JP2016538328A - Pde4阻害、ドーパミン代謝向上、および長期増強のための機能性食品組成物 - Google Patents

Pde4阻害、ドーパミン代謝向上、および長期増強のための機能性食品組成物 Download PDF

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Abstract

認知機能を増すための向知性作用を有する組み合わせ剤。前記組み合わせ剤は、フォスフォジエステラーゼ4阻害剤および環状アデノシン一リン酸増加剤を含む。幾つかの形態においては、前記フォスフォジエステラーゼは、ルテオリンのようなフラボノイドであり、前記環状アデノシン一リン酸増加剤は、フォルスコリンのようなラブダンジテルペンである。前記組み合わせ剤は、L−フェニルアラニン、L−カルニチン、アセチル−L−カルニチン、およびビタミンB6の一つ、またはこれらの組み合わせを含むこともできる。幾つかの形態においては、アーティチョーク抽出物のような植物抽出物が、PDE4阻害剤源として使用されることができる。認知機能を増すために、前記組み合わせ剤を用いる方法も含まれる。【選択図】図2

Description

(関連出願の相互参照)
本願は、2013年9月27日に出願された米国仮特許出願第61/883,433号、2014年9月6日に出願された米国仮特許出願第62/046,953号、および2014年9月7日に出願された米国仮特許出願第62/047,055号の利益を主張し、その開示内容の全体は、全ての目的のために、参照により本願明細書に包含される。
(技術分野)
本発明は、栄養補給剤およびその使用方法に関する。
PDE4阻害剤の利点についての相当量の研究がなされてきた。動物モデルにおいて、合成PDE4阻害剤は、物体記憶を高め、かつスポコラミン、つまりNMDAアンタゴニストによって、かつトリプトファンおよびセロトニンが使い果たされた状況下において生じる学習記憶、作業記憶および参照記憶の欠乏を退行させることが示されてきた(参考文献1〜6)。
アルツハイマー病、痴呆、および他の神経変性状態に関して、認知機能増強のためのPDE4阻害剤の可能性を論じた幾つかの論文が、文献の中で発表されてきた。PDE4阻害剤は、老齢の動物の脳についての性能も改善し、動物モデルにおいて、ある種の虚血性脳卒中が原因となる損傷から保護することが示されてきた。長期記憶喪失および軽度認知障害を治療するという意図をもって、実験的な新型PDE4阻害剤が定期的に開発されている。残念ながら、最も研究されたPDE4阻害剤の一つであるロリプラムは、低用量で嘔吐する(吐き出す)という副作用を有していた。ロリプラムよりも副作用の面で優れた、記憶力を高めるPDE4阻害剤を開発するための多くの研究が残っている(参考文献7〜13)。
一態様において、人間または他の哺乳類における認知機能を増すための向知性作用を有する組み合わせ剤が提供される。前記組み合わせ剤は、有効量のフォスフォジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と、環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加剤とを含む。向知性作用を有する組み合わせ剤の一実施形態では、a)前記組み合わせ剤は、有効量のアセチル−L−カルニチンまたはその生理学的に許容できる塩を含み、b)前記PDE4阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの任意の組み合わせを含み、c)前記PE4阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、ビオカニンA、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの任意の組み合わせを含み、d)前記cAMP増加剤は、ラブダンジテルペンであり、e)前記cAMP増加剤は、フォルスコリン、そのグルコシド、またはその生理学的に許容できる塩であり、f)前記cAMP増加剤がフォルスコリンの場合、前記フォルスコリンは、前記組み合わせ剤の一日用量あたり約0.9mg〜約4.4mgの範囲にあり、g)前記cAMP増加剤がフォルスコリンの場合、前記フォルスコリンに対する前記アセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1であり、h)前記組み合わせ剤は、L−フェニルアラニン、L−カルニチン、アセチル−L−カルニチン、ビタミンB6、およびそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせを有効量含み、i)前記PDE4阻害剤、前記cAMP増強剤、または両者は、1または複数の植物抽出物の形態で前記組み合わせ剤に添加されることができ、j)前記組み合わせ剤は、栄養補給剤であり、またはk)a)〜j)の任意の組み合わせである。
別の態様において、人間または他の哺乳類における認知機能を増すための栄養補給剤が提供される。前記栄養補給剤は、有効量のフォルスコリンおよびアセチル−L−カルニチンを含み、有効量のPDE4阻害剤を含んでいる植物抽出物をさらに含む。前記栄養補給剤の実施形態においては、a)フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1であり、b)前記フォルスコリンは、前記剤の一日用量あたり約0.9mg〜約4.4mgの範囲にあり、c)前記PDE4阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの任意の組み合わせを含み、d)前記PE4阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、ビオカニンA、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの任意の組み合わせを含み、e)前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリ抽出物の形態で、前記栄養補給剤に加えられることができ、またはf)a)〜e)の任意の組み合わせである。
さらなる一実施形態では、認知機能を増すことを要する人間または他の哺乳類の被検体において認知機能を増す方法が提供される。前記方法は、本願に記載され、何らかの栄養補給剤を投与することを含む、認知機能を増すための何らかの向知性作用を有する組み合わせ剤を投与することを含む。そのため、幾つかの実施形態では、前記方法は、有効量の環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加剤、およびアセチル−L−カルニチンを含み、有効量のPDE4阻害剤を含む植物抽出物をさらに含む栄養補給剤を前記被検体に投与することを含む。前記方法の実施形態においては、a)前記cAMP増加剤は、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であり、b)前記PDE4阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの任意の組み合わせを含み、c)前記PDE4阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、ビオカニンA、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの任意の組み合わせを含み、d)前記cAMP増加剤はフォルスコリンであり、e)前記向知性作用を有する組み合わせ剤がフォルスコリンを含む場合、フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1であり、またはf)前記向知性作用を有する組み合わせ剤がフォルスコリンを含む場合、前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリ抽出物の形態で、前記栄養補給剤に加えられることができ、あるいはg)a)〜f)の任意の組み合わせである。
別の態様において、人間または他の哺乳類における認知機能を増すための栄養補給剤が提供される。前記栄養補給剤は、有効量のフォスフォジエステラーゼ4(PDE4)阻害フラボノイドと、環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加ラブダンジテルペンとを含む。幾つかの実施形態においては、a)前記フラボノイドは、ルテオリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であり、b)前記栄養補給剤は、フラボノイド源として、アーティチョーク抽出物を含むことができ、c)前記ラブダンジテルペンは、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であってもよく、d)前記栄養補給剤は、L−フェニルアラニン、L−カルニチン、アセチル−L−カルニチン、ビタミンB6、およびピペリン、並びにそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに有効量含むことができ、またはe)a)〜d)の任意の組み合わせである。
幾つかの実施形態において、前記栄養補給剤は、一日用量あたり、5%シナリンに規格化された、約202.5mg〜約990mgのアーティチョーク抽出物と、約0.9mg〜約4.4mgのフォルスコリンとを含む。幾つかの実施形態においては、a)前記栄養補給剤は、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約180mg〜約880mgのアセチル−L−カルニチン、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約112.5mg〜約550mgのL−フェニルアラニン、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約2.25mg〜約11mgのビタミンB6、および前記栄養補給剤の一日用量あたり、約10mg〜約20mgのピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに含み、b)アセチル−L−カルニチンを含む実施形態においては、フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1であってもよく、c)前記栄養補給剤の特定の実施形態は、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約180mg〜約880mgのアセチル−L−カルニチンと、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約112.5mg〜約550mgのL−フェニルアラニンと、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約2.25mg〜約11mgのビタミンB6とを含むことができ、またはd)a)〜c)の任意の組み合わせである。特定の実施形態においては、前記栄養補給剤は、一日用量あたり、5%シナリンに規格化された、約900mgのアーティチョーク抽出物、約4mgのフォルスコリン、約750mgのアセチル−L−カルニチン、約500mgのL−フェニルアラニン、および約5mgのビタミンB6を含む。
さらなる態様においては、認知機能を増すことを要する人間または哺乳類の被検体において認知機能を増す方法が提供される。前記方法は、治療上有効量のフォスフォジエステラーゼ4(PDE4)阻害フラボノイドおよび環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加ラブダンジルテルペンを含む栄養補給剤を前記被検体に投与することを含む。幾つかの実施形態においては、a)前記フラボノイドは、ルテオリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であってもよく、b)前記栄養補給剤は、前記フラボノイド源として、アーティチョーク抽出物を含むことができ、c)前記ラブダンジテルペンは、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であってもよく、d)前記栄養補給剤は、治療上有効量のL−フェニルアラニン、L−カルニチン、アセチル−L−カルニチン、ビタミンB6、およびピペリン、並びにそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる任意の組み合わせをさらに含むことができ、またはe)a)〜d)の任意の組み合わせである。
幾つかの実施形態においては、前記方法は、一日用量あたり、5%シナリンに規格化された、約202.5mg〜990mgのアーティチョーク抽出物、および約0.9mg〜4.4mgのフォルスコリンを含む栄養補給剤を前記被検体に投与することを含む。幾つかの実施形態においては、a)前記栄養補給剤は、前記栄養補給剤の一日用量あたり約180mg〜約880mgのアセチル−L−カルニチン、前記栄養補給剤の一日用量あたり約112.5mg〜約550mgのL−フェニルアラニン、前記栄養補給剤の一日用量あたり約2.25mg〜約11mgのビタミンB6、および前記栄養補給剤の一日用量あたり約10mg〜20mgのピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに含み、b)アセチル−L―カルニチンを含む実施形態においては、フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1であってもよく、c)前記栄養補給剤の特定の実施形態は、前記栄養補給剤の一日用量あたり約180mg〜約880mgのアセチル−L−カルニチンと、前記栄養補給剤の一日用量あたり約112.5mg〜約550mgのL−フェニルアラニンと、前記栄養補給剤の一日用量あたり約2.25mg〜11mgのビタミンB6とを含むことができ、またはd)a)〜c)の任意の組み合わせである。特定の実施形態においては、前記栄養補給剤は、一日用量あたり、5%シナリンに規格化された、約900mgのアーティチョーク抽出物と、約4mgのフォルスコリンと、約750mgのアセチル−L−カルニチンと、約500mgのL−フェニルアラニンと、約5mgのビタミンB6とを含む。
さらなる態様においては、人間または他の哺乳類の認知機能を増すための栄養補給剤が提供される。前記栄養補給剤は、フォスフォジエステラーゼ4(PDE4)を阻害するための有効量の手段、環状アデノシン一リン酸(cAMP)を増すための有効量の手段、およびアセチルコリンを増すための有効量の手段を含む。幾つかの実施形態においては、前記栄養補給剤は、L−フェニルアラニン、L−カルニチン、ビタミンB6、およびピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせも有効量含む。
別の態様においては、認知機能を増すことを要する人間または哺乳類の被検体において認知機能を増す方法が提供される。前記方法は、フォスフォジエステラーゼ4(PDE4)を阻害するための手段と、環状アデノシン一リン酸(cAMP)を増すための手段と、アセチルコリンを増すための手段とを治療上有効量含む栄養補給剤を前記被検体に投与することを含む。幾つかの実施形態においては、前記栄養補給剤は、L−フェニルアラニン、L−カルニチン、ビタミンB6、およびピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせも有効量含む。
別の側面においては、人間または哺乳類において認知機能を増すための栄養補給剤が提供される。前記栄養補給剤は、メセンブレノン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩、および環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加ラブダンジルテルペンを有効量含んで提供される。幾つかの実施形態においては、a)前記ラブダンジテルペンは、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であってもよく、b)前記栄養補給剤は、L−フェニルアラニン、L−カルニチン、アセチル−L−カルニチン、ビタミンB6、およびピペリン、並びにそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに有効量含むことができ、またはc)a)〜b)の任意の組み合わせである。
本発明をより完全に理解するために、ここで、添付の図面とともに以下の詳細な説明が参照される。
図1A〜Iは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図1Aはその一部である。 図1A〜Iは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図1Bはその一部である。 図1A〜Iは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図1Cはその一部である。 図1A〜Iは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図1Dはその一部である。 図1A〜Iは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図1Eはその一部である。 図1A〜Iは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図1Fはその一部である。 図1A〜Iは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図1Gはその一部である。 図1A〜Iは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図1Hはその一部である。 図1A〜Iは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図1Iはその一部である。 栄養補給剤の成分の提案された相互作用を示す図である。
2011年9月26日に、“Abelard Lindsay”の名の下で、本発明者によって開始されたロンゲシティフォーラム(Longecity forum)の、少なくとも2013年9月27日までの投稿内容は、参照により本明細書に包含される。ロンゲシティフォーラムは、ワールドワイドウェブ:longecity.org/forum/topic/51732−chemically−induced−ltp.において、アクセスされることができる。
一態様において、認知機能を増すための向知性作用を有する組み合わせ剤が提供される。該組み合わせ剤は、有効量のフォスフォジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と、環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加剤とを含んでいる。PDE4阻害剤およびcAMP増加剤は、天然物または合成物であってもよい。PDE4阻害剤の例は、これらに限られる訳ではないが、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、ロリプラム、およびロリプラムのベンズアミド誘導体を含む。植物抽出物中で見られるPDE4阻害剤は、これらに限られる訳ではないが、PDE4阻害フラボノイド、アルカロイド、およびスチルベノイドを含む。フォスフォジエステラーゼ4は、cAMPを含む3’,5’−環状ヌクレオチドを分解するフォスフォジエステラーゼ酵素のファミリーの一要素である。人間において、フォスフォジエステラーゼ4は、脳組織に豊富に存在する。
フラボノイドは、3環系の骨格構造を有し、フラボノイドグリコシドを含む植物性化合物である。図1Aに示されたルテオリンは、PDE4を含む、3’,5’−環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ酵素を阻害することができるフラボノイドである。ルテオリンは、アーティチョーク(Cynara scolymus、チョウセンアザミ)などの特定の植物中で見られ、ルテオリンを含むアーティチョーク抽出物は、市販されている。アーティチョーク抽出物は、アーティチョーク中のシナリン、つまり、カフェオイルキナ酸の量に基づいて規格化されてもよい。PDE4阻害フラボノイドの他の例は、これらに限られる訳ではないが、玉ねぎ(Alloum cepa、アリウム・セパ)を含む多くの植物中で見られるケルセチン(図1B)、柑橘植物中で見られるヘスペリジン(図1C)、ムラサキツメクサ(Trifoleum pretense、トリフォリウム・プラテンセ)を含む多くの植物中で見られるバイオカニンA(図1D)、大豆中で見られるゲニステイン(図1E)を含む。これらの植物化合物を含む抽出物は、市販されている。PDE4阻害アルカロイドの非限定的な例は、図1Fに示されたメセンブレノンである。メセンブレノンは、カンナとしても知られる、多肉多汁のハーブであるセレチウムトーチュオサム(Sceletium tortuosum)中で見られ、メセンブレノンを含むカンナ抽出物は、市販されている。スチルベノイドは、C6−C2−C6構造を有するスチルベン誘導体である。PDE4阻害スチルベノイドの非限定的な例は、ブドウおよび他の果実の中で見られるレスベラトロール(図1G)である。レスベラトロールを含むブドウ抽出物は市販されている。ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンA、ゲニステイン、メセンブレノン、およびレスベラトロールのグリコシドは、PDE4阻害剤として作用してもよい(参考文献46〜51)。PDE阻害剤は、例えば、アメリカ合州国ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichから、精製された成分として市販され、および/または、例えば、アメリカ合州国イリノイ州ブルーミングデールのNow Foods、アメリカ合州国カリフォルニア州ロスアンゼルスのJarrow Formulas、アメリカ合州国カリフォルニア州スコットバレーのSource Naturals、アメリカ合州国ユタ州パークシティのNeutraceutical、アメリカ合州国ノースダコダ州ファーゴにあるSwanson Health Products、アメリカ合州国カリフォルニア州ソキュエルのPlanetary Herbals、およびアメリカ合州国カリフォルニア州ヴェンチュラのBetter Body Sportsから、植物抽出物として市販されている。
細胞内のcAMPレベルを増加させる薬剤は、これらに限定される訳ではないが、ホルモン、およびドーパミン、イソプロテレノール、アデノシン、カルバシクリン、エンドセリン、エピネフリン、グルカゴン、パラチロイドホルモン、プロスタグランジン、バソプレッシン、コレラ毒素、百日咳毒素、およびcAMP増加ラブダンジテルペンなどの他の生物活性剤(bioactive agent)を含む。ラブダンジテルペンは、二環式のジテルペン骨格構造を有する天然物である。図1Hに示されたフォルスコリンは、酵素であるアデニル酸シクラーゼを刺激できるラブダンジテルペンであり、ATPのcAMPへの転化を触媒する。フォルスコリンは、植物であるコレウスフォルスコリ中で見られ、フォルスコリンを含むコレウスフォルスコリ抽出物は市販されている。精製されたフォルスコリン剤(preparation)も市販されている。フォルスコリンの合成および天然誘導体は、これらに限られる訳ではないが、フォルスコリングリコシド、7−デアセチルフォルスコリンおよび6−アミノアセチルフォルスコリンを含み、アデニリルシクラーゼ活性を刺激できる。幾つかの実施形態においては、一日用量あたり約1〜約4mgの量のフォルスコリン、あるいは、一日用量あたり約1〜約4mgのフォルスコリンと同等の、認知機能に対する効果を生み出す量のフォルスコリン誘導体または他のcAMP増加剤が、向知性作用を有する組み合わせ剤に含まれる。
幾つかの実施形態においては、PDE4阻害剤、cAMP増加剤、またはその両方は、
1または複数の植物抽出物の形態で向知性作用を有する組み合わせ剤に加えられることができる。例えば、向知性作用を有する組み合わせ剤は、PDE4阻害剤源のルテオリンとしてアーティチョーク抽出物を含むことができ、フォルスコリン源としてコレウスフォルスコリ抽出物を含むことができる。上述のように、PDE4阻害剤源として用いられることができる植物抽出物は、これらに限られる訳ではないが、玉ねぎ、柑橘植物、ムラサキツメクサ、および大豆、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
環状AMPは、長期の増強作用および他の神経系プロセスの役割を果たすと考えられる。アデニリルシクラーゼをPDE4阻害剤と結合させることにより、cAMPの分解が減ぜられるとともに、cAMPの産生が高められることができるようになり、その結果、体内のcAMPレベルが高められ、細胞内のcAMPレベルが高められる。従って、栄養補給剤を含む向知性作用を有する組み合わせ剤の実施形態は、被検体に投与されたときに、神経系の機能に影響を及ぼすことができる。
幾つかの実施形態においては、向知性作用を有する組み合わせ剤は、生理学的に許容できる、または薬学的に許容できるPDE4阻害剤の塩、cAMP増強剤、および/または組み合わせ剤の他の成分を含む。生理学的に許容できる塩および薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で周知であり、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容できる毒性のない酸から調製される塩を含む。好適な毒性のない酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などのような無機および有機酸を含むことができる。例えば、アミノ酸の遊離カルボキシル基を用いて形成される塩は、これらに限られる訳ではないが、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄を含む無機塩基、並びに、これらに限られる訳ではないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、およびプロカインを含む有機塩基から誘導されることができる。
向知性作用を有する組み合わせ剤、または向知性作用を有する組み合わせ剤の任意の個々の成分は、例えば、カプセル、丸薬、錠剤の形態で経口摂取されることができ、薬学的または生理学的に許容できる担体を含むことができる。例えば、不活性であり、薬学的または生理学的に許容できる固体担体は、希釈剤、着香剤、着色剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、または結着剤として作用してもよい1または複数の物質であってもよい。固体担体材料は、カプセル化材料も含むことができる。担体の例は、これらに限られる訳ではないが、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、微結晶セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアセチルセルロースのようなセルロースエステル、エチルセルロース;造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸、あるいは複雑珪酸塩(complex silicate);結着剤、例えば、スターチ、ポリビニルピロリドン、PEG−8000、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、またはタルクを含む。
向知性作用を有する組み合わせ剤またはその成分の何れかの経口投与は、好適な投与手段であるが、静脈内投与、鼻腔内投与または直腸内投与のような他の投与手段または注射あるいは吸入による他の投与手段も考えられる。意図された投与方法に応じて、前記組み合わせ剤またはその成分の何れかは、例えば、液体、懸濁液、座薬または粉末のような固体、半固体、液体投与形態の形であってもよい。幾つかの実施形態において、向知性薬の組み合わせ剤は、正確な投与量の単回投与に適した単回投与形態で投与されることができる。また、当業者であれば、前記組成物またはその成分の何れかを適切な方法で、かつRemington‘s Pharmaceutical Sciences,Gannaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1990に開示されたような慣例に従って、調製する。
向知性作用を有する組み合わせ剤、およびその成分の何れかの有効量は、例えば、投与される被検体の重さ、投与方法、および被検体の総体的な健康状態に従って変えることができる。投与量または有効量は、公知の技術(例えば、Ansel,et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery;Lieberman(1992)Pharmaceutical Dosage Form(vol.1−3),Dekker,ISBN 0824770846,082476918X,0824712692,0824716981、およびLloyd(1999)The Art,Science and Technology of Phamaceutical Compoundingを参照)を用いて当業者によって確かめられるであろう。
幾つかの実施形態においては、向知性薬の組み合わせ剤は、一遍に、または経時的に任意の順序で投与されることができる。実施形態に応じて、例えば、PDE4阻害剤、cAMP増加剤、および前記組み合わせ剤の他の成分は、一遍に、または経時的に任意の順序で組み合わせとして投与されることができる。
向知性作用を有する組み合わせ剤は、カプセルまたは錠剤のような単一製剤として投与される形態であってもよく、一日用量の投与形態であってもよい。幾つかの実施形態においては、前記組み合わせは、栄養補給剤である。
向知性作用を有する組み合わせ剤は、認知機能を増すため、または高めるために、被検体に投与されることができる。認知機能は、集中力、用心深さ、関心、注意力、意欲、覚醒状態、および長期記憶のような高次の脳のプロセスを意味する。有効量、すなわち物質の治療上の有効量は、被検体における認知機能を増す、または向上させる量のことである。
幾つかの場合において、認知機能は、学習材料(studied material)の長期記憶、空間探索(spatial search)、および文法的推論テストのような認知テストを用いて評価されることができる。
被検体は、人間または他の哺乳類であってもよい。
学習および記憶力を改善するように、PDE4阻害剤を理論化する主な手段は、二次メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸(cAMP)が細胞内に存在する期間を長くすることである。この場合、前記手段は、cAMP応答配列結合タンパク質であるCREBを活性化でき、これにより、細胞核およびミトコンドリア内でのCREBの遺伝子転写活性を増すことができる。遺伝子転写活性は、学習および記憶力にとって不可欠である長期増強(LTP)活性をもたらすように理論化されるものである。さらに、CREBによって増加させられた、脳由来神経栄養因子(BDNF)の転写は、学習における短期記憶の改善と関連があるとされている(参考文献14−20)。
フォルスコリンは、伝統的なアーユルヴェーダ医学において広く使用されてきた、植物であるコレウスフォルスコリから誘導される化学物質である。また、フォルスコリンは、細胞内のcAMPのレベルを増加させる能力のために、広く研究されてきた(参考文献21−23)。
ルテオリンは、3’,5’−環状ヌクレオチドを分解するフォスフォジエステラーゼ酵素のファミリー(PDE1〜5)を阻害することができる。フォスフォジエステラーゼ1およびフォスフォジエステラーゼ5の阻害は、シナプス可塑性に関して有益な活性を示した(参考文献24〜27)。ロリプラムのようなPDE4特異的阻害剤も公知である(参考文献28)。
細胞内でのCREBの活性は、チロシンヒドロキシラーゼのような、ドーパミン代謝において重要な酵素である酵素の転写を増すことを示してきた。これらの酵素の転写の増加によって、ドーパミンの前駆体のプロセシングが増加されるようになる。必須アミノ酸であるL−フェニルアラニンは、フェニルアラニンヒドロキシラーゼによってL−チロシンに転換され、その後、チロシンヒドロキシラーゼによってL−ドーパに転換される。ビタミンB6は、ドーパデカルボキシラーゼによって、L−ドーパからドーパミンへの転換を支援することができる(参考文献29〜32)。そのため、L−フェニルアラニンおよび/またはビタミンB6は、栄養補給剤の実施形態に添加されることができる。
向知性作用を有する組み合わせ剤の幾つかの実施形態によって、午後の眠気および短期記憶の一時的な減少が生じる場合がある。研究によって、フォルスコリンが酵素であるアセチルコリンエステラーゼの転写を増すという証拠が提供された。アセチルコリンエステラーゼは、脳内においてアセチルコリンを破壊する。眠気は、抗コリン作用薬である薬の一般的な症状であるため、過剰のアセチルコリンエステラーゼによって、アセチルコリンレベルは低下させられ、これにより眠気が生じると考えられる。アセチル−L−カルニチンによって、脳内でのアセチルコリンのレベルが増すことが明らかにされたため、アセチル−L−カルニチンは、フォルスコリンによってアセチルコリンエステラーゼの転写の増加を妨害するのに役立つことができると考えられる(参考文献33〜35)。そのため、アセチル−L−カルニチンまたはL−カルニチンは、栄養補給剤に加えられることができる。アセチル−L−カルニチンまたはL−カルニチンを含む実施形態においては、午後の眠気および短期記憶の問題は、大きく軽減される。
カンナ抽出物およびメセンブレノンが、PDE4を顕著に阻害することが明らかにされている(参考文献38)。アーティチョーク抽出物よりは有益ではなかったが、カンナ抽出物を含む実施形態は、認知機能を増すことにおいて有効であった。
特定の実施形態においては、複数の成分は、哺乳類の脳内においてシナプスの機能および認知機能を改善するための相乗的組み合わせを生み出すように結合される。これらの成分は、フォルスコリンのような環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加ラブダンジテルペン、アーティチョーク抽出物内に含まれるルテオリンのようなPDE4阻害フラボノイド、アミノ酸であるL−フェニルアラニン、ビタミンB6、および四級アンモニウム化合物であるL−カルニチンまたはそのアシル化誘導体であるアセチル−L−カルニチンを含む。
理論によって拘束されることを望むものではないが、これらの成分が栄養補給剤の形態で一緒に経口摂取されると、PDE−4は阻害されて、cAMPは増加され、これにより、CREB(cAMP応答配列結合タンパク質)の活性は持続されるようになると考えられている。このことは、有効な長期増強(LTP)を維持するのに役立ち、これにより、記憶を維持するのに役立つ。さらに、L−フェニルアラニンは、PDE4阻害剤によるチロシンヒドロキシラーゼの発現増加に役立つように、ドーパミン代謝経路に適切な前駆体を提供すると考えられ、ビタミンB6は、ドーパミン代謝の補助因子として振る舞うと考えられている(図2参照)。また、L−カルニチンおよびアセチル−L−カルニチンは、フォルスコリンによるアセチルコリンエステラーゼの発現増加を妨害すると考えられている。そのため、ドーパミン補助因子は、PDE―4阻害剤によって増強されたD1/PKA/DARPP−32シグナル伝達カスケードに対して補助因子の安定した供給をもたらし、その後のドーパミン合成およびチロシンヒドロキシラーゼ遺伝子転写の増加が原因となる代謝回転の増加をもたらすと考えられている(参考文献36−45)。
実験によって決定された成人についての幾つかの特定の実施形態は、
200mgのアセチル−L−カルニチンと、
1mgのフォルスコリンと、
5%シナリンに規格化された、225mgのアーティチョーク抽出物と、
125mgのL−フェニルアラニンと、
2.5mgのビタミンB6と、
を含む。
代替の処方は、
200mgのアセチル−L−カルニチン、
1mgのフォルスコリン、
5%シナリンに規格化された、225mgのアーティチョーク抽出物、
または、
1mgのフォルスコリン、
5%シナリンに規格化された、225mgのアーティチョーク抽出物、
125mgのL−フェニルアラニン、
を含む。
これらの特定の実施形態は、例示的なものであり、各成分の質量は、効能の明らかな低下がない限り、10%変えられてもよい。また、服用量は、一日あたり1〜2回、1〜3回、1〜4回、2〜3回、2〜4回、3〜4回、または1、2、3回、あるいは4回であってもよい。そのため、幾つかの実施形態においては、一日用量あたりの成分の範囲は、5%シナリンに規格化された、約202.5mg〜約495mg、約202.5mg〜約742.5mg、または約202.5mg〜約990mgのアーティチョーク抽出物、および約0.9mg〜約2.2mg、約0.9mg〜約3.3mg、または約0.9mg〜約4.4mgのフォルスコリンであってもよい。
代わりに、一日用量は、5%シナリンに規格化された、約225mg、約450mg、約675mg、または約900mgのアーティチョーク抽出物、および約1mg、約2mg、約3mg、または約4mgのフォルスコリンであってもよく、あるいはそのような量を10%変えてもよい。
さらに、幾つかの実施形態においては、栄養補給剤は、一日用量あたりの範囲において、以下の成分の1つ、または以下の成分の組み合わせを含むことができる。
約180mg〜約440mg、約180mg〜約660mg、または約180mg〜約880mgのアセチル−L−カルニチン、
約112.5mg〜約275mg、約112.5mg〜約412.5mg、または約112.5mg〜約550mgのL−フェニルアラニン、および、
約2.25mg〜約5.5mg、約2.25mg〜約8.25mg、または約2.25mg〜約11mgのビタミンB6。
代わりに、一日用量は、約200mg、約400mg、約600mg、または約800mgのアセチル−L−カルニチン、約125mg、約250mg、約375mg、または約500mgのL−フェニルアラニン、および約2.5mg、約5mg、約7.5mg、または約10mgのビタミンB6であってもよく、あるいはそのような量を10%変えてもよい。
アルカロイドであるピペリン(図1I)が、栄養補給剤を含む向知性作用を有する組み合わせ剤の成分として含まれることもできる。ピペリンは、黒胡椒中に存在し、肝臓および消化管中におけるグルクロン酸抱合を阻止することによってフラボノイドの生物学的利用能を高めるために、栄養補給製品中で使用されてきた。ピペリンが、クルクミンの生物学的利用能を2000%高め、かつレスベラトロールの生物学的利用能を高めることが見出された(参考文献52〜53)。栄養補給剤の実施形態においては、ピペリンは、向知性作用を有する組み合わせ剤の一日用量あたり、約10mg〜約20mgの範囲で含まれていてもよい。
異なる種類の着色料、賦形剤、結着剤、カプセル剤、およびコーティング剤のような追加の不活性な成分が許容される。
アセチル−L−カルニチンを含む実施形態においては、フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比が約200:1の場合には、認知機能に特に良好な効果がもたらされると考えられる。
一日用量あたり1〜4mgの量のフォルスコリンは、フォルスコリン補給剤において典型的に提供される量(25mg〜50mg)よりも少ない。1〜4mgの一日用量は、認知面に積極的な利益をもたらすために、本発明者によって見出された。一方で、量が多くなると、副作用が生じ、かつ認知面での利益が減少し、または失われた。
本明細書で使用されるように、物質の量に関連する「約」という用語は、実験誤差の範囲内の量を示す。
本明細書で言及される範囲(range)および境界(limit)は、所定の境界内にある全ての部分的な範囲を含むものであり、他に言及のない限り、境界そのものを含む。
本発明は、添付の実施例を参照することによって、より良く理解されるであろう。該実施例は、例示の目的だけを意図したものであり、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
(実施例1)
アーティチョーク抽出物およびフォルスコリン
本発明者は、5%シナリンに規格化された、900mgのアーティチョーク抽出物(イリノイ州ブルーミングデールのNow Foods)と、1%フォルスコリンに規格化され、3.85mgのフォルスコリンを生じる、385mgのコレウスフォルスコリ根(ユタ州パークシティのNeutraceutical)とを摂取した。該組み合わせ剤は、毎朝1回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、基準と比べて、空間探索および文法的推論テストの結果が良好であった。本発明者は意欲の増加を感じ、長時間学習することができた。主観的ではあるが、彼はまた、学習された材料を良好に記憶した。本発明者は、昼に極度の疲労を感じ、一対の項目(対象とその位置)を記憶する対連合学習テストである「Paired Associates」(カナダオンタリオ州のCambridge Brain Sciences)によって測定された短期記憶は、僅かに負の影響を受けた。
(実施例2)
アーティチョーク抽出物、フォルスコリンおよびL−フェニルアラニン
本発明者は、実施例1のようにアーティチョーク抽出物とフォルスコリンとを摂取し、さらに、L−フェニルアラニン(イリノイ州ブルーミングデールのNow Foods)を1500mgまで摂取した。該組み合わせ剤は、毎朝1回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、基準と比べて、空間探索および文法的推論テストの結果が良好であり、意欲の増加を感じ、長時間学習することができ、主観的ではあるが、学習された材料を良好に記憶した。単にアーティチョーク抽出物とフォルスコリンとを含む組み合わせ剤と比べて、本発明者が昼に感じる疲労は少なかった。対連合学習テストである「Paired Associates」(カナダオンタリオ州のCambridge Brain Sciences)によって測定された短期記憶は、僅かに負の影響を受けた。
(実施例3)
アーティチョーク抽出物、フォルスコリン、L−フェニルアラニンおよびビタミンB6
本発明者は、実施例2のように、アーティチョーク抽出物と、フォルスコリンと、L−フェニルアラニンとを摂取し、さらに、ビタミンB複合体(ユタ州パークシティのNeutraceutical)の一部としての5mgのビタミンB6を摂取した。該組み合わせ剤は、毎朝1回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、基準と比べて、空間探索および文法的推論テストの結果が良好であり、意欲の増加を感じ、長時間学習することができ、主観的ではあるが、学習された材料を良好に記憶した。発明者が昼に感じる疲労は少なく、積み重ね(Stack)の効果は、前記組み合わせ剤を摂取した数日間に亘って、減じなかった。対連合学習テストである「Paired Associates」(カナダオンタリオ州のCambridge Brain Sciences)によって測定された短期記憶は、僅かに負の影響を受けた。
(実施例4)
アーティチョーク抽出物、フォルスコリン、L−フェニルアラニン、ビタミンB6およびL−カルニチン
本発明者は、実施例3のように、アーティチョーク抽出物と、フォルスコリンと、L−フェニルアラニンと、ビタミンB6とを摂取し、さらに、750mgのアセチル−L−カルニチン(ノースカロライナ州バーリングトンのPrimaforce)を摂取した。該組み合わせ剤は、毎朝1回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、基準と比べて、空間探索および文法的推論テストの結果が良好であり、意欲の増加を感じ、長時間学習することができ、主観的ではあるが、学習された材料を良好に記憶した。本発明者は昼に疲労を感じなかった。フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの量は、前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者の対連合スコアがこれ以上低下しなくなるまで増加された。
(実施例5)
この実施例は、被検体による証明書に基づく。被検体は、集中力および記憶力に問題がある女性であった。栄養補給剤は、カプセル形態であり、カプセルは、5%シナリンに規格化された、300mgのアーティチョーク抽出物、約4/3mgのフォルスコリン、167mgのL−フェニルアラニン、5/3mgのビタミンB6、および250mgのアセチル−L−カルニチンを含んでいた。さらに、担体としての、セルロース、植物性ステアリン酸、およびシリカが含まれていた。栄養補給剤を摂取後、被検体は、関心、気力および記憶力の増加を報告した。
(実施例6)
この実施例は、男性の被検体による証明書に基づく。栄養補給剤は、カプセル形態であり、カプセルは、5%シナリンに規格化された、300mgのアーティチョーク抽出物、約4/3mgのフォルスコリン、167mgのL−フェニルアラニン、5/3mgのビタミンB6、および250mgのアセチル−L−カルニチンを含んでいた。さらに、担体としての、セルロース、植物性ステアリン酸、およびシリカが含まれていた。栄養補給剤を摂取後、被検体は、関心および心理的視野の増加を報告した。
(実施例7)
この実施例は、男性の被検体による証明書に基づく。栄養補給剤は、カプセル形態であり、カプセルは、5%シナリンに規格化された、300mgのアーティチョーク抽出物、約4/3mgのフォルスコリン、167mgのL−フェニルアラニン、5/3mgのビタミンB6、および250mgのアセチル−L−カルニチンを含んでいた。さらに、担体としての、セルロース、植物性のステアリン酸、およびシリカが含まれていた。栄養補給剤を摂取後、被検体は、関心および集中力の増加を報告した。
(実施例8)
本発明者は、25mgのカンナ抽出物(カリフォルニア州ロスアンゼルスのOrganic African Red Tea ImportsのZembrin(登録商標))、1500mgのL−フェニルアラニン、および4mgのフォルスコリン(カリフォルニア州ヴェンチュラのBetter Body Sports LLC)を摂取した。この組み合わせ剤は、毎朝1回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、「Polygons」および「Odd One Out」テスト(カナダオンタリオ州のCambridge Brain Sciences)において、より良好なスコアを得た。学習は、より容易になり、より楽しくなった。
参考文献
以下の刊行物は、参照により本明細書に包含される。

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本発明は、好適な実施形態と関連付けて説明されたが、当業者が容易に理解するように、本発明の原理および範囲から逸脱しない限り、修正および変形が利用されてもよいと理解されるべきである。したがって、このような修正が本発明および以下の特許請求の範囲内において実行されてもよい。

Claims (58)

  1. 有効量のフォスフォジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と、環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加剤とを含む、
    被験者の認知機能を増すための向知性作用を有する組み合わせ剤。
  2. 有効量のアセチル−L−カルニチンまたはその生理学的に許容できる塩をさらに含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  3. 前記PDE4阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくは、スチルベノイド、または、それらの組み合わせを含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  4. 前記PDE4阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンA、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの組み合わせを含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  5. 前記cAMP増加剤は、ラブダンジテルペンである、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  6. 前記cAMP増加剤は、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩である、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  7. 前記cAMP増加剤は、フォルスコリンであり、
    該フォルスコリンは、前記組み合わせ剤の一日用量あたり、約0.9mg〜約4.4mgの範囲で含まれる、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  8. 有効量のアセチル−L−カルニチンをさらに含み、
    前記cAMP増加剤はフォルスコリンであり、
    フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1である、
    請求項1に記載の向知性薬作用を有する組み合わせ剤。
  9. L−フェニルアラニン、L−カルニチン、アセチル−L−カルニチン、ビタミンB6、ピペリン、およびそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の1つ、または該群から選ばれる成分の組み合わせを有効量含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  10. 有効量のアセチル−L−カルニチンをさらに含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  11. 有効量のピペリンをさらに含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  12. 有効量のL−フェニルアラニンをさらに含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  13. 有効量のビタミンB6をさらに含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  14. 前記PDE4阻害剤、前記cAMP増加剤、またはその両方は、1または複数の植物抽出物の形態で、前記組み合わせ剤中に存在する、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  15. 有効量のアセチル−L−カルニチンをさらに含み、
    前記PDE4阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンA、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの組み合わせであり、
    前記cAMP増加剤は、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であり、
    前記組み合わせ剤は、L−フェニルアラニン、L−カルニチン、アセチル−L−カルニチン、ビタミンB6、ピペリン、およびそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の組み合わせをさらに含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  16. 栄養補給剤の形態であり、
    前記cAMP増加剤として、フォルスコリン、およびアセチル−L−カルニチンを有効量含み、有効量のPDE4阻害剤を含む植物抽出物をさらに含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  17. フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1である、
    請求項16に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  18. 前記補給剤の一日用量あたり、前記フォルスコリンが約0.9mg〜約4.4mgの範囲で存在する、
    請求項16に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  19. 前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリ抽出物の形態で前記栄養補給剤中に存在する、
    請求項16に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  20. 前記PDE4阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの組み合わせを含む、
    請求項16に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  21. 前記PDE4阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンA、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの組み合わせである、
    請求項16に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  22. 前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリの形態で、前記栄養補給剤中に存在し、フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1である、
    請求項21に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  23. 栄養補給剤の形態であり、
    前記PDE4阻害剤として、フォスフォジエステラーゼ4(PDE4)阻害フラボノイドと、前記cAMP増加剤として、環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加ラブダンジテルペンと、アセチル−L−カルニチンとを有効量含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  24. 前記フラボノイドはルテオリンである、
    請求項23に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  25. 前記栄養補給剤は、フラボノイド源としてのアーティチョーク抽出物を含む、
    請求項23に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  26. 前記ラブダンジテルペンは、フォルスコリンである、
    請求項23に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  27. L−フェニルアラニン、L−カルニチン、ビタミンB6、およびピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる任意の組み合わせを、さらに有効量含む、
    請求項23に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  28. 有効量のピペリンをさらに含む、
    請求項23に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  29. 有効量のL−フェニルアラニンをさらに含む、
    請求項23に記載の向知性薬作用を有する組み合わせ剤。
  30. 有効量のビタミンB6をさらに含む、
    請求項23に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  31. 栄養補給剤の形態であり、一日用量の形態において、
    前記PDE4阻害剤源として、5%シナリンに規格化された、約202.5mg〜約990mgのアーティチョーク抽出物と、
    前記cAMP増加剤として、約0.9mg〜約4.4mgのフォルスコリンと、
    約180mg〜約880mgのアセチル−L−カルニチンと、を含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  32. 前記栄養補給剤の一日用量あたり、約112.5mg〜約550mgのL−フェニルアラニン、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約2.25mg〜約11mgのビタミンB6、および前記栄養補給剤の一日用量あたり、約10mg〜約20mgのピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに含む、
    請求項31に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  33. フォルスコリンに対するアセチル−L―カルニチンの質量比は、約200:1である、
    請求項31に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  34. 前記栄養補給剤の一日用量あたり、
    約112.5mg〜約550mgのL−フェニルアラニンと、
    前記栄養補給剤の一日用量あたり、約2.25mg〜約11mgのビタミンB6とをさらに含む、
    請求項31に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  35. カプセルの形態であり、カプセルあたりに、
    前記PDE4阻害剤源として、5%シナリンに規格化された、約300mgのアーティチョーク抽出物と、
    前記cAMP増加剤として、約4/3mgのフォルスコリンと、
    約250mgのアセチル−L−カルニチンと、
    約500/3mgのL−フェニルアラニンと、
    約5/3mgのビタミンB6とを含む、
    請求項1に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
  36. 認知機能を増すことを必要とする被験者の認知機能を増す方法であって、
    環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加剤およびアセチル−L−カルニチンを有効量含み、かつ有効量のPDE4阻害剤を含む植物抽出物をさらに含む栄養補給剤を、前記被験者に投与することを含む、方法。
  37. 前記cAMP増加剤はフォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩である、
    請求項36に記載の方法。
  38. 前記PDE4阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの組み合わせを含む、
    請求項36に記載の方法。
  39. 前記PDE4阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンA、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの組み合わせを含む、
    請求項36に記載の方法。
  40. 前記cAMP増加剤はフォルスコリンである、
    請求項39に記載の方法。
  41. フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1である、
    請求項40に記載の方法。
  42. 前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリ抽出物の形態で、前記栄養補給剤中に存在する、
    請求項40に記載の方法。
  43. 前記PDE4阻害剤はフラボノイドであり、前記環状cAMP増加剤はラブダンジテルペンである、
    請求項36に記載の方法。
  44. 前記フラボノイドはルテオリンである、
    請求項43に記載の方法。
  45. 前記栄養補給剤は、前記フラボノイド源として、アーティチョーク抽出物を含む、
    請求項43に記載の方法。
  46. 前記ジテルペンはフォルスコリンである、
    請求項45に記載の方法。
  47. 前記栄養補給剤は、L−フェニルアラニン、L−カルニチン、ビタミンB6、およびピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせを、治療上有効量さらに含む、
    請求項45に記載の方法。
  48. 前記栄養補給剤は、有効量のピペリンをさらに含む、
    請求項45に記載の方法。
  49. 前記栄養補給剤は、有効量のL−フェニルアラニンをさらに含む、
    請求項45に記載の栄養補給剤。
  50. 前記栄養補給剤は、有効量のビタミンB6をさらに含む、
    請求項45に記載の栄養補給剤。
  51. 前記栄養補給剤は、一日用量の形態において、
    前記PDE4阻害剤として、5%シナリンに規格化された、約202.5mg〜約990mgのアーティチョーク抽出物と、
    前記cAMP増加剤として、約0.9mg〜約4.4mgのフォルスコリンと、
    約180mg〜約880mgのアセチル−L−カルニチンとを含む、
    請求項36に記載の方法。
  52. 前記栄養補給剤は、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約112.5mg〜約550mgのL−フェニルアラニン、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約2.25mg〜約11mgのビタミンB6、および前記栄養補給剤の一日用量あたり、約10mg〜約20mgのピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の組み合わせをさらに含む、
    請求項51に記載の方法。
  53. フォルスコリンに対するアセチル−L−カルニチンの質量比は、約200:1である、
    請求項51に記載の方法。
  54. 前記栄養補給剤は、
    前記栄養補給剤の一日用量あたり、約112.5mg〜約550mgのL−フェニルアラニンと、
    前記栄養補給剤の一日用量あたり、約2.25mg〜約11mgのビタミンB6と、をさらに含む、
    請求項51に記載の方法。
  55. 前記被験者は、一日用量あたり、前記栄養補給剤の2または3カプセルを投与され、
    各カプセルは、
    前記PDE4阻害剤源として、5%シナリンに規格化された、約300mgのアーティチョーク抽出物と、
    前記cAMP増加剤として、約4/3mgのフォルスコリンと、
    約250mgのアセチル−L−カルニチンと、
    約500/3mgのL−フェニルアラニンと、
    約5/3mgのビタミンB6とを含む、
    請求項36に記載の方法。
  56. メセンブレノンと、環状アデノシン一リン酸(cAMP)増加ラブダンジテルペンと、を有効量含む、
    栄養補給剤。
  57. 前記栄養補給剤は、前記メセンブレノン源として、カンナ抽出物を含む、
    請求項56に記載の栄養補給剤。
  58. 認知機能を増すことを必要とする被験者の認知機能を増す方法であって、
    前記被験者に、請求項56に記載の栄養補給剤を投与することを含む、
    方法。
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