JP2016539108A - シクロスポリンaを含む製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
組織中のシクロスポリンAの濃度は、組成物の1日1回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して4〜6時間後に採取される結腸組織の試料中で測定され、投薬レジメンは、7日にわたる組成物の1日1回の経口投与を含み、
血液中のシクロスポリンAの濃度は、組織試料と実質的に同時に患者から採取される全血の試料中で測定される、組成物も提供される。
結腸組織中に存在するシクロスポリンAの平均濃度は、組成物の1日1回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して4〜6時間後に採取される結腸組織の試料中で測定され、投薬レジメンは、7日にわたる組成物の1日1回の経口投与を含み、
平均全血AUC0−24hrは、投薬レジメンにおいて投与される組成物の最後の用量を経口投与した後に判定される、組成物も提供される。
空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物を投薬して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:シクロスポリンA代謝産物の濃度の比が、1超:1である、組成物が提供される。適切には、比は、2:1〜12:1、例えば、3:1〜12:1、4:1〜12:1、4:1〜10:1、5:1〜12:1、5:1〜8:1、または9:1〜12:1である。適切には、シクロスポリン代謝産物濃度は、糞便中のAM4NおよびAM9代謝産物濃度の合計である。適切には、シクロスポリンA 75mgの単回用量を経口投与して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンおよび代謝産物の濃度。この実施形態では、組成物は、適切には、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約3から約10時間の間後、例えば、4〜10時間後、または特に約5時間後に起こる全血中のTmaxをもたらす。適切には、この実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に、約350〜約750ng.hr/mlの平均全血AUC0−inf、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infをもたらす。適切には、この実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に、約75〜約150ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす。
空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物を投薬して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:シクロスポリンA代謝産物の濃度の比が、2:1〜100:1、4:1〜80:1、20:1〜40:1、または20:1〜35:1である、組成物が提供される。適切には、この実施形態では、シクロスポリン代謝産物濃度は、糞便中のAM1、AM4N、およびAM9代謝産物濃度の合計である。適切には、シクロスポリンおよび代謝産物の濃度は、シクロスポリンA 75mgの単回用量を経口投与して12〜28時間後に収集される糞便試料中で測定される。適切には、この実施形態では、組成物は、約20〜約220ng/ml、例えば、約20〜約50ng/mlのCmaxをもたらす。適切には、この実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約150〜約550ng.hr/ml、例えば、約150〜約400ng.hr/ml、約160〜約380ng.hr/ml、約140〜約380ng.hr/ml、約150〜約350ng.hr/ml、約180〜約380ng.hr/ml、約200〜約400ng.hr/ml、約150〜約380ng.hr/ml、もしくは約150〜約300ng.hr/mlの平均全血AUC0−24hr、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−24hrをもたらす。適切には、この実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約4〜約10時間の間後、例えば、約4.5〜約6.5時間後、または約5〜約6時間後に起こる全血中のTmaxをもたらす。
体重約18kgの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して24時間後に、胃腸管腔内容物中の平均ピークシクロスポリンAの濃度:結腸組織中の平均ピークシクロスポリンAの濃度の比が、3.5:1〜15:1、例えば、3.5:1〜12:1、4:1〜12:1、4:1〜10:1、6:1〜12:1、7:1〜12:1、7.5:1〜10:1、または約8:1である、組成物が提供される。適切には、この実施形態では、比は、2mg/kgのシクロスポリンAを含有する単回用量を投与した後に測定される。
体重約18kgの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して24時間後に、粘膜中の平均シクロスポリンAの濃度:横行結腸組織の外筋層中の平均シクロスポリンAの濃度の比が、1:1〜5:1、例えば、2:1〜4:1、特に2:1〜3:1である、組成物が提供される。適切には、この実施形態では、比は、2mg/kgのシクロスポリンAを含有する単回用量を投与した後に測定される。
したがって、サブコーティングされた組成物は、サブコーティングされていない組成物と比較して患者間および/または患者内ばらつきの低減を実証することが予期される。
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含み、
第2のコーティングは、組成物からのシクロスポリンAの放出を制御もしくはモジュレートするための上記に規定したコーティング、適切には、ポリマーコーティングであり、またはそれを含む。第1および第2のコーティングは、適切には、シクロスポリンAを含むコア上のコーティングである。したがって、第1のコーティングは、本明細書に記載のサブコーティングであり、第2のコーティングは、適切には本明細書に記載の調節放出コーティングである。第1および第2のコーティングは、適切には異なるポリマーである。
シクロスポリンA、
中鎖モノ、ジ、またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
非イオン性界面活性剤(例えば、ポリエトキシ化ヒマシ油)、および
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)を含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチン、および寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含み、より任意選択で水溶性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンであり、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、
任意選択で可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特に、ソルビトールから選択される可塑剤、ならびに
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも1種の界面活性剤であり、またはこれらを含み、コア上のコーティングは、本明細書に記載のコーティングのいずれかである。適切には、コーティングは、第1のコーティング、および第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含み、
第1のコーティングは、上述した水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含み(例えば、第1のコーティングは、本明細書に記載の水溶性セルロースエーテル、特にHPMCであり、またはそれを含み)、
第2のコーティングは、組成物からのシクロスポリンAの放出を制御またはモジュレートするのに上記で規定されたコーティング、適切にはポリマーコーティングであり、またはそれを含む。
(i)水性液体中にヒドロゲル形成性ポリマーを溶解させて溶液を形成することと、
(ii)液体中にシクロスポリンAを溶解または分散させて、液体中のシクロスポリンAの溶液または分散液(特に溶液)(油相)を形成することと、
(iii)水溶液(i)および溶液または分散液(ii)を混合してコロイドを形成することと、
(iv)ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
(v)ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固体化させ、またはゲル化もしくは固体化を可能にしてヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成することと、
(vi)固体を乾燥させることと
を含むプロセスによって得られるコアの特性を有する。
上述したように、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約900ng.hr/ml未満の平均全血AUC0−inf、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infをもたらす。適切には、AUC0−infは、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約850、約800、約750、約700、約650、約550、約500、約450、約400、約375、約350、約300、約250、または約200ng.hr/ml未満であり、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infである。
上述したように、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約850ng.hr/ml未満の平均全血AUC0−24hr、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−24hrをもたらす。実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約800、約750、約700、約650、約550、約500、約450、約400、約350、約300、約250、約200、もしくは約150ng.hr/ml未満の平均全血AUC0−24hr、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−24hrをもたらす。
シクロスポリンAの最大全血濃度に到達するのに要する時間(Tmax)は、単回用量として組成物を経口投与して約3から約10時間の間後に起こる。適切には、Tmaxは、約4時間から約10時間の間、約4時間から約8時間の間、約4.5時間から約8時間の間、約4時間から約6時間の間、約5時間から約10時間の間、約6時間から約8時間の間、または約4.5時間から約5.5時間の間、または約4.5時間〜約6時間の間、または約5時間から約6時間の間に起こる。適切には、Tmaxは、組成物の単回用量として経口投与して約3時間、約4.5時間、約5時間、約5.5時間、約6時間、約6.5時間、約7時間、約8時間、または約9時間から選択される時間後に起こる。特に、Tmaxは、組成物の単回用量を経口投与して約5時間後に起こる。Tmaxに関する用語「約」は、±15分を意味する。
空腹状態のヒトに本発明の組成物の単回用量を経口投与した後、組成物の平均全血AUC0−inf:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与される場合のNeoral(商標)の平均全血AUC0−infの%比は、最小二乗平均を使用して計算して60%未満である。適切には、比は、最小二乗平均を使用して計算して約55%、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、または約20%未満である。適切には、平均全血AUC0−inf比は、最小二乗平均を使用して計算して約15%〜約60%、例えば、約15%〜約50%、約15%〜約45%、約20%〜約40%、約25%〜約40%、約30%〜約40%、約10%〜約35%、または約20%〜約30%の比である。例えば、最小二乗平均を使用して計算して約25%または約35%。AUC値の比に関する用語「約」は、適切には±5%である。
空腹状態のヒトに本発明の組成物の単回用量を経口投与した後、組成物の平均全血AUC0−24hr:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与される場合のNeoral(商標)の平均全血AUC0−24hrの%比は、最小二乗平均を使用して計算して55%未満である。適切には、比は、最小二乗平均を使用して計算して約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、または約15%未満である。適切には、平均全血AUC0−24hr比は、最小二乗平均を使用して計算して約10%〜約50%、例えば、約10%〜約45%、約15%〜約45%、約20%〜約40%、約30%〜約40%、約10%〜約30%、または約25%〜約40%の比である。例えば、最小二乗平均を使用して計算して約20%または約35%。AUC値の比に関する用語「約」は、適切には±5%である。
空腹状態のヒトに本発明の組成物の単回用量を経口投与した後、組成物の平均全血Cmax:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与される場合のNeoral(商標)の平均全血Cmaxの%比は、最小二乗平均を使用して計算して40%未満である。適切には、Cmax値の比は、最小二乗平均を使用して計算して約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、約10%、または約5%未満である。適切には、Cmax比は、最小二乗平均を使用して計算して約5%〜約35%、約5%〜約25%、約15%〜約25%、または約5%〜約15%である。例えば、Cmax比は、最小二乗平均を使用して計算して約20%または約10%である。Cmax値の比に関する用語「約」は、適切には±5%である。
本発明の組成物は、下部GI管、特に結腸中でシクロスポリンAを放出する(好ましくは可溶化形態で、例えば、シクロスポリンAを含有する油滴中の溶液としてまたはミセルとして)。したがって、組成物は、管腔内容物中の高い局所的シクロスポリンAの濃度をもたらし、さらに、GI管の組織中へのシクロスポリンAの吸収をもたらす。本発明の組成物を経口投与した後の管腔濃度および組織濃度のシクロスポリンAは、Neoralの経口投与から生じるものと比べてより高い。しかし、上記に論じたように、本発明による組成物は、シクロスポリンAへの相対的に低い全身性血液曝露をもたらす。理論に束縛されることを望むわけではないが、組成物の溶出プロファイルは、組成物が経口投与後の最初の4時間中に相対的に少量のシクロスポリンAを放出するようなものであると考えられる。絶食したヒトに経口投与した後の最初の4時間において、組成物は、胃からGI管におけるシクロスポリンAの全身吸収の主要部位である十二指腸、空腸、および回腸を通過することが予期され、したがって、シクロスポリンの全身吸収は、Neoralと比較して低い。組成物中のシクロスポリンAの大部分は、組成物が結腸を通過する際の4から20時間の間の時間に放出されることが予期される。しかし、結腸では、シクロスポリンAの全身吸収は、小腸におけるものと比較して低い。したがって組成物は、結腸の管腔内容物中に高濃度のシクロスポリンAをもたらす。結腸の管腔内容物中のシクロスポリンAの存在(好ましくは可溶化形態での)は、管腔内容物と結腸組織との間に相対的に高い薬物濃度勾配をもたらし、親油性シクロスポリンの固有層(例えば、上皮細胞、粘膜、および粘膜下層)中への吸収を推進することが予期され、そこでこれは、結腸に影響する状態に対して治療効果をもたらす。ミニビーズの形態で本発明の組成物を提供することは、特に有利であることが予期され、理由は、個々のミニビーズが結腸全体にわたって分散し、結腸全体にわたるシクロスポリンAの放出をもたらすためである。このようなミニビーズ形態は、組成物の下で以下により詳細に記載されている。
下部GI管の管腔内容物中のシクロスポリンAの高い濃度およびGI管の組織中のシクロスポリンAの濃度は、GI管に沿った特定のポイントで採取される管腔内容物および組織試料中のシクロスポリンAの濃度を測定することによって判定され得る。このような分析は、適切には、動物モデル、例えば、実施例に記載のブタで実施される。代わりに、結腸内糞便および結腸組織中のシクロスポリンAの濃度は、実施例に記載のプロトコールに記載されているように、ヒト患者において測定される場合もある。本明細書に述べたように、組成物は、例えば、結腸の粘膜および粘膜下層(すなわち、内側組織)中に高濃度のシクロスポリンAをもたらす。結腸組織中のシクロスポリンAの濃度は、結腸組織の切片を採取し、組織の層(例えば、粘膜、粘膜下層、および外筋層)を分離し、それぞれの組織層のそれぞれにおけるシクロスポリン濃度を測定することによって測定され得る。結腸組織の切片中のシクロスポリンの測定は、本明細書で実施例に例示されている。
本発明の組成物は、組成物からの放出シクロスポリンAについて特定のin−vitro溶出プロファイルを有する組成物をもたらす。組成物は、胃ならびに上部GI管、例えば、十二指腸および空腸などの中でのシクロスポリンAの最小限の放出、ならびに少なくとも結腸中のより高い放出を示す。in−vivo放出は、2段階in−vitro溶出試験を使用してモデル化してもよく、この試験では、組成物が胃環境のpHをシミュレートするのに2時間にわたって0.1N HClに曝露され、次いで小腸および下部GI管中のpHをシミュレートするのに22時間にわたってpH6.8に曝露される(2% ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する十分な量の0.2M 第三リン酸ナトリウム溶液を添加することによって)。
調節放出組成物は、マトリックスおよびシクロスポリンAを含み得る。マトリックスは、ヒドロゲル形成性ポリマーで形成することができ、ポリマーへの追加の賦形剤を含有し得る。シクロスポリンAは、マトリックス内に含有される。シクロスポリンAは、溶液もしくは懸濁液、またはこれらの組合せ中に存在し得るが、本発明は、シクロスポリンAの溶液または懸濁液を含む製剤に限定されず、それは、例えば、リポソームまたはシクロデキストリン中にカプセル化されたシクロスポリンAを含む。マトリックスは、シクロスポリンAが含まれている含有物を含有する場合があり、例えば、含有物は、シクロスポリンAが溶解または懸濁されている疎水性媒体を含み得る。したがって、シクロスポリンAは、マトリックス中に直接溶解もしくは懸濁されている場合があり、またはこれは、活性成分が溶解もしくは懸濁されている含有物によってマトリックス中に間接的に溶解もしくは懸濁されている場合がある。
本発明の好適な実施形態では、シクロスポリンAの調節放出は、シクロスポリンAを含有するコア上の1つまたは複数の適当なコーティングの使用によって完全または部分的に実現される。用語「調節放出」は、制御放出、延長(もしくは持続)放出および遅延放出、またはこれらの任意の組合せ、例えば、組成物を経口投与した後の組成物からのシクロスポリンAの遅延および制御放出を包含するように意図されている。したがって、本明細書で使用する「放出を制御またはモジュレートするための」コーティングへの言及は、このセクションおよび他の場所で記載されている調節放出コーティングを含む。
特定の実施形態では、調節放出コーティングは、その溶出プロファイルおよび/または本発明の組成物中に組み込まれたシクロスポリンAを放出するその能力においてpH非依存性であるポリマーコーティングであり、またはそれを含む。pH非依存性ポリマー調節放出コーティングは、調節放出ポリマー、任意選択で複数の調節放出ポリマー、および1種または複数の他の任意選択の構成成分を含む。他の構成成分は、製剤の性質をモジュレートする機能を果たし得る。例は既に示されている(例えば、Eudragit RSおよびRL)。
調節放出コーティングを塗布する前に、シクロスポリンAを含むコアをサブコーティングすることは予測できない利点をもたらすことが見出された。サブコーティングの存在は、本発明による調節放出組成物の溶出特質を増強することが見出された。特に、サブコーティングの存在は、組成物からのシクロスポリンAの放出の速度を増大すること、およびまた、サブコーティングを用いることなく調製された組成物と比較して、一定期間に放出されるシクロスポリンAの量を増大することが見出された。より厚いコーティングが存在するため、調節放出外側コーティングに加えてサブコーティングの存在は、組成物から、かつ所定の時間における薬物の放出を遅延させ、または阻害し、そこに、より少ない放出された薬物があるよう作用すると予測されたため、これらの知見は予測できない。しかしながら、実施例で説明される通り、これらの予測と対照的に、シクロスポリンAの放出の程度も速度も、サブコーティングを含まない組成物と比較して、増大される。したがって、サブコートおよびサブコートの外側の調節放出コーティングを含む本発明による調節放出組成物は、固有の溶出プロファイルをもたらす。サブコーティングの存在はまた、特にコアがミニビーズの形態である場合、バッチ間の変動性を低減することも見出された。それ故、サブコーティングはまた、より一定の溶出プロファイルの結果として、患者内変動性および患者間変動性を低減し得る。本発明によるサブコーティングされた組成物の固有の特質(特に溶出プロファイル)は、本発明による調節放出組成物の好ましい薬物動態特質に寄与することが予想される。
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含み、
第2のコーティングは、調節放出コーティングであり、またはそれを含む。
コアは、ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンAを含み、
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、
第2のコーティングは、調節放出コーティング、特にpH依存性調節放出コーティングであり、またはそれを含み、
第1のコーティングは、第1のコーティングを塗布する前の組成物の乾燥重量に対して、(i)1重量%〜20重量%、(ii)8重量%〜12重量%、例えば、約10重量%、(iii)4重量%〜6重量%、例えば、約5重量%、または(iv)約6重量%〜約10重量%、例えば、約7重量%、約7.5重量%、約8重量%、約8.5重量%、約9重量%もしくは約9.5重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第2のコーティングは、第2のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(a)5〜40重量%、(b)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%、(c)16重量%〜18重量%、例えば、約17重量%、または(d)約8重量%〜約12重量%、例えば、約8.5重量%、約9重量%、約9.5重量%、約10重量%、約10.5重量%もしくは約11重量%から選択される、第2のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
本明細書に記載される組成物は、調節放出コーティングの外側の保護コーティングを含んでもよい。保護コーティングは、例えば、組成物を最終剤形に製剤化することから生じる損傷から、または組成物の取り扱い、輸送もしくは貯蔵中に、調節放出コーティングを保護することを助け得る。保護コーティングは、組成物の外側表面に適切に塗布される。保護コーティングは、保護コーティングが調節放出コーティングと接触するように、調節放出コーティングに直接塗布されてもよい。保護コーティングは、使用での場合、適切には、組成物からのシクロスポリンAの放出に逆に影響しない水溶性コーティングである。適切には、保護コーティングは、水溶性ポリマーであり、またはそれを含む。保護コーティングは、水溶性セルロースまたはPVAフィルム形成性ポリマーを含んでもよい。適切には、保護コーティングは、本明細書に記載されるOpadry(HPMC/HPCベース)、Opadry II(PVA/PEGベース)、またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat IR)であり、またはそれを含んでもよい。保護コーティングは、約2〜約50μmの層として存在してもよい。適切には、保護コーティングは、保護コーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、約0.5〜約10%の重量増加を付与するように塗布される。
適切には、本発明の組成物はコアを含み、コアは、機械的強度をもたらすためにシクロスポリンA相、および連続相またはマトリックス相を含む。実施形態において、シクロスポリンA相は、連続相またはマトリックス内の分散相であり、またはそれを含む。連続相またはマトリックス相は、水溶性ポリマーマトリックスを適切に含み、特に、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む。コアは、ポリマーマトリックスを含んでもよく、マトリックス形成性ポリマーは、ヒドロゲル形成性ポリマー、またはこの組合せである。任意選択で、コアは、特定の調節放出プロファイルをもたらすために、上で記載された、調節放出コーティングまたはサブコーティング、および調節放出コーティングでコーティングされてもよい。
ポリマーマトリックスに関連して明細書のこの段落は、製剤の重量パーセントの点から組成要素の量を列挙する。明細書のこの段落の文脈において、意味するものは、コアの乾燥重量、すなわち、コーティングを除く、重量パーセントである。
上で記載されたコアのポリマーマトリックス(例えば、ヒドロゲル形成性ポリマー)は、分散相をさらに含む。適切には、分散相は、シクロスポリンAであり、またはそれを含む。実施形態において、分散相は、シクロスポリンAを含む。このような実施形態において、シクロスポリンAは、好ましくは、分散相中に可溶性である。シクロスポリンAが、分散相中に可溶性である実施形態が好ましく、これは、このような組成物が、可溶化された形態のシクロスポリンAを放出し、例えば、結腸粘膜への吸収を増強することにより、放出の部位において薬物の治療作用を増強し得るためである。
を有する。
分散相は、
シクロスポリンA
短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド組成物、またはこれらの組合せ、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリドであり、またはそれを含む油、
最大10、最大8、最大7、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8、または6〜7、例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約6、または約7の値のHLBを有する1種または複数の非イオン性界面活性剤、任意選択で、界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり、またはそれを含み、
任意選択で溶媒、溶媒は、油および水と混和性であり、例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
であり、またはそれを含み、
連続相は、
ヒドロゲル形成性ポリマー、例えば、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せ、任意選択で、ゼラチンもしくは寒天、またはこれらの組合せであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマー、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンであり、またはそれを含み、
陰イオン性界面活性剤、任意選択で、陰イオン性界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、C10〜C22アルキル硫酸塩、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムから選択され、
任意選択で可塑剤、例えば、ソルビトール
であり、またはそれを含む。
分散相は、
約8%〜約15%のシクロスポリンA、
カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、好ましくは、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドであり、またはそれを含む、約2%〜約20%、例えば、約3%〜約10%の油、
最大10、最大8、最大7、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8、または6〜7、例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約6、または約7の値のHLBを有する1種または複数の非イオン性界面活性剤、任意選択で、界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり、またはそれを含み、任意選択で、非イオン性界面活性剤は、約8%〜約15%の量で存在し、
任意選択で約12%〜約22%の溶媒、溶媒は、油および水と混和性であり、例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール
であり、またはそれを含み、
連続相は、
約30%〜約70%、例えば、約30%〜約50%のヒドロゲル形成性ポリマー、任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せ、任意選択でゼラチンもしくは寒天、またはこれらの組合せであり、またはそれを含み、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであり、またはそれを含み、
陰イオン性界面活性剤、任意選択で、陰イオン性界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、C10〜C22アルキル硫酸塩、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムから選択され、任意選択で、陰イオン性界面活性剤は、約0.1%〜約5%、適切には、2%〜4%の量で存在し、
任意選択で最大約10%の可塑剤、例えば、ソルビトール
であり、またはそれを含み、
ここで、全ての%は、コアの乾燥重量に対する重量%である。
分散相は、
約8%〜約15%のシクロスポリンA、
カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドであり、またはそれを含む、約3%〜約10%の油、
最大7、例えば、1〜7、または2〜4の値のHLBを有する1種または複数の非イオン性界面活性剤、
界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり、またはそれを含み、任意選択で、非イオン性界面活性剤は、約8%〜約15%の量で存在し、
任意選択で約12%〜約22%の溶媒、溶媒は、油および水と混和性であり、例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール
であり、またはそれを含み、
連続相は、
ゼラチンもしくは寒天、またはこれらの組合せから選択される約30%〜約50%のヒドロゲル形成性ポリマー、任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであり、またはそれを含み、
0.1%〜約5%、適切には、2%〜4%の陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、
任意選択で最大約10%の可塑剤、例えば、ソルビトール
であり、またはそれを含み、
ここで、全ての%は、コアの乾燥重量に対する重量%である。
分散相は、
シクロスポリンA、
中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド、例えば、中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
非イオン性界面活性剤(例えば、ポリエトキシ化ヒマシ油)、および
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)
であり、またはそれを含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せから選択される親水コロイド、任意選択で、ゼラチン、および寒天、またはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーがゼラチンであり、またはそれを含み、
任意選択で可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびトリエチルシトレート、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤、および
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも1種の界面活性剤
であり、またはそれを含む。
150〜250mg/gの量の共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)、
80〜200mg/gの量の非イオン性界面活性剤、および
15〜50mg/gの量の陰イオン性界面活性剤
をさらに含み、
ここで、重量は、コアの乾燥重量に対する。
調節放出コーティング、特にpH依存性調節放出コーティング、より特定には、エチルセルロース(例えば、Surelease(商標))を含むコーティング、なおより具体的には、エチルセルロース、およびペクチン(例えば、本明細書に記載されるSurelease(商標)ペクチンコーティング)のような水溶性多糖を含むコーティングであり、またはそれを含む第1のコーティングの外側の第2のコーティング
を含むコーティングであり、
第1のコーティングは、第1のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(i)1重量%〜20重量%、(ii)8重量%〜12重量%、例えば、約10重量%、または(iii)4重量%〜6重量%、例えば、約5重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第2のコーティングは、第2のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(a)5〜40重量%、(b)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%、もしくは約11.5重量%、または(c)16重量%〜18重量%、例えば、17重量%から選択される第2のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
組成物は、1種または複数の界面活性剤を含有してもよく、例えば、界面活性剤は、コア(ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスにおける、および分散相における、または両方におけるを含む)に存在してもよい。界面活性剤はまた、コアに塗布されるコーティングの1種または複数に存在してもよい。
界面活性剤は、次の非イオン性界面活性剤から選択される少なくとも1種の界面活性剤であり、または含んでもよい。
陰イオン性界面活性剤は、次の陰イオン性界面活性剤から選択されてもよい。
陽イオン性界面活性剤は、次の陽イオン性界面活性剤から選択されてもよい。
界面活性剤は、乳化剤として作用してもよく、このような界面活性剤は、トリセテアレス−4リン酸塩、エチレングリコールパルミトステアレート、およびジエチレングリコールパルミトステアレートの混合物(例えば、商標SEDFOS(商標)75の下で販売される)、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート(例えば、商標Span(商標)の下で販売される製品)、PEG−8ミツロウ、例えば、商標Apifil(登録商標)の下で販売され、セチルアルコール、セテス−20、およびステアレス−20の混合物(例えば、Emulcire(商標)61 WL 2659)、グリセリルモノステアレートEP/NFおよびPEG−75パルミトステアレートの混合物(例えば、Gelto(商標)64)、PEG−6ステアレートおよびPEG−32ステアレートの混合物(例えば、Tefose(登録商標)1500)、PEG−6パルミトステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、およびPEG−32パルミトステアレートの混合物(例えば、Tefose(登録商標)63)、トリグリセロールジイソステアレート(例えば、商標Plurol Diisostearique(登録商標)の下で販売される製品)、ポリグリセリル−3ジオレエート(例えば、商標Plurol(登録商標)Oleiqueの下で販売される製品)から選択される非イオン性乳化剤を含む。
調節放出組成物は、次のさらなる物質または物質のカテゴリーの1種または複数を任意選択で含有する。例えば、組成物は、例えば、タンパク分解性酵素阻害剤、もしくは酸分解に対して保護する物、または両方(例えば、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム)、例えば、粘液またはバイオ接着性のような接着性実体、シクロスポリンAの溶解度を最大にするための賦形剤、GITでのシクロスポリンAの透水性を最大にするための賦形剤のような保護剤を含有してもよい。上皮バリアの透水性を増強するための典型的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、SNAC、キトサンおよびこれらの誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)、および/または一酸化窒素供与体を含むが、これらに限定されない。先行するリストは、回腸での透水性を増強するための特定の目的のものである。
本発明の組成物は、無制限な数の形およびサイズに形成することができる。組成物を作製する方法を記載する以下の段落において、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る型に注ぐこと、または導入することを含む、種々の方法が付与される。したがって、組成物は、どのような形が望まれても、適当な型(例えば、ディスク、ピル、または錠剤の形の)を作ることにより、作ることができる。しかしながら、型を使用することは必須ではない。例えば、組成物は、例えば、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る平らな表面に注ぐことから生じるシートに形成されてもよい。
本発明の調節放出組成物は、医薬上の使用に適した経口投与可能な剤形として調製される。組成物がミニビーズの形態である実施形態において、本発明は、複数のミニビーズを、例えば、カプセル剤、錠剤、スプリンクル剤、またはサッシェ剤として含む剤形を提供する。
本発明による組成物の構成成分の1種または複数の固有性および/または分配は、当業者に公知の任意の方法により決定することができる。組成物の1種または複数の構成成分の分配は、例えば、近赤外(NIR)化学画像化技術により決定することができる。NIR化学画像化技術を用いて、組成物、例えば、ミニビーズの表面または断面の画像が作成され得る。この技術により生み出される画像は、組成物の1種または複数の構成成分の分配を示す。NIR化学画像化技術に加えて、ミニビーズのような組成物の1種または複数の構成成分の分配は、例えば、飛行時間型2次イオン質量分析(ToFSIMS)により決定することができる。ToFSIMS画像化は、組成物内の1種または複数の構成成分の分配を明らかにすることができる。ToFSIMS分析またはNIR分析により生み出される画像は、組成物の表面全体の構成成分の分配、または組成物の断面を示すことができる。この節に記載される方法は、例えば、ポリマーマトリックス、例えば、乾燥されたコロイド溶液または分散液を含む組成物に適用可能である。
種々の方法を用いて、本発明の調節放出組成物が調製され得る。
(i)水溶性組成要素(例えば、本明細書において別の場所で記載される、ヒドロゲル形成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤)の水中の溶液を含む水相プレミックスを形成することと、
(ii)典型的には、分散液、好ましくは、液体中のシクロスポリンAの溶液を含む分散相プレミックスを形成することであって、任意選択で液体は油(任意選択で他の分散相組成要素(例えば、本明細書において別の場所で記載される、界面活性剤、溶媒など)と一緒の)である、ことと、
(iii)水相プレミックス(i)、および分散相プレミックス(ii)を混合して、コロイドを形成することと、
(iv)ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
(v)ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固体化させ、またはゲル化もしくは固体化を可能にして水溶性ポリマーマトリックスを形成することと、
(vi)固体を乾燥させること
を含み得る。
水相構成成分は、かき混ぜ、例えば、超音波処理または撹拌下で水、例えば、精製水に加えられる。温度は、例えば、60〜70℃、特に65℃まで徐々に増大されて、固体の完全な溶出が達成される。水相構成成分は、ヒドロゲル形成性ポリマー、例えば、ゼラチンまたは寒天、任意選択で1種または複数の他の賦形剤、例えば、D−ソルビトール(可塑剤)、および界面活性剤(例えば、SDS)を含む。可能性のある水相構成成分は、本明細書において別の場所で記載される。
シクロスポリンAは、かき混ぜながら、例えば、超音波処理または撹拌しながら、適切には、周囲温度において他の分散相構成成分(例えば、油、界面活性剤、および共溶媒)と混合されて、分散し、または好ましくは、シクロスポリンAを溶解する。
水相と分散相が混合される。2つの相は、所望の重量で混合されてもよく、例えば、水相に対する分散相の重量比は、1:1〜1:10、例えば、1:4〜1:9、任意選択で約1:5または約1:7のような1:5〜1:8であってもよい。得られたコロイドは、60〜70℃の温度、特に65℃の温度においてかき混ぜられ、例えば、超音波処理され、または撹拌されて、均一な分散液が達成され、次に、均一な分散液がミニビーズに形成される。特に、均一な分散液は、単一のノズル開口部を通って射出されて、冷却媒体に落ちる液滴が形成される。ノズルは、適切に振動されて、液滴形成が促進される。ノズルは、2〜200Hz、任意選択で15〜50Hzの頻度で振動されてもよい。あるいは、分散液(コロイド)は、振動することなくノズルから単純に射出されて、液滴を形成することができる。
冷却したミニビーズは回収され、例えば、それらは、15〜60分の滞留時間後、例えば、およそ30分後に冷却油から回収されてもよい。冷却液体(例えば、油)から回収されたビーズは、遠心されて、過剰の冷却液体が除去され、次に乾燥されてもよい。適切には、乾燥は、室温、例えば、15〜25℃、任意選択で20〜25℃において実行される。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、6〜24時間、例えば、約12時間の期間行われ、ミニビーズの場合、室温において乾燥される。乾燥されたミニビーズは、適切には、水と少なくとも部分的に混和性の揮発性非水性液体で洗浄されてもよく、例えば、それらは、酢酸エチルで洗浄されてもよい。洗浄されたミニビーズは、室温、例えば、15〜25℃、任意選択で20〜25℃において乾燥されてもよい。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、6〜48時間、例えば、約24時間の期間行われてもよく、ミニビーズの場合、室温で乾燥される。乾燥は、任意の適切な手段により、例えば、適切には、真空下でドラム乾燥機を用いて、または単に温かい空気をミニビーズのバッチを通過させることにより、または温かい空気を伴った適切な機器、例えば、仮に流動床乾燥機においてミニビーズを流動させることにより、達成されてもよい。乾燥後、ミニビーズは、1〜10mm、任意選択で2〜5mmを通して、オーバーサイズのビーズが取り除かれ、次に0.5〜9mm、任意選択で1〜4mmの孔サイズを有するふるいを通じて、サイズ未満のビーズが取り除かれる。
コーティング方法は、例えば、ポリマーコートの溶液(具体的に上で記載される)を組成物に塗布するコーティング機械の使用によるような、任意の適切な手段により実行され得る。コーティングのためのポリマーは、直接使用のための作製の準備が整った溶液で製造元により提供され、または製造元の指示に従い、使用前に調合され得る。
ゼラチンは、300〜700mg/gの量で存在してもよく、
中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)は、20〜200mg/gの量で存在してもよく、
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)は、150〜250mg/gの量で存在してもよく、
非イオン性界面活性剤(例えば、ソルビタンベースの界面活性剤、PEG−脂肪酸もしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマー、特にポリエトキシ化ヒマシ油、例えば、Kolliphor(商標)EL)は、80〜200mg/gの量で存在してもよく、
陰イオン性界面活性剤(例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質(特にSDS))は、15〜50mg/gの量で存在してもよく、
シクロスポリンAは、60〜150mg/g、適切には、80〜100mg/g、例えば、81〜98mg/gの量で存在してもよく、
全ての重量は、コーティング前のコアの乾燥重量に対する、
が存在してもよい。
好ましくは、任意の調節放出コーティングは、特に、直前の節の実施形態において、pH依存性調節放出コーティング、より特定には、エチルセルロース(例えば、Surelease(商標))を含む調節放出コーティング、なおより具体的には、エチルセルロースおよび水溶性多糖、例えば、ペクチン(例えば、本明細書に記載されるSurelease(商標)ペクチンコーティング)を含む調節放出コーティングであり、またはそれを含み、第2のコーティング(調節放出コーティング)は、第2のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(a)5〜40重量%、(b)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%、(c)16重量%〜18重量%、例えば、約17重量%、または(d)約8重量%〜約12重量%、例えば、約8.5重量%、約9重量%、約9.5重量%、約10重量%、約10.5重量%、もしくは約11重量%から選択される第2のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
本発明の調節放出組成物は、下部消化管、特に結腸中で高いレベルのシクロスポリンAをもたらしながら、シクロスポリンAへの低い全身性曝露をもたらす、薬物動態プロファイルとシクロスポリンA放出の固有の組合せをもたらす。このような組成物は、活性な形態のシクロスポリンAを、例えば、溶液として放出し、下部消化管の局所組織でのシクロスポリンAの増強された吸収をもたらす。組成物がミニビーズの形態で用いられる場合、ミニビーズは、経口投与後にGI管の大きなセクションに沿って好都合に分散され、それ故に、例えば、結腸の大きなセクションへのシクロスポリンのより一様な曝露をもたらすと予測される。
製剤I、II、III、および比較製剤を、以下に記載される方法を用いて調製した。
継ぎ目のないミニビーズの形態のコアを、以下の通りSphrexを用いて調製した。
ミニビーズコアを流動床塗布装置(Wurster column)に装填し、Opadry White dispersion(Opadry White 20A28380 Ex. Colorcon)でコーティングした。コーティング中、入り口空気温度および入り口空気容積のような流動床方法パラメーターを調整することにより、コアを40℃から42℃の間の温度で維持した。要求するサブコート重量増加(5または10%)に到達するまで、コーティングを続けた。得られたサブコーティングされたミニビーズを、塗布装置で、40℃で5分間乾燥させた。
ステンレス鋼容器中で、ペクチンを精製水に加え、混合して、溶液を得た。オーバーコートのため要求されるSurelease(商標)中のペクチン濃度をもたらすための混合を維持しながら、容器にSurelease(商標)をゆっくり加えた。次に、Surelease(商標)ペクチンオーバーコートの所望される重量増加に到達するまで、得られたコーティング懸濁液をサブコーティングしたミニビーズの表面に塗布した。次に、オーバーコーティングしたミニビーズを、塗布装置で40〜45℃で1時間乾燥させた。
研究目的
目的1:絶食状態下で単回用量75mgとして投与した、比較製剤(高速放出カプセル剤;試験1)、製剤I(中速放出カプセル剤;試験2)、および製剤II(低速放出カプセル剤;試験3)の投与後のシクロスポリン−Aの吸収の速度および程度をNeoral(商標)即時放出カプセル剤(参考)の投与後のシクロスポリン−Aの吸収の速度および程度と比較すること。
絶食状態下で行った、単一施設、無作為、単回用量、非盲検、4周期、4連続交差比較BA研究。それぞれの周期で、薬物投与の少なくとも10時間前から投薬のおよそ28時間後まで、医療施設に対象を閉じ込めた(しかし、2日目の朝に排便した場合、対象は医療施設を出ることができた)。7日の排泄周期により、処置フェーズを区別した。
対象
登録および無作為:18(12人の女性および6人の男性)、同意取り下げ:0
取り下げ:1(取り下げた)、全4周期を完了:16
安全性集団:18
薬物動態(PK)集団:18
対象は、健常、成人、年齢18歳以上、ボディー・マス・インデックス(BMI)18.5超および30.0kg/m2未満でなければならかった。全対象は、プロトコールに記載した組入れおよび除外基準を順守していなければならず、病歴および薬歴、人口統計上のデータ(性別、年齢、人種、民族性を含む)、身体測定値(体重[kg]、身長[cm]、およびBMI[kg/m2])、バイタルサイン測定値(血圧、脈拍数、呼吸数、および口腔体温)、12誘導心電図、身体検査、精製タンパク質誘導体(PPD)皮膚試験、尿薬物スクリーニング、尿妊娠試験(女性対象)、ならびに臨床検査(血液学、生化学、尿分析、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎C抗体、および肝炎B表面抗原)に基づき、この研究における登録に適格と判断した。
表1に要約する組成物を用いて、対象を処置した。
それぞれの研究周期で、3×25mgのカプセル剤としてのシクロスポリン−Aの単回経口用量を投与した。7日の排泄周期により、処置フェーズを区別した。
血液試料収集
処置AおよびDについて、それぞれの周期で、薬物投与前、ならびに投薬の0.333、0.667、1.00、1.25、1.50、1.75、2.00、2.50、3.00、4.00、6.00、8.00、12.0、16.0、および24.0時間後に血液試料を収集した。
−1日目に医療施設に到着した際、対象に排便を勧め(この試料を収集し、1アリコートをブランクマトリックスとして収集した)、投薬後12〜28時間の自身の糞便を収集することを要請した。
分析したデータセット
投薬した18人の対象のうち、全てが少なくとも1周期を完了した。研究プロトコールに従い、少なくとも1周期を完了した全対象由来のデータ、およびPKプロファイルを十分に特徴付けることができるデータを、PKおよび統計的分析(N=18)のため用いた。少なくとも2周期を完了した対象のみを分散(ANOVA)の分析(N=18)に含めたことに注意されたい。
PK分析に含めた対象の記述統計量を表2、3および4で提示する。
投薬についての実際の時計時間、およびそれぞれの収集時間について実際の時計時間を、電子データ捕捉を用いて記録した。全ての試料採取時間について、実際の試料採取時間を、投薬の実際の時計時間と試料収集時間の間の差として計算し、最も近い分に四捨五入した。それ故、スケジュールされた試料採取時間と実際の試料採取時間の間の差が30秒未満であれば、それを許容可能とみなした。差がこの時間制限を越えた場合、時間ずれがないとみなされる常にゼロ(0.000)として報告した投薬前の試料を除き、実際の試料採取時間(小数点第3位で四捨五入)を用いて、薬物動態パラメーターを計算した。スケジュールされた試料採取時間を、報告の薬物動態の段落の濃度表およびグラフにて提示する。
Cmax、最大観察濃度、およびTmax、そのピーク濃度に到達する時間を、それぞれの対象およびそれぞれの処置について決定した。
排出速度定数(Kel)を計算するために、全血濃度値(y)対時間(x)の自然対数(Ln)について回帰分析を行った。対数線形消去フェーズが開始する時間点(Kel Lower)と定量化の限界を越えた最終濃度が生じた時間(Kel Upper)の間で、計算を行った。Kelを(−1)を掛けた傾き、および見かけの半減期(T1/2 el)を(ln 2)/Kelとみなした。
Kel Lower、直線形Kel計算が開始する時間点、およびKel Upper、Kelを見積もるために用いた最終の定量化可能な濃度の試料採取時間を、それぞれの対象およびそれぞれの処置について科学者が決定した。可能性があればいつでも、終末の消去フェーズ中、少なくとも4人の非ゼロ観測値を用いて、Kelを計算した。4人未満の観測値が利用可能であれば、最小3つの観測値を用いた。定数(Kel)を測定することができなければ(例えば、終末の消去フェーズで3人の非ゼロ濃度より少ない)、または幾人かの対象について直線形消去フェーズの回帰由来の決定係数(r2値)が64%(または0.64)未満であれば(または絶対値80%もしくは0.80より高いもしくは低いr値)、次に、その個々の薬物動態プロファイルのため、消去に関連するパラメーターを計算しなかった。その対象由来の他のパラメーターは妥当であり、それ故、報告した。
線形台形規則を用いて、AUC0−tを計算した。
AUC0−infを以下の通り計算した。
残差範囲(%)を、(1−(AUC0−t/AUC0−inf))×100として計算し、これを用いて、推定される曲線下面積の百分率を計算した。
シクロスポリン−Aについて、AUC0−t、AUC0−inf、およびCmaxのln変換データで分散分析を行った。T1/2 elおよびKelの未変換データでANOVAも行った。全てのANOVAを、SAS(Windows用バージョン9.2)General Linear Models Procedure(GLM)を用いて行った。モデルは、配列、配列内対象、周期、および処置を因子として含んでいた。配列効果内の対象を誤差項として用いて、配列効果を試験した。処置および周期効果を、残差平均2乗誤差に対して試験した。2乗の全合計(タイプI、II、III、およびIV)を報告した。タイプIII2乗の合計から、確率(p)値をもたらした。処置間のTmaxを比較するため、非パラメトリックな検定(フリードマンの符号順位検定)を行った。全ての分析について、「F」と関連する確率が0.05未満なら、効果を統計的に有意であるとみなした。処置間の差が統計的に有意であった場合、ダンカンの多重比較検定を用いて、どの処置が有意差であったかを決定した。ln変換AUC0−t、AUC0−inf、およびCmaxデータの対比較に基づき、式「e(χ−γ)×100」に従い計算した最小2乗平均の比(処置A/D、B/D、C/D、A/B、A/C、およびB/C)、ならびにln変換AUC0−t、AUC0−inf、およびCmaxについて90%幾何的確信間隔を決定した。最後に、対象間および対象内CVも決定した。
ANOVAにおける因子の調整
上で記載した通り、ANOVAモデルは、配列、配列内対象、周期、および処置を因子として含んでいた。これらの因子は、薬物動態パラメーターに対する作用を有すると仮定されるバリエーションの供給源として、選ばれる。
この研究のための薬物動態パラメーターは、シクロスポリン−AについてのAUC0−t、AUC0−inf、Cmax、残差範囲、Tmax、Kel、およびT1/2 elであった。
ln変換AUC0−t、AUC0−inf、およびCmax、ならびに無変換のT1/2 elおよびKelについて、ANOVAを用いて処置間の統計的有意差を検出した。ダンカンの多重比較検定により、製剤間のPKパラメーターの差は以下の通りであった。AUC0−tについて(A=D)>B>C、ならびにAUC0−infおよびCmaxについてD>A>B>C。フリードマン検定を用いて、Tmaxについて処置間の統計的有意差を検出した。
方法
既に記載(Fangら、Analysis of cyclosporine A and its metabolites in rat urine and faeces by liquid chromatography−tandem mass spectrometry、Journal of Chromatography B.878(15〜16)、1153〜1162ページ、およびBinkhathlanら、Development of a liquid chromatography−mass spectrometry(LC/MS)assay method for the quantification of PSC 833(Valspodar)in rat plasma、Journal of Chromatography B、2008年、869(1〜2)、31〜37ページ)された通り、浄化したLLE試料を用いてRP−LC−MS/MSにより、PKトライアル中に収集した糞便試料を分析した。
試料抽出
抽出管に、糞便試料100μL、Cyc C50μL、500ng/mL、(ISTD)、ACN/水(70/30、v/v)150μL、水500μL、およびt−BME2mLを加えた。試料をボルテックスし、血液チューブ混合機で5分間混合し、3200gで5分間遠心分離した。有機層をガラスパスツールピペットで取り除き、溶媒1.1mLを円錐状底ガラスLCオートサンプラーバイアル(Chromacol)に移した。Genevac EZ−2蒸発装置を周囲温度で光なしで用いて、バイアルを蒸発させて乾燥させた。試料をACN/水、70/30、v/v100□Lに再構成させ、オートサンプラーにより20□Lを二重で注入した。
最高濃度2μg/mLを有する、ACN/水(70/30、v/v)中のそれぞれの分析物の連続希釈(5に1)により、標準曲線を調製した。それぞれの分析物希釈液のうち、50μLをブランク糞便試料(それぞれの濃度についてn=3)に、500ng/mL CycC 50μL、水500μL、およびt−BME 2mLと共に加えた。上で記載した通り、試料を抽出した。
MRM、クロマトグラフィー、およびESI条件
前駆イオン、生成イオン、最適なフラグメンター電圧、および最適な衝突エネルギーに関して、それぞれの分析物、CycA、AM4N、AM9、およびCycC(内部標準)の転移をモニタリングする複数の反応を決定した。共にPhenomenex、UKからの、SecurityGuard C18ガードカラム(内径4mm×3.0mm)を有するProdigy C18カラム(内径150mm×4.6mm、粒子サイズ5μm)で、3種の分析物とISTDの分離を達成した。移動層ACN/20mMギ酸アンモニウム、pH5(83/17、v/v)を、0.8mL/分の流速で均一濃度溶出液を用いて実行した。カラム温度を60℃に維持し、オートサンプラーを4℃に維持した。それぞれの試料の完了したクロマトグラフィー実行時間は10分であり、最初の2.7分を廃棄した。保持時間は、AM9 3.4分、AM4N 4.2分、CycC 4.9分、およびCycA 6.2分であった。
Masshunter定量化ソフトウエアを用いて、全データを分析し、Excelにエクスポートした。
定量化
ピーク範囲比(分析物/ISTD)に基づき、シクロスポリンAおよびその代謝産物のレベルを定量した。チューブ中の質量対ピーク範囲比の対数−対数プロットをプロットし、得られた方程式を用いて、候補試料のチューブ中の質量を計算した。定量化した質量を含めて、定量化を試料のng/mLとして付与した。
実施例1に記載した製剤IIIの薬物動態特質を、経口投与したNeoral(商標)および静脈内投与したSandimmunと比較した。全用量を、2mg/kgシクロスポリンAをもたらすよう投与した。
ブタカニューレ挿入および外科手術
体重18±2kgのオスのブタ(Landrace)を、筋肉内(i.m.)注射により投与したケタミン(26.4mg/kg)およびアザペロン(3.2mg/kg)で予め薬で治療した。ケタミンとミダゾラムの混合物(3.3:0.2mg/kg、i.v.)を用いた一般的な麻酔の導入のため、鎮静剤の使用後に、耳静脈に静脈内(i.v.)カニューレを挿入した。無菌カテーテル(1.2×2.0mm、Vygon)を頸静脈に外科的に挿入し、一方、カテーテルの近位端を首の後ろまで皮下でトンネル状につなげ、外科用の糸(Sofsilk(商標)、Covidien)でしっかり締めた。カテーテルにヘパリン添加食塩水で流し、首を、無菌ポリプロピレン縫合糸(Surgipro(商標)、Covidien)で結んだ。カプロフェン 25mgを、抗炎症性鎮痛剤として、近くで操作可能に皮下(s.c.)投与した。ブタを回復小屋に24時間戻し、ここで、経口CsA投与前に、食餌および水にアクセスした。
ブタを一晩絶食させ、Neoral(商標)および製剤IIIミニビーズの経口投与前に、独立して投薬した。動物を、ケタミン(5.3mg/kg)およびキシラジン(1mg/kg)で穏やかに鎮静させ、体重測定した。軟ゼラチンカプセルを、プレマイクロエマルジョン(preME)製剤、すなわち、(Neoral(商標))のために用い、硬ゼラチンカプセルを、製剤IIIミニビーズのために用いた。次に、動物に、経口用量(2mg/kg、シクロスポリンA)の製剤IIIまたはNeoralを付与した。投薬直後、水50mlを、シリンジを介して経口的に供給した。シクロスポリン投与前、ならびに投与の0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、および24時間後に、全血試料(4ml)を収集し、分析まで、EDTAチューブ(BD Vacutainer(商標))中−20℃で凍結した。
次の手法を用いて、耳カニューレを介して静脈内に直接、Sandimmun(商標)(50mg/ml濃縮物、Novartisから)を付与した。カニューレ挿入前に、ケタミン(26.4mg/kg)およびアザペロン(3.2mg/kg)でブタを予め薬で治療した。投与前に、Sandimmun(商標)濃縮物を0.9%w/v食塩水で1:20希釈し、用量2mg/kgをもたらすように5分かけてゆっくりとしたiv注入を介して付与した。Sandimmun(商標)投与前、ならびに投与の0.05、0.15、0.30、0.45、1、1.5、2、3、4、5、8、10、12、および24時間後に、全血試料(4ml)を採取し、分析まで、EDTAチューブ(BD Vacutainer(商標))中−20℃で凍結した。
薬物動態研究の終わりに、ペントバルビタールナトリウム(200mg/ml)2ml、続いて塩化カリウム(KCL)10mlの静脈注射により、ブタを殺傷した。動物の内蔵を抜き、胃腸管(GIT)を取り出し、滅菌した外科用テーブルに置いた。上部小腸(SIU)、下部小腸(SIL)、盲腸CAC)、上行結腸(AC)、横行結腸(TC)、下行結腸(DC)、および直腸(RT)の遠位端および近位端で閉塞結紮を適用した。
全血液試料1mlを、1M 水酸化ナトリウム(NaOH)(Sigma−Aldrich)200μl、および脱イオン水(Sigma−Aldrich)1.70mlに加え、約1分間ボルテックスした。溶液を、ジエチルエーテル:メタノール混合物(95:5)2×4mlに抽出し、IKA Vibrax(商標)シェーカー(VWR)を用いて10分間混合し、続いて、4,000rpmで5分間、遠心分離した。有機層を取り出し、窒素流下、40℃で蒸発させた。残った残渣を、アセトニトリル:水(50:50)250μl中で再構成させた。溶液を、ヘキサン(Sigma−Aldrich)1mlで洗浄し、5分間混合し、10,000rpmで5分間遠心分離した。分析のため、注射溶液100μlをHPLCに注入した。血液試料についてのものと同一の抽出およびヘキサン洗浄手法を、胃腸の管腔試料について繰り返した。
胃腸組織試料(約1g)を、リン酸緩衝食塩水(PBS)(Sigma−aldrich)100ml中できれいにした。液体窒素を用いて、試料を瞬時凍結し、内筒および乳鉢を用いて微粉砕して、微細組織試料を形成させた。ポリトロンPT 1600Eホモジナイザー(Kinematica AG)を用いて、30,000rpmでさらに2分間、微細組織試料をホモジナイズした。1M NaOH200μlおよび脱イオン水1.7mlを試料に加えた。血液試料および管腔試料について記載したものと同一の抽出およびヘキサン洗浄手法を、続いて行った。
横行結腸の試料を取り出し、リン酸緩衝食塩水100ml中できれいにした。ガラススライドを用いて、粘膜および粘膜下層(〜0.5g)を掻爬し、1M NaOH 200μlおよび脱イオン水1.7mlを含有する滅菌した収集チューブに移した。輪状筋および縦走筋(外筋層)から構成される、残りの組織およそ0.5gを切除し、液体窒素中で瞬時凍結し、内筒および乳鉢を用いて微粉砕して、微細組織試料を形成させた。これを、1M NaOH 200μlおよび脱イオン水1.7mlに続いて加え、ポリトロンPT 1600Eホモジナイザー(Kinematica AG)を用いて、30,000rpmで2分間ホモジナイズした。全組織試料について記載したものと同一の抽出およびヘキサン洗浄手法を、続いて行った。
HPLC分析のためのプロトコール
既に記載(Hermannら、Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis、30(2002)、1263〜1276)されたUV−HPLC法を用いて、血液、組織、および管腔CsAを分析した。4−mm×3−mmガードカラム(Phenomenex、UK)が先行する、Zorbax(商標)Eclipse Plus C18カラム(4.6×150mm、Agilent Technologies)を備えたアセトニトリル/水(50:50v/v)移動層を用いて、HPLCを行った。分析カラムおよびガードカラムの温度を、カラムヒーター(Agilent Technologies)において80℃で維持した。勾配法を用いて、2ml/分の流速で移動層をくみ出した。それぞれの試料の注入容量は、100μlであり、次の試料を注入する前1分間の平衡化遅延を伴った。214nmにおいて、UV検出を行った。定量化限界(LOQ)は40ng/mlであった。
データを、平均±平均の標準誤差(SEM)(n=3)として表す。繰り返し測定、または分散の1方向性分析(ANOVA)を用いて、統計的バリエーションを査定した。P<0.05において、結果を有意であるとみなした。ボンフェローニ検定を用いて、平均の事後多重対比較を行った。最大血液CsA濃度(Cmax)、およびCmaxに到達するまでの時間(Tmax)を、試料採取時において、最高の測定した血液CsA濃度として共に計算した。台形法を用いて、濃度と時間曲線下範囲(AUC0−24hrs)を計算した。Bauer LA、Applied clinical pharmacokinetics、McGraw−Hill Medical、2001に記載される標準的等式を用いて、バイオアベイラビリティ(F)および血液消去半減期(T1/2)も実行した。SPSS統計20.0ソフトウエアを用いて、データ処理および統計を行った。
血中の測定したシクロスポリンAについての薬物動態パラメーターを表9に要約する。
製剤III、Neoral(商標)、およびSamdimmunのそれぞれについて、2mg/kgシクロスポリンAの単回経口投薬の24時間後に採取したGI管に沿った特定の位置における胃腸組織セクション中のシクロスポリンAの死後濃度を、表10に示し、図4に説明する。
製剤III、Neoral(商標)、およびSamdimmun(商標)のそれぞれについて、2mg/kgシクロスポリンAの単回経口投薬の24時間後に採取したGI管に沿った特定の位置において胃腸の管腔内容物中のシクロスポリンAの死後濃度を、表12および図5に示す。
横行結腸組織のセクションの粘膜、粘膜下、および外筋層でのシクロスポリンAの濃度を、ブタに3種の製剤を2mg/kgを投薬(すなわち、Neoral、Sandimmun、および製剤III)した24時間後に測定した。結果を表14に示し、図6において説明する。
実施例1に記載した製剤I、II、およびIIのインビトロ溶出プロファイルを、2段階溶出試験を用いて測定した。USP<711>溶出に従い、へらの速度75rpm、および温度37℃±0.5℃の試験液で操作した装置II(へら装置)を用いて溶出試験を行った。試験の第1段階において、試験液は、胃環境を刺激する0.1N HCl 750mlであった。試験開始時(t=0)において、試料を試験液中に置いた。2時間後、試験液のアリコートを次の分析のため取り、直ちに(適切には、5分以内に)、溶出試験の第2の段階を開始する。試験の第2の段階において、2%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する0.2Mリン酸3ナトリウム250mlを試験液に加え、試験の第2の段階中、試験液容量1000mlを付与することが要求されるので、2N NaOHまたは2N HClを用いてpHを6.8±0.05まで調整する。
表18に示す組成を有するミニビーズ(5a〜5f)を、実施例1に記載したものと類似の方法を用いて調製した。
Methocel E5(HPMC、Colorcon Limitedにより供給される)。
それぞれのミニビーズは、重量増加9%(Surelease(商標):ペクチン)を有した5fを除き、重量増加11%をもたらしたエチルセルロース:ペクチン外側調節放出コーティング(Surelease(商標):ペクチン)を有していた。
実施例5a、5b、および5dのビーズは、Opadryサブコート(HPMC分散液)を有していた。
実施例5c、および5eのビーズは、Methocel E5サブコーティング(HPMC)を有していた。
種々のコーティングの%重量増加を表19に要約する。
表19に示した2種のミニビーズ製剤AおよびBの3つの別々のバッチを、実施例1に記載したものと類似の方法を用いて調製した。製剤Aは、5%重量増加を付与するHPMCサブコーティング(Opadry)、および外側のSurelease(商標)ペクチンコーティング(11.5%重量増加)を有していた。製剤Bは、HPMCサブコーティング、および外側のSurelease(商標)ペクチンコーティング(11.5%重量増加)を有していなかった。
表22に示す組成を有するミニビーズを、油相と水相比が表22の組成物中で1:5であったことを除き、実施例1で「コア製造」の下で記載したものと類似の方法を用いて調製した。油相と水相の混合は、表21に示す組成を有する液体混合物をもたらした。表21および表22「界面活性剤」は、表23に挙げた界面活性剤の1つであった。表22の組成を有するミニビーズを、Labrafil M 1944 CSについてを除き、表23の界面活性剤の全てについて調製した。ミニビーズは、水相に対する油相の比を変動させることにより、または液体組成物の粘度を増大させることにより、Labrafil M 1944 CSを含む液体組成物で形成され得ることが予測される。
250〜350rpmで撹拌しながら、表23に挙げた界面活性剤のそれぞれについて表21に開示した組成物で、エマルジョンを得た。エマルジョンの試料を30分間隔で採取し、倍率50×または100×の顕微鏡下で観察した。結晶が試料中に出現したときの時間を、表23に示す。
以下に記載される臨床研究を、本発明による調節放出組成物の薬物動態特質を示すために行った。この実施例での「CyCol(登録商標)」への参照は、本発明による調節放出組成物への参照である。
段階1:CyCol(登録商標):75mg OD、7日間
CyCol(登録商標):75mg BID*、7日間
24時間注射としての2mg/kg Sandimmun(登録商標)IV(2mg/kg/日)
段階2:CyCol(登録商標):37.5mg OD、または150mg OD、7日間
段階3:CyCol(登録商標):37.5mg BID*、または150mg BID*、7日間
*単回用量を7日目(午前)に投与する。
第1の目的
・ 単回および複数回経口投薬後、CyCol(登録商標)の全血薬物動態を特性付けること、および健常な男性対象おける単回Sandimmun(登録商標)IV投与薬物動態プロファイルを比較すること。
・ CyCol(登録商標)の複数回経口投薬後のシクロスポリンおよびその代謝産物の結腸粘膜濃度を評価すること、および単回Sandimmun(登録商標)IV投与後の濃度を比較すること。
第2の目的
・ 健常な男性対象における選択した投薬レジメンでのCyCol(登録商標)の複数回経口投薬後の安全性および耐容性情報を得ること。
探査目的
・ CyCol(登録商標)の複数回用量の投与後の糞便に排泄される未変化のシクロスポリンおよびその代謝産物の量を評価すること、および単回のSandimmun(登録商標)IV投与後の量を比較すること。
非盲検、複数回用量、多段階薬物動態(PK)研究。18から55歳の間の年齢の最大40人の健常な成人男性ボランティアを、1回の臨床研究単位として登録した。それぞれのCyCol(登録商標)群について、投薬は7日続き、一方Sandimmun(登録商標)IV群は、24時間にわたって単回用量を有する(2回の連続12時間注射)。
・ 全血:シクロスポリン濃度およびパラメーター
・ 1日:Cmax、Tmax、AUC0−t、AUCinf、およびT1/2
・ 定常状態:Cmax、Tmax、およびAUC0−t
・ 糞便:未変化のシクロスポリンの量、ならびにその代謝産物AM9、AM4N、およびAM1の相対的濃度
・ 結腸粘膜:シクロスポリンおよび代謝産物濃度
・ 安全性:逆の事象、バイタルサイン測定値、12誘導ECG、臨床的安全性研究室測定値
自由自在なS状結腸鏡検査
S状結腸鏡検査を、未調製(空気および水を除く)の腸で行う。
標準的ピンチ生検鉗子を用いて、結腸粘膜生検を得る。それぞれの生検はサイズおよそ5mmである。およそ1cm間隔の合計5つの生検を、できるだけS状結腸と近接して得る。
PK分析のための血液試料を、1日目に投薬(Sandimmun(登録商標)IV群についての注射を開始する)の0(投薬前)、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、および24時間後に全対象から収集する。
対象は、0日目に研究薬物の投与前に排便することを勧められる。この試料を収集し、1アリコートをブランクマトリックスとして収集する。
実施例2に記載したものと類似の方法を用いて、収集したデータからAUC、Cmax、Tmax、T1/2、およびKelの薬物動態パラメーターを決定する。
結腸組織中のシクロスポリンおよびその代謝産物(AM1、AM9、およびAM4N)の濃度を、次のプロトコールを用いて決定する。
原理
内部標準化での液体と液体抽出、およびC18−カラムを用いたHPLC分離、続いてMS/MS検出。
内部標準−D12−シクロスポリンA
試料マトリックス−ヒト組織
較正標準および質対照試料を50% EtOH中で調製する。
溶液
DMSO/MeOH(1/1)を用いることにより、ISストック溶液およびそれぞれの希釈液を調製する。ISストック溶液の希釈、またはDMSO/MeOH(1/1)でのその希釈液の1つにより、内部標準(IS)希釈標準溶液を調製し、これは、約50ng/mLの濃度を有するべきである。
試料および溶液の保存
試料/溶液を−20℃〜−80℃において保存するべきである。
ブランク試料および処理したマトリックスの調製:
・以下に記載した通りだが、IS希釈標準溶液の代わりにDMSO/MeOH(1/1)を使用した調製。
50%EtOHおよそ100μLの適当なオートサンプラーバイアルへの移動。
較正標準に基づき、ピーク範囲比(分析物/内部標準)によるデータ処理ソフトウエアを用いて、較正曲線フィッティングを確立する。内部標準方法を用いて、分析物濃度を評価する。
上で記載したものと類似の方法を用いて、未変化のシクロスポリンの量、およびその代謝産物AM9、AM4N、およびAM1の相対的濃度を測定する。
上で記載した試験プロトコールに従いIV Sandimmun(商標)で処置した対象について、糞便および結腸組織中のシクロスポリン(CyA)、およびその代謝産物(AM1、AM4N、およびAM9)の濃度を表24に示す。
上で記載した試験プロトコールに従い単回の2mg/kg/日IV Sandimmun(商標)で処置した対象について、結腸内糞便中のシクロスポリン(CyA)の濃度:結腸組織中のCyAの濃度は約2:1であった。
2mg/kgのSandimmun(商標)IVのIV投与後の結腸組織中のシクロスポリンの濃度:全血中のシクロスポリンの濃度は、5.75:1であった。
Claims (170)
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約900ng.hr/ml未満の平均全血AUC0−inf、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infをもたらす、組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約100〜約900ng.hr/mlの平均全血AUC0−inf、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infをもたらす、請求項1に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約350〜約750ng.hr/mlの平均全血AUC0−inf、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infをもたらす、請求項1に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約140〜約420ng.hr/ml、例えば、約150〜約300ng.hr/mlの平均全血AUC0−inf、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infをもたらす、請求項1に記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約850ng.hr/ml未満の平均全血AUC0−24hr、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−24hrをもたらす、組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約100〜約850ng.hr/mlの平均全血AUC0−24hr、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−24hrをもたらす、請求項5に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約300〜約700ng.hr/mlの平均全血AUC0−24hr、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−24hrをもたらす、請求項5に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約140〜約420ng.hr/ml、例えば、約200〜約400ng.hr/mlもしくは約150〜約300ng.hr/mlの平均全血AUC0−24hr、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−24hrをもたらす、請求項5に記載の組成物。
- シクロスポリンAの最大全血濃度に到達するのに要する時間(Tmax)が、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与して約3から約10時間の間後に起こる、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約250ng/ml未満のシクロスポリンAの平均最大全血濃度(Cmax)、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約10〜約220ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約75〜約150ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約15〜約60、例えば、約20〜50ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項10に記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に672±296ng.hr/mlの平均全血AUC0−inf、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infをもたらす、組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に610±280ng.hr/mlの平均全血AUC0−24、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−24をもたらす、組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に138±63ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に138±63ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項14または請求項15に記載の組成物。
- 全血中のシクロスポリンAのTmaxが、単回用量として組成物を経口投与して約4から約8時間の間後、例えば、約5時間後に起こる、請求項14から17のいずれかに記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に474±247ng.hr/mlの平均全血AUC0−inf、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infをもたらす、組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に408±231ng.hr/mlの平均全血AUC0−24、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−24をもたらす、組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に83±48ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に83±48ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項19または請求項20に記載の組成物。
- 全血中のシクロスポリンAのTmaxが、単回用量として組成物を経口投与して約4から約10時間の間後、任意選択で約5から約6時間の間後、例えば、約5時間後に起こる、請求項19から22のいずれかに記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、シクロスポリンAの最大全血濃度に到達するのに要する時間(Tmax)が、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約3から約10時間の間後に起こる、組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、シクロスポリンAの最大全血濃度に到達するのに要する時間(Tmax)が、空腹状態のヒトにシクロスポリンA約25〜約250mg、例えば、シクロスポリンA約75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与して約3から約10時間の間後に起こる、組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、シクロスポリンAの最大全血濃度に到達するのに要する時間(Tmax)が、約3から約10時間の間後に起こり、組成物が、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約250ng/ml未満のシクロスポリンAの平均最大全血濃度(Cmax)、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約10〜約220ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項24から26のいずれかに記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約75〜約150ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項24から27のいずれかに記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約15〜約60、例えば約20〜50ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項24から26のいずれかに記載の組成物。
- シクロスポリンAのTmaxが、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約4から約10時間の間後、例えば、約5時間後に起こる、請求項24から29のいずれか一項に記載の組成物。
- シクロスポリンAのTmaxが、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約4から約8時間の間後、例えば、約5から約6時間の間後、任意選択で約5時間後に起こる、請求項24から29のいずれか一項に記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均全血AUC0−inf:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均全血AUC0−infの%比が、最小二乗平均を使用して計算して60%未満である、組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均全血AUC0−inf:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均全血AUC0−infの%比が、最小二乗平均を使用して計算して15〜50%である、請求項32に記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均全血AUC0−24hr:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均全血AUC0−24hrの%比が、最小二乗平均を使用して計算して55%未満である、組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均全血AUC0−24hr:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均全血AUC0−24hrの%比が、最小二乗平均を使用して計算して10%〜50%である、請求項34に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均Cmax:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均Cmaxの%比が、最小二乗平均を使用して計算して40%未満である、請求項32から35のいずれかに記載の組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均Cmax:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均Cmaxの%比が、最小二乗平均を使用して計算して5%〜30%である、請求項32から36のいずれかに記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均Cmax:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均Cmaxの%比が、最小二乗平均を使用して計算して40%未満である、組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均Cmax:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均Cmaxの%比が、最小二乗平均を使用して計算して5%〜30%である、請求項38に記載の組成物。
- 全血中のシクロスポリンAのTmaxが、空腹状態のヒトに単回用量として組成物を経口投与して約3から約10時間の間後に起こる、請求項32から39のいずれかに記載の組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均全血AUC0−inf:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均全血AUC0−infの%比が、最小二乗平均を使用して計算して25〜50%である、請求項32に記載の調節放出組成物。
- 全血中のシクロスポリンAのTmaxが、空腹状態のヒトに単回用量として組成物を経口投与して約4から約8時間の間後、例えば、約5時間後に起こる、請求項41に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均Cmax:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均Cmaxの%比が、最小二乗平均を使用して計算して10%〜30%である、請求項41または請求項42に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均全血AUC0−inf:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均全血AUC0−infの%比が、最小二乗平均を使用して計算して15〜35%である、請求項32に記載の調節放出組成物。
- 全血中のシクロスポリンAのTmaxが、空腹状態のヒトに単回用量として組成物を経口投与して約4から約10時間の間後、例えば、約5時間後に起こる、請求項44に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物の平均Cmax:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量として経口投与した場合のNeoralの平均Cmaxの%比が、最小二乗平均を使用して計算して5%〜20%である、請求項44または請求項45に記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約250ng/ml未満のシクロスポリンAの平均最大全血濃度(Cmax)、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約10〜約220ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項47に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約75〜約150ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項47または48に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約15〜約60、例えば、約20〜50ng/mlのCmax、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するCmaxをもたらす、請求項47に記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、ヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物を経口投与して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:シクロスポリンA代謝産物の濃度の比が、1超:1、例えば、2:1〜100:1である、組成物。
- 組成物を経口投与して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:シクロスポリンA代謝産物の濃度が、4:1〜80:1、任意選択で20:1〜40:1、任意選択で20:1〜30:1、または任意選択で30:1〜50:1である、請求項51に記載の組成物。
- 組成物を経口投与して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:シクロスポリンA代謝産物の濃度の比が、2:1〜12:1である、請求項51に記載の組成物。
- 組成物を経口投与して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:シクロスポリンA代謝産物の濃度が、4:1〜12:1である、請求項53に記載の組成物。
- シクロスポリンAの最大全血濃度に到達するのに要する時間(Tmax)が、空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約3から約10時間の間後、任意選択で約4から約8時間の間後、例えば、約5から約6時間の間後、時間後に起こる、請求項51から53のいずれかに記載の組成物。
- ヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物を経口投与して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:シクロスポリンA代謝産物の濃度の比が、1超:1、任意選択で2:1〜100:1、または任意選択で4:1〜80:1、または任意選択で20:1〜40:1、または任意選択で20:1〜30:1、または任意選択で30:1〜50:1である、請求項1から50のいずれかに記載の調節放出組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物を経口投与して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:シクロスポリンA代謝産物の濃度の比が、2:1〜12:1、例えば、4:1〜12:1である、請求項1から50のいずれかに記載の調節放出組成物。
- シクロスポリンA代謝産物の濃度が、糞便試料中のシクロスポリンAM1、AM4N、およびAM9代謝産物の総濃度である、請求項51から57のいずれかに記載の組成物。
- シクロスポリンA代謝産物の濃度が、糞便試料中のシクロスポリンAM4NおよびシクロスポリンAM9代謝産物の総濃度である、請求項51から57のいずれかに記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、体重約18kgの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して24時間後に、胃腸管腔内容物中の平均ピークシクロスポリンA濃度:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量としてNeoralを経口投与して24時間後の胃腸管腔内容物中の平均ピークシクロスポリンA濃度の比が、2.5:1〜12:1、例えば、3.5:1〜12:1である、組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、体重約18kgの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して24時間後に、結腸組織中の平均ピークシクロスポリンA濃度:同じ質量のシクロスポリンAの単回用量としてNeoralを経口投与して24時間後の結腸組織中の平均ピークシクロスポリンA濃度の比が、2:1〜12:1、例えば、3:1〜12:1である、組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、体重約18kgの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して24時間後に、胃腸管腔内容物中の平均ピークシクロスポリンA濃度:結腸組織中の平均ピークシクロスポリンA濃度の比が、3.5:1〜15:1、例えば、6:1〜12:1である、組成物。
- 結腸組織が結腸粘膜である、請求項61または請求項62に記載の組成物。
- 結腸組織が結腸粘膜下層である、請求項61または請求項62に記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、体重約18kgの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して24時間後に、粘膜中の平均シクロスポリンA濃度:横行結腸組織の外筋層中の平均シクロスポリンA濃度の比が、1:1〜5:1、例えば、2:1〜4:1である、組成物。
- 体重約18kgの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して24時間後に、粘膜中の平均シクロスポリンA濃度:横行結腸組織の外筋層中の平均シクロスポリンA濃度の比が、1:1〜5:1、例えば、2:1〜4:1である、請求項1から50のいずれかに記載の調節放出組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、組成物を経口投与した後の成人患者における結腸内糞便中に存在するシクロスポリンAの平均濃度:結腸組織中に存在するシクロスポリンAの平均濃度の比が、約50:1〜約500:1、または任意選択で約80:1〜約300:1、または任意選択で約100:1〜約250:1であり、
シクロスポリンAの濃度は、組成物の1日1回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して4〜6時間後に実質的に同時に採取される結腸内糞便および結腸組織の試料中で測定され、投薬レジメンは、7日にわたる組成物の1日1回の経口投与を含み、任意選択で1日1回の投薬レジメンは、7日にわたるシクロスポリンA 75mgの単回の一日用量をもたらす、組成物。 - 75rpmのパドル速度および37℃の試験液温度でUSP装置IIを使用する2段階溶出試験で測定される場合、2時間後にシクロスポリンAの20%未満を放出し、12時間後にシクロスポリンAの少なくとも50%を放出し、溶出試験の最初の2時間について、試験液は、0.1N HCl 750mlであり、2時間において、2% SDSを含有する0.2M 第三リン酸ナトリウム250mlが試験液に添加され、pHがpH6.8に調整される、請求項1から67のいずれかに記載の組成物。
- 請求項68に記載の2段階溶出試験で測定される場合、2時間後にシクロスポリンAの0〜10%を放出し、12時間後にシクロスポリンAの60〜100%を放出する、請求項68に記載の組成物。
- 請求項58に記載の2段階溶出試験で測定される場合、2時間後にシクロスポリンAの20%未満を放出し、4時間においてシクロスポリンAの10〜40%を放出し、12時間においてシクロスポリンAの少なくとも50%を放出する、請求項1から67のいずれかに記載の組成物。
- 請求項68に記載の2段階溶出試験で測定される場合、2時間後にシクロスポリンAの20%未満を放出し、4時間においてシクロスポリンAの15〜40%を放出し、12時間においてシクロスポリンAの少なくとも75%を放出する、請求項1から67のいずれかに記載の組成物。
- 請求項68に記載の2段階溶出試験で測定される場合、2時間後にシクロスポリンAの10%未満を放出し、4時間においてシクロスポリンAの10〜30%を放出し、12時間においてシクロスポリンAの少なくとも70%を放出する、請求項1から67のいずれかに記載の組成物。
- 請求項68に記載の2段階溶出試験で測定される場合、2時間後にシクロスポリンAの15%未満(例えば、0〜10%)を放出し、4時間においてシクロスポリンAの15〜40%(例えば、20%〜35%、または25%〜35%)を放出し、4時間から12時間の間にシクロスポリンAの約30%〜70%(例えば、55%〜70%)を放出し、
任意選択で、請求項68に記載の2段階溶出試験において、2時間後にシクロスポリンAの15%未満(例えば、0〜10%)を放出し、4時間においてシクロスポリンAの10〜40%(例えば、10%〜35%、または適切には15%〜35%)を放出し、4時間から12時間の間にシクロスポリンAの約30%〜70%(例えば、40%〜70%)を放出する、請求項1から67のいずれかに記載の組成物。 - 請求項68に記載の2段階溶出試験で測定される場合、24時間以内にシクロスポリンAの少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%を放出する、請求項1から73のいずれか一項に記載の組成物。
- シクロスポリンAを含む調節放出組成物であって、75rpmのパドル速度および37℃の試験液温度でUSP装置IIを使用する2段階溶出試験で測定される場合、2時間後にシクロスポリンAの15%未満(例えば、0〜10%)を放出し、4時間においてシクロスポリンAの15〜40%(例えば、20%〜35%、または25%〜35%)を放出し、4時間から12時間の間にシクロスポリンAの約30%〜70%(例えば、55%〜70%)を放出し、溶出試験の最初の2時間について、試験液は、0.1N HCl 750mlであり、2時間において、2% SDSを含有する0.2M 第三リン酸ナトリウム250mlが試験液に添加され、pHがpH6.8に調整され、
任意選択で、2段階溶出試験において、2時間後にシクロスポリンAの15%未満(例えば、0〜10%)を放出し、4時間においてシクロスポリンAの10〜40%(例えば、10%〜35%、または適切には15%〜35%)を放出し、4時間から12時間の間にシクロスポリンAの約30%〜70%(例えば、40%〜70%)を放出する、組成物。 - ヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物を経口投与して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:シクロスポリンA代謝産物の濃度の比が、2:1〜100:1であり、
任意選択で、比が4:1〜80:1であり、
任意選択で、比が20:1〜40:1であり、
任意選択で、比が30:1〜50:1である、請求項75に記載の組成物。 - シクロスポリンA代謝産物の濃度が、糞便試料中のシクロスポリンAM1、AM4N、およびAM9代謝産物の総濃度である、請求項76に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与した後に、組成物を投薬して12〜28時間後に収集される糞便試料中のシクロスポリンAの平均濃度:AM4NおよびAM9代謝産物の総濃度の比が、2:1〜12:1である、請求項75に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトに組成物の単回用量を経口投与して約3から約10時間の間後に、例えば、4〜10時間後、特に約5〜約6時間後、より具体的には、約5時間後に起こる全血中のTmaxを適切にもたらす、請求項75から78に記載の組成物。
- 空腹状態のヒトにシクロスポリンA 75mgを含有する単回用量として組成物を経口投与した後に約350〜約750ng.hr/ml(任意選択で100〜約400ng.hr/ml)の平均全血AUC0−inf、または75mg以外の総用量についてそれに正比例するAUC0−infをもたらす、請求項75から79のいずれかに記載の組成物。
- 体重約18kgの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して24時間後に、胃腸管腔内容物中の平均ピークシクロスポリンA濃度:結腸組織中の平均ピークシクロスポリンA濃度の比が、3.5:1〜15:1、例えば、6:1〜12:1である、請求項75に記載の組成物。
- 体重約18kgの雄のブタに組成物の単回用量を経口投与して24時間後に、粘膜中の平均シクロスポリンA濃度:横行結腸組織の外筋層中の平均シクロスポリンA濃度の比が、1:1〜5:1である、請求項75に記載の組成物。
- 組成物を経口投与した後の成人患者における結腸内糞便中に存在するシクロスポリンAの平均濃度:結腸組織中に存在するシクロスポリンAの平均濃度の比が、約50:1〜約500:1、任意選択で約80:1〜約300:1、または任意選択で約100:1〜約250:1であり、
シクロスポリンAの濃度は、組成物の1日1回の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して4〜6時間後に実質的に同時に採取される結腸内糞便および結腸組織の試料中で測定され、投薬レジメンは、7日にわたる組成物の1日1回の経口投与を含み、任意選択で1日1回の投薬レジメンは、7日にわたるシクロスポリンA 75mgの単回の一日用量をもたらす、請求項75から80のいずれかに記載の組成物。 - マトリックスおよびシクロスポリンAを含む、請求項1から83のいずれかに記載の組成物。
- マトリックスが、ポリマーマトリックス、例えば、透水性ポリマー、水膨潤性ポリマー、水溶性ポリマー、ヒドロゲル形成性ポリマー、および生分解性ポリマーから選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスであり、またはそれを含む、請求項1から84のいずれかに記載の組成物。
- 組成物からのシクロスポリンAの放出を制御またはモジュレートするための調節放出コーティングを含む、請求項1から85のいずれかに記載の組成物。
- 調節放出コーティングがポリマー材料を含む、請求項86に記載の組成物。
- 調節放出コーティングのポリマー材料が、制御放出ポリマー、持続放出ポリマー、腸溶性ポリマー、pH非依存性ポリマー、pH依存性ポリマー、および胃腸管内の細菌酵素による分解に特異的に感受性のポリマー、または2種もしくはそれ超のこのようなポリマーの組合せから選択される、請求項87に記載の組成物。
- 調節放出コーティングが、6.5超のpHを有する水性媒体中で水溶性または透水性である、請求項87または請求項88に記載の組成物。
- 調節放出コーティングのポリマー材料が、pH非依存性ポリマーであり、またはそれを含む、請求項87に記載の組成物。
- 調節放出コーティングが、エチルセルロースであり、またはそれを含む、請求項87に記載の組成物。
- 調節放出コーティングが、孔形成性材料をさらに含む、請求項86から91のいずれか一項に記載の組成物。
- コーティングが、水溶性多糖、例えば、選択されたペクチンまたはキトサンをさらに含む、請求項86から92のいずれかに記載の組成物。
- 第1のコーティング、および第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含み、
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含み、
第2のコーティングは、請求項86から93のいずれかに記載の調節放出コーティングであり、またはそれを含む、請求項1から83のいずれか一項に記載の組成物。 - 第1のコートが、水溶性セルロースエーテル、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースから選択される1種もしくは複数の水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含む、請求項94に記載の組成物。
- 第1のコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む、請求項94または95に記載の組成物。
- 第1のコーティングが、請求項68に記載の2段階溶出試験で測定される場合、8時間〜18時間の時間全体にわたって、第1のコーティングを含まない対応する組成物からのシクロスポリンAの%放出より高い、シクロスポリンAの%放出をもたらす量で存在する、請求項94から96のいずれかに記載の組成物。
- 第1のコーティングが、第1のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、0.5重量%〜40重量%、例えば、0.5重量%〜20重量%の第1のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する、請求項94から97のいずれか一項に記載の組成物。
- 第1のコーティングが、第1のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、1重量%〜20重量%の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する、請求項94から97のいずれかに記載の組成物。
- 第1のコーティングが、第1のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、1重量%〜6重量%、1重量%〜4重量%、4重量%〜6重量%、6重量%〜10重量%、9重量%〜15重量%、および12重量%〜15重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する、請求項94から97のいずれかに記載の組成物。
- 第1のコーティングが、第1のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、9重量%〜30重量%、適切には9重量%〜20重量%、または特に10重量%〜15重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する、請求項94から97のいずれかに記載の組成物。
- 第2のコーティングが、第2のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、5重量%〜20重量%、任意選択で7重量%〜15重量%、例えば、8重量%〜12重量%の第2のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する、請求項94から101のいずれかに記載の組成物。
- 第1のコーティングが、第1のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(i)1重量%〜20重量%、(ii)8重量%〜12重量%、例えば、約10重量%、または(iii)4重量%〜6重量%、例えば、約5重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第2のコーティングが、第2のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(a)5〜40重量%、(b)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%、または(c)16重量%〜18重量%、例えば、約17重量%から選択される第2のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する、請求項94から97のいずれかに記載の組成物。 - 第1のコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、第2のコーティングが、エチルセルロースであり、またはそれを含む、請求項103に記載の組成物。
- 組成物が、コアを含み、コーティングが、コアの外側にあり、コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンAを含む、請求項86から93のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、コアを含み、第1のコーティングが、コアの外側にあり、第2のコーティングが、第1のコーティングの外側にあり、コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンAを含む、請求項94から104のいずれか一項に記載の組成物。
- コアが、固体コロイドの形態であり、コロイドが、連続相および分散相を含み、連続相が、ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む、請求項105または請求項106に記載の組成物。
- シクロスポリンAが、分散相であり、またはその中に含まれる、請求項107に記載の組成物。
- 分散相が、疎水性相であり、またはそれを含む、請求項107または請求項108に記載の組成物。
- 分散相が、液体脂質および任意選択でそれと混和性の溶媒であり、またはこれらを含み、任意選択でシクロスポリンAが、分散相中に可溶性である、請求項107に記載の組成物。
- 分散相が、グリセリド組成物であり、またはそれを含み、任意選択で分散相が、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはこれらの組合せであり、またはそれを含み、あるいは分散相が、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド組成物であり、またはそれを含む、請求項107から110のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、植物油および石油化学油から選択される油であり、またはそれを含む、請求項107から110のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、例えば、オメガ−3油、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アルファ−リノール酸、および共役リノール酸から選択されるポリ不飽和脂肪酸であり、またはそれを含む、請求項107から110のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、およびニーム油から選択される油であり、またはそれを含む、請求項107から110のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレートから選択される分散相であり、またはそれを含む、請求項107から110のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、リノレオイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシルグリセリド)、およびカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから選択される分散相であり、またはそれを含む、請求項107から110のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、0〜10のHLBを有する油相であり、またはそれを含む、請求項107から110のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、コアの乾燥重量によって10〜85%、例えば、20〜30%に相当する油相であり、またはそれを含む、請求項107から117のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、中鎖トリグリセリド、ポリエトキシ化ヒマシ油、および2−(エトキシエトキシ)エタノールを含む油相であり、またはそれを含む、請求項107に記載の組成物。
- コアが、界面活性剤をさらに含み、任意選択で界面活性剤が、陰イオン性界面活性剤もしくは非イオン性界面活性剤、またはこれらの組合せである、請求項105から119のいずれか一項に記載の組成物。
- 分散相が、非イオン性界面活性剤であり、またはそれを含む、請求項107から120のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、1〜15の範囲内のHLB値を有する界面活性剤をさらに含む、請求項107から120のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、1〜10、例えば、1〜5の範囲内のHLB値を有する界面活性剤をさらに含む、請求項107から120のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、10〜20、例えば、10〜15の範囲内のHLB値を有する界面活性剤をさらに含む、請求項107から120のいずれかに記載の組成物。
- 分散相が、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、およびポリエトキシ化ヒマシ油から選択される油相を含む、請求項107に記載の組成物。
- 分散相が、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールをさらに含む、請求項125に記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む連続相、およびシクロスポリンAであり、またはそれを含む分散相を含む固体コロイドの形態を有するコア、ならびに油および1種または複数の界面活性剤を含む油相を含む、経口投与される調節放出組成物であって、油および界面活性剤は、0〜10の範囲内のHLBを有する、組成物。
- 界面活性剤が、最大で8、最大で7、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8、および6〜7から選択されるHLB値を有する、請求項127に記載の組成物。
- 油が、1〜5のHLBを有し、界面活性剤が、2〜8、任意選択で3〜7、2〜6、または3〜4のHLBを有する、請求項127に記載の組成物。
- 界面活性剤が、非イオン性である、請求項127から129のいずれかに記載の組成物。
- 界面活性剤が、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、およびポリオキシエチレンエーテルから選択される界面活性剤であり、もしくはそれを含み、任意選択で界面活性剤が、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、もしくはスクロース脂肪酸エステルから選択される界面活性剤であり、もしくはそれを含み、または
任意選択で界面活性剤が、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、および脂肪酸乳酸エステルから選択される界面活性剤であり、もしくはそれを含み、または
任意選択で界面活性剤が、脂肪酸グリセリドであり、もしくはそれを含み、または
任意選択で界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノ、ジ、もしくはトリ脂肪酸エステルであり、またはそれを含む、請求項127から130のいずれかに記載の組成物。 - 界面活性剤が、
オレオイルマクロゴールグリセリド、リネオイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノヘプタノエート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、
ポリエチレングリコールセチルエーテル、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、ポリエチレングリコールオレオイルエーテル、ポリエチレングリコールラウリルエーテル、およびポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、
ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンイソステアレート、およびステアロイル−2−乳酸ナトリウムから選択される、請求項127から130のいずれかに記載の組成物。 - 界面活性剤が、ソルビタントリオレエート(Span85)、ソルビタンモノパルミテート(Span40)、ポリグリセリル−3ジオレエート(Plurol Oleique CC497)、およびオレオイルマクロゴール−6グリセリド(Labrafil M1944CS)から選択され、任意選択で界面活性剤が、ソルビタントリオレエート(Span85)およびソルビタンモノパルミテート(Span40)から選択される、請求項127から130のいずれかに記載の組成物。
- 油相が、トリグリセリドであり、またはそれを含み、任意選択で油が、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリドから選択されるトリグリセリドであり、またはそれを含む、請求項127から133のいずれかに記載の組成物。
- コアが、調節放出コーティングを含み、調節放出コーティングが、請求項87から93のいずれかで定義された通りである、請求項127から134のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1から83のいずれか一項に記載の特徴を有する、請求項127から134のいずれかに記載の組成物。
- コアが、少なくとも連続相中に存在する界面活性剤を含み、界面活性剤が、少なくとも10、例えば、20超のHLB値を有する、請求項107から136のいずれかに記載の組成物。
- 連続相中の界面活性剤が、陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも1種の界面活性剤である、請求項137に記載の組成物。
- 分散相が、溶媒をさらに含み、溶媒が、分散相および水と混和性であり、任意選択で溶媒が、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびポリ(エチレングリコール)から選択され、特に溶媒が、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである、請求項107から138のいずれかに記載の組成物。
- 溶媒が、約200〜約400の平均分子量を有するPEG、例えば、PEG200またはPEG400から選択されるポリ(エチレングリコール)であり、またはそれを含む、請求項139に記載の組成物。
- シクロスポリンAが、分散相中に溶解される、請求項107から140のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、親水コロイド、非親水コロイドガム、もしくはキトサンであり、またはそれを含む、請求項105から141のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、可逆性親水コロイドであり、またはそれを含む、請求項142に記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、非可逆性親水コロイドである、請求項142に記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルもしくはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体、または1種もしくは複数のこのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物であり、またはそれを含む、請求項105から141のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含み、より任意選択でヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーが、ゼラチンであり、またはそれを含む、請求項105から141に記載の組成物。
- 可塑剤、任意選択でグリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤をさらに含む、請求項145または146に記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、アルギン酸の架橋された塩から任意選択で選択される非親水コロイドガムであり、またはそれを含む、請求項105から141のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、キトサンであり、またはそれを含む、請求項105から141のいずれかに記載の組成物。
- コアの分散相が、
シクロスポリンA、
中鎖モノ、ジ、もしくはトリグリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエトキシ化ヒマシ、および
共溶媒であり、またはこれらを含み、
コアの連続相が、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであって、任意選択でヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーが、ゼラチンであり、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、
任意選択で可塑剤、および
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも1種の界面活性剤であり、またはこれらを含む、請求項107に記載の組成物。 - コアが、
(i)ヒドロゲル形成性ポリマーの水中の溶液を含む水相プレミックスを形成することと、
(ii)分散液または任意選択で液体中のシクロスポリンAの溶液を含む分散相プレミックスを形成することであって、任意選択で液体は油である、ことと、
(iii)水相プレミックス(i)および分散相プレミックス(ii)を混合してコロイドを形成することと、
(iv)ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
(v)ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固体化させ、またはゲル化もしくは固体化を可能にして水溶性ポリマーマトリックスを形成することと、
(vi)固体を乾燥させること
を含む方法によって得られるコアの特性を有するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンAを含む、請求項105から150のいずれか一項に記載の組成物。 - ステップ(ii)における分散相プレミックスが、請求項108から119もしくは121から126のいずれかに規定されたシクロスポリンAおよび分散相であり、もしくはこれらを含み、または分散相プレミックスが、シクロスポリンA、界面活性剤、および油であり、もしくはこれらを含み、界面活性剤および油が、請求項128から133のいずれか一項に規定された通りである、請求項151に記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーが、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルもしくはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体から選択される1種または複数のヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む、請求項151または請求項152に記載の組成物。
- 水相プレミックス(i)が、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)をさらに含む、請求項151から153のいずれかに記載の組成物。
- コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、およびヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散した非水相を含み、コアが、ゼラチン、SDS、ソルビトール、ポリエトキシ化ヒマシ油、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、2−(エトキシエトキシ)エタノール、およびシクロスポリンAであり、またはこれらを含み、水相(i)が、ゼラチン、ソルビトール、およびSDSであり、またはこれらを含み、分散相(ii)が、ポリエトキシ化ヒマシ油、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、2−(エトキシエトキシ)エタノール、およびシクロスポリンAであり、またはこれらを含む、請求項151に記載の組成物。
- コアおよび調節放出コーティングを含み、コアが、請求項151に記載の方法によって得られるコアの特性を有するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、シクロスポリンA、中鎖モノ、ジ、またはトリグリセリド、共溶媒、および界面活性剤を含み、方法のステップ(i)における水相プレミックスが、ヒドロゲル形成性ポリマーおよび界面活性剤を含み、方法のステップ(ii)における分散相プレミックスが、中鎖モノ、ジ、またはトリグリセリド、シクロスポリンA、界面活性剤、および共溶媒を含み、コアが、請求項94から104のいずれかに記載の第1のコーティングで任意選択でコーティングされ、任意選択でコーティングされたコアが、請求項86から93のいずれかに記載の調節放出コーティングでコーティングされる、請求項1から83のいずれかに記載の調節放出組成物。
- コアが、請求項94から104のいずれかに記載の第1のコーティングでコーティングされ、コーティングされたコアが、請求項86から93のいずれかに記載の調節放出コーティングでコーティングされる、請求項156に記載の組成物。
- ミニビーズの形態での請求項1から157のいずれかに記載の組成物。
- ミニビーズの最大断面寸法が、0.1〜5mm、例えば、1mm〜5mmである、請求項158に記載の組成物。
- ミニビーズが、球状であり、1.5以下、例えば、1.1〜1.5のアスペクト比を有する、請求項158または159のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項158から160のいずれか一項に記載の多数のミニビーズを含む組成物。
- 外側水溶性保護コーティング、例えば、水溶性HPMCを含む外側コーティングを含む、請求項1から161のいずれかに記載の組成物。
- 0.1mg〜1000mg、任意選択で1mg〜500mg、例えば、10mg〜300mg、または25〜250mg、適切には約25mg、35mg、約75mg、約180mg、約210mg、または約250mgのシクロスポリンAを含む経口投与用単位剤形に製剤化される請求項1から162のいずれかに記載の組成物。
- 単位剤形が、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、HPMCカプセル剤、圧縮錠剤、またはサッシェ剤から選択される、請求項163に記載の組成物。
- 医薬として使用するための請求項1から164のいずれかに記載の組成物。
- 炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、重症筋無力症、過敏性腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、化学療法関連腸炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎(コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む)、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、または肉芽腫性大腸炎、骨髄移植後の拒絶反応の防止、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症、または肛門周囲瘻を含めた肛門周囲クローン病の処置で使用するための請求項1から165のいずれかに記載の組成物。
- GITの状態、例えば、GITの炎症状態の処置で使用するための請求項1から164のいずれかに記載の組成物。
- GITの状態が、過敏性腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、または慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、炎症性障害、例えば、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎(コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む)、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、肉芽腫性大腸炎、線維症、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、HIV、もしくは腸症から選択される、請求項167に記載の組成物。
- 潰瘍性大腸炎の処置で使用するための請求項1から164のいずれかに記載の組成物。
- 炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、重症筋無力症、過敏性腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎(コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む)、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、または肉芽腫性大腸炎、骨髄移植後の拒絶反応の防止、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、rネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症、または肛門周囲瘻を含めた肛門周囲クローン病から選択される状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から164のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、方法。
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