JP2017128553A - 抗癌剤、抗癌剤の制御方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、パゾパニブと有機磁性体とを結合させた複合体を含む抗癌剤である。有機磁性体は、それ自身が磁場誘導可能な程度の磁性を備え、かつパゾパニブを化学結合させることができる。従って、有機磁性体とパゾパニブとを結合させた複合体を含むことにより、本発明は磁場誘導できる。本発明の磁性は、公知の磁気特性測定装置を用いて測定できる。公知の磁気特性測定装置の例として、米国カンタムデザイン社MPMS3(SQUID)等が挙げられる。
本発明の抗癌剤の製造方法は、特に限定されないが、図1に示すスキームを例として挙げられる。図1は、式(3)に示す金属サレン錯体化合物の製造方法の例を示すスキームである。後に記載する実施例では、図1に示すスキームに従って製造した本発明を説明する。
本発明は、上記の抗癌剤の蓄積領域を、磁場誘導により制御する抗癌剤の制御方法を包含する。本発明は、抗癌剤を磁石を用いて誘導する。本発明の抗癌剤の制御方法は、癌細胞に抗癌剤を蓄積する工程や、正常細胞で構成される領域に流通する抗癌剤を回収し、正常細胞での蓄積量を有害事象を発現しない量になるまで低減する工程や、回収した抗がん剤を癌細胞へ誘導する工程等を含みうる。癌細胞を含む領域には、好ましくは600mT〜1.8T、より好ましくは800MT〜1.5Tの磁場をかける。これにより本発明の抗癌剤の正常細胞での蓄積を回避できる。また、抗癌剤の副作用を抑制できる。本発明の抗癌剤は、MRIでは造影効果を発揮する。そのためMRIで抗癌剤の分布を視認しながら磁場誘導する場合、一層的確に制御できる。
Compound 1 に無水酢酸と、H2SO4とを加え、室温で2時間撹拌した。撹拌した溶液を氷水で冷却し、加水分解をするために0.5時間撹拌した。撹拌後その溶液は赤色になった。該溶液をフィルター処理した後冷却し、Compound 2 を得た。
得られたCompound 2 をTHF(Tetrahydrofuran) 300mlに添加した。得られたCompound 2 溶液にPd/Cを1.5g導入して、水素ガス中で水素化処理を1晩行った。その後フィルター処理し、Compound 3 を得た。
TEAとCompound 3 とをTHFに溶解させたCompound 3 溶液と、Compound 4 をTHFに溶解させたCompound 4 溶液とを準備した。Compound 4 溶液にCompound 3 溶液を0℃で滴下、混合し、Compound 5 を生成させた。その後、この混合溶液に、TEAとCompound 6 (パゾパニブ)とをTHFに溶解させたCompound 6 溶液を室温で添加した。翌日、混合溶液をシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Compound 7 を得た。
Compound 7 をTHFに溶解させたCompound 7 溶液に、水酸化ナトリウムを添加した。添加から8時間経過後、Compound 7 溶液を水で洗浄した。続いてシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Compound 8 を得た。
EDAをTHFに溶解させたEDA溶液を、Compound 8 溶液へ滴下して添加した。2時間後、黄色の固体が析出した。この固体をTHFに添加した後、フィルターで精製した。得られた精製物をNMRにより分析した。分析結果を図2に示す。NMR分析機器は、Bruker 300MHz/54mm UltraShieldを用いた。分析結果から、精製物がCompound 9 に示す構造の化合物であることを同定できた。
窒素雰囲気で、メタノールにFeCl3を溶解させた。この溶液にメタノールに溶解したCompound 9 を素早く加え、急激に撹拌を行った。撹拌から1時間経過後、Compound 9 を添加したメタノール溶液に、さらに水酸化カリウムを滴下して添加した。一晩経過後、減圧下でフィルターを用いて精製した。得られた固体を、複数回フィルターで精製した。
実施例1を、丸型シャーレ内の精製水に添加し、丸型シャーレの底部にネオジム永久磁石(表面磁束密度800mT)を近づけて精製水中の本発明の状態を観察した。図4は、観察時に撮影したシャーレ内の実施例1の状態である。図4(A)は、磁石を近づけていない丸型シャーレ内の状態である。図4(B)は、磁石を近づけた丸型シャーレ内の状態である。図4(A)では、実施例1は精製水中に分散した。一方、図4(B)では、実施例1は磁場が及ぶ領域に集合した。上記の実験により、実施例1が磁性を備え、磁場誘導可能であることを確認できた。
実施例1と比較例1の抗癌作用確認試験を実施した。試験方法を以下に記載する。比較例1には、市販のパゾパニブ(商品名:ヴォトリエント)を用いた。
上記のPOS-1は、理化学研究所から譲渡された。
American Type Culture Collection社(ATCC社)製の2,3,-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)-carbonyl]-2H-tetrazolium inner salt (XTT)細胞増殖試験キット(XTT cell proliferation assay kit)を用いた。XTT標識混合液は、XTT reagent 5mlとactivation solution 0.1 mlとを混合して調製した。
細胞増殖試験を、ATCC社の実験プロトコールに従い行った。また当該XTTアッセイの詳細については、本発明者が発表した参考文献1を参考にした。
[参考文献1]
Sato I, Umemura M, Mitsudo K, Kioi M, Nakashima H, Iwai T, Feng X, Oda K, Miyajima A, Makino A,Iwai M, Fujita T, Yokoyama U, Okumura S, Sato M, Eguchi H, Tohnai I, Ishikawa Y., Hyperthermia generated with ferucarbotran (Resovist(R)) in an alternating magnetic field enhances cisplatin-induced apoptosis of cultured human oral cancer cells. J Physiol Sci, 64 (2014) 177-183.
マイクロプレート(組織培養用、96穴、平底)の各ウェル(100μl)に培地としてRPMI-1640(Wako大阪)を添加した。また10%非働化ウシ血清(GIBCO、USA)、100units/mlペニシリン・ストレプトマイシン(Wako大阪)を添加した。マウス骨肉腫の癌細胞株(POS-1)を培地に播種し37°C、5%CO2の条件下で培養した。
実施例1と比較例1との水溶液を、それぞれ2.5μM、5.0μM、10.0μMの濃度で調製した。マイクロプレート(組織培養用、96穴、平底)の各ウェル(100μl)にRPMI-1640と、10%非働化ウシ血清(GIBCO、USA)、100units/mlペニシリン・ストレプトマイシンを添加し、培養細胞を1×104株播種した。
実施例1のDMSO溶液と比較例1の水溶液とを、それぞれ0mM、1.3mM、2.5mM、5mMの濃度で調製し、放射線医学総合研究所分子イメージセンターに設置されるMRI(7.0T Burker社製)で撮影した。図6に実施例1と比較例1とのMRI造影効果を示す。図6(A)はT1強調(T1W)の信号変化、図6(B)はT2強調(T2W)の信号変化、図6(C)はT1強調画像とT2強調画像である。図6(C)に示すように、実施例1は、T1強調では高濃度で白色、T2強調画像では逆に低濃度で白色となった。比較例1は、いずれの濃度においても白色の高シグナルであった。図6により、実施例1のMRI造影効果を確認できた。
Claims (7)
- パゾパニブと有機磁性体とを結合させた複合体を含む抗癌剤。
- 有機磁性体が、中心金属と4座配位子として(N、N、O、O)とを含む金属サレン錯体化合物である請求項1に記載の抗癌剤。
- 有機磁性体が、式(1)で表される金属サレン錯体化合物であって、式(1)に示すa1とa2とa3とb1とb2とb3とからなる第一の結合部位群のいずれか一つ以上にパゾパニブを結合させた請求項1または請求項2に記載の抗癌剤。
- 有機磁性体が、式(2)で表される金属サレン錯体化合物であって、式(2)に示すd1とd2とd3とe1とe2とe3とからなる第二の結合部位群のいずれか一つ以上と、f1とf2とf3とg1とg2とg3とからなる第三の結合部位群のいずれか一つ以上とに、それぞれパゾパニブを結合させた、請求項1または請求項2に記載の抗癌剤。
- 金属サレン錯体化合物の中心金属がFeである請求項2ないし請求項4のいずれか一項に記載の抗癌剤。
- 有機磁性体が式(2)で表される金属サレン錯体化合物であって、式(2)に示すd1とe1とf1とg1とにそれぞれパゾパニブを結合させた複合体を含む、請求項5に記載の抗癌剤。
- 請求項1ないし請求項6のいずれか一項に記載の抗癌剤の蓄積領域を、磁場誘導により制御する抗癌剤の制御方法。
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Title |
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日本薬理学雑誌, vol. 141, no. 1, JPN6019024170, 2013, pages 37 - 42, ISSN: 0004063327 * |
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