JP2017025108A - 細胞に抗ガン物質を送達する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】トラスツズマブである抗ガン物質と、(i)アルデヒド結合ポリ(エチレングリコール)及び(ii)モノマー(-)-エピガロカテキンガラート又はオリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートのいずれかであるフラボノイドの結合体とを含むミセルナノ複合体であって、ミセルナノ複合体がフラボノイドのA環のC6及び/又はC8部位にて結合されているアルデヒド結合ポリ(エチレングリコール)を有し、抗ガン物質がオリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートと複合体形成し、細胞に送達されると、ミセルナノ複合体が抗ガン物質及びフラボノイドとの間で相乗的な抗ガン効果を示す、ミセルナノ複合体。
【選択図】なし
Description
本出願は、2007年10月23日に出願された米国特許仮出願第60/960,969号に対する恩典および優先権を主張し、そこに記載される内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、概して、対象中の腫瘍細胞を含む細胞に生理活性物質を送達する方法に関する。
フラボノイドは、植物ポリフェノールの最多数の、もっともよく研究された群の一つである。フラボノイドは、果物および野菜中に天然に存在する、低分子量ポリフェノール物質の大きな群からなり、ヒトの食事の不可欠な部分である。乾燥緑茶葉は、30重量%ほどのフラボノイドを含有することができ、(-)-エピカテキン、(-)-エピガロカテキン、(+)-カテキン、(-)-エピカテキンガラートおよび(-)-エピガロカテキンガラートを含む、カテキン(フラバン-3-オール誘導体またはカテキン-ベースのフラボノイド)として知られるフラボノイドを高い割合で含む。
[請求項101]
抗ガン物質と、遊離アルデヒドを含有する送達物質およびフラボノイドの結合体とを含み、
該送達物質がフラボノイドのA環のC6および/またはC8部位にて結合されている、
送達ビヒクル。
[請求項102]
送達物質がポリマーであり、
フラボノイドがカテキンベースのフラボノイドである、
請求項101記載の送達ビヒクル。
[請求項103]
フラボノイドが、(-)-エピカテキン、(-)-エピガロカテキン、(+)-カテキン、(-)-エピカテキンガラートまたは(-)-エピガロカテキンガラートであるカテキンベースのフラボノイドである、請求項102記載の送達ビヒクル。
[請求項104]
フラボノイドがモノマーであるか、または
フラボノイドがオリゴマーである、
請求項101〜103のいずれか一項記載の送達ビヒクル。
[請求項105]
フラボノイドが、オリゴマーであり、かつ(i)酵素触媒酸化カップリング;(ii)アルデヒド媒介オリゴマー化;または(iii)第一のモノマーユニットのA環上のC6またはC8部位と第二のモノマーユニットのA環上のC6またはC8部位との間の炭素-炭素結合により、オリゴマー化される、請求項104記載の送達ビヒクル。
[請求項106]
フラボノイドが、第一のモノマーユニットのA環上のC6部位と第二のモノマーユニットのA環上のC8部位との間の炭素-炭素結合を介してオリゴマー化されている、または、
フラボノイドが、(-)-エピガロカテキンガラートモノマーの炭素-炭素C6-C6、C6-C8、C8-C6もしくはC8-C8結合によりオリゴマー化されたオリゴマー(-)-エピガロカテキンガラート(OEGCG)である、
請求項105記載の送達ビヒクル。
[請求項107]
ポリマーが、アルデヒド末端化ポリ(エチレングリコール)、アルデヒド誘導体化ヒアルロン酸、ヒアルロン酸アミノアセチルアルデヒドジエチルアセタール結合体、アルデヒド誘導体化ヒアルロン酸-チラミン、ヒアルロン酸アミノアセチルアルデヒドジエチルアセタール結合体-チラミン、シクロトリホスファゼンコアフェノキシメチル(メチルヒドラゾノ)デンドリマーまたはチオホスホリルコアフェノキシメチル(メチルヒドラゾノ)デンドリマーである、請求項101記載の送達ビヒクル。
[請求項108]
前記ポリマーがアルデヒド末端化ポリ(エチレングリコール)であり、
前記送達ビヒクルがミセルナノ複合体である、
請求項107記載の送達ビヒクル。
[請求項109]
ミセルナノ複合体が、オリゴマーカテキンベースのフラボノイドに結合したアルデヒド末端化ポリ(エチレングリコール)を含む、請求項108記載の送達ビヒクル。
[請求項110]
ミセルナノ複合体が、オリゴマーカテキンベースのフラボノイドを含有する内核、およびモノマーカテキンベースのフラボノイドと結合したアルデヒド末端化ポリ(エチレングリコール)を含む結合体を含有する外殻を含む、請求項109記載の送達ビヒクル。
[請求項111]
オリゴマーカテキンベースのフラボノイドが、(i)酵素触媒酸化カップリング;(ii)アルデヒド媒介オリゴマー化;または(iii)第一のモノマーユニットのA環上のC6またはC8部位と第二のモノマーユニットのA環上のC6またはC8部位との間の炭素-炭素結合により、オリゴマー化される、請求項110記載の送達ビヒクル。
[請求項112]
オリゴマーカテキンベースのフラボノイドが、第一のモノマーユニットのA環上のC6部位と第二のモノマーユニットのA環上のC8部位との間の炭素-炭素結合を介してオリゴマー化されている、または
オリゴマーカテキンベースのフラボノイドが、(-)-エピガロカテキンガラートモノマーの炭素-炭素C6-C6、C6-C8、C8-C6もしくはC8-C8結合によりオリゴマー化されたオリゴマー(-)-エピガロカテキンガラート(OEGCG)である、
請求項111記載の送達ビヒクル。
[請求項113]
オリゴマーカテキンベースのフラボノイドの生物学的活性が、オリゴマーカテキンベースのフラボノイドがミセルナノ複合体中に集合している場合には遮蔽され、
オリゴマーカテキンベースのフラボノイドの生物学的活性が、オリゴマーカテキンベースのフラボノイドがミセルナノ複合体から遊離された場合には遮蔽が解消される、
請求項110記載の送達ビヒクル。
[請求項114]
前記ポリマーが、アルデヒド誘導体化ヒアルロン酸、ヒアルロン酸アミノアセチルアルデヒドジエチルアセタール結合体、アルデヒド誘導体化ヒアルロン酸-チラミン、ヒアルロン酸アミノアセチルアルデヒドジエチルアセタール結合体-チラミンまたはそれらの組み合わせであり、
前記送達ビヒクルが、ヒドロゲルである、
請求項107記載の送達ビヒクル。
[請求項115]
架橋剤とともに架橋していないポリマー-フラボノイド結合体を注入することにより、インビボで形成される、請求項114記載の送達ビヒクル。
[請求項116]
フラボノイドが、増強された生物学的フラボノイド特性を有する、請求項101〜115のいずれか一項記載の送達ビヒクル。
[請求項117]
オリゴマーカテキンベースのフラボノイドが、増強された生物学的フラボノイド特性を有する、請求項110記載の送達ビヒクル。
[請求項118]
抗ガン物質の生物学的活性が、抗ガン物質がミセルナノ複合体中に集合している場合には遮蔽され、
生理活性物質の生物学的活性が、生理活性物質がミセルナノ複合体から遊離された場合に遮蔽が解消される、
請求項110記載の送達ビヒクル。
[請求項119]
抗ガン物質が、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子、薬物、抗体、ホルモン、酵素、成長因子、サイトカイン、一本鎖DNA、二本鎖DNA、一本鎖RNA、二本鎖RNA、短ヘアピンRNA、siRNA、抗生物質、化学療法物質、血管形成阻害剤、腫瘍細胞表面マーカーに対する抗体、免疫調節性ペプチド、サイトカインまたは成長因子である、請求項101〜118のいずれか一項記載の送達ビヒクル。
[請求項120]
抗ガン物質が、腫瘍細胞表面マーカーに対する抗体である、請求項119記載の送達ビヒクル。
[請求項121]
抗体が、トラスツズマブである、請求項120記載の送達ビヒクル。
[請求項122]
請求項101〜121のいずれか一項記載の送達ビヒクルを細胞と接触させる段階を含む、細胞に抗ガン物質を送達する方法。
[請求項123]
前記細胞がインビトロである、請求項122記載の方法。
[請求項124]
前記細胞がインビボであり、
前記方法が抗ガン治療を必要とする対象に送達ビヒクルを投与する段階を含む、
請求項122記載の方法。
[請求項125]
対象がヒトである、請求項124記載の方法。
[請求項126]
投与する段階が、注射、外科的移植または局所適用を含む、請求項124または125記載の方法。
[請求項127]
請求項101〜121のいずれか一項記載の送達ビヒクルを含む、薬学的組成物。
[請求項128]
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項127記載の薬学的組成物。
[請求項129]
対象中の細胞に抗ガン物質を送達するための、請求項101〜121のいずれか一項記載の送達ビヒクルの使用。
[請求項130]
対象がヒトである、請求項129記載の使用。
[請求項131]
送達ビヒクルが、注射、外科的移植または局所投与用に処方されている、請求項129または130記載の使用。
フラボノイドは、ガン細胞の成長を阻害する抗ガン効果を有することを含む、様々な生物学的特徴を有することが知られる。フラボノイドを含む送達ビヒクルは、国際特許出願WO2006/124000および米国特許出願2008/102052にすでに記載されている。
有益なフラボノイド化合物の有用性を高めるため、フラボノイドのA環に対する送達物質上の遊離アルデヒド基を介した、種々の送達物質へのフラボノイドの結合は、フラボノイドの生物学的および薬理学的特性を増加すると同時に、フラボノイドのポリフェノール構造を破壊することなしにフラボノイドの物理的な特性の改変を可能とする。
抗ガン物質は送達ビヒクル中に含まれており、その後、抗ガン物質が送達される細胞と接触する。それゆえ、ポリマー上の遊離アルデヒド基を介してポリマーと結合したカテキンベースのフラボノイドを含む送達ビヒクルであり、抗ガン物質をさらに含む送達ビヒクルが提供される。
一つの特定の態様において、送達ビヒクルは、対象の生体内の特定の部位に位置する細胞を含む細胞への、カテキンベースのフラボノイドおよび抗ガン物質の非経口送達に適するミセルナノ複合体である。
フラボノイド含有送達ビヒクルを用いて細胞に抗ガン物質を送達するために、抗ガン物質を含む送達ビヒクルは、細胞と接触し、これにより、抗ガン物質の細胞への取り込みが可能となる。
材料および方法
OEGCGおよびPEG-EGCGの合成:
OEGCGをEGCG(Kurita Ltd.)およびアセトアルデヒド(pH2)のバイヤー(Baeyer)反応により合成した。PEG-EGCGを合成するため、アルデヒド末端化PEG(分子量5000、NOF Co.)およびEGCGをpH=2で反応させた。
EGCG誘導体の細胞毒性をヒト正常乳腺上皮細胞(HMEC、Cambrex、USA)を用いて調べ、無処置のEGCGの細胞毒性と比較した。96穴マイクロプレートに細胞を、試料および対照それぞれについて5通りおよび8通りで蒔き(乳腺上皮生育培地中1x104細胞/穴)、一晩付着させた。細胞を2日間、異なる濃度のEGCG、OEGCGまたはPEG-EGCGで処置した後、細胞のシトクロムC活性により減少する色素であるAlamar Blueを用いて細胞生存率を調べた。
タンパク質分解を、蛍光分光計(Hitachi、Japan、λex= 490 nmおよびλem= 530 nm)を用いて、試料をプロテイナーゼK(0.05 mg/ml)に供した場合のFITC-BSAにおける蛍光強度の増加をモニタリングすることにより、決定した。すべての測定を三回行った。
96穴マイクロプレートにSKBR-3細胞(ATCC、HTB3O、USA)を、試料および対照それぞれについて5通りおよび8通りで蒔き(McCoy's 5A培地中1x104細胞/穴)、一晩付着させた。次いで、培養培地を、試料(OEGCG、PEG-EGCG、ハーセプチン(0.5 mg/ml)、ハーセプチン付加ミセル複合体およびBSA付加ミセル複合体)を含む培地に置き換え、細胞を5%のCO2中、37℃にてインキュベートした。示した時間点で、培養培地を10%のAlamar Blue を含有するフェノールレッドを含まない培地に置き換えた。細胞増殖を、4時間のインキュベート後、570および600 nmでの色素の吸光度の減少から決定した。
ミセル複合体を(i)適当な場合には関連するタンパク質(蛍光マーカータンパク質または抗ガン物質)との集合を含む、オリゴマー(-)-エピガロカテキン-3-O-ガラート(OEGCG)の集合、およびその後の、事前に形成したOEGCG(タンパク質が追加)複合体とポリ(エチレングリコール)(PEG)およびEGCGの結合体(PEG-EGCG)との集合を含む二段階自己集合工程;または(ii)PEGおよびOEGCGの結合体(PEG-OEGCG)(および適当な場合には関連するタンパク質)の集合を含む、一段階自己集合工程により合成した。両方の事例において、ミセル複合体は安定かつ高度に配向したミセル複合体として速やかに形成し、これは、穏やかな水溶液中での自発的自己集合を介して関連するタンパク質が付加されることを含み、OEGCG(タンパク質が追加)複合体から構成される内核を有するPEG外殻を示した。
核殻ミセルナノ複合体担体が、空間的に整った構造中でタンパク質と結合するように設計された2つのEGCG誘導体で合成された。これらの複合体は、水溶液中で自発的自己集合によりミセルナノ複合体を形成した(図1)。ミセルナノ複合体は、次の2つの自己集合工程により誘導された:(i)オリゴマー化EGCG(OEGCG)とタンパク質との複合体の形成による核の形成、および(ii)事前に形成した核を囲むポリ(エチレングリコール)-EGCG(PEG-EGCG)複合体の形成による殻の形成。得られたミセルナノ複合体は、OEGCG-タンパク質複合体の核を有するPEG殻を示した。この構造的特徴は、タンパク質免疫原性を減らし、急速な腎クリアランスと細網内皮系取り込みによるタンパク質のタンパク質分解とを防ぐように働くことができ、その結果、頻繁な注射または注入治療の必要性を減少させることができる。PEGの高度に水溶性な殻および調整された大きさ(<100 nm)は、血漿半減期を長くするだけでなく、増大した透過性および保持効果も提供し、これにより腫瘍ならびに感染および炎症の部位での選択的な蓄積がもたらされる。
Balb/ヌードマウスに、以下のように腫瘍を誘導した。17β-エストラジオールペレット(0.72mg、60日放出)を皮下注射により各マウスに投与した。翌日、BT474細胞(8.1x106細胞/100uLのマトリゲル)の懸濁液を各マウスに皮下注射した。腫瘍が2週間で発達した。
Claims (17)
- トラスツズマブである抗ガン物質と、
(i)アルデヒド結合ポリ(エチレングリコール)および
(ii)モノマー(-)-エピガロカテキンガラートまたはオリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートのいずれかであるフラボノイド
の結合体とを含むミセルナノ複合体であって、
ミセルナノ複合体がフラボノイドのA環のC6および/またはC8部位にて結合されているアルデヒド結合ポリ(エチレングリコール)を有し、
ここで、フラボノイドがモノマー(-)-エピガロカテキンガラートである場合は、ミセルナノ複合体がミセルナノ複合体の内核内の非-結合オリゴマー (-)-エピガロカテキンガラートをさらに含み、
抗ガン物質がオリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートと複合体形成し、
細胞に送達されると、ミセルナノ複合体が抗ガン物質およびフラボノイドとの間で相乗的な抗ガン効果を示す、
ミセルナノ複合体。 - アルデヒド結合ポリ(エチレングリコール)と結合したフラボノイドが、オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートである、請求項1記載のミセルナノ複合体。
- アルデヒド結合ポリ(エチレングリコール)と結合したフラボノイドが、オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートであり、かつ(i)酵素触媒酸化カップリング;(ii)アルデヒド媒介オリゴマー化;または(iii)第一のモノマーユニットのA環上のC6またはC8部位と第二のモノマーユニットのA環上のC6またはC8部位との間の炭素-炭素結合により、オリゴマー化される、請求項2記載のミセルナノ複合体。
- アルデヒド結合ポリ(エチレングリコール)と結合したオリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートが、第一のモノマーユニットのA環上のC6部位と第二のモノマーユニットのA環上のC8部位との間の炭素-炭素結合を介してオリゴマー化されている、または、
フラボノイドが、(-)-エピガロカテキンガラートモノマーの炭素-炭素C6-C6、C6-C8、C8-C6もしくはC8-C8結合によりオリゴマー化されたオリゴマー(-)-エピガロカテキンガラート(OEGCG)である、
請求項3記載のミセルナノ複合体。 - ミセルナノ複合体が、抗ガン物質と複合体形成した非-結合オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートを含有する内核、およびモノマー(-)-エピガロカテキンガラートと結合したアルデヒド末端化ポリ(エチレングリコール)を含む結合体を含有する外殻を含む、請求項1記載のミセルナノ複合体。
- 内核内の非-結合オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートが、(i)酵素触媒酸化カップリング;(ii)アルデヒド媒介オリゴマー化;または(iii)第一のモノマーユニットのA環上のC6またはC8部位と第二のモノマーユニットのA環上のC6またはC8部位との間の炭素-炭素結合により、オリゴマー化される、請求項5記載のミセルナノ複合体。
- 内核内の非-結合オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートが、第一のモノマーユニットのA環上のC6部位と第二のモノマーユニットのA環上のC8部位との間の炭素-炭素結合を介してオリゴマー化されている、または
内核内の非-結合オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートが、(-)-エピガロカテキンガラートモノマーの炭素-炭素C6-C6、C6-C8、C8-C6もしくはC8-C8結合によりオリゴマー化されている、
請求項6記載のミセルナノ複合体。 - 内核内の非-結合オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートの生物学的活性が、非-結合オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートがミセルナノ複合体中に集合している場合には遮蔽され、
オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートの生物学的活性が、非-結合オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートがミセルナノ複合体から遊離された場合には遮蔽が解消される、
請求項5記載のミセルナノ複合体。 - アルデヒド結合ポリ(エチレングリコール)と結合したフラボノイドが、増強された生物学的フラボノイド特性を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載のミセルナノ複合体。
- 内核内の非-結合オリゴマー(-)-エピガロカテキンガラートが、増強された生物学的フラボノイド特性を有する、請求項5記載のミセルナノ複合体。
- 抗ガン物質の生物学的活性が、抗ガン物質がミセルナノ複合体中に集合している場合には遮蔽され、
抗ガン物質の生物学的活性が、抗ガン物質がミセルナノ複合体から遊離された場合に遮蔽が解消される、
請求項5記載のミセルナノ複合体。 - 請求項1〜11のいずれか一項記載のミセルナノ複合体を細胞と接触させる段階を含む、インビトロ細胞に抗ガン物質を送達する方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載のミセルナノ複合体を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項13記載の薬学的組成物。
- 対象中の細胞に抗ガン物質を送達するための薬学的組成物の製造における、請求項1〜11のいずれか一項記載のミセルナノ複合体の使用。
- 対象がヒトである、請求項15記載の使用。
- ミセルナノ複合体が、注射、外科的移植または局所投与用に処方されている、請求項15または16記載の使用。
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