JP2016536987A - ヒト化増殖誘導リガンド遺伝子を有する非ヒト動物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年11月19日に出願した米国仮出願第61/905,986号の優先権の利益を主張する。この出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
2014年11月5日に作成され、EFS−Webを介して米国特許商標庁に提出されたファイル名が31016_6825_SEQ.txtの32KBバイトのASCIIテキストファイル中の配列表は、本明細書中で参照によって援用される。
生物の免疫系がその生物自体の細胞および組織を攻撃するのを防止する生物の天然の機構が破壊された場合、自己免疫を生じる。この破壊によって、およびこの破壊の結果としての異常な自己指向性免疫応答によって引き起こされる疾患、障害、および容態を自己免疫疾患という。自己免疫性の疾患、障害、および容態の顕著な例には、真性糖尿病、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)、およびいくつかのアレルギーが含まれる。自己免疫疾患は、死亡原因の上位10位に入ると推定される。自己免疫疾患治療の開発における投資額は、数十億ドル規模であり、候補治療薬を試験、開発、および検証するための重要なin vivo系は、処置の安全性および有効性が保証される必要がある。さらに、かかるin vivo系は、新規の処置により患者の長期的な改善を維持することができ、おそらく、依然として対処されていない多数の疾患でさえも治癒することができるかどうかを決定する際に必要である。かかるin vivo系は、in vivoでのヒトの造血系および免疫系に関連する機能におけるアッセイ、新規の治療およびワクチンの同定のための情報源も提供する。
本発明は、改善されたin vivo自己免疫疾患系を提供して新規および既存の候補治療薬の試験、開発、および検証を可能にするために非ヒト動物を操作することが望ましいという認識を含む。本発明はまた、ヒトドナー由来のヒト造血幹細胞またはB細胞の免疫後および生着(engraftment)後のヒトリンパ球(例えば、B細胞)の改善された活性化および生存を可能にするために非ヒト動物を操作することが望ましいという認識を含む。本発明はまた、例えば、ヒトドナー由来のヒト造血幹細胞またはB細胞の生着で用いるために、ヒト化April遺伝子を有し、そして/または、そうでなければヒトAprilタンパク質またはヒト化Aprilタンパク質を発現するか、含むか、もしくは産生する非ヒト動物が望ましいという認識を含む。
本発明は、特定の方法および記載される実験条件に限定されず、したがって、方法および条件は変動し得る。本発明の範囲は特許請求の範囲によって規定されるので、本明細書中で使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定されることを意図しないことも理解すべきである。
本発明は、とりわけ、増殖誘導リガンドタンパク質(例えば、APRIL)をコードするヒト化遺伝子材料を有する改善および/または操作された非ヒト動物を提供する。ある特定の実施形態では、かかる非ヒト動物は、例えば、移植片生着、B細胞活性化、および抗原特異的B細胞の免疫後の生存におけるアッセイに有用である。かかる非ヒト動物によりB細胞活性化および抗原特異的B細胞の免疫後、ヒト造血幹細胞の生着後の生存の改善が提供されることを意図する。したがって、本発明は、非ヒト動物におけるヒト造血細胞の維持に特に有用である。特に、本発明は、齧歯類April遺伝子のヒト化を含み、その結果、当該非ヒト動物細胞の原形質膜表面上でのヒト化タンパク質の発現がもたらされる。かかるヒト化タンパク質は、生着したヒト細胞の表面上に存在するヒト化Aprilタンパク質およびリガンド/受容体の固着を介して生着したヒト細胞を認識する能力を有する。いくつかの実施形態では、本発明の非ヒト動物は、移植されたヒト造血細胞を受け入れることができ;いくつかの実施形態では、かかる非ヒト動物は、ヒト細胞を含む免疫系を生成し、そして/または有する。いくつかの実施形態では、ヒト化Aprilタンパク質は、ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6によってコードされる配列を有する。いくつかの実施形態では、本発明の非ヒト動物は、非ヒト動物および異種性の種(例えば、ヒト)由来の遺伝子材料を含む遺伝子改変April遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、本発明の非ヒト動物は、ヒト化April遺伝子を含み、ここで、ヒト化April遺伝子は、ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2、3、4、5、および6を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化Aprilタンパク質の発現は、非ヒトApril遺伝子材料(例えば、非ヒトApril遺伝子プロモーター)の調節下にある。
増殖誘導リガンド(APRIL)は、腫瘍壊死因子(TNF)リガンドスーパーファミリーのメンバーであり、多数の異なる細胞型(樹状細胞、上皮細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、およびT細胞が含まれるが、これらに限定されない)によって発現される。APRIL(腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13、TNFSF13、CD256、TALL−2、TALL2、TRDL−1、およびZTNF2ともいう)は、タイプII膜貫通タンパク質として細胞表面上に発現し、タンパク質分解後のフューリンコンセンサス部位で切断を介して可溶性形態で放出され得る。マウスおよびヒトにおけるAPRILの遺伝子構造は、両遺伝子が6つのエクソンを有し、最初の2つが膜貫通部分をコードし、残りのエクソンがタンパク質の細胞外部分をコードするという点で類似している。また、ヒトおよびマウスの両方において、フューリン切断部位はエクソン2によってコードされる。マウスおよびヒトの両方について、選択的スプライスバリアントが報告されている。ヒトでは、エクソン1および3を組み合わせる選択的スプライシングにより、エクソン2によってコードされるフューリン切断部位の不在に起因して切断に耐性を示す膜結合形態が生成される。このバリアントはAPRIL−δと命名されている。エクソン3をスキップする他の選択的スプライスバリアント(APRIL−β)またはエクソン6中の潜在性イントロンをスプライシングする他の選択的スプライスバリアント(APRIL−γ)が報告されている。しかし、これらのスプライスバリアントはマウスでは観察されていない。対照的に、アミノ酸残基120の単一のアミノの相違をもたらすスプライスバリアントが報告されており、受容体への結合がわずかに異なるだけである。
ヒトおよびマウスのAPRIL配列の例を表3に示す。cDNA配列について、連続エクソンは、交互の下線を引いたテキストによって分離されている。
非ヒト動物であって、その細胞(例えば、樹状細胞)の表面上にヒト化Aprilタンパク質を発現する非ヒト動物を提供する。具体的には、本発明は、その細胞表面上にヒト化Aprilタンパク質を発現し、このタンパク質がAprilタンパク質をコードする非ヒト動物の内因性遺伝子座の遺伝子改変によってコードされ、そして/またはこの遺伝子改変から発現される非ヒト動物を提供する。本明細書中に示した適切な例は、齧歯類、特にマウスを具体的に例示する。
Aprilトランスジェニックおよびノックアウト非ヒト動物(例えば、マウス)が報告されている(Steinら、2002,J.Clin.Invest.,109(12):1587−1598;Castigliら、2004,Proc.Nat.Acad.Sci.,101(11):3903−3908;Xiaoら、2008,Eur.J.Immunol.,38(12):3450−3458)。かかる動物は、APRILの発現、機能、および制御の分子的局面を決定するために種々のアッセイで使用されている。しかし、これらの動物に制限がないわけではない。例えば、Aprilトランスジェニックマウスは、構築物デザインに合理的に寄与し得る導入遺伝子の特異的発現パターンのためにその使用が制限されている。さらに、かかるトランスジェニックマウスでは、4つのトランスジェニック系統のうちの2つについてのみ検出可能なApril発現が観察されたが、これはT細胞のみにおいてであり、他の細胞型では検出されなかった。ヒトAPRILを発現するトランスジェニックマウスから以前の研究と矛盾する結果が得られた。例えば、組換えヒトAPRILを数回注射したマウスはT細胞の完全な活性化を実証したのに対して、ヒトAPRILを発現するトランスジェニックマウスではそうすることができなかった。AprilトランスジェニックマウスがいくつかのAPRIL媒介性生物学的機能の解明に有用であることが証明された一方で、このマウスは得られる結果が変動することが実証された。この変動は、少なくとも一部が、このマウスの作製のために使用したアプローチが異なることに基づく。したがって、APRIL媒介性生物学を活用する現在のin vivo系は不完全である。APRIL媒介性の生物学的機能およびシグナル伝達経路の分子的態様は、トランスジェニックマウスで最大限に活用されていない。
いくつかのある特定の実施形態では、本発明の非ヒト動物は、表3に表示されるヒトAPRILスプライスバリアントタンパク質を発現する。
本実施例は、齧歯類(例えば、マウス)などの非ヒト動物における増殖誘導リガンド(A PRoliferation−Inducing Ligand;April)をコードする内因性遺伝子のヒト化方法の例を示す。ヒトAPRILは、いくつかのバリアント(または対立遺伝子)形態で存在することが公知である。本実施例に記載の方法を、必要に応じて任意のヒトバリアント(または対立遺伝子)またはヒトバリアントの組み合わせ(または対立遺伝子もしくはそのフラグメント)を使用して非ヒト動物の内因性April遺伝子をヒト化するために使用することができる。本実施例では、ヒトゲノムアセンブリ(GRCh37)中に存在するヒトAPRIL遺伝子を、マウスの内因性April遺伝子のヒト化のために使用する。
本実施例は、実施例1に記載の非ヒト動物の細胞中でのヒト化April遺伝子の特徴的発現を示す。ヒト化April遺伝子は、非ヒトAprilタンパク質の細胞内部分に連結されたヒトAPRILタンパク質の細胞外部分を含むAprilポリペプチドをコードする。本実施例では、マウスApril遺伝子のエクソン1およびヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含むmRNA転写産物を、ヒト化April遺伝子のヒトエクソン配列およびマウスエクソン配列中に配置したプライマーを使用した逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によって確認した。
本発明の少なくとも1つの実施形態のいくつかの態様を記載しているが、当業者は、種々の変更形態、修正形態、および改良形態が当業者によって容易に想起されると認識すべきである。かかる変更形態、修正形態、および改良形態は、本開示の一部であることを意図し、本発明の精神および範囲に含まれることを意図する。したがって、前述の説明および図面はほんの一例であり、本発明は、以下の特許請求の範囲によって詳述される。
(項目1) 非ヒトAprilタンパク質の細胞内部分に連結されたヒトAPRILタンパク質の細胞外部分を含むAprilポリペプチドを発現する非ヒト動物。
(項目2) 前記ヒトAPRILタンパク質の細胞外部分が、ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6によってコードされる、項目1に記載の非ヒト動物。
(項目3) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が、表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも50%同一である、項目2に記載の非ヒト動物。
(項目4) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が、表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも60%同一である、項目2に記載の非ヒト動物。
(項目5) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が、表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも70%同一である、項目2に記載の非ヒト動物。
(項目6) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が、表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも80%同一である、項目2に記載の非ヒト動物。
(項目7) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が、表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも90%同一である、項目2に記載の非ヒト動物。
(項目8) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が、表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と同一である、項目2に記載の非ヒト動物。
(項目9) 前記非ヒト動物が全長内因性Aprilタンパク質を検出可能に発現しない、前記項目のいずれか1項に記載の非ヒト動物。
(項目10) 前記Aprilポリペプチドが、内因性April遺伝子座のヒト化April遺伝子から発現される、前記項目のいずれか1項に記載の非ヒト動物。
(項目11) 前記ヒト化April遺伝子が非ヒトAprilエクソン1を含む、項目10に記載の非ヒト動物。
(項目12) 前記ヒト化April遺伝子が非ヒトAprilエクソン6の全体または一部をさらに含む、項目11に記載の非ヒト動物。
(項目13) APRILプロモーターに作動可能に連結されたヒトAPRIL遺伝子の1つまたはそれを超えるエクソンを含むヒト化April遺伝子を含む非ヒト動物。
(項目14) 前記APRILプロモーターが非ヒトAprilプロモーターである、項目13に記載の非ヒト動物。
(項目15) 前記APRILプロモーターがヒトAPRILプロモーターである、項目13に記載の非ヒト動物。
(項目16) 前記ヒト化April遺伝子がヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含む、項目13〜15のいずれか1項に記載の非ヒト動物。
(項目17) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも50%同一である、項目16に記載の非ヒト動物。
(項目18) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも60%同一である、項目16に記載の非ヒト動物。
(項目19) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも70%同一である、項目16に記載の非ヒト動物。
(項目20) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも80%同一である、項目16に記載の非ヒト動物。
(項目21) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と少なくとも90%同一である、項目16に記載の非ヒト動物。
(項目22) 前記ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6が表3に表示されるヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6と同一である、項目16に記載の非ヒト動物。
(項目23) 前記ヒト化April遺伝子が非ヒトAprilエクソン1を含む、項目13〜22のいずれか1項に記載の非ヒト動物。
(項目24) 前記ヒト化April遺伝子が非ヒトAprilエクソン6の全体または一部をさらに含む、項目23に記載の非ヒト動物。
(項目25) 前記非ヒト動物が齧歯類である、前記項目のいずれか1項に記載の非ヒト動物。
(項目26) ヒトAPRIL遺伝子の1つまたはそれを超えるエクソンに作動可能に連結された非ヒトApril遺伝子の1つまたはそれを超えるエクソンを含むヒト化April遺伝子。
(項目27) 前記ヒト化APRIL遺伝子が、ヒトAPRILエクソン2〜6に作動可能に連結された非ヒトAprilエクソン1を含む、項目26に記載のヒト化April遺伝子。
(項目28) 前記ヒト化APRIL遺伝子が、前記非ヒトAprilエクソン1および前記ヒトAPRILエクソン6に隣接する5’非ヒト非翻訳領域および3’非ヒト非翻訳領域をさらに含む、項目27に記載のヒト化April遺伝子。
(項目29) 項目26〜28のいずれか1項に記載のヒト化April遺伝子によってコードされるAprilポリペプチド。
(項目30) 項目1〜25のいずれか1項に記載の非ヒト動物の単離された細胞または組織。
(項目31) 項目26〜28のいずれか1項に記載のヒト化April遺伝子を含む単離された細胞。
(項目32) 項目26〜28のいずれか1項に記載のヒト化April遺伝子を含む、マウス胚性幹細胞。
(項目33) マウス胚性幹細胞であって、そのゲノムが非ヒトAprilタンパク質の細胞内部分に連結されたヒトAPRILタンパク質の細胞外部分をコードするヒト化April遺伝子を含む、マウス胚性幹細胞。
(項目34) 前記ヒト化April遺伝子がヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含む、項目33に記載のES細胞。
(項目35) マウスを作製するための項目32、33、または34に記載のマウスES細胞の使用。
(項目36) 項目32、33、または34に記載の胚性幹細胞から生成されたマウス胚。
(項目37) 内因性April遺伝子座からAprilタンパク質を発現する非ヒト動物を作製する方法であって、前記Aprilタンパク質がヒト配列を含み、
(a)非ヒトES細胞中の内因性April遺伝子座の内因性April遺伝子をヒトAPRILタンパク質の全体または一部をコードするヒトヌクレオチド配列を含むゲノムフラグメントでターゲティングする工程;
(b)(a)のヒト配列を含む、該内因性April遺伝子座のヒト化April遺伝子を含む改変非ヒトES細胞を得る工程;および
(c)(b)の改変ES細胞を使用して非ヒト動物を作製する工程
を含む、方法。
(項目38) 前記ヒトヌクレオチド配列がヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含む、項目37に記載の方法。
(項目39) 前記ヒトヌクレオチド配列がヒトAPRILタンパク質のアミノ酸残基87〜250をコードする、項目37に記載の方法。
(項目40) 前記非ヒト動物がマウスまたはラットである、項目37〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41) 項目37〜40のいずれか1項に記載の方法から得ることができるマウスまたはラット。
(項目42) マウスのゲノムがマウスAprilタンパク質の細胞内部分に連結されたヒトAPRILタンパク質の細胞外部分をコードするヒト化April遺伝子を含むマウスを提供する方法であって、
マウスがマウスAprilタンパク質の細胞内部分に連結されたヒトAPRILタンパク質の細胞外部分をコードするヒト化April遺伝子を含むように、マウスのゲノムを改変し、それにより、前記マウスを提供する、マウスのゲノムを改変する工程を含む、方法。
(項目43) 前記ヒト化April遺伝子がヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含む、項目42に記載の方法。
(項目44) ヒト細胞をマウスに生着させる方法であって、
(a)そのゲノムがマウスAprilタンパク質の細胞内部分に連結されたヒトAPRILタンパク質の細胞外部分をコードするヒト化April遺伝子を含むマウスを提供する工程;および
(b)1つまたはそれを超えるヒト細胞を前記マウスに移植する工程
を含む、方法。
(項目45) (c)前記1つまたはそれを超えるヒト細胞の前記マウスへの生着をアッセイする工程
をさらに含む、項目44に記載の方法。
(項目46) 前記アッセイする工程が、
前記1つまたはそれを超えるヒト細胞の前記生着を、1匹またはそれを超える野生型マウスにおける生着、またはそのゲノムがマウスAprilタンパク質の細胞内部分に連結されたヒトAPRILタンパク質の細胞外部分をコードするヒト化April遺伝子を含まない1匹またはそれを超えるマウスにおける生着と比較する工程
を含む、項目45に記載の方法。
(項目47) 前記ヒト化April遺伝子がヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含む、項目44〜46のいずれか1項に記載の方法。
(項目48) ヒトAPRILタンパク質の前記細胞外部分が、表3に表示されるヒトAPRILタンパク質の残基87〜250に対応するアミノ酸を含む、項目44〜46のいずれか1項に記載の方法。
(項目49) 前記ヒト細胞が造血幹細胞である、項目44〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50) 前記ヒト細胞が静脈内に移植される、項目44〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51) 前記ヒト細胞が腹腔内に移植される、項目44〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目52) 前記ヒト細胞が皮下移植される、項目44〜49のいずれか1項に記載の方法。
Claims (16)
- 遺伝子改変齧歯類動物であって、そのゲノムが、ヒト化April遺伝子を形成する、内因性齧歯類増殖誘導リガンド(April)遺伝子のエクソン2〜5およびエクソン6の一部の、ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含むヒトゲノムセグメントでの置き換えを含み、該置き換えが内因性齧歯類April遺伝子座にあり、該ヒト化April遺伝子が該内因性齧歯類April遺伝子座の齧歯類Aprilプロモーターの制御下にあり、マウスApril遺伝子によってコードされるマウスAprilタンパク質の細胞内部分に連結された該ヒトAPRIL遺伝子によってコードされるヒトAPRILタンパク質の細胞外部分を含むヒト化Aprilタンパク質をコードし、該遺伝子改変齧歯類が該ヒト化Aprilタンパク質を発現する、遺伝子改変齧歯類動物。
- 前記齧歯類動物が全長内因性齧歯類Aprilタンパク質を検出可能に発現しない、請求項1に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
- 前記齧歯類動物がマウスまたはラットである、請求項1または請求項2に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
- 前記齧歯類動物がマウスである、請求項3に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
- 前記置き換えられる内因性マウスApril遺伝子のゲノムセグメントが、前記内因性マウスApril遺伝子のエクソン2、3、4、5と、エクソン6の一部とを含む、請求項4に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
- 前記ヒト化Aprilタンパク質が配列番号5のアミノ酸87〜250を含む、請求項5に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
- 前記ヒト化April遺伝子が前記内因性マウスApril遺伝子のエクソン1を含む、請求項6に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
- 前記ヒト化Aprilタンパク質が配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の遺伝子改変齧歯類動物。
- 齧歯類胚性幹(ES)細胞であって、そのゲノムがヒト化April遺伝子を形成する、内因性齧歯類April遺伝子のエクソン2〜5およびエクソン6の一部の、ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含むヒトゲノムセグメントでの置き換えを含み、該置き換えが内因性齧歯類April遺伝子座にあり、該ヒト化April遺伝子が該内因性齧歯類April遺伝子座の齧歯類Aprilプロモーターの調節下にあり、該齧歯類April遺伝子によってコードされる齧歯類Aprilタンパク質の細胞内部分に連結された該ヒトAPRIL遺伝子によってコードされるヒトAPRILタンパク質の細胞外部分を含むヒト化Aprilタンパク質をコードする、齧歯類胚性幹(ES)細胞。
- 請求項9に記載のES細胞から生成された齧歯類胚。
- 前記齧歯類がマウスまたはラットである、請求項9に記載の齧歯類(ES)細胞、または請求項10に記載の齧歯類胚。
- 内因性April遺伝子座からヒト化Aprilタンパク質を発現する齧歯類動物を作製する方法であって、
(a)齧歯類胚性幹(ES)細胞中の内因性April遺伝子座の内因性齧歯類April遺伝子のゲノムセグメントをヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含むゲノムフラグメントで置き換えて内因性齧歯類April遺伝子座でヒト化April遺伝子を形成する工程であって、該ヒト化April遺伝子が該内因性齧歯類April遺伝子座の齧歯類Aprilプロモーターの調節下にあり、該齧歯類April遺伝子によってコードされる齧歯類Aprilタンパク質の細胞内部分に連結された該ヒトAPRIL遺伝子によってコードされるヒトAPRILタンパク質の細胞外部分を含むヒト化Aprilタンパク質をコードする、工程;
(b)内因性齧歯類April遺伝子座に該ヒト化April遺伝子を含む改変齧歯類ES細胞を得る工程;および
(c)(b)の改変ES細胞を使用して齧歯類動物を作製する工程
を含む、方法。 - 前記齧歯類動物がマウスまたはラットである、請求項12に記載の方法。
- 前記齧歯類動物が全長内因性齧歯類Aprilタンパク質を検出可能に発現しない、請求項12または13に記載の方法。
- ヒト細胞をマウスに生着させる方法であって、
(a)そのゲノムが、ヒト化April遺伝子を形成する、内因性マウスApril遺伝子のエクソン2〜5およびエクソン6の一部の、ヒトAPRIL遺伝子のエクソン2〜6を含むヒトゲノムセグメントでの置き換えを含むマウスを提供する工程であって、該置き換えが内因性マウスApril遺伝子座にあり、該ヒト化April遺伝子が該内因性マウスApril遺伝子座のマウスAprilプロモーターの調節下にあり、該マウスApril遺伝子によってコードされるマウスAprilタンパク質の細胞内部分に連結された該ヒトAPRIL遺伝子によってコードされるヒトAPRILタンパク質の細胞外部分を含むヒト化APRILタンパク質をコードする、工程;および
(b)1つまたはそれを超えるヒト細胞を該マウスに移植する工程
を含む、方法。 - 前記ヒト細胞がヒト造血幹細胞である、請求項15に記載の方法。
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