JP2017125031A - 3−ブロモピルバートおよび他のatp産生の選択的阻害剤を用いる処置の方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】感染症、特に細菌感染症を予防または処置するための方法の提供。さらに、感染症に関連する炎症及び敗血症を予防又は処置するための方法、並びに、創傷治癒の増加及び創傷瘢痕の減少のための方法の提供。【解決手段】グリセルアルデヒド−3−リン酸脱水素酵素(GAPDH)などの解糖系酵素を阻害するためにATP産生の選択的阻害剤を投与する方法。具体的には抗解糖性ハロピルバート、例えば3−ブロモピルバートを投与する方法。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、概して微生物学に関連し、より具体的には、グリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)などの解糖系酵素を選択的に阻害する段階により、微生物感染症、特に細菌感染症を処置する段階に関連する。
本発明は、概して微生物学に関連し、より具体的には、グリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)などの解糖系酵素を選択的に阻害する段階により、微生物感染症、特に細菌感染症を処置する段階に関連する。
背景情報
抗生物質の発見および使用は、現代医学の偉大な業績の一つである。抗生物質の現在の売上高は、世界中で300億ドル(U.S.D.)を超える。抗生物質が無いと、医師は、複雑な手術、化学療法、またはカテーテル法などの大部分の医学的介入を行うことができないであろう。しかしながら、抗生物質の過剰使用および時には不当な使用は、病原体、最も著しくは細菌の、新たな抗生物質耐性株の進化をもたらしている。
抗生物質の発見および使用は、現代医学の偉大な業績の一つである。抗生物質の現在の売上高は、世界中で300億ドル(U.S.D.)を超える。抗生物質が無いと、医師は、複雑な手術、化学療法、またはカテーテル法などの大部分の医学的介入を行うことができないであろう。しかしながら、抗生物質の過剰使用および時には不当な使用は、病原体、最も著しくは細菌の、新たな抗生物質耐性株の進化をもたらしている。
過去数十年に渡って、抗微生物薬耐性の頻発および重篤な感染性疾患とのその関連が、警戒すべき速度で増加してきた。ヒト、動物、および農業における抗微生物薬の増加する使用が、現在の抗微生物薬物に対する耐性を発生している多くの微生物をもたらしている。院内病原体中の耐性の増加する蔓延が、特に警戒すべきである。米国において各年起きる200万件を超える院内感染症のうち、50〜60%は、細菌の抗微生物薬耐性株により引き起こされる。この高い耐性の割合は、院内感染症に関連する罹患率、死亡率、および費用を増加させる。米国において、すべての入院患者の5〜10パーセントが、感染症を発症し、米国の年間医療費において約50〜100億ドルの増加をもたらしている。1992年における13,300人の患者の死から増加して、これらの患者のうち約90,000人が、感染症の結果として各年死亡する。さらに、抗微生物薬耐性生物に感染した人は、より長く入院し、かつしばしばより複雑な処置を必要とする可能性が高い。
特に重要な耐性細菌のタイプは、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎球菌、腸球菌、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、およびミラビリス変形菌(Proteus mirabilis)、エンテロバクター属(Enterobacter)の種、シトロバクター・フロインディ(Citrobacter freundii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、およびステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)などの株により代表される。抗細菌薬耐性は、多数の抗細菌薬に対して耐性である細菌株の増加する存在により誇張される。例えば、いくつかの緑膿菌単離株は、すべての抗細菌薬に対して実質的に耐性である。
抗細菌薬耐性に加えて、多くの従来の抗細菌薬は、投与時に、対象の正常組織に毒性の副作用を引き起こす。処置不能の感染症の出現を含む、抗生物質耐性の劇的な上昇、および毒性の懸念のために、新たなタイプの抗細菌薬、特に、グラム陽性およびグラム陰性菌の両方を含むすべてのタイプの細菌に対して有効な新規の作用機序を有する抗細菌薬について、明らかな満たされていない医学的必要性がある。
本発明は、抗解糖性化合物が、微生物を殺傷し、かつその増殖を予防できるという独創性に富んだ発見に部分的に基づく。そのような化合物は、グリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)などの解糖系酵素を選択的に阻害し、ATPの枯渇および標的とする生物の死を引き起こす。
従って、本発明は、必要とする対象において微生物感染症を予防または処置する方法を提供する。方法は、対象に抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートを投与する段階、それにより対象において細菌感染症を予防または処置する段階を含む。
別の局面において、本発明は、必要とする対象において微生物感染症に由来する炎症を予防または処置する方法を提供する。方法は、対象に抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートを投与する段階、それにより対象において炎症を予防または処置する段階を含む。
別の局面において、本発明は、必要とする対象において微生物感染症に由来する発熱を予防または処置する方法を提供する。方法は、対象に抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートを投与する段階、それにより対象において発熱を予防または処置する段階を含む。
別の局面において、本発明は、必要とする対象において細菌感染症に由来する敗血症を予防または処置する方法を提供する。方法は、対象に抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートを投与する段階、それにより対象において敗血症を予防または処置する段階を含む。
別の局面において、本発明は、必要とする対象において創傷治癒を増加させる方法を提供する。方法は、対象に抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートを投与する段階、それにより対象において創傷治癒を増加させる段階を含む。
別の局面において、本発明は、必要とする対象において創傷瘢痕を予防または縮小する方法を提供する。方法は、対象に抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートを投与する段階、それにより対象において創傷瘢痕を予防または縮小する段階を含む。
別の局面において、本発明は、微生物の増殖を阻害する方法を提供する。方法は、微生物を抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートと接触させる段階、それにより微生物の増殖を阻害する段階を含む。ある特定の態様において、微生物を、インビボまたはインビトロで接触させる。
種々の態様において、本発明の方法は、微生物感染症、または、炎症、発熱、敗血症、創傷瘢痕、減少した創傷治癒などの微生物感染症の発現を予防または処置するための3-ブロモピルバートの投与;および、抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートとの接触により微生物の増殖を阻害または予防する段階を含む。そのような態様において、微生物は、細菌、寄生虫、および真菌などの微生物を含む。例示的な態様において、微生物は細菌であり、かつグラム陰性、グラム陽性、好気性、または嫌気性であってもよい。さらに、種々の態様において、抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートは、別の抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、または化学療法薬などの一つまたは複数の薬剤と共に投与されてもよい。
[本発明1001]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において微生物感染症を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症を予防または処置する方法。
[本発明1002]
抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
微生物感染症が、微生物により引き起こされる、本発明1001の方法。
[本発明1004]
微生物が、細菌、真菌、または寄生虫である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
細菌が、グラム陽性またはグラム陰性菌である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
細菌が、嫌気性菌または好気性菌である、本発明1004の方法。
[本発明1007]
3-ブロモピルバートが、静脈内注射、腹腔内注射もしくは移植、筋肉内注射もしくは移植、髄腔内注射、皮下注射もしくは移植、皮内注射、洗浄、膀胱洗浄、坐剤、膣坐剤、経口摂取、局所適用、腸内適用、吸入、エアロゾル投与、鼻用スプレー剤もしくは滴剤、または、眼用スプレー剤もしくは滴剤により投与される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
抗細菌剤を投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1009]
抗細菌剤が、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、マクロライド類、グリコペプチド類、クロラムフェニコール類、グリシルサイクリン類、リコサミド(licosamide)類、およびフルオロキノロン類からなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
抗細菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドールギ酸ナトリウム、セファゾリン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コアモキシクラブラナート(coamoxiclavulanate)、ジクロキサシリン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタンブトール、フレロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネムメチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ピペラシリン、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピシン、ロキシスロマイシン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、シナシッド、タゾバクタム、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、カンコマイシン(cancomycin)、それらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
抗真菌剤を投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1012]
抗真菌剤が、塩酸テルビナフィン、ナイスタチン、アンホテリシンB、グリセオフルビン、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、安息香酸、サリチル酸、硫化セレン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
抗ウイルス剤を投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
抗ウイルス剤が、塩酸アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、ファムシクロビル、フォスカーネット、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、リバビリン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、インターフェロンα、エドクスジン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
抗寄生虫剤を投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1016]
抗寄生虫剤が、ピレトリン/ピペロニルブトキシド、ペルメトリン、ヨードキノール、メトロニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、ピペラジン、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、チアベンダゾール、プラジカンテル、アルベンダゾール、プログアニル、グルコン酸キニジン注射、硫酸キニーネ、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、リン酸プリマキン、アトバクオン、コトリモキサゾール(スルファメトキサゾール/トリメトプリム)、イセチオン酸ペンタミジン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
3-ブロモピルバートが、化学療法剤との組み合わせで投与される、本発明1002の方法。
[本発明1018]
化学療法剤が、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、BCG、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムシン(carmusine)、クロラムブシル、シスプラチン、クララドリビン(claladribine)、2-クロロデオキシアデノシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジンイミダゾールカルボキサミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン-デュノマイシン(dunomycin)、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フルダラビン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシンHCL、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、インターフェロンαn3、イリノテカン、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メゲストロール、メルファラン、L-サルコシリン(L-sarcosylin)、塩酸メルファラン、MESNA、メクロレタミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルカプトプリン、パクリタキセル、プリカマイシン、プレドニゾン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、6-チオグアニン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において炎症を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症に由来する炎症を予防または処置する方法。
[本発明1020]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において敗血症を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症に由来する敗血症を予防または処置する方法。
[本発明1021]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において発熱を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症に由来する発熱を予防または処置する方法。
[本発明1022]
抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、本発明1019、1020、または1021の方法。
[本発明1023]
3-ブロモピルバートが、抗細菌剤と共に投与される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
抗細菌剤が、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、マクロライド類、グリコペプチド類、クロラムフェニコール類、グリシルサイクリン類、リコサミド類、およびフルオロキノロン類からなる群より選択される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
抗細菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドールギ酸ナトリウム、セファゾリン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コアモキシクラブラナート、ジクロキサシリン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタンブトール、フレロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネムメチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ピペラシリン、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピシン、ロキシスロマイシン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、シナシッド、タゾバクタム、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、カンコマイシン、それらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
微生物感染症が、微生物により引き起こされる、本発明1019、1020、または1021の方法。
[本発明1027]
微生物が、細菌、真菌、または寄生虫である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
細菌が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
細菌が、嫌気性菌または好気性菌である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
3-ブロモピルバートが、静脈内注射、腹腔内注射もしくは移植、筋肉内注射もしくは移植、髄腔内注射、皮下注射もしくは移植、皮内注射、洗浄、膀胱洗浄、坐剤、膣坐剤、経口摂取、局所適用、腸内適用、吸入、エアロゾル投与、鼻用スプレー剤もしくは滴剤、または、眼用スプレー剤もしくは滴剤により投与される、本発明1022の方法。
[本発明1031]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において創傷治癒を増加させる段階を含む、それを必要とする対象において創傷治癒を増加させる方法。
[本発明1032]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において創傷瘢痕を予防または縮小する段階を含む、それを必要とする対象において創傷瘢痕を予防または縮小する方法。
[本発明1033]
抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、本発明1031または1032の方法。
[本発明1034]
抗細菌剤を投与する段階をさらに含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
抗細菌剤が、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、マクロライド類、グリコペプチド類、クロラムフェニコール類、グリシルサイクリン類、リコサミド類、およびフルオロキノロン類からなる群より選択される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
抗細菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドールギ酸ナトリウム、セファゾリン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コアモキシクラブラナート、ジクロキサシリン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタンブトール、フレロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネムメチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ピペラシリン、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピシン、ロキシスロマイシン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、シナシッド、タゾバクタム、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、カンコマイシン、それらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、本発明1035の方法。
[本発明1037]
微生物を抗解糖性ハロピルバートと接触させる段階であって、それにより微生物の増殖を阻害する段階を含む、微生物の増殖を阻害する方法。
[本発明1038]
抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
微生物を抗細菌剤と接触させる段階をさらに含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
接触させる段階が、インビトロまたはインビボである、本発明1038の方法。
[本発明1041]
微生物が、細菌、真菌、または寄生虫である、本発明1038の方法。
[本発明1042]
細菌が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌である、本発明1037の方法。
[本発明1043]
細菌が、嫌気性菌または好気性菌である、本発明1037の方法。
[本発明1001]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において微生物感染症を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症を予防または処置する方法。
[本発明1002]
抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
微生物感染症が、微生物により引き起こされる、本発明1001の方法。
[本発明1004]
微生物が、細菌、真菌、または寄生虫である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
細菌が、グラム陽性またはグラム陰性菌である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
細菌が、嫌気性菌または好気性菌である、本発明1004の方法。
[本発明1007]
3-ブロモピルバートが、静脈内注射、腹腔内注射もしくは移植、筋肉内注射もしくは移植、髄腔内注射、皮下注射もしくは移植、皮内注射、洗浄、膀胱洗浄、坐剤、膣坐剤、経口摂取、局所適用、腸内適用、吸入、エアロゾル投与、鼻用スプレー剤もしくは滴剤、または、眼用スプレー剤もしくは滴剤により投与される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
抗細菌剤を投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1009]
抗細菌剤が、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、マクロライド類、グリコペプチド類、クロラムフェニコール類、グリシルサイクリン類、リコサミド(licosamide)類、およびフルオロキノロン類からなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
抗細菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドールギ酸ナトリウム、セファゾリン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コアモキシクラブラナート(coamoxiclavulanate)、ジクロキサシリン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタンブトール、フレロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネムメチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ピペラシリン、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピシン、ロキシスロマイシン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、シナシッド、タゾバクタム、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、カンコマイシン(cancomycin)、それらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
抗真菌剤を投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1012]
抗真菌剤が、塩酸テルビナフィン、ナイスタチン、アンホテリシンB、グリセオフルビン、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、安息香酸、サリチル酸、硫化セレン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
抗ウイルス剤を投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
抗ウイルス剤が、塩酸アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、ファムシクロビル、フォスカーネット、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、リバビリン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、インターフェロンα、エドクスジン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
抗寄生虫剤を投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1016]
抗寄生虫剤が、ピレトリン/ピペロニルブトキシド、ペルメトリン、ヨードキノール、メトロニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、ピペラジン、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、チアベンダゾール、プラジカンテル、アルベンダゾール、プログアニル、グルコン酸キニジン注射、硫酸キニーネ、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、リン酸プリマキン、アトバクオン、コトリモキサゾール(スルファメトキサゾール/トリメトプリム)、イセチオン酸ペンタミジン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
3-ブロモピルバートが、化学療法剤との組み合わせで投与される、本発明1002の方法。
[本発明1018]
化学療法剤が、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、BCG、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムシン(carmusine)、クロラムブシル、シスプラチン、クララドリビン(claladribine)、2-クロロデオキシアデノシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジンイミダゾールカルボキサミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン-デュノマイシン(dunomycin)、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フルダラビン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシンHCL、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、インターフェロンαn3、イリノテカン、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メゲストロール、メルファラン、L-サルコシリン(L-sarcosylin)、塩酸メルファラン、MESNA、メクロレタミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルカプトプリン、パクリタキセル、プリカマイシン、プレドニゾン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、6-チオグアニン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において炎症を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症に由来する炎症を予防または処置する方法。
[本発明1020]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において敗血症を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症に由来する敗血症を予防または処置する方法。
[本発明1021]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において発熱を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症に由来する発熱を予防または処置する方法。
[本発明1022]
抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、本発明1019、1020、または1021の方法。
[本発明1023]
3-ブロモピルバートが、抗細菌剤と共に投与される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
抗細菌剤が、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、マクロライド類、グリコペプチド類、クロラムフェニコール類、グリシルサイクリン類、リコサミド類、およびフルオロキノロン類からなる群より選択される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
抗細菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドールギ酸ナトリウム、セファゾリン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コアモキシクラブラナート、ジクロキサシリン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタンブトール、フレロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネムメチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ピペラシリン、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピシン、ロキシスロマイシン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、シナシッド、タゾバクタム、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、カンコマイシン、それらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
微生物感染症が、微生物により引き起こされる、本発明1019、1020、または1021の方法。
[本発明1027]
微生物が、細菌、真菌、または寄生虫である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
細菌が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
細菌が、嫌気性菌または好気性菌である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
3-ブロモピルバートが、静脈内注射、腹腔内注射もしくは移植、筋肉内注射もしくは移植、髄腔内注射、皮下注射もしくは移植、皮内注射、洗浄、膀胱洗浄、坐剤、膣坐剤、経口摂取、局所適用、腸内適用、吸入、エアロゾル投与、鼻用スプレー剤もしくは滴剤、または、眼用スプレー剤もしくは滴剤により投与される、本発明1022の方法。
[本発明1031]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において創傷治癒を増加させる段階を含む、それを必要とする対象において創傷治癒を増加させる方法。
[本発明1032]
対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において創傷瘢痕を予防または縮小する段階を含む、それを必要とする対象において創傷瘢痕を予防または縮小する方法。
[本発明1033]
抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、本発明1031または1032の方法。
[本発明1034]
抗細菌剤を投与する段階をさらに含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
抗細菌剤が、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、マクロライド類、グリコペプチド類、クロラムフェニコール類、グリシルサイクリン類、リコサミド類、およびフルオロキノロン類からなる群より選択される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
抗細菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドールギ酸ナトリウム、セファゾリン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コアモキシクラブラナート、ジクロキサシリン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタンブトール、フレロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネムメチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ピペラシリン、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピシン、ロキシスロマイシン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、シナシッド、タゾバクタム、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、カンコマイシン、それらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、本発明1035の方法。
[本発明1037]
微生物を抗解糖性ハロピルバートと接触させる段階であって、それにより微生物の増殖を阻害する段階を含む、微生物の増殖を阻害する方法。
[本発明1038]
抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
微生物を抗細菌剤と接触させる段階をさらに含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
接触させる段階が、インビトロまたはインビボである、本発明1038の方法。
[本発明1041]
微生物が、細菌、真菌、または寄生虫である、本発明1038の方法。
[本発明1042]
細菌が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌である、本発明1037の方法。
[本発明1043]
細菌が、嫌気性菌または好気性菌である、本発明1037の方法。
発明の詳細な説明
本発明は、ATP生成を担う鍵となる酵素を標的とすることにより、微生物において解糖を阻止するように作用する抗解糖性化合物を用いる方法を提供する。抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートは、解糖系酵素を選択的に阻害し、ATPの枯渇および生物の死を引き起こす新たなクラスの抗生物質を代表する。ATP産生を遮断することにより、細菌などの微生物が、生合成、複製、運動、耐性、および宿主免疫系に対する防御を含むがそれらに限定されない機能を行うことを不可能にする。
本発明は、ATP生成を担う鍵となる酵素を標的とすることにより、微生物において解糖を阻止するように作用する抗解糖性化合物を用いる方法を提供する。抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートは、解糖系酵素を選択的に阻害し、ATPの枯渇および生物の死を引き起こす新たなクラスの抗生物質を代表する。ATP産生を遮断することにより、細菌などの微生物が、生合成、複製、運動、耐性、および宿主免疫系に対する防御を含むがそれらに限定されない機能を行うことを不可能にする。
本組成物、方法、および培養方法論を説明する前に、本発明が、説明される特定の組成物、方法、および実験条件に限定されず、それはそのような組成物、方法、および条件が変動し得るためであることが、理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲においてのみ限定されるため、本明細書において使用する用語法は、特定の態様を説明する目的のためだけであり、かつ限定的であるように意図されないこともまた、理解されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する際、単数形である「一つの」、「ある」、および「その」は、文脈が明らかに別の方法で指図しない限り、複数の言及を含む。従って、例えば、「その方法」への言及は、本開示などを読んだ際に当業者に明白になるであろう、本明細書において記載するタイプの一つまたは複数の方法、および/または段階を含む。
別の方法で定義されない限り、本明細書において使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野において当業者により一般的に理解されるのと同一の意味を有する。改変および変動が本開示の趣旨および範囲内に包含されることが理解されると考えられるため、本明細書において記載するものと同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができる。本明細書において言及されるすべての刊行物は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
細菌、寄生虫、および真菌などの多くの微生物は、共通の解糖経路、および従って共通の解糖系酵素を共有する。例えば、グルセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)は、細菌、寄生虫、および真菌に渡って保存されている。同様に、細菌がグラム陰性もしくはグラム陽性にかかわらず、または嫌気性もしくは好気性にかかわらず、すべての細菌が糖代謝を使用して生存するため、異なるタイプの細菌もまた、共通の解糖経路、および従って共通の解糖系酵素を共有する。従って、本発明は、ATP産生の選択的阻害剤の対象への投与または接触により、微生物の増殖を阻害する段階、または殺傷する段階、および対象において微生物感染症に由来する疾患を処置する段階を含む方法を提供する。
本明細書において使用する際、「患者」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。非ヒト動物は、微生物に感染しうる任意の非ヒト動物を含む。そのような非ヒト動物は、げっ歯類、非ヒト霊長類、ヒツジ類、ウシ類、反芻動物、ウサギ類、ブタ類、ヤギ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、鳥類、魚類などのような脊椎動物を含む。本発明のある特定の態様において、動物は哺乳動物である。例示的な非ヒト哺乳動物は、ブタ類(例えば、ブタ)、ネズミ類(例えば、ラット、マウス)、およびウサギ類(例えば、ウサギ)、ならびに非ヒト霊長類(例えば、サルおよび類人猿)である。
本明細書において使用する際、対象において疾患を「処置する段階」または疾患を有する対象を「処置する段階」は、疾患の少なくとも一つの症候が減少するかまたは悪化を予防するように、対象に薬学的処置を供する段階、例えば、本発明の選択的阻害剤の投与を指す。
すべての微生物は、エネルギー生成のために少なくとも一つの解糖経路を利用する。そのため、3-ブロモピルバート処置は、実質的に任意の微生物を殺傷するかまたはその増殖を阻止するために使用することができる。本明細書において使用する際、微生物は、細菌、寄生虫、および真菌などの微生物を含む。本明細書において記載する方法は、微生物が細菌である時に特に有効である。
従来の抗細菌剤を超える、本明細書において記載する阻害剤の利点がいくつか存在する。第1に、すべての細菌が糖代謝を使用して生きるため、本発明の阻害剤は、すべてのタイプの細菌に対して有効である。第2に、耐性は、MDRタンパク質により媒介される薬物耐性に基づき、その産生および活性はエネルギー産生により駆動されるため、細菌は、本発明の阻害剤に対して耐性を発生することができない。さらに、解糖経路が遮断された場合に、細菌が頼りにしてエネルギーを生成し得る他の経路が存在しない。第3に、正常組織に対して毒性の副作用がない。3-ブロモピルバートは、細菌細胞を特異的に標的とする。細菌は急速に増殖し、かつ複製するため、多量の解糖系基質を消費し、そのためにこれらの基質を輸送する輸送体を有する。3-ブロモピルバートはラクタート/ピルバート類似体であるため、これらの輸送体を通って細菌細胞に入り、正常細胞を超えて細菌細胞を特異的に標的とし、安全性を増強する。正常組織に入り得る任意の3-ブロモピルバートに関しては、正常組織は、代謝の他の形態から生存する能力を有し、かつ正常組織の細胞に入る3-ブロモピルバートを中和するのに十分な抗酸化物質を含有するため、毒性が低減する。
本明細書において使用する際、「ATP産生の選択的阻害剤」という句は、グリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)、またはATPの急速な産生において制限的である別の酵素の活性を特異的に調節できる任意の化合物を指す。例えば、そのような代謝経路は、解糖経路、酸化的リン酸化経路、およびミトコンドリア呼吸を含む。
ATP産生の選択的阻害剤は、以下の一般式により表され、式中、Xは、ハライド、スルホナート、カルボキシラート、アルコキシド、またはアミンオキシドを表す:
ある特定の態様において、Xは、フルオリド、ブロミド、クロリド、およびヨージドからなる群より選択されるハライドである。一つの態様において、阻害剤は、3-ハロピルバートである。ある特定の他の態様において、3-ハロピルバートは、3-フルオロピルバート、3-クロロピルバート、3-ブロモピルバート、および3-ヨードピルバートからなる群より選択される。一つの態様において、3-ハロピルバートは、3-ブロモピルバートである。他の態様において、Xは、トリフラート、メシラート、およびトシラートからなる群より選択されるスルホナートである。また別の態様において、Xは、アミンオキシドであり、ジメチルアミンオキシドである。ある特定の態様において、R1は、OR、H、N(R'')2、C1-C6アルキル、C6-C12アリル、C1-C6ヘテロアルキル、またはC6-C12ヘテロアリルを表す。独立して、他の態様において、R''は、H、C1-C6アルキル、またはC6-C12アリルを表す。独立して、さらに他の態様において、Rは、H、アルカリ金属、C1-C6アルキル、C6-C12アリル、またはC(O)R'を表し;かつR'は、H、C1-C20アルキル、またはC6-C12アリルを表す。
ある特定の態様において、Xは、フルオリド、ブロミド、クロリド、およびヨージドからなる群より選択されるハライドである。一つの態様において、阻害剤は、3-ハロピルバートである。ある特定の他の態様において、3-ハロピルバートは、3-フルオロピルバート、3-クロロピルバート、3-ブロモピルバート、および3-ヨードピルバートからなる群より選択される。一つの態様において、3-ハロピルバートは、3-ブロモピルバートである。他の態様において、Xは、トリフラート、メシラート、およびトシラートからなる群より選択されるスルホナートである。また別の態様において、Xは、アミンオキシドであり、ジメチルアミンオキシドである。ある特定の態様において、R1は、OR、H、N(R'')2、C1-C6アルキル、C6-C12アリル、C1-C6ヘテロアルキル、またはC6-C12ヘテロアリルを表す。独立して、他の態様において、R''は、H、C1-C6アルキル、またはC6-C12アリルを表す。独立して、さらに他の態様において、Rは、H、アルカリ金属、C1-C6アルキル、C6-C12アリル、またはC(O)R'を表し;かつR'は、H、C1-C20アルキル、またはC6-C12アリルを表す。
例示的な態様において、本発明はさらに、一般式:X-CH2-CO-COOHにより表され、式中、Xは、ハライド、スルホナート、カルボキシラート、アルコキシド、またはアミンオキシドを表す、ATP産生の阻害剤を提供する。ある特定の態様において、Xは、フルオリド、ブロミド、クロリド、およびヨージドからなる群より選択されるハライドである。一つの態様において、阻害剤は、3-ハロピルバートである。ある特定の態様において、3-ハロピルバートは、3-フルオロピルバート、3-クロロピルバート、3-ブロモピルバート、および3-ヨードピルバートからなる群より選択される。一つの態様において、3-ハロピルバートは、3-ブロモピルバートである。他の態様において、Xは、トリフラート、メシラート、およびトシラートからなる群より選択されるスルホナートである。また別の態様において、Xは、アミンオキシドであり、ジメチルアミンオキシドである。
3-ブロモピルバートの他の類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、およびその塩もまた、これらの化合物または組成物が抗生作用を有するという条件で、使用されてもよい。例えば、本明細書において3-ブロモピルバートを用いる処置に言及する時、本明細書において記載する方法はまた、適用可能な場合、3-ブロモピルバートの類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、および塩で実施されてもよいことが理解されるべきである。
本明細書において記載する際、3-ブロモピルバートは、特に機能的な抗解糖性剤である。3-ブロモピルバートは、GAPDHに結合しかつ阻害することにより、解糖を阻害する。さらに、同一の経路における追加的な酵素またはATP産生に関与する酵素が、標的とされてもよい(すなわち、解糖系標的)。
本明細書において使用する際、「抗生物質」という用語は、生命を阻止、阻害、または破壊する任意の分子に言及するように使用され、かつそれ自体、抗細菌剤、抗真菌薬、および抗寄生虫剤を含む。
種々の局面において、本発明は、微生物により引き起こされる感染症を予防または処置する方法、微生物を殺傷する方法、および微生物感染症に由来する疾患または障害を処置または予防する方法、ならびに、創傷瘢痕を縮小するためおよび創傷治癒を増加させるための方法を提供する。とりわけ、これらの方法は、微生物が、寛容、自然耐性、または獲得耐性などの機序により、抗生剤に対して耐性である時に、特に適用可能である。本発明の方法は、3-ブロモピルバートなどのATP産生の選択的阻害剤を、単独で、または他の抗生物質もしくは化学療法剤との組み合わせで、対象に投与する段階を含む。
本明細書において使用する際、抗生剤に対する微生物の「自然耐性」とは、抗生剤に事前に曝露されたことすらない状態での、抗生剤の作用に対する天然の耐性を指す。本明細書において使用する際、抗生剤に対する微生物の「獲得耐性」とは、推奨された投与量に基づく推奨された抗生剤の通常の達成可能な血清濃度により阻害されない耐性を指す。本明細書において使用する際、抗生剤に対する微生物の「寛容」とは、抗生剤の殺微生物作用よりむしろ、静微生物作用(microstatic)が存在する時を指す。寛容は、32より大きいかまたは同等の、最小発育阻害濃度(MIC)に対する最小殺菌濃度(MBC)の比により測定される。
種々の局面において、本発明は、必要とする対象において微生物感染症、発熱、炎症、敗血症を予防または処置する方法を提供する。本発明はさらに、創傷瘢痕を予防または縮小する方法、および創傷治癒の増加の方法を提供する。本方法は、対象に抗解糖性ハロピルバート、例えば3-ブロモピルバートを投与する段階、それにより対象において細菌感染症を予防または処置する段階を含む。
本発明の方法を用いて処置され得る典型的な感染症は、細菌性髄膜炎、中耳炎および外耳炎、肺炎、皮膚感染症、眼の感染症、副鼻腔炎、上部呼吸気道感染症、胃炎、食中毒、尿路感染症、ならびに性感染疾患を含むが、それらに限定されない。本発明の方法を用いて処置され得る典型的な感染症は、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、ストレプトコッカス・アウレウス(Streptococcus aureus)、肺炎マイコプラズマ(mycoplasma pneumoniae)、肺炎クラミジア(Clamydia pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、緑膿菌、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)、軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、サルモネラ属(Salmonella)、シゲラ属(Shigella)、クロストリジウム属(Clostridium)、大腸菌、エンテロバクター属、肺炎桿菌、シトロバクター・フロインディ、アシネトバクター属、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、霊菌(Serratia marcescens)、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、百日咳菌(Bordetella pertussis)、ブルセラ属(Brucella)、レジオネラ属(Legionella)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、エルシニア属(Yersinia)、ナイセリア属(Neisseria)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)などを含むがそれらに限定されない細菌タイプの感染に由来するものを含む。
本発明の方法を用いて処置され得る典型的な真菌感染症は、アスペルギルス症、分芽菌症、コクシジオイデス症、クリプトコックス、真菌性副鼻腔炎、ヒストプラズマ症、ムコール菌症、爪真菌、パラコクシジオイデス症、真菌性肺炎、スポロトリクム症、渓谷熱などを含むが、それらに限定されない。本発明の方法を用いて処置され得る典型的な寄生虫感染症は、一般に、原生動物ならびに寄生性吸虫および蠕虫を含むが、それらに限定されない。本発明が、一度に一つより多い微生物を標的とする手段を提供し、従って、例えば、外耳炎などの状態において一般的に見られるような細菌および真菌感染を同時に標的とするために使用され得ることを、当業者は認識するであろう。
本発明の選択的阻害剤が、異なる投与の経路に適する様々な薬学的組成物に製剤化され得ることを、当業者は理解するであろう。種々の局面において、本発明の選択的阻害剤は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加物)および/または希釈剤と共に製剤化された、治療的有効量の一つまたは複数の阻害剤を含み得る。別の局面、ある特定の態様において、本発明の選択的阻害剤は、それ自体で、または薬学的に許容される担体との混合物で投与することができ、かつまた、抗生物質または化学療法剤などの他の薬剤との併用でも投与することができる。併用療法は、従って、最初に投与される化合物の治療効果が、次のものが投与される時に完全には消失していない様式における、活性化合物の連続的投与、同時かつ別々の投与、または同時投与を含む。
下記で詳細に記載するように、本発明の選択的阻害剤を含む薬学的組成物は、以下に適合したものを含む、固体または液体形態における投与のために特に製剤化され得る:(1)経口投与、例えば、水薬(水性または非水性溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、口腔吸収、舌下吸収、および全身吸収を標的とした錠剤、巨丸剤、粉末剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤;(2)非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または持続放出性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射によるもの;(3)局所適用、例えば、クリーム剤、軟膏剤、または皮膚に適用される制御放出性貼付剤もしくはスプレー剤として;(4)膣内または直腸内、例えば、膣坐剤、クリーム剤、または泡沫剤として;(5)舌下;(6)眼;(7)経皮;または(8)鼻。そのように、投与は、静脈内注射、腹腔内注射もしくは移植、筋肉内注射もしくは移植、髄腔内注射、皮下注射もしくは移植、皮内注射、静脈内注射、洗浄、膀胱洗浄、坐剤、膣坐剤、経口摂取、局所適用、腸内適用、吸入、エアロゾル投与、鼻用スプレー剤もしくは滴剤、または眼用スプレー剤もしくは滴剤を含む非経口投与によるなど、多数の異なる経路によってもよい。一つの態様において、薬学的組成物は、非経口投与のために製剤化される。別の態様において、薬学的組成物は、動脈内注射のために製剤化される。別の態様において、薬学的組成物は、全身投与のために製剤化される。
上述したように、本化合物のある特定の態様は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有してもよく、従って、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。この点における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の、相対的に非毒性の無機酸および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与媒体もしくは剤形製造過程において現場で、または、別々に、本発明の精製した化合物をその遊離塩基形態において適当な有機酸または無機酸と反応させ、かつそのように形成された塩をその後の精製の間に単離することにより調製することができる。代表的な塩は、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む。
対象化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の有機酸または無機酸由来の、化合物の従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸に由来するもの;および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸(isothionic)などのような有機酸から調製される塩を含む。
他の場合には、本発明の化合物は、一つまたは複数の酸性官能基を含有してもよく、かつ従って、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの実例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の、相対的に非毒性の無機塩基および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、投与媒体もしくは剤形製造過程において現場で、または、 別々に、精製した化合物をその遊離酸形態において、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの適当な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機一級、二級、または三級アミンと反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの、乳化剤および潤滑剤、ならびに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、着香剤および芳香剤、保存料および抗酸化物質もまた、組成物に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化物質の例は、以下を含む:(1)水溶性抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化物質、例えば、アスコルビルパルミタート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、プロピルガラート、α-トコフェロールなど;および(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
本発明の製剤は、都合よく単位剤形において存在してもよく、かつ、薬学の分野において周知である任意の方法により調製されてもよい。単一剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるべき宿主、投与の特定の様式に応じて変動すると考えられる。単一剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量であると考えられる。一般に、この量は、100パーセントのうち、約1パーセント〜約99パーセントの活性成分、好ましくは約5パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントに渡ると考えられる。ある特定の態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えばポリエステルおよびポリ無水物からなる群より選択される賦形剤;ならびに本発明の化合物を含む。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。液体剤形は、活性成分に加えて、例えば、水または他の溶媒などの、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有してもよい。
経口組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、着香剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などの補助剤を含み得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天-寒天およびトラガカントゴム、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤(味を有する基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを用いる)、粉末剤、顆粒剤の形態においてであってもよく、または、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液としてであってもよく、または、水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとしてであってもよく、または、エリキシルもしくはシロップとしてであってもよく、または、香錠(ゼラチンおよびグリセリン、もしくはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性基剤を用いる)としてであってもよく、および/または、口内洗浄剤としてなどであってもよく、各々は、あらかじめ設定された量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、巨丸剤、舐剤、またはペースト剤として投与されてもよい。経口投与のための本発明の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、粉末剤、顆粒剤など)において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および/または以下のいずれかなどの、一つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合される:(1)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および/またはケイ酸など;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、および/またはアラビアゴムなど;(3)保湿剤、例えば、グリセロール;(4)崩壊剤、例えば、寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリカート、および炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、および非イオン性界面活性剤など;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土;(9)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物;ならびに(10)着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いる、軟らかいおよび堅い殻のゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用されてもよい。
錠剤は、任意で一つまたは複数の付属成分と共に、圧縮または成形により作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤、または分散剤を用いて調製されてもよい。湿製錠剤は、適当な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより作製されてもよい。錠剤、ならびに、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの本発明の薬学的組成物の他の固体剤形は、任意で、刻み目を入れてもよいし、または、腸溶コーティング、および薬学的製剤分野において周知である他のコーティングなどのコーティングおよび殻と共に調製されてもよい。それらはまた、その中の活性成分の緩徐なまたは制御された放出を提供するように、例えば、望ましい放出プロファイルを提供するために変動する割合におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、および/またはミクロスフェアを用いて製剤化されてもよい。本発明の組成物はまた、急速な放出のために製剤化されてもよく、例えば、凍結乾燥されてもよい。それらは、例えば、細菌を保持するフィルターでの濾過により、または滅菌剤を組み入れることにより滅菌され、使用直前に滅菌水、または何らかの他の滅菌された注射可能な媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形態であってもよい。これらの組成物はまた、任意で、不透明化剤を含有してもよく、かつ、任意で、遅延した様式において、胃腸管のある特定の部分に、活性成分のみを、または優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。活性成分はまた、適切な場合、一つまたは複数の上述の賦形剤を含む、マイクロカプセル化された形態であり得る。
直腸内または膣内投与のための本発明の薬学的組成物の製剤は、坐剤として提示されてもよく、一つまたは複数の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチラートを含む、一つまたは複数の適当な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製されてもよく、かつ、室温で固体であるが、体温で液体であり、従って、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出すると考えられる。膣内投与に適する本発明の製剤はまた、適切であると当技術分野において公知であるような担体を含有する、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤、またはスプレー製剤を含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、および吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件の下で、薬学的に許容される担体と、および必要とされ得る任意の保存料、緩衝剤、または噴霧剤と混合されてもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
粉末剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、さらに、塩化フッ化炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の置換されていない炭化水素などの、従来の噴霧剤を含有し得る。
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御送達を提供する追加的な利点を有する。そのような剤形は、化合物を妥当な媒体に溶解または分散させることにより作製することができる。吸収増進剤もまた、皮膚を越える化合物の流動を増加させるために使用することができる。そのような流動の速度は、速度を制御する膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかにより、制御することができる。眼用製剤、眼軟膏剤、粉末剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であるとして企図される。
非経口投与に適する本発明の薬学的組成物は、一つまたは複数の本発明の化合物を、一つまたは複数の薬学的に許容される滅菌、等張の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌の注射可能な溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌の粉末との組み合わせで含み、糖、アルコール、抗酸化物質、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは濃化剤を含有してもよい。
本発明の薬学的組成物において使用され得る適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、およびそれらの適当な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびに、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。妥当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
これらの組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有してもよい。対象化合物による微生物の活動の阻止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの封入により保証され得る。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物中に含むこともまた、望ましい可能性がある。さらに、注射可能な薬学的形態の持続性の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤の封入によりもたらされ得る。
いくつかの場合には、選択的阻害剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの吸収を遅くすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または無定形材料の液体懸濁物の使用により達成され得る。その際、薬物の吸収の速度は溶解の速度に依存し、溶解の速度は次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の遅延性の吸収は、薬物を油媒体に溶解または懸濁することにより達成される。
注射可能なデポー剤形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおいて対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成させることにより、作製される。ポリマーに対する薬物の比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポー剤の注射可能な製剤はまた、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することにより調製される。
持続動脈内注入を含む動脈内投与に適する製剤は、本明細書において記載するリポソームおよびポリマーを含む。一つの態様において、リポソームは、直径が約50〜100ミクロンであり、および、免疫応答を引き起こすことを回避し、かつ免疫系による分解を免れるために脂質二重層の外側に付加されたPEG基を有するペグ化された(pegylated)ステルスリポソームである。別の態様において、リポソームは、直径が約50〜100ミクロンであり、および、免疫応答を引き起こし得るPEG基を含まないヌードリポソームである。ある特定の態様において、ペグ化されたリポソームが全身投与のために使用されてもよく、およびヌードリポソームが局所投与のために使用されてもよい。
別の態様において、本発明の選択的阻害剤は、直径が約50〜100ミクロンであるポリマー中で製剤化されてもよい。一つの態様において、3-ブロモピルバートが、ポリマーに付加される。別の態様において、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)が、ポリマーに付加される。別の態様において、本発明の選択的阻害剤およびGMCSFが、ポリマーに付加される。別の態様において、ポリマーは、本発明の選択的阻害剤および/またはGMCSFを含む。ある特定の態様において、不活性ポリマーもまた、対照として使用されてもよい。本発明の選択的阻害剤を含む例示的な製剤は、体温での化学的安定性、放出の機能効率時間、毒性、および最適用量を含むがそれらに限定されない種々の特性に基づいて、決定される。
本発明の化合物を調合薬としてヒトおよび動物に投与する時、それらは、それ自体か、または、例えば、0.1〜99.5%(より好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を薬学的に許容される担体との組み合わせで含有する薬学的組成物として与えることができる。
選択される投与の経路にかかわらず、適当な水和形態において使用され得る本発明の化合物、および/または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知である従来の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、化合物を薬学的製剤(組成物)として投与することが好ましい。
ある特定の態様において、上述の薬学的組成物は、一つまたは複数の阻害剤、第2の化学療法剤、および任意で薬学的に許容される担体を含む。あるいは、選択的阻害剤および化学療法剤は、別々に投与されてもよい。化学療法剤という用語は、非限定的に、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、BCG、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムシン(carmusine)、クロラムブシル、シスプラチン、クララドリビン(claladribine)、2-クロロデオキシアデノシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジンイミダゾールカルボキサミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン-デュノマイシン(dunomycin)、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フルダラビン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシンHCL、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、インターフェロンαn3、イリノテカン、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メゲストロール、メルファラン、L-サルコシリン(L-sarcosylin)、塩酸メルファラン、MESNA、メクロレタミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルカプトプリン、パクリタキセル、プリカマイシン、プレドニゾン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、6-チオグアニン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される化学療法剤を含む。
本明細書において記載される方法のいずれかにおいて、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤を含む抗生剤などの別の薬剤と共に、選択的阻害剤を投与してもよく、阻害剤および別の薬剤に、微生物を接触させてもよい。そのように、ある特定の態様において、薬学的組成物は、一つまたは複数の選択的阻害剤、抗生物質、および任意で薬学的に許容される担体を含む。
微生物が自然耐性である(例えば、抗生物質が、問題となる生物に対して治療的に有効であると示されたことがない)抗生剤との選択的阻害剤の組み合わせが、耐性を克服し、かつ抗生剤に対する微生物の感受性を与えるために使用される。原因となる生物が、現在処方されている抗生物質のすべてではないが大部分に対して耐性であるか、または耐性になってきている感染症にとって、自然耐性を克服することは特に有用である。さらに、組み合わせを投与する療法は、抗生剤の毒性および/または価格が考慮すべき問題である時に、より多くの選択肢を提供する。
耐性の克服は、インビトロで都合よく測定することができる。特定の微生物に対する特定の抗生剤のMICが、耐性範囲から感受性範囲に低下した時に、耐性が克服される。NCCLS標準は、薬物動態データおよび臨床研究に関連した微生物学的データに基づく。感染症を引き起こす生物が、推奨された投与量に基づく抗生剤の通常の達成可能な血清濃度により阻害されない時、耐性が判定される。感染症および微生物のタイプについて推奨された投与量で使用された抗生剤での治療に生物が応答する時、感受性が判定される。
以前に抗生剤に対して感受性であった微生物における獲得耐性は一般に、染色体DNAにおける突然変異事象、プラスミドもしくはファージを介して運ばれる耐性因子の獲得、または、プラスミドもしくはファージから染色体DNAへの一つの耐性遺伝子もしくは複数の耐性遺伝子の転位による。微生物が抗生物質に対して耐性を獲得する時、選択的阻害剤および抗生剤の組み合わせは、生物の耐性機序を克服することにより抗生剤の活性を回復させることができる。これは、処置するのが困難である生物について、または現在の治療が高価であるかもしくは毒性である場合に、特に有用である。過去に有効であった、より安価であるかまたはより毒性が低い抗生剤を使用できることは、ある特定の現在の治療にとって改善である。抗生剤の再導入は、以前の臨床研究および処方データをその評価において使用することを可能にすると考えられる。活性は、MICまたは動的殺傷曲線によりインビトロで、ならびに、動物およびヒト臨床試験を用いてインビボで測定される。
本発明の抗解糖性剤の増強された活性は、選択的阻害剤もしくは抗生剤単独の個々の効果、またはペプチドに抗生剤を加えた相加効果を超えて活性を強化する様式において、抗解糖性剤を別の抗微生物薬と組み合わせる時に起こり得る。増強された活性は、特に、以下の少なくとも4つの筋書きにおいて望ましい:(1)微生物が抗生剤に対して感受性であるが、投与量が関連した問題を有する;(2)微生物が抗生剤に対して寛容であり、かつ増殖は阻害されるが殺傷されない;(3)微生物が抗生剤に対して自然耐性である;および(4)微生物が抗生剤に対して獲得耐性を有する。上記の筋書きにおいて、陽イオン性ペプチドとの組み合わせでの抗生剤の投与により生じる増強された効力は:(1)より低い投与量または抗生剤および選択的阻害剤の投与を可能にし;(2)細胞破壊効果を回復させ;(3)自然耐性を克服し;および(4)獲得耐性を克服する。
そのような相乗的組み合わせの使用により、同様の治療効果を達成するための一つまたは両方の薬剤の投与量において低減が可能になり得る。これは、より少ない用量を使用することを可能にし、従って、毒性(例えば、アミノグリコシド由来)の発生率を減少させ、かつ高価な抗生物質(例えば、バンコマイシン)の費用を低下させる。あるいは、抗生剤および選択的阻害剤は、各々について治療用量で投与することができるが、そこで、二つの薬剤の組み合わせがさらにより強力な効果を提供する。
同時投与のために潜在的に有用な抗細菌剤は、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、アミノグリコシド類、グリコペプチド類、キノロン類、テトラサイクリン類、マクロライド類、およびフルオロキノロン類を含むが、それらに限定されない。抗細菌剤の例は、ペニシリンG(CAS Registry No. 61-33-6);メチシリン(CAS Registry No.: 61-32-5);ナフシリン(CAS Registry No.: 147-52-4);オキサシリン(CAS Registry No.: 66-79-5);クロキサシリン(CAS Registry No.: 61-72-3);ジクロキサシリン(CAS Registry No.: 3116-76-5);アンピシリン(CAS Registry No.: 69-53-4);アモキシシリン(CAS Registry No.: 26787-78-0);チカルシリン(CAS Registry No.: 34787-01-4);カルベニシリン(CAS Registry No.: 4697-36-3);メズロシリン(CAS Registry No.: 51481-65-3);アズロシリン(CAS Registry No.: 37091-66-0);ピペラシリン(CAS Registry No.: 61477-96-1);イミペネム(CAS Registry No.: 74431-23-5);アズトレオナム(CAS Registry No.: 78110-38-0);セファロチン(CAS Registry No.: 153-61-7);セファゾリン(CAS Registry No.: 25953-19-9);セファクロル(CAS Registry No.: 70356-03-5);セファマンドールギ酸ナトリウム(CAS Registry No.: 42540-40-9);セフォキシチン(CAS Registry No.: 35607-66-0);セフロキシム(CAS Registry No.: 55268-75-2);セフォニシド(CAS Registry No.: 61270-58-4);セフメタゾール(CAS Registry No.: 56796-20-4);セフォテタン(CAS Registry No.: 69712-56-7);セフプロジル(CAS Registry No.: 92665-29-7);ロラカルベフ(CAS Registry No.: 121961-22-6);セフェタメト(CAS Registry No.: 65052-63-3);セフォペラゾン(CAS Registry No.: 62893-19-0);セフォタキシム(CAS Registry No.: 63527-52-6);セフチゾキシム(CAS Registry No.: 68401-81-0);セフトリアキソン(CAS Registry No.: 73384-59-5);セフタジジム(CAS Registry No.: 72558-82-8);セフェピム(CAS Registry No.: 88040-23-7);セフィキシム(CAS Registry No.: 79350-37-1);セフポドキシム(CAS Registry No.: 80210-62-4);セフスロジン(CAS Registry No.: 62587-73-9);フレロキサシン(CAS Registry No.: 79660-72-3);ナリジクス酸(CAS Registry No.: 389-08-2);ノルフロキサシン(CAS Registry No.: 70458-96-7);シプロフロキサシン(CAS Registry No.: 85721-33-1);オフロキサシン(CAS Registry No.: 82419-36-1);エノキサシン(CAS Registry No.: 74011-58-8);ロメフロキサシン(CAS Registry No.: 98079-51-7);シノキサシン(CAS Registry No.: 28657-80-9);ドキシサイクリン(CAS Registry No.: 564-25-0);ミノサイクリン(CAS Registry No.: 10118-90-8);テトラサイクリン(CAS Registry No.: 60-54-8);アミカシン(CAS Registry No.: 37517-28-5);ゲンタマイシン(CAS Registry No.: 1403-66-3);カナマイシン(CAS Registry No.: 8063-07-8);ネチルマイシン(CAS Registry No.: 56391-56-1);トブラマイシン(CAS Registry No.: 32986-56-4);ストレプトマイシン(CAS Registry No.: 57-92-1);アジスロマイシン(CAS Registry No.: 83905-01-5);クラリスロマイシン(CAS Registry No.: 81103-11-9);エリスロマイシン(CAS Registry No.: 114-07-8);エリスロマイシンエストラート(CAS Registry No.: 3521-62-8);エチルコハク酸エリスロマイシン(CAS Registry No.: 41342-53-4);グルコヘプトン酸エリスロマイシン(CAS Registry No.: 23067-13-2);ラクトビオン酸エリスロマイシン(CAS Registry No.: 3847-29-8);ステアリン酸エリスロマイシン(CAS Registry No.: 643-22-1);バンコマイシン(CAS Registry No.: 1404-90-6);テイコプラニン(CAS Registry No.: 61036-64-4);クロラムフェニコール(CAS Registry No.: 56-75-7);クリンダマイシン(CAS Registry No.: 18323-44-9);トリメトプリム(CAS Registry No.: 738-70-5);スルファメトキサゾール(CAS Registry No.: 723-46-6);ニトロフラントイン(CAS Registry No.: 67-20-9);リファンピン(CAS Registry No.: 13292-46-1);ムピロシン(CAS Registry No.: 12650-69-0);メトロニダゾール(CAS Registry No.: 443-48-1);セファレキシン(CAS Registry No.: 15686-71-2);ロキシスロマイシン(CAS Registry No.: 80214-83-1);コアモキシクラブアナート(Co-amoxiclavuanate);ピペラシリンおよびタゾバクタムの組み合わせ;ならびにそれらの種々の塩、酸、塩基、および他の誘導体を含むが、それらに限定されない。
同時投与のために潜在的に有用な抗真菌剤は、塩酸テルビナフィン、ナイスタチン、アンホテリシンB、グリセオフルビン、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、安息香酸、サリチル酸、および硫化セレンを含むが、それらに限定されない。
同時投与のために潜在的に有用な抗ウイルス剤は、塩酸アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、ファムシクロビル、フォスカーネット、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、リバビリン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、インターフェロンα、およびエドクスジンを含むが、それらに限定されない。
同時投与のために潜在的に有用な抗寄生虫剤は、ピレトリン/ピペロニルブトキシド、ペルメトリン、ヨードキノール、メトロニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、ピペラジン、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、チアベンダゾール、プラジカンテル、アルベンダゾール、プログアニル、グルコン酸キニジン注射、硫酸キニーネ、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、リン酸プリマキン、アトバクオン、コトリモキサゾール(スルファメトキサゾール/トリメトプリム)、およびイセチオン酸ペンタミジンを含むが、それらに限定されない。
本発明はさらに、必要とする対象において微生物感染症、炎症、敗血症、および/または発熱を予防または処置する治療法を提供する。方法は、対象にハロピルバート、特に3-ブロモピルバートを投与する段階を含む。必要とする対象は、微生物感染症、炎症、敗血症、および/もしくは発熱を有すると診断されたかもしくはそれらを有する対象、例えばヒト、または、処置され、かつ、例えば以前の処置に対して抵抗性である対象であってもよい。
本発明はさらに、必要とする対象において創傷治癒を増加させる方法、または、創傷瘢痕を予防もしくは縮小する方法を提供する。方法は、対象に抗解糖性ハロピルバート、特に3-ブロモピルバートを投与する段階を含む。必要とする対象は、開いた傷口または潰瘍などの、治癒せずに病んでいる創傷を有する対象、例えばヒトであってもよい。
本発明の方法は、様々なタイプの微生物感染症を処置するために使用され得る。ある特定の態様において、微生物感染症は、一つまたは複数の解糖の段階を行い、かつ好ましくはGAPDHを発現する能力を有する微生物によるものである。例えば、そのような微生物は、すべての細菌、寄生虫、および真菌を含む。
本発明の方法の実施において投与されるべき薬剤の総量は、巨丸剤としてか、もしくは相対的に短時間に渡る注入のいずれかにより、単一用量として対象に投与することができるか、または、複数の用量を持続的な時間に渡って投与する分割処置プロトコルを用いて投与することができる。当業者は、対象において微生物感染症を予防または処置するために必要とされる薬剤の量が、対象の年齢および全身の健康、ならびに、感染症のタイプおよび位置、投与の経路、および投与されるべき処置の数を含む多くの要素に依存することを承知しているであろう。これらの要素を考慮して、当業者は、必要に応じて特定の用量を調整するであろう。
投与量は、患者の体重1 kg当たりの組成物の量に基づいてもよい。例えば、組成物の量の範囲は、患者の体重1 kg当たり約0.001、0.01、0.1、0.5、1、10、15、20、25、50 mgまたはそれより多くのそのような組成物を含んで、企図される。他の量が、当業者に公知であり、かつ容易に決定されるであろう。
ある特定の態様において、対象化合物の投与量は、一般に、体重1 kg当たり約0.001 mg〜約10 mgの範囲、具体的には、1 kg当たり約0.1 mg〜約10 mgの範囲、およびより具体的には、1 kg当たり約0.1 mg〜約1 mgの範囲であろう。一つの態様において、投与量は、1 kg当たり約0.3 mg〜約0.6 mgの範囲である。一つの態様において、投与量は、1 kg当たり約0.4 mg〜約0.5 mgの範囲である。
本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、および投与の様式について、望ましい治療応答を患者に対して毒性であることなく達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変動し得る。
選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排出または代謝の速度、処置の持続時間、使用される特定の化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、および/または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康および以前の病歴、ならびに医学分野において周知である同様の要素を含む、様々な要素に依存すると考えられる。
当技術分野において通常の技能を有する医師または獣医師は、必要とされる薬学的組成物の有効量を、容易に決定しかつ処方することができる。例えば、医師または獣医師は、薬学的組成物において使用される本発明の化合物の用量を、望ましい治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始し、かつ、望ましい効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させることができるであろう。
一般に、本発明の化合物の適当な日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量であると考えられる。そのような有効用量は一般に、上述の要素に依存すると考えられる。
望ましい場合、活性化合物の有効な日用量は、任意で、単位剤形において、一日を通して適切な間隔で別々に投与される、2、3、4、5、6回またはそれより多い分割用量(sub-dose)として、投与されてもよい。所定の患者において最も有効な処置を生じるであろう任意の特定の化合物の投与の正確な時間および量は、特定の化合物の活性、薬物動態、および生物学的利用能、患者の生理学的状態(年齢、性別、疾患タイプおよび病期、一般的な身体状態、所定の投与量および投薬のタイプに対する応答性を含む)、投与の経路などに依存すると考えられる。本明細書において提示する指針は、処置を最適化するため、例えば、投与の最適時間および/または量を決定するために使用されてもよく、対象をモニタリングする段階、ならびに投与量および/またはタイミングを調整する段階からなる通常の実験法を必要とするに過ぎないと考えられる。
対象を処置する間、患者の健康を、24時間中のあらかじめ設定された時間に一つまたは複数の関連性のある指標を測定することによりモニタリングしてもよい。補給物、量、投与の時間、および製剤を含む処置を、そのようなモニタリングの結果に従って最適化してもよい。同一のパラメータを測定することにより改善の程度を判定するために、患者を定期的に再評価してもよく、最初のそのような再評価は典型的に、治療の開始より4週間の終わりに行い、ならびに次の再評価は、治療中に4〜8週間毎に、およびその後3か月ごとに行う。治療は、数か月間またはさらに数年間継続してもよく、最低で1か月が、ヒトについて治療の典型的な長さである。投与される薬剤の量および場合により投与の時間の調整は、これらの再評価に基づいてなされてもよい。
処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投与量で開始されてもよい。その後、最適な治療効果が達成されるまで、少ない増加分により投与量を増加させてもよく、さらに、様々な構成要素の効果の開始および持続時間は相補的であり得るため、3-ブロモピルバートおよび第2の薬剤、例えば、別の化学療法剤またはスカベンジャー化合物の組み合わされた使用は、いずれかの個々の構成要素について必要とされる投与量を低減させる可能性がある。
「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家により探求されている組織、器官、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答、例えば、細菌数の低減、敗血症、炎症の緩和、および/または発熱の低減、創傷治癒の速度の増加、および創傷瘢痕の減少または予防;ならびに罹患率および/または死亡率の低減を誘発するであろう化合物または薬学的組成物の量として定義される。例えば、対象となる処置の方法に関して、例えば3-ブロモピルバートの「治療的有効量」は、望ましい投与量レジメンの一部として適用される時に、例えば、病原性細菌数の低減またはすべての病原性細菌の殺傷をもたらす調製物における化合物の量を指す。
本発明を上記の例に関して説明してきたが、改変および変動が、本発明の趣旨および範囲内に包含されることが理解されるであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
Claims (43)
- 対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において微生物感染症を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症を予防または処置する方法。
- 抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、請求項1記載の方法。
- 微生物感染症が、微生物により引き起こされる、請求項1記載の方法。
- 微生物が、細菌、真菌、または寄生虫である、請求項3記載の方法。
- 細菌が、グラム陽性またはグラム陰性菌である、請求項4記載の方法。
- 細菌が、嫌気性菌または好気性菌である、請求項4記載の方法。
- 3-ブロモピルバートが、静脈内注射、腹腔内注射もしくは移植、筋肉内注射もしくは移植、髄腔内注射、皮下注射もしくは移植、皮内注射、洗浄、膀胱洗浄、坐剤、膣坐剤、経口摂取、局所適用、腸内適用、吸入、エアロゾル投与、鼻用スプレー剤もしくは滴剤、または、眼用スプレー剤もしくは滴剤により投与される、請求項1記載の方法。
- 抗細菌剤を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 抗細菌剤が、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、マクロライド類、グリコペプチド類、クロラムフェニコール類、グリシルサイクリン類、リコサミド(licosamide)類、およびフルオロキノロン類からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- 抗細菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドールギ酸ナトリウム、セファゾリン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コアモキシクラブラナート(coamoxiclavulanate)、ジクロキサシリン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタンブトール、フレロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネムメチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ピペラシリン、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピシン、ロキシスロマイシン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、シナシッド、タゾバクタム、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、カンコマイシン(cancomycin)、それらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 抗真菌剤を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 抗真菌剤が、塩酸テルビナフィン、ナイスタチン、アンホテリシンB、グリセオフルビン、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、安息香酸、サリチル酸、硫化セレン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項11記載の方法。
- 抗ウイルス剤を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 抗ウイルス剤が、塩酸アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、ファムシクロビル、フォスカーネット、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、リバビリン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、インターフェロンα、エドクスジン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
- 抗寄生虫剤を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 抗寄生虫剤が、ピレトリン/ピペロニルブトキシド、ペルメトリン、ヨードキノール、メトロニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、ピペラジン、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、チアベンダゾール、プラジカンテル、アルベンダゾール、プログアニル、グルコン酸キニジン注射、硫酸キニーネ、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、リン酸プリマキン、アトバクオン、コトリモキサゾール(スルファメトキサゾール/トリメトプリム)、イセチオン酸ペンタミジン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項15記載の方法。
- 3-ブロモピルバートが、化学療法剤との組み合わせで投与される、請求項2記載の方法。
- 化学療法剤が、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、BCG、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムシン(carmusine)、クロラムブシル、シスプラチン、クララドリビン(claladribine)、2-クロロデオキシアデノシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジンイミダゾールカルボキサミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン-デュノマイシン(dunomycin)、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フルダラビン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシンHCL、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、インターフェロンαn3、イリノテカン、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メゲストロール、メルファラン、L-サルコシリン(L-sarcosylin)、塩酸メルファラン、MESNA、メクロレタミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルカプトプリン、パクリタキセル、プリカマイシン、プレドニゾン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、6-チオグアニン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において炎症を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症に由来する炎症を予防または処置する方法。
- 対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において敗血症を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症に由来する敗血症を予防または処置する方法。
- 対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において発熱を予防または処置する段階を含む、それを必要とする対象において微生物感染症に由来する発熱を予防または処置する方法。
- 抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、請求項19、20、または21記載の方法。
- 3-ブロモピルバートが、抗細菌剤と共に投与される、請求項22記載の方法。
- 抗細菌剤が、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、マクロライド類、グリコペプチド類、クロラムフェニコール類、グリシルサイクリン類、リコサミド類、およびフルオロキノロン類からなる群より選択される、請求項23記載の方法。
- 抗細菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドールギ酸ナトリウム、セファゾリン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コアモキシクラブラナート、ジクロキサシリン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタンブトール、フレロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネムメチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ピペラシリン、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピシン、ロキシスロマイシン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、シナシッド、タゾバクタム、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、カンコマイシン、それらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、請求項24記載の方法。
- 微生物感染症が、微生物により引き起こされる、請求項19、20、または21記載の方法。
- 微生物が、細菌、真菌、または寄生虫である、請求項26記載の方法。
- 細菌が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌である、請求項27記載の方法。
- 細菌が、嫌気性菌または好気性菌である、請求項28記載の方法。
- 3-ブロモピルバートが、静脈内注射、腹腔内注射もしくは移植、筋肉内注射もしくは移植、髄腔内注射、皮下注射もしくは移植、皮内注射、洗浄、膀胱洗浄、坐剤、膣坐剤、経口摂取、局所適用、腸内適用、吸入、エアロゾル投与、鼻用スプレー剤もしくは滴剤、または、眼用スプレー剤もしくは滴剤により投与される、請求項22記載の方法。
- 対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において創傷治癒を増加させる段階を含む、それを必要とする対象において創傷治癒を増加させる方法。
- 対象に抗解糖性ハロピルバートを投与する段階であって、それにより対象において創傷瘢痕を予防または縮小する段階を含む、それを必要とする対象において創傷瘢痕を予防または縮小する方法。
- 抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、請求項31または32記載の方法。
- 抗細菌剤を投与する段階をさらに含む、請求項33記載の方法。
- 抗細菌剤が、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、マクロライド類、グリコペプチド類、クロラムフェニコール類、グリシルサイクリン類、リコサミド類、およびフルオロキノロン類からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
- 抗細菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドールギ酸ナトリウム、セファゾリン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コアモキシクラブラナート、ジクロキサシリン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタンブトール、フレロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メロペネムメチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ピペラシリン、ピラジンアミド、リファブチン、リファンピシン、ロキシスロマイシン、ストレプトマイシン、スルファメトキサゾール、シナシッド、タゾバクタム、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、カンコマイシン、それらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、請求項35記載の方法。
- 微生物を抗解糖性ハロピルバートと接触させる段階であって、それにより微生物の増殖を阻害する段階を含む、微生物の増殖を阻害する方法。
- 抗解糖性ハロピルバートが、3-ブロモピルバートである、請求項37記載の方法。
- 微生物を抗細菌剤と接触させる段階をさらに含む、請求項38記載の方法。
- 接触させる段階が、インビトロまたはインビボである、請求項38記載の方法。
- 微生物が、細菌、真菌、または寄生虫である、請求項38記載の方法。
- 細菌が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌である、請求項37記載の方法。
- 細菌が、嫌気性菌または好気性菌である、請求項37記載の方法。
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