JP2016536598A - 神経疾患のバイオマーカーを同定するための方法および神経疾患の診断 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)神経疾患について陽性である第1の試料から、ヘパリン結合親和性を有する第1の分子を単離すること;および
(b)単離された分子を、神経疾患のバイオマーカーとして検証すること
を含む、神経疾患のバイオマーカーを同定する方法が提供される。
(a)神経疾患について陽性である第1の試料中のヘパリン結合親和性を有する第1の単離された分子のレベルを同定する工程;
(b)第1の試料中に存在する神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された別のバイオマーカーのレベルを同定する工程;
(c)工程(a)で同定された単離された分子のレベルと、工程(b)で同定された他のバイオマーカーのレベルとを比較して、単離された分子のレベルと、他のバイオマーカーのレベルとの統計的に有意な関係を同定する工程;
(d)対照から得られた第2の試料において工程(a)〜(c)を繰り返して、第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されるかどうかを決定する工程;
(e)第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されない場合、ヘパリン結合親和性を有する第1の単離された分子が神経疾患のバイオマーカーであると結論付ける工程
をさらに含む。
(a)第1の試料から、第1の単離された分子と関連する、ヘパリン結合親和性を有する第2の分子のレベルを単離および同定する工程、
(b)第1および第2の単離された分子のレベルの間の比を作成する工程、
(c)工程b)で作成された比と、第1の試料中に存在する神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された別のバイオマーカーのレベルとを比較して、工程b)の比と、他のバイオマーカーのレベルとの統計的に有意な関係を同定する工程、
(d)対照から得られた第2の試料において工程(a)〜(c)を繰り返して、第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されるかどうかを決定する工程、
(e)第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されない場合、前記比が神経疾患のバイオマーカーであると結論付ける工程
をさらに含む。
(a)患者から第1の試料を取得する工程;
(b)第1の試料から、ヘパリン結合親和性を有する分子を単離および同定する工程であり、前記分子は、本明細書に記載の神経疾患のためのバイオマーカーとして検証される、工程;
(c)工程b)で同定された分子のレベルに基づいて、患者が神経疾患を有すると診断される、示差的に診断される、および/または予後診断されるかどうかを決定する工程
を含む、患者における神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のための方法が提供される。
(a)患者から試料を取得する工程;
(b)試料から、本明細書に記載の方法に従って検証された少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーを単離および同定する工程;
(c)工程(b)に由来するバイオマーカーのレベルを決定する工程;
(d)工程(b)で同定された2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルの間の比を作成する工程;
(e)哺乳動物が、参照比と比較した比の値に基づいて神経疾患を有すると診断される、示差的に診断される、および/または予後診断されるかどうかを、工程(d)で作成された比から結論付ける工程
を含む、患者における神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のための方法が提供される。
(a)患者から第1の試料を取得する工程;
(b)第1の試料から、ヘパリン結合親和性を有する第1および第2のバイオマーカーのレベルを単離および同定する工程であり、第1および第2のバイオマーカーは関連しており、第1および第2のバイオマーカーは本明細書に記載される神経疾患のためのバイオマーカーとして検証される、工程;
(c)第1および第2のバイオマーカーのレベルの比を作成して、作成比を提供する工程;
(d)対照から得られた第2の試料において工程(b)〜(c)を繰り返して、参照比を提供する工程;
(e)第1の試料において同定された作成比と、第2の試料において同定された参照比とを比較する工程;
(f)作成比と参照比との差異に基づいて神経疾患の状態を結論付ける工程
をさらに含む。
表1は、ADバイオマーカーのROC分析の概要を示す。
表2は、ADと対照、対照とCRPアイソフォームとの間の変化に関する試験対象患者基準を満たす少なくとも1つのアイソフォームを有していたタンパク質を示す。ハプトグロビンを、非還元複合体の分取ゲルから同定した。NS−有意でない。
表3は、質量分析を用いて発見された脳アミロイドのためのバイオマーカーを示す。
(a)神経疾患について陽性である第1の試料から、ヘパリン結合親和性を有する第1の分子を単離すること;および
(b)単離された分子を、神経疾患のバイオマーカーとして検証すること
を含む、方法が提供される。
(a)神経疾患について陽性であるか、または潜在的に陽性である第1の試料におけるヘパリン結合親和性を有する第1の単離された分子のレベルを同定する工程;
(b)第1の試料中に存在する神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された別のバイオマーカーのレベルを同定する工程;
(c)工程(a)で同定された単離された分子のレベルと、工程(b)で同定された他のバイオマーカーのレベルとを比較して、単離された分子のレベルと、他のバイオマーカーのレベルとの統計的に有意な関係を同定する工程;
(d)対照から得られた第2の試料において工程(a)〜(c)を繰り返して、第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されるかどうかを決定する工程;
(e)第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されない場合、ヘパリン結合親和性を有する第1の単離された分子が神経疾患のバイオマーカーであると結論付ける工程
をさらに含む。
(a)第1の試料から、第1の単離された分子と関連する、ヘパリン結合親和性を有する第2の分子のレベルを単離および同定する工程、
(b)第1および第2の単離された分子のレベルの間の比を作成する工程、
(c)工程b)で作成された比と、第1の試料中に存在する神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された別のバイオマーカーのレベルとを比較して、工程b)の比と、他のバイオマーカーのレベルとの統計的に有意な関係を同定する工程、
(d)対照から得られた第2の試料において工程(a)〜(c)を繰り返して、第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されるかどうかを決定する工程、
(e)第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されない場合、前記比が神経疾患のバイオマーカーであると結論付ける工程
をさらに含む。
(分子1のレベル/分子2のレベル)=分子の比
として表すことができる。
尤度比=感度/(1.0−特異度)。
(a)患者から第1の試料を取得する工程;
(b)第1の試料から、ヘパリン結合親和性を有する分子を単離および同定し、前記分子を本明細書に記載の神経疾患のためのバイオマーカーとして検証する工程;
(c)工程b)で同定された分子のレベルに基づいて、患者が神経疾患を有すると診断される、示差的に診断される、および/または予後診断されるかどうかを決定する工程
を含む、患者における神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のための方法が提供される。
(a)患者から試料を取得する工程;
(b)試料から、本明細書に記載の方法に従って検証された少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーを単離および同定する工程;
(c)工程(b)からバイオマーカーのレベルを決定する工程;
(d)工程(b)で同定された2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルの間の比を作成する工程;
(e)参照比と比較した比の値に基づいて、哺乳動物が神経疾患を有すると診断される、示差的に診断される、および/または予後診断されるかどうかを、工程(d)で作成された比から結論付ける工程
を含む、患者における神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のための方法が提供される。
(a)患者から第1の試料を取得する工程、
(b)第1の試料から、ヘパリン結合親和性を有する第1および第2のバイオマーカーのレベルを単離および同定する工程であり、第1および第2のバイオマーカーは関連しており、第1および第2のバイオマーカーが本明細書に記載の神経疾患のためのバイオマーカーとして検証される、
(c)第1および第2の単離された分子のレベルの間の比を作成して、作成比を提供する工程、
(d)対照から得られた第2の試料において工程(b)〜(c)を繰り返して、参照比を提供する工程、
(e)第1の試料において同定された作成比と、第2の試料において同定された参照比とを比較する工程、
(f)作成比と参照比との差異に基づいて神経疾患状態を結論付ける工程
を含む、患者における神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のための方法が提供される。
(a)神経疾患について以前に評価された哺乳動物から得られたさらなる試料において、哺乳動物において以前に評価されたヘパリン結合親和性を有する少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルを定量化する工程;
(b)工程(a)における少なくとも2つの形態の関連するバイオマーカーのレベル間の比を作成して、作成比を提供する工程;
(c)工程(b)の作成比と、神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された参照比とを比較する工程であり、参照比は、少なくとも1つの対照哺乳動物から得られた試料において工程(a)の同じ関連するバイオマーカーのレベルを定量化した後に作成され、少なくとも1つの対照哺乳動物は、神経疾患について陽性または陰性であってもよい、工程;および
(d)工程(b)の作成比を、少なくとも1つの対照哺乳動物について神経疾患に特徴的であると以前に定義された範囲の参照比と相関させることによって、神経疾患について以前に評価された哺乳動物の神経疾患状態が変化したかどうかを、工程(c)における比較から結論付ける工程
を含む、前記方法が提供される。
(a)哺乳動物から得られた試料において、本明細書に記載のヘパリン結合親和性を有する少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルを定量化する工程;
(b)工程(a)における少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルの間の比を作成して、作成比を提供する工程;
(c)工程(b)の比と、神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された参照比とを比較する工程であり、参照比は、少なくとも1つの対照哺乳動物から得られた試料において工程(a)の同じ関連するバイオマーカーのレベルを定量化した後に作成される、工程;
(d)工程b)の作成比を、少なくとも1つの対照哺乳動物について神経疾患に特徴的であると以前に定義された範囲の参照比と相関させることによって、哺乳動物が神経疾患と診断される、示差的に診断される、および/または予後診断されるかどうかを、工程c)における比較から結論付ける工程;ならびに
(e)工程d)の結論に基づいて、哺乳動物において示差的に診断された、および/または予後診断された神経疾患の重症度に基づいて異なるクラスの神経疾患に哺乳動物を選別する工程
を含む、前記方法が提供される。
(a)本明細書に記載のヘパリン結合親和性を有するバイオマーカーまたはバイオマーカーの一部を、薬剤と接触させる工程;
(b)少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルを定量化する工程;
(c)工程(b)における少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルの間の比を作成して、作成比を提供する工程;
(d)工程c)の比と、薬剤の非存在下でバイオマーカーに特徴的であると以前に定義された参照比とを比較する工程であり、参照比は、薬剤の非存在下で工程(b)の同じ関連するバイオマーカーのレベルを定量化した後に作成される、工程;
(e)工程c)の作成比を、バイオマーカーに特徴的であると以前に定義された範囲の参照比と相関させることにより、薬剤が神経疾患と関連するバイオマーカーと相互作用する、および/またはその発現もしくは活性をモジュレートするかどうかを、工程d)における比較から結論付ける工程
を含む、前記方法が提供される。
a)富化
血漿は、入手可能な最も複雑なマトリックスの1つである。かくして、プロテオミクス分析を阻害する高存在量のタンパク質の影響を低減させる必要がある。ヘパリンセファロースカラムを用いる親和性精製を含むタンパク質富化の方法が開発された。タンパク質富化のこの技術は、アルブミン、ハプトグロビンIgGおよび補体C3などの高存在量タンパク質を除去するものである。富化プロセス全体で血漿中の総タンパク質の90%を超えるタンパク質を枯渇させる。このプロセスは再現性が高く(CV<5%、データは示さない)、10μLほどの血漿でも行うことができる。
本実施例は、血液中のタンパク質が脳の中で起こる病理学的変化を反映し得ることを示すものである。特に、本発明者らは、個体の血漿中のタンパク質が臨床症状の10〜20年前に脳の中で起こるアミロイド蓄積を反映し得ることを示す。血漿からタンパク質を富化し、最近開発されたZdye(Professor Ed Dratzにより提供される)を用いて2D示差的ゲル電気泳動を実施することにより、アミロイドの蓄積が示された。異なる等電点条件(pH3〜11&pH4〜7)を用いるいくつかの異なる分析を実施したところ、狭いpH範囲4.7〜5.9を用いた場合に診断マーカー;AT患者における抗トロンビンIII:Aβ、apoJ:Aβおよび血清アミロイドP(図1)ならびにPD患者におけるアルファ−1−ミクログロブリン(図11)を測定するための最良の結果が得られることが示された。
AIBLは、長期的にPiB−PETイメージングされた個体の最大のコホートの1つを有する。対応するPiB−PETスキャンと共にAIBLベースラインコホートからの73の個体のプロテオームを分析した。プロテオミックデータを、標準摂取率比(SUVR)と比較した。SUVRは、脳中のPiBの滞留を決定するために用いられる測定基準である。このデータベースにおいて、1.5より大きいSUVRを示す個体は、高い脳アミロイドおよびADの前駆症状を有すると考えられる。プロテオミック分析により、5%の偽発見率に関する補正後のANOVAにより1.3より大きい倍数変化および0.05未満のp値を有する30を超える潜在的なバイオマーカーが得られた(原稿準備中)。タンパク質apoJ、抗トロンビンIIIおよび血清アミロイドPは、診断にとって最良の性能であり、全て、高アミロイド個体と低アミロイド個体との間で1.3〜2.3の倍数変化(p<0.01)を示すいくつかのアイソフォームを有していた。このデータは、血漿バイオマーカーとPiB−PET SUVRとの間の前例のない相関を示している(表1)。結果はまた、ApoJとAβの純粋な血漿レベルとの相関も示す(図9)。
ヘパリンセファロース富化プロセス、感受性Zdye(AI Dratzにより提供される)、およびAIBLからの試料の組合せは、抗トロンビンIII、アポリポタンパク質J(apoJ)、および血清アミロイドP(表1)およびアルファ−1−ミクログロブリン(図10)を含む診断値を有するタンパク質の解明を可能にした。
血漿中のタンパク質は、脳中のアミロイド量を反映し、従って、脳アミロイドが蓄積するにつれて変化すると提唱されている。病理的には、最終的にアルツハイマー病をもたらすプロセスは、臨床兆候が生じる約15年前に始まる。本発明者らは、脳中のアミロイドの存在を反映する、血漿中のタンパク質シグナチャーを発見した。さらに、これらのバイオマーカーは、高い脳アミロイドを有する個体を診断する能力を示す(表1)。
i)試料
試料を、神経疾患について陽性である参加者または対照から取得する。個体を、脳中のアミロイド量を反映するピッツバーグ化合物B(PiB)ポジトロン放射断層撮影(PET)標準摂取率比(SUVR、高い>1.5<低い)に基づいて分離する。
材料:
HiTrap Heparin HP 1mL(GE Healthcare Life Sciences)
バッファーA:50mM TRIS pH8.0、20mM NaCl
バッファーB:50mM TRIS pH8.0、1.5M NaCl。
(a)還元、アルキル化および沈降
10mMのTCEP[トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン、Pierce結合破壊剤中性pH 500mM]および20mMの4−ビニルピリジン(Sigma)を、ヘパリンセファロースカラムから溶出したタンパク質画分に添加した。次いで、タンパク質画分を室温で1時間、揺らしながらインキュベートした。インキュベーション後、4倍容量の冷アセトンを添加した[例えば、2mL画分+8mL冷アセトン(Sigma HPLC等級)]。
再懸濁されたタンパク質ペレット試料を、氷上で約1時間解凍し、製造業者の説明書(Sigma)に従ってBradfordアッセイを用いてタンパク質濃度を決定した。20〜75μgのタンパク質を0.5nモルのアミン反応性蛍光色素(ZdyeまたはCydye)を用いて室温で30分間標識した。50mMリシンを添加し、室温で15分間インキュベートすることにより、反応をクエンチした。次いで、標識されたタンパク質を、0.5%両性電解質(pH4.7〜5.9、BioRad)を含有する再水和バッファー(7M尿素、2Mチオウレア、2%CHAPS、微量のブロモフェノルブルー)中に希釈した。
ゲルを、Typhoon9500(GE Healthcare)を用いてイメージングした。ゲル画像を加工し、製造業者の説明書に従ってProgenesisプログラム(NonLiner dynamics、v4.5)を用いて、タンパク質スポットの存在量を比較した。Anova統計検定を用いて、タンパク質間に有意差があるかどうかを決定した。0.05未満のp値は、有意な変化であると考えられる。PiB−PETにより決定された脳中のアミロイド量のため、どのタンパク質が変化したかを決定するために、1.5を超えるSUVRを有する個体と、1.5未満のPiB−PETを有する対照個体とを比較した。
高PiB−PET対低PiB−PETにおいて有意に変化することが見出されたタンパク質のレベルを、個体のPiB−PET SUVR値に対してグラフ化して、相関が存在するかどうかを決定した。
パーキンソン病患者から上記のように採取された血漿の分析により、マーカーはアルツハイマー病に特異的であると決定された。10人のPD患者からの血漿を加工および分析し(上記の試料の採取および加工に記載のように)、健康な対照と比較した。タンパク質が低PiB−PETと比較して高PiB−PET AD患者において有意に変化することが見出され、高PiB−PET PD患者において有意な変化が観察されなかった場合、マーカーはADに特異的であると考えられた。
パーキンソン病患者から上記のように採取された血漿の分析により、マーカーはアルツハイマー病に特異的であると決定された。PD患者からの血漿を加工および分析し(上記の試料の採取および加工に記載のように)、PD血漿に由来するマーカー(ATIII、ApoJおよびSAP)を比較した。AD血漿中ではこれらのマーカーの有意な変化があったが、これらの同じADマーカーはPD血漿中では上昇しなかった(図8)。
(i)血清アミロイドP(SAP)
血清アミロイドPは、アミロイドフィブリルに結合することが知られるタンパク質であり、AD斑および神経原線維変化などのアミロイド沈着の普遍的成分である。本明細書に記載のデータは、PiB−PET−SUVRとの負の相関を示し(表1)、脳中のアミロイドが多いほど、血漿中の血清アミロイドPは少なく、以前の報告と一致することを示している。
抗トロンビンIIIは、トロンビンの生理学的阻害因子であり、線維素溶解および凝集プロセスの重要な成分である。抗トロンビンIIIとADの役割に関する調査は限定的であった。本明細書に記載のデータは、初めて、抗トロンビンIIIの血漿レベルがADにおいて上昇し、脳中のアミロイドの沈着と相関することを示す(表1)。また、抗トロンビンIIIがAβに結合することができることも初めて示される。
ゲノムワイド関連試験により、apoJをコードする遺伝子であるクラステリンの単一ヌクレオチド多型が、ADと関連することが示された。しかしながら、Silajdzic et al.は、apoJの血漿レベルは上昇せず、診断値を提供しないと報告している。文献における相違は、疾患特異的タンパク質を富化することがADにおける血漿apoJの本発明者らの理解に対して有する影響を示している。このデータは、apoJ(アイソフォームA、B、C、DおよびE)を測定する場合、apoJの診断値がROC分析において最良に捕捉されることを示している(表1)。
同定されたバイオマーカーは、独立国際コホートにおいて脳中のアミロイドに関する診断精度を維持する。血漿バイオマーカーは、それらが脳中の高いアミロイド(1.5より大きいSUVR)を示す個体を予測することができることを示す。臨床実務への診断試験の翻訳に対する重要な工程は、いくつかの国際コホートにおける検証である。バイオマーカーを相互検証する第1の工程として、診断精度をADNI試験において試験することができる。
これらの試料を6つの別々の出荷でADNIから出荷して(次いで、150試料/出荷のバイオマーカーを抽出することができる)、出荷中に試料を喪失するリスクを最小化することができる。試料をカタログ化し、分析まで−80℃で保存した。タンパク質を上記のように加工した。試料を2Dゲルプロトコールおよび上記のようなMRM−MSアッセイを用いて測定することができる。これにより、AIBLからの2DゲルおよびMRM−MSの結果と、ADNIのものとの直接的な比較が可能になる。
受信者操作特性分析を、Prism v.5.0bを用いて行う。全ての2Dゲル統計分析を、偽発見率の補正および一元配置ANOVAを含むProgenesisソフトウェア(非線形力学)を用いて行った。さらなる統計分析および支援は、AIBLの一部である生物統計支援チームにより提供された。AIBL生物統計チームは、年齢、アミロイド量の変化、遺伝子型、および臨床神経心理測定基準などのモデリング変数を含む。
この診断試験の臨床使用は、以下の説明に概略されるように行うことができる。
脳中のアミロイドの存在について試験される対象は、症状を有している必要はないが、脳中のアミロイドの存在は60〜70歳の年齢の集団の10〜20%に存在するため、この年齢にある可能性がある(Rowe et al. 2010、Braak et al. 1996、Sugihara, 1995、Davies 1998)。かくして、患者は、臨床症状がないか、または認知障害もしくは自覚的記憶症状もしくは認知性能における他の欠陥を有する60歳を超える年齢で診療所に提示する。抗凝固剤EDTAを用いて個体から採血し、分析のために血漿を回収する。実施例2に上記されたプロセスを用いて分析を実施し、1つまたは複数のバイオマーカーを測定する。特定のタンパク質アイソフォームと各バイオマーカーの総レベルの比を、標準的な対照範囲と比較する。試験が、個体が脳中のアミロイドの存在について陽性であると示す場合、いくつかの選択肢が利用可能である:
a.イメージング技術または脳脊髄液試験により脳中のアミロイドの存在を確認するために個体を参照する。
b.実行可能な処置が利用可能である場合、個体は処方された処置を有することができる。
c.症状は存在するが、試験は陰性である場合、他の形態の認知症を試験することができる。
アミロイドの蓄積は、臨床症状を呈する15〜20年前に脳中に生じ始め(Rowe et al. 2010)、疾患を検出することができるのが早いほど、アルツハイマー病の開始を防止する機会が多くなる。次いで、バイオマーカー試験は、新しい療法の有効性を試験するために脳中にアミロイドを有する個体を選択するための費用効果的な方法を表す。
パーキンソン病または他の運動障害と一致する症状を有することが疑われる個体は、抗凝固剤としてEDTAを用いて採取された血液試料を有する。血漿中に存在するバイオマーカーを、本出願に記載のプロセスを用いて測定し、PD特異的バイオマーカーのレベルを正常範囲と比較することができる。
本出願に記載のプロセスを適用して、他の神経変性疾患の生物学的マーカーを発見することができる。そうすることを望む人であれば、本出願に概略されるプロトコールに従い、神経疾患試料と正常対照とを比較して、適切なバイオマーカーを決定することができる。
血漿タンパク質のディーププロテオミクス(deep−proteomic)スクリーンは、MARS14カラムを用いるアルツハイマー病のためのバイオマーカーを示す−比較例
加齢に関するオーストラリア人のイメージングおよびバイオマーカーライフスタイル(AIBL)主要試験を用いて、マーカーを検索し、AD病理の機構を解明した。血漿タンパク質を免疫枯渇させ、スペクトル分解された蛍光色素(ZdyesTM)を用いる2次元SDS−PAGEの前に予備分画して、ADおよび健康な対照の血漿プロテオームを比較した。最近開発されたZdyeを用いて、無傷のタンパク質アイソフォームおよびその切断生成物のプロテオミクススクリーンを行った。
免疫枯渇およびサブ分画化
エチレンジアミン四酢酸血漿の3つの独立したプールを、実施例2に概略されたように、男性のAD(mAD)、女性のAD(fAD)、男性の健康な対照(mHC)および女性の健康な対照(fHC)のそれぞれについてN=12の対象から調製した。プールされた血漿試料を、製造業者の説明書に従って複数の親和性除去システム(MARS)14カラム(MARS−14、4.6x100mm、Agilent)を用いて免疫枯渇させた。流出物である低存在量タンパク質を収集し、C18カラム(Agilent high−recovery macro−porous 4.6mmX50mm)を用いて6つのサブ画分に分画した。
変化するタンパク質変異体を同定するために、対象のスポットを、インゲル消化(Sigma−Aldrichプロテオミクス等級ブタトリプシン)のために、分画されたタンパク質の分析または分取ゲルから手動で切り出した。
ヒト血漿のディーププロテオミクス調査
免疫枯渇およびRPサブ分画化戦略により、2DGEによる比較のために6つのサブ画分のタンパク質を生成した。6つのRPサブ画分のそれぞれの代表的な分析ゲル画像を、図4に示す。1より多い画分中に溶出したタンパク質を構成する総スポット計数を10%で補正した後、約3,400個のユニークな変異体をこの方法により分析することが見積もられた。これを、MARS−14免疫枯渇したが、分画されていない血漿から調製されたゲル中の約610個のスポットと比較する。大きくは異なる疎水性を有する多くの同時に移動する高MWポリペプチドはRP−HPLCにより分離され、ゲルの分析における相互干渉を低減するため、サブ画分の数と共にタンパク質スポットの量の大まかに直線的な増加が生じる。さらに、RP−HPLCはタンパク質を富化し、より少ない存在量の種を、共有的タンパク質色素標識反応においてより重度に標識することができる。
(i)亜鉛α2−糖タンパク質(ZAG)、
(ii)ヒスチジンリッチ糖タンパク質(HRG)断片、
(iii)ハプトグロビン(Hpt)、
(iv)ビタミンD結合タンパク質(VDBP)、
(v)補体因子I(CFI)、
(vi)インター−αトリプシン阻害因子(ITHI)、
(vii)α−1抗トリプシン(α1AT)および
(viii)アポリポタンパク質E(ApoE)。
パーキンソン病におけるバイオマーカー発見−アルファ−1−ミクログロブリン
全試料を、上記の実施例に記載のように加工した。
アルツハイマー病の認知症状が起こる前の脳におけるアミロイドの検出のためのバイオマーカー
(i)試料の調製
EDTA血漿試料を、PETイメージングにより評価された場合に脳アミロイドについて陰性であったか、または脳アミロイドについて陽性であった認知的に正常な個体から、実施例1に記載のように収集した(n=6の陰性およびn=7の陽性)。400μLの媒体からなるヘパリンセファロースHP(GE life sciences)のミニスピンカラムを用いて、試料をタンパク質富化した。試料を、実施例2に記載のようにバッファーAで希釈した。タンパク質を、実施例2に記載のようにヘパリンセファロースから溶出させた。
最初に、試料を、800barの最大圧力設定でThermo Acclaim PepMap C18捕捉逆相カラム(75μmx2cmのnanoviper、3μmの粒径)上にロードした。35℃で75μmx25cmのPepMap RSLC C18(2μmの粒径)Easy−Spray Columnを用いる勾配溶出のために移動相としてバッファーA(水中の0.1%ギ酸)およびバッファーB(アセトニトリル中の0.1%ギ酸)を用いて、300nL/分で分離を達成した。
データベース検索を、最初は非冗長ヒトデータベースに対する検索のためにSEQUEST HTを用いて、Proteome Discoverer1.4(Thermo Fisher Scientific)を用いて実施した。また、対応する逆転データベースに対するデータベース検索を実施して、ペプチド同定の偽発見率(FDR)を評価した。SEQUEST HT検索パラメータは、前駆体のイオン質量許容差10ppmおよび生成物のイオン質量許容差0.08m/z単位を含んでいた。システインカルバミドメチル化を固定修飾として設定したが、M酸化、C末端アミド化および脱アミド化(NQの)ならびにN末端のGlnからピロ−Gluを可変修飾として設定した。全てのデータベース検索について、2回までの間違った切断を示すトリプシン消化を、消化パラメータについて特定した。示差分析を、A対Bの示差実験モデルと共に、SEIVE2.1(ThermoFisher)を用いて行った。
脳アミロイドについて陰性の6つの健康な対照(PETイメージングにより決定)と、脳アミロイドについて陽性の7つの認知的に正常な対照とのこの比較は、本発明のヘパリンセファロースタンパク質富化を用いることにより、健康な対照の脳におけるアミロイド量のため、バイオマーカーが上昇することが示されたということを示す。以前の文献は、対照とAD患者との比較に注目してきた。
Claims (44)
- 神経疾患のバイオマーカーを同定する方法であって、
(a)神経疾患について陽性である第1の試料から、ヘパリン結合親和性を有する第1の分子を単離する工程;および
(b)神経疾患の既知のマーカーに対して、神経疾患のバイオマーカーとして第1の分子を検証する工程
を含む、前記方法。 - 単離された分子をバイオマーカーとして検証する工程が、
(a)神経疾患について陽性である第1の試料において、ヘパリン結合親和性を有する第1の単離された分子のレベルを同定する工程;
(b)第1の試料中に存在する神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された別のバイオマーカーのレベルを同定する工程;
(c)工程(a)で同定された単離された分子のレベルと、工程(b)で同定された他のバイオマーカーのレベルとを比較して、単離された分子のレベルと、他のバイオマーカーのレベルとの統計的に有意な関係を同定する工程;
(d)対照から得られた第2の試料において工程(a)〜(c)を繰り返して、第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されるかどうかを決定する工程;
(e)第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されない場合、第1の単離された分子が神経疾患のバイオマーカーであると結論付ける工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - (a)第1の試料から、第1の単離された分子と関連する、ヘパリン結合親和性を有する第2の分子のレベルを単離および同定する工程、
(b)第1および第2の単離された分子のレベルの間の比を作成する工程、
(c)工程b)で作成された比と、第1の試料中に存在する神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された別のバイオマーカーのレベルとを比較して、工程b)の比と他のバイオマーカーのレベルとの統計的に有意な関係を同定する工程、
(d)対照から得られた第2の試料において工程(a)〜(c)を繰り返して、第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されるかどうかを決定する工程、
(e)第1の試料において同定された関係が第2の試料において同定されない場合、前記比が神経疾患のバイオマーカーであると結論付ける工程
をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。 - 神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された他のバイオマーカーが、神経疾患に特徴的な新皮質アミロイドレベルである、請求項2または3に記載の方法。
- 神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された他のバイオマーカーが脳において検出されるアミロイドベータの存在を特異的に認識する放射性トレーサーのレベルである、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 放射性トレーサーがピッツバーグ化合物B(PiB)、フロルピラミンF−18、Floubetaben、Florbetapir、FlutematamolおよびNAV4694を含む群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 他のバイオマーカーがPiB−PET SUVRスコアである、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 単離された分子がAβと共に単離される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の単離された分子または第2の単離された分子が、前記分子をヘパリンに結合させることにより単離される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 第1または第2の単離された分子がヘパリンセファロースカラムで単離される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- ヘパリン−セファロースカラムが、分子を単離するために約pH1.0〜約pH11.0で溶出される、請求項10に記載の方法。
- ヘパリン−セファロースカラムが、分子を単離するために約pH8.0で溶出される、請求項10に記載の方法。
- ヘパリン−セファロースカラムが、分子を単離するために約pH7.0で溶出される、請求項10に記載の方法。
- 少なくとも1つの第1の試料および対照試料が、ヘパリン結合親和性を有する分子を単離する前に高存在量タンパク質を除去するために予備処理される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 分子のレベルが、2D DGE、多反応モニタリング質量分析(MRM−MS)などの質量分析(MS)、リアルタイム(RT)−PCR、核酸アレイ;ELISA、機能的アッセイ、酵素アッセイ、様々な免疫学的方法、またはキャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、超拡散クロマトグラフィー、2次元液相電気泳動(2−D−LPE)もしくはゲル電気泳動およびドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)におけるその移動パターンなどの生化学的方法を含む群から選択される技術を用いて決定される、請求項2〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の分子が第1の分子のアイソフォームとして関連する、請求項3〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 神経疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 抗トロンビンIII、血清アミロイドP、ApoJ、ANT3_HUMAN抗トロンビンIII、APOH_HUMANベータ2糖タンパク質、FIBB_HUMANフィブリノゲンベータ鎖、FIBA_HUMANフィブリノゲンアルファ鎖、C9JC84_HUMANフィブリノゲンガンマ鎖、ITIH2_HUMANインターアルファトリプシン阻害因子重鎖H2、HRG_HUMANヒスチジンリッチ糖タンパク質、B0UZ83_HUMAN補体C4ベータ鎖、CFAH_HUMAN補体因子H、HEP2_HUMANヘパリンコファクター2、およびE9PBC5_HUMAN血漿カリクレイン重鎖もしくはアルファ−1−ミクログロブリンまたはそれらの天然の誘導体もしくはそのアイソフォームを含む群から選択される神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のためのバイオマーカー。
- 神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断に用いられた場合に請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法によって同定されるバイオマーカー。
- 神経疾患がアルツハイマー病である、抗トロンビンIII、血清アミロイドP、ApoJ、ANT3_HUMAN抗トロンビンIII、APOH_HUMANベータ2糖タンパク質、FIBB_HUMANフィブリノゲンベータ鎖、FIBA_HUMANフィブリノゲンアルファ鎖、C9JC84_HUMANフィブリノゲンガンマ鎖、ITIH2_HUMANインターアルファトリプシン阻害因子重鎖H2、HRG_HUMANヒスチジンリッチ糖タンパク質、B0UZ83_HUMAN補体C4ベータ鎖、CFAH_HUMAN補体因子H、HEP2_HUMANヘパリンコファクター2、およびE9PBC5_HUMAN血漿カリクレイン重鎖またはそれらの天然の誘導体もしくはそのアイソフォームを含む群から選択される請求項18または19に記載のバイオマーカー。
- 神経疾患がパーキンソン病である、アルファ−1−ミクログロブリンまたはその天然の誘導体もしくはそのアイソフォームである請求項18または19に記載のバイオマーカー。
- アイソフォームまたはその天然の誘導体が、抗トロンビンIIIのアイソフォームA、B、CもしくはJ、血清アミロイドP(SAP)のアイソフォームB、C、D、F、G、HもしくはJ、またはapoJのアイソフォームA、B、C、D、E、FもしくはG、アルファ−1−ミクログロブリンのアイソフォームA、B、C、D、E、F、G、HもしくはIを含む群から選択される、請求項18〜21のいずれか一項に記載のバイオマーカー。
- アイソフォームまたはその天然の誘導体が、ATIIIのアイソフォームA、B、またはJ、SAPのアイソフォームF、BまたはJ、apoJのアイソフォームA、C、D、E、FまたはG、アルファ−1−ミクログロブリンのアイソフォームEまたはGを含む群から選択される、請求項18〜22のいずれか一項に記載のバイオマーカー。
- アイソフォームまたはその天然の誘導体が、
分子がATIIIである場合、比が少なくともアイソフォームA、B、CとJの間で作成される、適宜、比がA/J、B/JもしくはC/Jの間で作成されるか;または
第1の分子がSAPである場合、比がアイソフォームFとJの間で作成されるか;
分子がApoJである場合、比がアイソフォームA、BとDの間で作成されるか;または
分子がアルファ−1−ミクログロブリンである場合、比がアルファ−1−ミクログロブリンのアイソフォームEまたはGの間で作成される
ように選択される、請求項18〜23のいずれか一項に記載のバイオマーカー。 - 対象における神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のための請求項18〜24のいずれか一項に記載のバイオマーカーの使用。
- 神経疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項25に記載の使用。
- 患者における神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のための方法であって、
(a)患者から第1の試料を取得する工程;
(b)第1の試料から、ヘパリン結合親和性を有する分子を単離および同定する工程であり、前記分子は、前記試料から請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法に従って神経疾患のためのバイオマーカーとして検証される、工程;
(c)患者が、工程b)で同定されたバイオマーカーのレベルに基づいて神経疾患と診断される、示差的に診断される、および/または予後診断されるかどうかを決定する工程
を含む、前記方法。 - 患者における神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のための方法であって、
(a)患者から試料を取得する工程;
(b)試料から、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法に従って検証された少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーを単離および同定する工程;
(c)工程(b)に由来するバイオマーカーのレベルを決定する工程;
(d)工程(b)で同定された2つの関連する形態のバイオマーカーのレベル間の比を作成する工程;
(e)哺乳動物が、参照比と比較した比の値に基づいて神経疾患と診断される、示差的に診断される、および/または予後診断されるかどうかを、工程(d)で作成された比から結論付ける工程
を含む、前記方法。 - 患者における神経疾患の診断、示差的診断および/または予後診断のための方法であって、
(a)患者から第1の試料を取得する工程;
(b)ヘパリン結合親和性を有する第1および第2のバイオマーカーのレベルを、第1の試料から単離および同定する工程であり、第1および第2のバイオマーカーは関連しており、第1および第2のバイオマーカーは請求項1〜17のいずれか一項に記載の神経疾患のためのバイオマーカーとして検証される、工程;
(c)第1および第2のバイオマーカーのレベルの間の比を作成して、作成比を提供する工程;
(d)対照から得られた第2の試料において工程(b)〜(c)を繰り返して、参照比を提供する工程;
(e)第1の試料において同定された作成比と、第2の試料において同定された参照比とを比較する工程;
(f)作成比と参照比との差異に基づいて神経疾患状態を結論付ける工程
を含む、前記方法。 - 哺乳動物における神経疾患の進行をモニタリングする方法であって、
(a)神経疾患について以前に評価された哺乳動物から得られたさらなる試料において、哺乳動物において以前に評価された請求項1〜17のいずれか一項に記載のヘパリン結合親和性を有する少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルを定量化する工程;
(b)工程(a)における少なくとも2つの形態の関連するバイオマーカーのレベル間の比を作成して、作成比を提供する工程;
(c)工程(b)の作成比と、神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された参照比とを比較する工程であり、参照比は、少なくとも1つの対照哺乳動物から得られた試料において工程(a)の同じ関連するバイオマーカーのレベルを定量化した後に作成され、少なくとも1つの対照哺乳動物は、神経疾患について陽性または陰性であってもよい、工程;および
(d)工程(b)の作成比を、少なくとも1つの対照哺乳動物について神経疾患に特徴的であると以前に定義された範囲の参照比と相関させることによって、神経疾患について以前に評価された哺乳動物の神経疾患状態が変化したかどうかを、工程(c)における比較から結論付ける工程
を含む、前記方法。 - 参照比が、より早い期間から哺乳動物から得られた試料において工程(a)の同じ関連するバイオマーカーのレベルを定量化した後に作成される、請求項30に記載の方法。
- 神経疾患を発症するリスクがある哺乳動物を階層化または同定するための方法であって、
(a)哺乳動物から得られた試料において、請求項1〜17のいずれか一項に記載のヘパリン結合親和性を有する少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルを定量化する工程;
(b)工程(a)における少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルの間の比を作成して、作成比を提供する工程;
(c)工程(b)の比と、神経疾患と診断された哺乳動物に特徴的であると以前に定義された参照比とを比較する工程であり、参照比は、少なくとも1つの対照哺乳動物から得られた試料において工程(a)の同じ関連するバイオマーカーのレベルを定量化した後に作成される、工程;
(d)工程b)の作成比を、少なくとも1つの対照哺乳動物について神経疾患に特徴的であると以前に定義された範囲の参照比と相関させることによって、哺乳動物が神経疾患と診断される、示差的に診断される、および/または予後診断されるかどうかを、工程c)における比較から結論付ける工程;ならびに
(e)工程d)の結論に基づいて、哺乳動物において示差的に診断された、および/または予後診断された神経疾患の重症度に基づいて異なるクラスの神経疾患に哺乳動物を選別する工程
を含む、前記方法。 - 神経疾患と関連するバイオマーカーと相互作用する、および/またはその発現もしくは活性をモジュレートする薬剤をスクリーニングするための方法であって、
(a)本明細書に記載のヘパリン結合親和性を有するバイオマーカーまたはバイオマーカーの一部を、薬剤と接触させる工程;
(b)少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルを定量化する工程;
(c)工程(b)における少なくとも2つの関連する形態のバイオマーカーのレベルの間の比を作成して、作成比を提供する工程;
(d)工程c)の比と、薬剤の非存在下でバイオマーカーに特徴的であると以前に定義された参照比とを比較する工程であり、参照比は、薬剤の非存在下で工程(b)の同じ関連するバイオマーカーのレベルを定量化した後に作成される、工程;
(e)工程c)の作成比を、バイオマーカーに特徴的であると以前に定義された範囲の参照比と相関させることにより、薬剤が神経疾患と関連するバイオマーカーと相互作用する、および/またはその発現もしくは活性をモジュレートするかどうかを、工程d)における比較から結論付ける工程
を含む、前記方法。 - 神経疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項27〜33のいずれか一項に記載の方法。
- バイオマーカーが、抗トロンビンIII、血清アミロイドP、ApoJ、ANT3_HUMAN抗トロンビンIII、APOH_HUMANベータ2糖タンパク質、FIBB_HUMANフィブリノゲンベータ鎖、FIBA_HUMANフィブリノゲンアルファ鎖、C9JC84_HUMANフィブリノゲンガンマ鎖、ITIH2_HUMANインターアルファトリプシン阻害因子重鎖H2、HRG_HUMANヒスチジンリッチ糖タンパク質、B0UZ83_HUMAN補体C4ベータ鎖、CFAH_HUMAN補体因子H、HEP2_HUMANヘパリンコファクター2、およびE9PBC5_HUMAN血漿カリクレイン重鎖またはそれらの天然の誘導体もしくはそのアイソフォームを含む群から選択され、神経疾患がアルツハイマー病である、請求項34に記載の方法。
- バイオマーカーがアルファ−1−ミクログロブリンまたはその天然の誘導体もしくはそのアイソフォームであり、神経疾患がパーキンソン病である、請求項34に記載の方法。
- アイソフォームまたはその天然の誘導体が、抗トロンビンIIIのアイソフォームA、B、CもしくはJ、血清アミロイドP(SAP)のアイソフォームB、C、D、F、G、HもしくはJ、apoJのアイソフォームA、B、C、D、E、FもしくはG、またはアルファ−1−ミクログロブリンのアイソフォームA、B、C、D、E、F、G、HもしくはIを含む群から選択される、請求項34または35に記載の方法。
- アイソフォームまたはその天然の誘導体が、ATIIIのアイソフォームA、B、もしくはJ、SAPのアイソフォームF、BもしくはJ、apoJのアイソフォームA、C、D、E、FもしくはG、アルファ−1−ミクログロブリンのアイソフォームEもしくはGを含む群から選択される、請求項34〜37のいずれか一項に記載の方法。
- アイソフォームまたはその天然の誘導体が、
分子がATIIIである場合、比が少なくともアイソフォームA、B、CとJの間で、適宜、A/J、B/JもしくはC/Jの間で作成されるか;または
第1の分子がSAPである場合、比がアイソフォームFとJの間で作成されるか;または
分子がApoJである場合、比がアイソフォームA、BとDの間で作成されるか;
分子がアルファ−1−ミクログロブリンである場合、比がアルファ−1−ミクログロブリンのアイソフォームEまたはGの間で作成される
ように選択される、請求項34〜38のいずれか一項に記載の方法。 - 神経疾患のバイオマーカーを同定するためのキットであって、
(a)神経疾患について陽性である哺乳動物から得られた試料から、ヘパリン結合親和性を有する分子を単離するための第1の成分;
(b)対象が高アミロイド量と関連する神経疾患を有することを示す可能性があるバイオマーカーのレベルを決定するための試薬を含む、神経疾患のバイオマーカーとして単離された分子を検証するための第2の成分
を含む前記キット。 - 患者における神経疾患を診断するためのキットであって、
(a)患者試料から、ヘパリン結合親和性を有する分子を単離するための第1の成分
(b)対象が高アミロイド量と関連する神経疾患を有することを示す可能性があるバイオマーカーのレベルを決定するための試薬を含む、患者が神経疾患と診断されるかどうかを決定するための第2の成分
を含む前記キット。 - 第1の成分がヘパリンセファロースカラムである、請求項40または41に記載のキット。
- 第2の成分が、抗トロンビンIIIのアイソフォームA、B、CもしくはJ、血清アミロイドP(SAP)のアイソフォームB、C、D、F、G、HもしくはJ、apoJのアイソフォームA、B、C、D、E、F、もしくはG、またはアルファ−1−ミクログロブリンのアイソフォームA、B、C、D、E、F、G、HもしくはIを含む群から選択されるアイソフォームまたはその天然の誘導体のレベルを定量化するための試薬を含む、請求項41または42に記載のキット。
- 神経疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項41〜43のいずれか一項に記載のキット。
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