト涙液リポカリン(SEQ ID NO:1)の線状ポリペプチド配列の位置26、32、34、55、56、58および63に対応するいずれか2つ以上のアミノ酸位置に、変異したアミノ酸をさらに有する、請求項29に記載の使用のための組成物。
- 前記リポカリンムテインが、成熟ヒト涙液リポカリン(SEQ ID NO:1)の配列に対して少なくとも75%の同一性を有する、請求項29または30に記載の使用のための組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の方法で使用されるリポカリンムテインまたはその断片もしくは変異体またはその融合タンパク質もしくはコンジュゲート。
- 少なくともIL-4RAアンタゴニストまたはその断片もしくは変異体またはその融合タンパク質もしくはコンジュゲートを含有する薬学的組成物を、それを必要とする対象に、溶液中に0.01mg/ml〜100mg/mlの範囲の濃度で噴霧により投与する段階を含む該対象を治療する方法で使用するための、該薬学的組成物であって、該溶液が、
(a)約5.5〜8.0のpHレベル、
(b)約150〜550mOsm/Lの浸透圧値、および
(c)浸透性アニオンとしての塩化物の約31〜300mMのイオン濃度
を含み、かつ結果として生じるエアロゾルが1μm〜10μmの範囲の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、薬学的組成物。 - 前記溶液が約1.5cpより低い粘度値をさらに有する、請求項33に記載の使用のための薬学的組成物。
- 0.05mg/ml〜50mg/ml、0.1mg/ml〜50mg/ml、0.05mg/ml〜25mg/ml、0.1mg/ml〜25mg/ml、0.05mg/ml〜15mg/ml、0.1mg/ml〜15mg/ml、0.05mg/ml〜10mg/mlおよび0.1mg/ml〜10mg/mlからなる群より選択される、IL-4および/またはIL-13の1種または複数種のアンタゴニストまたはその融合タンパク質もしくはコンジュゲートの濃度レベルを有する、請求項33に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記溶液が、5.5〜8.0、6.0〜8.0、6.0〜7.5、5.5〜7.5、6.0〜7.0、および6.5〜7.5からなる群より選択される調整されたpHを有する、請求項33に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記溶液が、約150〜550mOsm/kg、約150〜500mOsm/kg、約200〜550mOsm/kg、約200〜500mOsm/kg、約200〜450mOsm/kg、および約150〜450mOsm/kgからなる群より選択される浸透圧値を有する、請求項33に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記溶液が、31〜300mM、50〜200mM、50〜300mM、50〜150mM、100〜200mM、100〜300mM、100〜250mM、150〜250mM、150〜300mM、および200〜300mMからなる群からの、浸透性アニオンとしての塩化物のイオン濃度を有する、請求項33に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記溶液が、0〜1.5cp、0〜1.0cp、0〜0.5cp、0.5〜1.0cp、0.5〜1.5cp、および1.0〜1.5cpからなる群より選択される粘度を有する、請求項33に記載の使用のための薬学的組成物。
- 結果として生じるエアロゾルが、1μm〜10μm、2μm〜8μm、2μm〜5μm、1.5μm〜4μm、3μm〜4.5μm、および2.5μm〜3.5μmからなる群より選択される空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項31〜37のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 電子ネブライザー、ジェット、超音波、または振動有孔膜もしくは振動メッシュ式ネブライザーが使用される、請求項33〜40のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記アンタゴニストが、噴霧時および噴霧後にその機能的および構造的完全性を維持している、請求項33〜41のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記アンタゴニストが、噴霧時および噴霧後に単量体のままである、請求項42に記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記アンタゴニストが請求項32に記載のリポカリンムテインである、請求項33〜43のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
- 請求項33〜44のいずれか一項に記載の方法で使用される溶液。
- 1〜3分以内の吸入による送達方法で使用するための請求項45に記載の溶液を含む、請求項33に記載の有効量の薬学的組成物。
- 吸入による送達が肺に局所的である、請求項46に記載の使用のための有効量の薬学的組成物。
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