JP2016535614A

JP2016535614A - 統合された、繰り返される、長期の、及び／または信頼性のある発汗刺激及びバイオセンシングのためのデバイス

Info

Publication number: JP2016535614A
Application number: JP2016523996A
Authority: JP
Inventors: ジェイソン・シー・ハイケンフェルド; ザカリー・コール・ソナー
Original assignee: Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Current assignee: Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Priority date: 2013-10-18
Filing date: 2014-10-17
Publication date: 2016-11-17
Also published as: EP3057490B1; US10368847B2; CA2927211A1; US10182795B2; EP3057490A1; CN105848564B; US20150112164A1; AU2014337142A1; EP3165154A2; US20190110778A1; CN105848564A; WO2015058055A1; EP3165154A3; US20180214137A1; US11266381B2

Abstract

発汗検知デバイス（２８）は、センサー（３６）と連通している複数の汗収集パッド（４０、４２及び４４）を含む。パッド（４０、４２及び４４）の各々は、選択した時間に一つ以上のパッド（４０、４２と４４）が駆動され、及びその後決められた期間の後に停止されることを可能にするタイミング回路を含む電子機器（３４）によって駆動される。これは、長期間にわたって複数のパッドから汗の選択的な収集を可能にしている。さらに、デバイスは、ピロカルピンのような発汗物質を皮膚（１２）の表面へ輸送し、及び皮膚（１２）から離れて検知デバイス（２８）へ汗を移動させる共通のマイクロ流体デバイス（３８）を用いることができる。

Description

合衆国政府の助成による研究または開発に関する陳述
本発明は、少なくとも一部は、アメリカ合衆国政府及びアメリカ合衆国空軍研究所により与えられたＳＡＰ認可番号第１００８５１２として認定される資金からの支援によりなされたものである。アメリカ政府は、本発明において特定の権利を有している。

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１０月１８日に出願した米国仮出願番号第６１／８９２，８５９号「ＳＷＥＡＴＳＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮＦＯＲＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤＯＲＲＥＰＥＡＴＥＤＢＩＯＳＥＮＳＩＮＧ」及び２０１４年５月２８日に出願した第６２／００３，７０７号「ＤＥＶＩＣＥＣＯＮＳＴＲＵＣＴＩＯＮＦＯＲＰＲＯＬＯＮＧＥＤＡＮＤＲＥＬＩＡＢＬＥＳＷＥＡＴＳＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮＡＮＤＳＥＮＳＩＮＧ」の利益を主張し、これらの開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１３年４月３日に出願したＰＣＴ／ＵＳ１３／３５０９２の開示内容もまた、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

発汗検知技術は、２〜３の例を挙げると、運動競技から、新生児まで、薬理学的監視まで、個人用デジタルヘルスまで至る応用に対して大きな可能性を有している。これは、汗が同一のバイオマーカー、化学物質または血液に運ばれる溶質の多くを含むからであり、これは病気、健康状態、毒素、性能及び他の生理的特質を、いかなる身体的徴候に先立っても診断することを可能にする重要な情報を提供することができる。さらに、皮膚の上または近く、または皮膚の下の、汗そのもの、及び発汗の作用、または他のパラメータ、特性、溶質または特徴は、さらなる生理的情報を明らかにするために測定されることができる。

汗は検知パラダイムとして重要な可能性を有しているが、嚢胞性線維症に対する初期の塩化物アッセイ（ｉｎｆａｎｔｃｈｌｏｒｉｄｅａｓｓａｙｓ）（例えばＷｅｓｃｏｒ社のＭａｃｒｏｄｕｃｔシステム）における、または、不法薬物監視パッチ（ｉｌｌｉｃｉｔｄｒｕｇｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｐａｔｃｈｅｓ）（例えばＰｈａｒｍＣｈｅｍ社によるアビュースパッチ（ａｂｕｓｅｐａｔｃｈ）のＰｈａｒｍＣｈｅｃｋ薬）における数十年にわたる使用を越えて出現しなかった。大多数の医学文献は、遅く、且つ不都合な発汗刺激及び収集、研究室へのサンプルの輸送、並びにベンチトップ型のマシン及び訓練された専門家によるサンプルの分析を開示している。この全てはとても大きな労働力を要し、複雑で、値段が高く、ほとんどの場合、採血は高性能バイオマーカー検知の大部分の形に対してゴールドスタンダードであるので、人はちょうどよく採血を実施するであろう。それ故に、発汗検知はバイオセンシングに対して、特に連続的な、または繰り返されるバイオセンシングまたはモニタリングに対してその最大限の潜在能力を達成していない。さらに、グルコースなどのような「聖杯（ｈｏｌｙｇｒａｉｌｓ）」を検知するために汗を使うことの試みは、実効可能な商品を生産することができず、汗検知に対して公的に認められた能力及び機会の余地を減らしている。類似の結論がＣａｓｔｒｏにより提供された「Ｓｗｅａｔ：Ａｓａｍｐｌｅｗｉｔｈｌｉｍｉｔｅｄｐｒｅｓｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｐｒｏｍｉｓｉｎｇｆｕｔｕｒｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ」の実質的に２０１４年の報告においてごく最近になされ、それは「臨床サンプルとしての汗の主な規制は、分析のために十分な汗を生産することの困難性、サンプルの蒸発、適切なサンプリングデバイスの不足、訓練されたスタッフの必要性、及びピロカルピンの存在によりもたらされるエラーである。定量的測定の取り組において、主な欠点はサンプリングされた容量の正規化である。」と述べている。

上述のこれらの欠点の多くは、発汗検知技術を手頃に、効果的に、便利に、賢く、または確実に、汗と、それが生成されたときに近接させる方法において、化学薬品、材料、センサー、エレクトロニクス、マイクロ流体工学、アルゴリズム、計算、ソフトウェア、システム及び他の特徴または設計の、新規の、且つ進歩した相互作用を生み出すことによって解決され得る。従って、発汗検知は、バイオセンシングのプラットフォームとしてその最大の可能性に関してはっきりと見渡された切実な新しいパラダイムになる。

発汗センサーは、他のバイオ流体センサーよりも多くの潜在的な利点を有している。しかしながら、一つの潜在的な交絡因子（ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇｆａｃｔｏｒｓ）は、発汗の長期の刺激が、いくらかの個人が発汗の長期の刺激に過度に敏感であり得るとき、またはそれらの腺が発汗刺激に適応するが、熱、電気、イオン導入または他の手段による発汗刺激に対して応答が無いか減少した応答を提供するときに問題である。さらに、長期の刺激に対して、電極の取り外しはリスクとなり得るか、刺激の発現のリスクでさえあり得る。これらのリスクを解消するための解決方法が不足している。

異なる領域間（例えば、腋窩部対鼠径部）での比較が同じ方向性の変化を示している（特定の領域は常により多くの能動汗腺があり、その他はより少ない）にも関わらず、多数の能動汗腺は、異なる人の間で大きく異なる。手の平は１ｃｍ^２あたりおおよそ３７０、手の甲では１ｃｍ^２あたり２００、前額部は１ｃｍ^２あたり１７５、胸、腹部及び前腕は１ｃｍ^２あたり１５５並びに背中及び足は１ｃｍ^２あたり６０から８０の汗腺を有すると推定される。１００／ｃｍ^２の汗腺密度の使用を仮定すると、半径が０．５５ｃｍであるセンサー（直径１．１ｃｍ）は、１ｃｍ^２の面積またはおよそ１００の汗腺を被覆する。非特許文献２（「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：ａｎｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄｃｏｌｏｒｔｅｘｔ」第５版）によると、人の体は１日最低０．５リットルの汗を排出し、平均で２５０万の汗腺を有しており、１日あたり１４４０分ある。思春期前の子供達に対して、これらの発汗容積は通常はより低い。２５０万の腺に対して、その率は１日あたり単位腺あたり０．２μｌ、または０．１４ｎｌ／分／腺である。これは、発汗が自然にわずかに増加するいくつかの起こり得る例外と共に、平均で、単位孔あたりに生成される最小の「平均」発汗率である。再び、非特許文献２（「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：ａｎｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄｃｏｌｏｒｔｅｘｔ」第５版）から、１日あたり１人あたり生成される最大の汗は、１０リットルであり、これは平均で１日あたり最大で単位腺あたり４μＬまたはおよそ３ｎＬ／分／腺である。これは、最低の率よりおよそ２０倍高い。

非特許文献３（Ｂｕｏｎｏ１９９２，Ｊ．Ｄｅｒｍ．Ｓｃｉ．４，３３−３７，「Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｅｃｃｒｉｎｅｓｗｅａｔｇｌａｎｄｉｎｔｒａｉｎｅｄａｎｄｕｎｔｒａｉｎｅｄｍｅｎ」）によると、ピロカルピンの刺激によって生成される最大発汗率は、訓練を受けた男性に対しては約４ｎＬ／分／腺であり、訓練を受けた（しばしば運動する）男性に対しては８ｎＬ／分／腺である。成人の最大発汗率を示す他の源は、最大で１時間あたり２−４リットル、または１日あたり１０−１４リットル（１０−１５ｇ／ｍｉｎ・ｍ^２）であり、時間数あたりに基づいて２０ｎＬ／分／腺または３ｎＬ／分／腺に変換する。非特許文献４（「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆｉｓｏｌａｔｅｄｓｉｎｇｌｅｅｃｃｒｉｎｅｓｗｅａｔｇｌａｎｄｓ」ｂｙＫ．ＳａｔｏａｎｄＦ．Ｓａｔｏ）からの発汗刺激のデータは、最大で５ｎＬ／分／腺の割合が刺激により可能であることを提案しており、数種類の発汗刺激物質が開示されている。単純さのために、平均の最小限の発汗が０．１ｎＬ／分／腺であり、最大が５ｎＬ／ｍｉｎ／腺であると結論することができ、それは２つ間で約５０倍の差である。

１００／ｃｍ^２の汗腺密度の仮定に基づいて、半径が０．５５ｃｍであるセンサー（直径１．１ｃｍ）は、１ｃｍ^２の面積または約１００の汗腺を被覆する。５０μｍまたは５０×１０^−４ｃｍ高さの各センサーのもとのデッドボリュームを仮定すると、同じ１ｃｍ^２の面積は、５０Ｅ−４ｃｍ^３または５０Ｅ−４ｍＬの体積または５μＬの体積を提供する。５ｎＬ／分／腺の最大率及び１００の腺では、デッドボリュームを完全に再び満たす（ｒｅｆｒｅｓｈ）のに１０分を必要とする。０．１ｎＬ／分／腺の最小率及び１００の腺では、デッドボリュームを完全に再び満たすのに５００分または８時間を必要とする。デッドボリュームが１０倍まで減少され、おおよそ５μｍまで減少される場合、最大時間及び最小時間はそれぞれおおよそ１分及び１時間であるが、最小率は、拡散及び他の汚染問題を受けるであろう（５μｍのデッドボリュームの高さは技術的に魅力的である）。センサーと皮膚との間の流体構成要素が２５μｍ厚さの紙切れまたはガラスファイバーであることを考慮すると、１ｃｍ^２で２．５μＬの体積と同じであり、紙が５０％多孔性（５０％固体）である場合、デッドボリュームは１．２５μＬである。５ｎＬ／分／腺の最大率及び１００の腺では、デッドボリュームを完全に再び満たすのに２．５分を必要とする。０．１ｎＬ／分／腺の最小率及び１００の腺では、デッドボリュームを完全に再び満たすのに１００分または２時間を必要とする。

発汗刺激は、いくつかの手段の１つにより達成されることは一般的に知られている。発汗活性は、単純な熱の刺激によって、メチルコリンまたはピロカルピンのような薬の皮内注射によって、及びイオン導入を用いたそのような薬の皮膚導入によって促進されてきた。最も採用されているデバイスの一つである、Ｇｉｂｓｏｎ及びＣｏｏｋｅのイオン導入のためのデバイスは、ＤＣ電流を提供し、多孔性材料にリンクされた大きなリード電極を使用する。陽極は、２％の塩酸ピロカルピンで湿らされ（ｄａｍｐｅｎｅｄ）、及び陰極は０．９％のＮａＣｌ溶液で湿らされる。汗は、薬を口で投与することによって発生されることもできる。発汗を引き起させる活量または条件を実行するか、増大させるパッチを使用する対象を求めることにより、発汗は制御されるか、作り出されることもできる。

発汗率は、いくつかの方法でリアルタイムに測定されることもできる。ナトリウムは、発汗の間に汗腺によって排出されるときに、リアルタイムの発汗率（より高い発汗率、より高い濃度）を測定するために利用されることができる。塩化物は、発汗の間に汗腺によって排出されるとき、発汗率（より高い発汗率、より高い濃度）を測定するために利用されることができる。例えば、発汗センサー自身に配置され、及び汗が皮膚上に出現したときにリアルタイムに測定される、イオン選択性電極または密封された参照電極を用いて、ナトリウム及び塩化物は共に測定されることができる。Ｓａｔｏは１９８９年の第５５１頁で、ナトリウム及び塩化物の濃度に対する発汗率の詳細を提供している。電気インピーダンスは、発汗率を測定するために利用されることもできる。Ｇｒｉｍｎｅｓは２０１１年に、Ｔｒｏｎｓｔａｄは２０１３年に、インピーダンス及び発汗率の相関関係を示している。インピーダンス及びＮａ濃度、及びまたは他の測定が、少なくとも概略で個々の汗腺からの汗孔密度及び汗流率を計算するためになされる、及び使用されることができる、及びセンサーへの全体的な汗流率を決定するために、発汗検知または収集領域に結合されることができる。発汗率のより間接的な測定は、パルス、パルス−酸素化、呼吸、心拍変動性、活性レベル及び３軸加速度測定などのものを含む共通の電子／光学／化学測定、または、Ｆｉｔｂｉｔ、ＮｉｋｅＦｕｅｌ、ＺｅｐｈｙｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって出版された他の共通の読み物、及び現在のウェアラブルスペースにおけるか、または従来技術において以前に明示されていたその他を通しても可能である。

図１Ａを参照すると、従来技術の発汗刺激及び検知デバイス１０は、皮膚１２に取り付けられており、本発明に関連して示される特徴を備えている。デバイス１０は、基板１３、制御電子機器１６、少なくとも一つのセンサー１８、マイクロ流体構成要素２０、ピロカルピン源２２と称されるリザーバまたはピロカルピンを有するゲル、イオン導入電極２４、及び対電極２６を支持する接着材１４で皮膚１２に付着されている。電極２４及び２６は、材料２２、２０と１４の伝導性に基づいて、皮膚１２と共に、及び皮膚を通して電気伝導性であり、場合によっては、接着剤１４は皮膚との伝導性を改善し、及び／または汗の収集または汗との干渉を改善するために、一つ以上の電極またはセンサーの下で局所的に除去されることができる。接着剤は、（ＥＣＧ電極のためのＳｋｉｎＴａｃｔによるものなどのような市販の例として）皮膚との頑強な電気的、流体的及びイオン導入的接触を促進する粘着性ヒドロゲルとして同様に機能的であり得る。図１Ｂを参照すると、電子機器１６への接続の上面図が示されており、例としてのみのそのような接続は、制限的な構成を示していない。電子機器１６は、制御された電流源及び検知電子機器のように単純であるか、または計算、通信、バッテリーまたは他の特徴を含むより複雑であり得る。再び、いくつかの実施形態において、電子機器はもっと単純であってもよく、まったく必要でなくてもよい。

図１Ａ及び１Ｂをさらに参照すると、デバイス１０が源２２からのピロカルピンなどのような刺激薬をイオン導入的に皮膚１２へ運ぶことに基づいて発汗を刺激するものであるならば、それは慣例的に、数分間の間行い、マイクロ流体構成要素２０によって１０から３０分間収集され得る発汗を刺激し、及び汗において関心のある一つ以上の溶質を検知し得るセンサー１８わたって流れることができる。この従来の刺激及び収集の期間は、一般的であり、及びＷｅｓｃｏｒ社による製品で見出されるような、嚢胞性線維症試験に対する初期の塩化物アッセイに対して広く使用されるものに類似している。発汗センサーは、他のバイオ流体センサーに勝る利点を有しているが、一つの潜在的な交絡因子（ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇｆａｃｔｏｒｓ）は、３０分以上の発汗の長期の刺激が、いくらかの個人が汗の長期の刺激に過度に敏感であり得るとき、またはそれらの腺が発汗刺激に適応するが、熱、電気、イオン導入または他の手段による発汗刺激に対して応答が無いか減少した応答を提供するときに問題である。さらに、長期の刺激に対して、電極の取り外しはリスクとなり得るか、刺激の発現のリスクでさえあり得る。これらのリスクを解消するための解決方法が不足している。さらに、刺激は検知の品質に干渉することができ、それ故同様に解決される必要がある。

ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３５０９２

Ｃａｓｔｒｏ「Ｓｗｅａｔ：Ａｓａｍｐｌｅｗｉｔｈｌｉｍｉｔｅｄｐｒｅｓｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｐｒｏｍｉｓｉｎｇｆｕｔｕｒｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ」「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：ａｎｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄｃｏｌｏｒｔｅｘｔ」第５版Ｂｕｏｎｏ１９９２，Ｊ．Ｄｅｒｍ．Ｓｃｉ．４，３３−３７，「Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｅｃｃｒｉｎｅｓｗｅａｔｇｌａｎｄｉｎｔｒａｉｎｅｄａｎｄｕｎｔｒａｉｎｅｄｍｅｎ」「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆｉｓｏｌａｔｅｄｓｉｎｇｌｅｅｃｃｒｉｎｅｓｗｅａｔｇｌａｎｄｓ」ｂｙＫ．ＳａｔｏａｎｄＦ．ＳａｔｏＣｏｓｔｏｎａｎｄＬｉ，Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：Ｍｏｄｅｌｉｎｇ，Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，ａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ＡｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．３，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００１（Ｃ゜２００２）

本発明は、同一のデバイス内部で、一回の、連続の、または繰り返される方法で汗が効果的にシミュレートされ、及び分析されることができる具現化に基づいている。本発明は、多くの実用に対して非常に劣っている性能をもたらす交絡因子（ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇｆａｃｔｏｒｓ）に対処している。具体的には、本発明は、少なくとも一つの共用のマイクロ流体構成要素を有する発汗サンプリング及び発汗刺激と、デバイスのサンプリング部分への汗の配送の純度と共に、デバイスの発汗刺激部分の干渉を軽減するために加えられた少なくとも一つの構成要素または膜を有する発汗サンプリング及び発汗刺激と、複数の刺激パッド及びいくつかのそれら自身のセンサーと、場合によっては皮膚の領域を休ませせることのできる刺激の時限パルスと、皮膚との不完全な刺激接触の検知と、発汗刺激の間に刺激を減らすのに十分小さいパッドのパラメータの仕様と、及び明細書で教示されるような追加の代わりの実施形態と、を提供する。

さらに、デッドボリュームを最小化すること、すなわち電極または他の種類のセンサーによって検知されるために生成されるべき汗の体積は、発汗刺激の試みのいくつかを場合によっては容易にすることができる。例えば、１０％の開放気孔率を有して汗に対して浸透性であり、及び粘着性且つゲル状である（それにより皮膚に付着し、接着する）ポリマーマトリクスを考慮する。これが５０μｍ厚さであるならば、等価のデッドボリュームは５μｍ厚さのデッドボリュームのものとなり、最大時間と最小時間はそれぞれおおよそ１分及び１時間となり、これは、高度に開いた／多孔性のデッドボリュームよりもずっと少ない技術的な試みである。デッドボリュームを減らすこと、汗孔を分離すること、刺激を最小にすること、及び他の態様は、経時的な監視の応用に対して汗の長期間に及ぶ刺激に対して全て望ましい。デッドボリュームが十分に減らされるならば、高い発汗率の必要なく、１時間ごとの読み込み、または、日に一度の読み込みでさえ、非常に可能である。

本発明の対象及び長所は、以下の詳細な説明及び図面に照らすことでさらに理解されるであろう。

従来技術の側面図である。従来技術の上面図である。複数の発汗刺激パッドを有する発汗センサーデバイスの側面図である。回路と電極だけを示した図２Ａの俯瞰図である。発汗刺激、汗収集及びセンサーに対して複数の配置のための代替の配置の一つを示している。発汗刺激、汗収集及びセンサーに対して複数の配置のための代替の配置の一つを示している。発汗刺激、汗収集及びセンサーに対して複数の配置のための代替の配置の一つを示している。発汗刺激、汗収集及びセンサーに対して複数の配置のための代替の配置の一つを示している。発汗刺激、汗収集及びセンサーに対して複数の配置のための代替の配置の一つを示している。発汗刺激パッドの皮膚との不確かな接触を検知することのできる本発明の実施形態を示している。統合した発汗刺激及び汗サンプリングの機能のブロック図である。図９Ａに示された実施形態の断面図である。統合した発汗刺激及び汗サンプリングの機能のブロック図である。図１０Ａに示された実施形態の断面図である。図１０Ａに示されたデバイスで使われる層の概略平面図である。

本発明の詳細な説明は、発汗検知専用のデバイスを含むウェアラブル検知デバイスの、サブコンポーネント、サブシステム、サブメソッドに主に限られているが、完全に限られているというわけではない。従って、ここでは詳細に説明しないが、本発明から容易に解釈されるか、本発明に組み込まれるその他の必須の特徴は、本発明の一部として含まれる。本発明に対する明細書は、進歩性を説明するように具体的な実施例を提供しているが、しかしながら、当業者に広く知られている全てのあり得る実施形態を必ずしも網羅していない。例えば、特定の発明は、操作のために必要とされる全ての明らかな特徴を必ずしも含むというわけではなく、その例は、電子機器に電力を供給するのに必要とされるバッテリーまたは電源、または例えば、粘着性パッチを適用する前に除去されるワックスペーパーベーキング、または例えば、特定の外部コンピュータデバイス及び情報表示デバイスと無線通信を可能にする特定のアンテナ設計である。いくつかの特定の、しかし、非限定的な実施例が以下のように提供され得る。本発明は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３５０９２への参照を含み、その開示内容は参照によってここに含まれる。本発明は、いかなる種類の発汗検知デバイスに適用している。本発明は、発汗刺激、汗収集、及び／または発汗検知技術を汗と、それが生成されたときに、密接な近接へと手ごろに、都合よく、効果的に、賢く、または確実に運ぶのに適した、パッチ、バンド、ストラップ、衣類の部分、衣服、またはいかなる機構を含む形態を呈することができる発汗検知デバイスに適用する。本発明のいくつかの実施形態において、デバイスは、皮膚への接着を必要とするが、デバイスは、ストラップまたはヘルメット内の埋め込みなどの、デバイスを皮膚から安全な状態に保持する他の機構によっても保持され得る。本発明は、エレクトロニクス、バイオセンサー、パッチ、診断法、診断道具、ウェアラブルセンサー、計算、及び製品設計の当業者に広く知られているような、化学、材料、センサー、エレクトロニクス、マイクロ流体工学、アルゴリズム、計算、ソフトウェア、システム、及び他の特徴または設計の利益を享受している。本発明は、汗または発汗量、その溶質、皮膚から汗へと移る溶質、皮膚の表面の特徴または表面上の物を測定するか、または皮膚の下の特性またはものを測定するいかなる種類のデバイスに適用している。

本発明は、熱、圧力、電気、化学的な発汗刺激剤のイオン導入または拡散、経口または注入での発汗を促す薬、体の外部の刺激、自然生物活性、認知活性、または物理的活性による発汗刺激を含むがこれに限定されるものではない、発汗刺激のすべての直接的または間接的な機構または組み合わせを含む。発汗量を測定するためのいかなる適切な技術は、発汗量の測定が本発明の実施形態に対して述べられている本発明において含まれるべきである。本発明は、バイオセンサーの全ての既知の変形を含んでいてもよく、ここでの説明は単純な個々の素子としてのセンサーを示している。多くのセンサーがここでの説明において捕えられていない２つ以上の電極、参照電極、または追加の支援技術または特徴を必要としていることが理解できる。センサーは好ましくは、イオン選択、電位差測定、電流測定、インピーダンス（ファラデーまたは非ファラデー）などの本来電気的であるが、光学的、化学的、機械的、または他の周知のバイオセンシングな機構を含み得る。センサーは、バイオマーカーに特有のセンサーのより大きな配列を実現している複数の生理的状態の連続的なモニタリングを可能にしている。より大きな配列は、半特有であるが、明確なセンサーを通して、統計的決定によって生理的状態を決定することができ、個々のバイオマーカーのレベルを定量化する必要性を除去する。センサーは、改善されたデータ及び読み込みを提供するために、二重、三重、またはそれ以上であり得る。デバイスのこれらの補助的特徴の多くは、本発明の態様を必要としても、しなくてもよい。

図２Ａを参照すると、本発明の１つの実施形態は、長期の、且つ信頼できる発汗刺激及び検知のために設計されている。配列された刺激パッドは、長期の刺激のための１つのパッドと同じ正味の効果を提供することができる（例えば、１２時間の刺激のための１つの長いパッドは、同じデバイス上で各３０分の刺激の２４個のパッドの配列によって置き換えられることができる）。図２Ａで示しているように、発汗センサー２８は、流体不透過基板３２に結合された接着層３０によって皮膚１２上に配置されている。基板３２は、複数の発汗パッド４０、４２と４４に結合した、電子機器３４、一つ以上のセンサー３６（１つが示されている）、マイクロ流体構成要素３８を保持している。マイクロ流体構成要素３８は、センサー３６より上のその露出表面から汗（水）を蒸発させることによって汗を連続的に送り出すことができ、または、長期間汗を吸収または逃がすことのできる乾燥ハイドロゲルの追加のような追加の連続送り出し機構（図示せず）を含むことができる。汗がそれ自身の圧力を発生させるように、マイクロ流体構成要素３８は、少なくとも部分的に封入された、圧力駆動である、簡単なポリマーマイクロチャネルでもあり得る。各々のパッドは、ピロカルピン４６、４８、５０のような発汗刺激剤の源、及び独立して制御されるイオン導入電極５２、５４、５６を有している。一つ以上の対電極５８もある。デッドボリュームを最小にするために、これらのパッド４０、４２、及び４４は好ましくは、１ｃｍ^２未満であり、例えば、約１ｍｍ^２まで至る５ｍｍ^２未満である。

電子機器３４は、必要に応じて発汗を促進するためにライン６６、６８と７０を介して各電極５２、５４、５６に接続しているタイミング回路をさらに含む。このように、運転において、電子機器３４は定められた期間の間に電極５２、５４または５６の１つを駆動する。これは、センサー３６に向けられた、マイクロ流体構造３８を通して移される、汗の生成を引き起こす。定められた期間の後に、電子機器３４は、電極５６への電流を止め、電流を電極５４へ向け、電極５６の下ではなく電極５４の下での汗生成を再び引き起こす。再び、しばらくして、電子機器３４は電極５４への電流を止め、電極５２へ電流を通し、再び電極５２の下での汗生成が始まり、電極５４の下での汗生成が止まる。これらの各々は、共通のマイクロ流体構成要素３８を通して汗をセンサー３６に向け、このようにして、個人の皮膚１２上のいかなる特定の場所にストレスを加えることなく、汗の長期生成を提供する。

図３に示される発汗パッド６０は、各々のパッド６０が、電極６１及びピロカルピン源６３とともに、それ自身のセンサー６２及びマイクロ流体構成要素６４を有しているケースを示している。複数のこれらは、選択される計画に従って各々のパッドを駆動する共通の回路に接続されている。

一つの実施形態において、センサーは、体にかかる短期のストレスまたはトラウマのバイオマーカーを検知し得るセンサー、組織損傷センサーよりも局所的により高い発汗刺激を有しているトラウマセンサーよりもより長い発汗サンプリング間隔での組織損傷の範囲まで及ぶ効果のバイオマーカーを検知できる。より高い刺激は、より高い発汗量、それ故、皮膚とセンサーとの間のいかなるデッドボリュームまたはマイクロ流体ボリュームのより速い充填、及びそれ故、効果的により短いサンプリング間隔をもたらす。そのような刺激はまた、異なるバイオマーカーが必要とされるときに、規則的または不規則的な間隔で起こる。

図４から６は、各々が本発明の使用に適している、発汗パッドの異なる潜在的な構成を示している。

図４は、発汗刺激及び収集のパッド６６の代わりの配置の１つを示している。図２の源４６と接着剤３０は、ピロカルピンまたは他の発汗刺激剤を含むヒドロゲルベースの接着剤のような接着剤を含む単一層６８で置き換えられている。この電極７０は、層６８におけるピロカルピンを活性化し、発汗生成を引き起こす。汗は、マイクロ流体層７２を通してセンサー（図示せず）へ順に流れる。

図５は、発汗刺激及び収集のパッド７６の代わりの配置の１つを示している。センサー７８は、皮膚１２に直接に隣接しており、それ故マイクロ流体要素６４のようなマイクロ流体構成要素の機能の必要を除いている。例えば、図５のセンサー７８は、プラスチックフィルム基板上で製造され、且つ源８０からのピロカルピンがセンサー７８及び接着剤８２を通して皮膚１２へイオン導入的に注入されることを可能にする穴（図示せず）で穿孔されることができる。この実施形態において、電極８４は、駆動されるとき、発汗生成を引き起こし、センサー７８と直接に接触している。再び、複数の３つのパッドが使用され、且つ共通回路によって駆動され得る。接着剤８２は、全ての応用において必要とされなくてもよい。例えば、収集パッド７６は、皮膚に固定されているより大きなデバイスのサブコンポーネントであることができ、それ故収集パッド７６は、皮膚、または皮膚に対して収集パッド７６を保持するのに使用されるバンド、ストラップ、または他の機構に適切な近さで保持される。

図６は、発汗刺激及び収集のパッド８６の別の代わりの配置を示している。パッド８６は、ゲート８８及びセンサー９０を含む。ゲート８８は、流体の流れを開始させるかまたは止める構造であり、ゲートを溶解して、流体が流れるのを可能にするように十分な汗が生成されるまで、汗のバリアとして作用する水溶性部材であり得る。あるいは、最初に流体の流れを進めて、ある程度の汗が通過したあとに流体の流れを止める水溶性、水透過性部材であり得る。従って、ゲート８８は、必要なときに一度だけ、典型的には、発汗刺激がそのパッドに適用され、並びに局所的な汗のサンプルが新鮮であり、且つ汗における溶質の良好な時系列サンプリングの代表であるのに十分なほど汗の流れが強固であるときにだけ、汗の流体輸送をセンサー９０へ開くことができる。ゲート８８は、汗そのものによって圧力活性化されるか、エレクトロウェッティング、サーモキャピラリー、または任意の他の適切な手段などの手段によって活性化されることができる。ゲート８８は可逆とすることができ、例えば、開く、閉じる、開く、及び再び閉じる、とすることができる。パッド８６は、多孔質電極９１、ピロカルピン源９３、及び接着材層９５をさらに含む。これは、時間と共に表面汚染により容易に破壊されるもの、またはバイオマーカー濃度の後の減少を検出することができない検出されるべきバイオマーカーに対する強い親和力を有するものなどのような使い捨てのセンサーに役立つ。再び、そのような使い捨てセンサーに対して、ゲート制御は、汗を運ぶマイクロ流体構成要素の物理的ゲート制御であるか、または単に汗をセンサーへ持っていくのに適した方法で発汗が刺激されるように駆動されたセンサーであることができる。図６をさらに参照して、且つ本発明の他の実施形態と組み合わせて、デバイスは、発汗刺激及び汗収集を一つ以上のマイクロ流体構成要素と結合させるゲートと共に、発汗刺激のためのパッドだけからなることもできる。例えば、１つのセンサーは、必要に応じて発汗を刺激し、且つそれを収集する複数のマイクロ流体構成要素によって供給されることができる。ゲートは、未刺激の汗を阻止すると同時に、新鮮な／刺激された汗の流れを可能にしている。ゲートは、必要とされなくてもよく、一つ以上の刺激パッドによって生成されるときに汗が自由にセンサーへと流れることを可能にしているだけである。

図７は、接着剤１０８によって皮膚１２に貼られた、図２のデバイス１０に類似の、大きく異なる機能、並びに刺激と収集／検知の構成要素の分離の唯一の方法を提供している方法で配置された、デバイス９４の構成要素の一部の図である。イオン濃度を検知するようないくつかの場合において、ピロカルピン及び／または他の溶質または溶媒、あるいはその配送または目標に対して使用される電場は、センサー９６、９８の読み込みを変えることができる。それ故、刺激電極１００、１０２、ピロカルピンを有するそれぞれの発汗刺激源１０４、１０６、及び接着剤１０８が、近くに位置しているが、しかしセンサー９６及び９８、及び使用される場合は任意の収集パッド、から間隔を置いて配置される。イオン導入によって実行される場合、ピロカルピン刺激は電場、矢印１１２で示される通路に従う。これは、センサー９６及び９８をピロカルピンまたは他の化学的な発汗刺激剤と集中して接触させず、必要に応じてセンサー９６及び９８で、または、それらの近くで電場または電流を減らすと同時に、発汗の刺激をもたらすことができる。図７に示される例示的な実施形態において、電極１００と接地電極１１４との間に適用される電場及びイオント導入によって引き起こされるときに、刺激が下で起こっているので、センサー９８はかなりの汗を受ける。再び、発汗刺激パッドの各々は好ましくは、各パッドの選択的な駆動及び停止を可能にするタイミング回路に取り付けられる。

図８は、図２から７のデバイスまたは本発明の他の実施形態のいずれにでも適用可能である。刺激電極／パッドの皮膚への接触が不十分である場合、これはインピーダンスの増加として検知されることができ、且つそのパッドは皮膚の安全の目的及び／または不十分な刺激のために停止されることができる。接着剤１１７によって皮膚１２に取り付けられる発汗検知デバイス１１６は、図８に示すように、（ピロカルピン源１１９及びマイクロ流体構成要素１２１を有する）電極１１８の皮膚１２との接触、及び／または対電極１２０の皮膚１２との接触のインピーダンスを検知し、ここで、「接触」とは直接的な接触または間接的な接触を参照しているが、これは皮膚との十分な及び／または均一な電気伝導を有している。不適切な接触は、不十分な発汗刺激、電流密度の増大を引き起こすことがあり得、それ故加えて、皮膚、または、装置の機能への、刺激、損傷、火傷、または他の好ましくない影響を引き起こし得る。電気インピーダンスの測定は、インピーダンスの測定も提供する電気容量、電圧、または電流のような、明らかに関連のある測定を含む。インピーダンスが回路１２２によって予め設定された制限を超える場合、電極１１８は停止され得る。これは、皮膚を火傷させる可能性を減らす。さらに、発汗刺激パッドが余剰（一つ以上）である場合、図７に図示された実施形態は、本発明が、本発明の一つ以上の実施形態の用途に「適切である」または「最高の」ものを選択することを可能にし得る。本発明の代わりの実施形態において、不適切な刺激は、インピーダンス、乳酸塩濃度、またはナトリウムまたは塩素濃度などの、発汗量を測定する一つ以上の既知の手段で測定もされ得る。

代わりの実施形態において、本発明の実施形態の各々の対電極及びイオン導入電極は、互いに近接して配置される、及び／または互いに連動して制御されることができる。長期の発汗刺激を可能にするが、皮膚の領域をより短期の刺激に制限することで、各々の発汗刺激剤の源及び電極は、連続して利用されることができる。例えば、刺激に対する安全な手順が最高１時間であることがわかったが、２４時間の刺激及び検知が必要とされる場合、２４セットの電極及び源が連続して使用され得る。同様に、しばらくすると、刺激は、所与の電極及び源の下で再活性化され得る（例えば、発汗生成が「疲労（ｔｉｒｅｄ）」となり、しばらくの間「休息（ｒｅｓｔｉｎｇ）」の後で、同時に再び活性化される）。それ故、従来可能なものよりもより長い期間の間、複数の間隔で、または連続的に汗のサンプリングを実行するために、刺激と収集の複数の順序または適時選択が可能である。複数のマイクロ流体構成要素は、一方向の流れバルブもまた同様に関連しており、複数の流体経路または要素間の流量汚染または混同を減らす。ここに記載される時間スケールは例示だけであり、少ない規則性、より短い、さらにより長い全持続時間に対する刺激が可能である。

代わりの実施形態において、たとえマイクロ流体構成要素を有していても、または有していなくても、各々の刺激パッドは、適切な経時的解決（サンプリング間隔）をさらに提供すると同時に減少した刺激が可能となるように、皮膚とセンサーとの間にボリュームを有することができる。従来の発汗刺激は、適切なサンプリングボリュームを可能にするのに、１ｎＬ／分／腺（ｇｌａｎｄ）より大きい汗の流れを必要とする。本発明は、発汗刺激が、そのような刺激及び発汗量の減少に適している論文（例えば、Ｂｕｏｎｏ１９９２，Ｊ．Ｄｅｒｍ．Ｓｃｉ．４，３３−３７）にみられるような発汗刺激濃度／投与量を用いて２ｎＬ／分／腺未満に、好ましくは０．５ｎＬ／分／腺未満に減少されることを可能にしている。発汗刺激の一つ以上の望ましくない態様または副作用、または長期の発汗刺激を減らすことができるので、そのような代わりの実施形態は望ましい。減少した刺激、発汗量、ボリューム、及び面積のための計算を可能にすることは、背景の欄において提供された。

手の平または足の裏に位置するセンサーに対して、皮膚は非常に厚く、長期間の間にぬれる場合、汗は、受け入れがたいほど減速することができるか、または、汗管が締め付けられる点まで皮膚が膨張するときに完全に止まることができる。そのような状態は、皮膚が長期間の間水にさらされた後の「皮膚のしわ」のように明白に目立つ。それ故、長期の検知に対して、減少した皮膚の膨張／しわ、及び自然のまたは刺激された減少した汗の流量と共に、手の平または足の裏の検知の実行可能性を可能にするように、乾燥剤、ヒドロゲル、または他の吸収性材料は、本発明のセンサーの上にまたは隣接して配置されることができる。

図９および１０を参照すると、本発明の代わりの実施形態は、本発明のデバイスの構成要素のより進歩した実施例のサブセットの機能を伝達するためにブロック図を用いて示されている。図９におけるデバイス１２４に対して示された構成要素は、ピロカルピンなどのような発汗刺激化合物を含むピロカルピン源リザーバ１２６、流体構成要素１２８、及びサンプリング構成要素１３０を有しており、その全ては皮膚の上に載っているデバイス内に統合されている。流体構成要素１２８及びサンプリング構成要素１３０は、サンプリング構成要素１３０が流体構成要素１２８のちょうど延長であるところで、全く同一でもあり得る。例示的な実施形態において、電極１３２はリザーバ１２６に提供され、それ故に矢印１３４で示されるように流体構成要素１２８を通して、且つ皮膚１２へのピロカルピンのイオン導入の投与を可能にしている。ピロカルピンのこの投与は発汗を生成させ、矢印１３６で示されるように、それは最初に流体構成要素１２８へ濡らされて、それからサンプリング構成要素１３０に輸送される。汗とピロカルピンとの間の相互作用を最小にするように、汗はピロカルピンより部分的に分離した流路に沿って進んでもよいが、完全な分離は必要とされていない。上記の実施例は、流体構成要素１２８のための薄い紙切れまたは他の流体多孔性材料の上に積層され、次に、サンプリング構成要素１３０のための別の紙切れまたはチューブに接続された、リザーバ１２６を形成するヒドロゲルに配置されたピロカルピンを用いることにより達成される。サンプリング構成要素１３０、または流体構成要素１２８でさえ、一つ以上のセンサー（図示せず）を含んでいてもよく、または流体接触していてもよく、または、デバイス１２４の外部のセンサーによる後の分析のために単に汗を蓄えていてもよい。さらなる実施例において、イオン導入は連続的であることができ、非帯電のバイオマーカーまたは汗における溶質の連続的なサンプリングを可能にし、または、イオン導入は断続的であることができ、イオン導入の投与間で、帯電及び非帯電の両方のバイオマーカーまたは汗における溶質がサンプリングされことができる。

代わりの設計にある構成要素１２６及び１２８はまた、構成要素１２８及び１３０に対しても当てはまるように、全く同一とすることができる。リザーバ１２６への、またはリザーバから外への汗の溶質拡散を最小にするために、リザーバ１２６は、溶質の拡散はゆっくりであるが、溶質のイオン導入の輸送を可能にする際に速いゲルのような材料で作られ得る。非限定的な例は、ピロカルピン、または帯電した物質、またはピロカルピンに類似の組成に部分的に選択性を有するイオン選択膜である。

図１０は、図９と類似の特徴を有する発汗検知デバイス１３８を示すが、膜１４０及び貯蔵構成要素１４２も含む。貯蔵構成要素１４２は、サンプリング構成要素１４６を通してサンプリングされるときに、単に汗を取集及び貯蔵し得る。貯蔵構成要素１４２は、例えば、汗のような流体を吸収するときに膨張及び体積が増大するヒドロゲルであり得る。サンプリング構成要素１４６は、センサーが貯蔵構成要素１４２に代わりに配置される場合に起こり得る時間平均測定の代わりに、汗におけるバイオマーカー濃度の経時的測定を提供するもう一つのセンサーを含むことができる。センサーは、本発明の前の実施形態に対して説明したように、流体構成要素１４４の位置に、又はその近くに、または、皮膚１２に、又はその近くにも、配置され得る。膜１４０は、膜１４０を通してピロカルピンまたは他の化合物の拡散またはイオン導入を可能にするが、膜１４０を通して汗におけるバイオマーカーまたは溶質の拡散、及びピロカルピンリザーバ１４８への戻りを減らすか、または阻む任意の構成要素であり得る。さらに、膜１４０は、貯蔵寿命を増大させるために、ピロカルピンゲルが一般的に水和して、時間とともにピロカルピンをそれらが接触する他の多孔性媒体に拡散させることができるような、本発明のデバイス１３８のリザーバ１４８と他の構成要素との間の流体接触に対する障害として作用することができる。リザーバ１４８及び膜１４０は、発汗刺激物質の選択的な輸送を有する膜を有して、全く同一となることができる。例えば、発汗刺激剤の輸送に偏った選択的な膜または材料は、（例えば、発汗刺激剤イオンの電荷に有利に働くために）１種類だけのイオン極性の輸送に偏った周知の膜、またはサイズ排除の簡単な原理を通した発汗刺激分子と同じくらい小さいが、それより実質的に大きくない分子の輸送に偏った周知の膜であり得る。さらなる実施例は、「選択的分子篩（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｅｖｅｓ）」の文献を通して見出すことができる。

結果として、発汗刺激及びサンプリングは、２つの間のより少ない干渉を有して、同じデバイス内に統合されることができる。例えば、膜１４０は、３％の多孔性開口領域を持つ飛跡エッチング膜（ｔｒａｃｋ−ｅｔｃｈｍｅｍｂｒａｎｅ）であることができ、及びピロカルピン濃度及びイオン導入がリザーバ１４８上で増大し、投与されるピロカルピンの量が、皮膚１２に対して直接配置されたリザーバ１４８のものに有効性において類似しているか等しくなることができる。膜１４０が３％の多孔領域だけを有しているので、リザーバ１４８への汗における溶質の拡散は実質的に最高で３０倍まで減少される。流体構成要素１４４は、十分に厚くてもよく、より均一な濃度と流れ密度で皮膚に広がるために、膜１４０における穴または孔から来るいかなるピロカルピンが皮膚に到達する前に十分な距離を有している。膜１４０は、ピロカルピンのような発汗刺激成分を輸送するが、リザーバ１４８へと戻る他の全てのまたは特定の汗の溶質の輸送を最小にする、いかなる材料、フィルム、イオン選択性ゲル、または他の構成要素であることができる。それ故、膜１４０は、ピロカルピンのイオン導入に対して短期間の間に開かれ、適切なピロカルピン投与量がリザーバ１４８から解放されるとすぐに閉ざされる、流体またはイオンのスイッチまたはバルブでもあり得る。さらに、膜１４０は、貯蔵寿命を増大させるために、ピロカルピンゲルが一般的に水和して、時間とともにピロカルピンをそれらが接触する他の多孔性媒体に拡散させることができるような、本発明のデバイスのリザーバ１４８と他の構成要素との間の流体接触に対する障害として作用することができる。膜１４０が流体スイッチである場合に対して、流体スイッチ１４０がピロカルピン輸送に対して閉ざされた後でさえ、ピロカルピンのイオン導入を達成させるように、電極が流体構成要素１４４に備えられ得る。例示的な流体スイッチは、エレクトロウェッティング、切り替え可能な選択的イオンチャネル、及び同じ所望の機能を達成する他の手段によって駆動されるものを含む。

本発明の代わりの実施形態において、図１０をさらに参照すると、リザーバ１４８は電気泳動を駆動するための電極（図示せず）を含み、及び電極は皮膚１２との電気インピーダンスにより発汗量を測定するためにも利用され得る。一つの例示的な実施形態において、インピーダンスにより発汗量の適当な測定を可能にするために、膜１４０の電気インピーダンスは、皮膚１２の電気インピーダンスと類似しているか、または好ましくはそれより小さくなければならない（これらの二つのインピーダンスは、皮膚のインピーダンスが、インピーダンスによる発汗量測定の品質に影響を及ぼし、及び改善するように、直列（ｉｎｓｅｒｉｅｓ）である）。第１の原理を用いて、これは、デバイス１３８における流体の電気伝導度がおおよそ等しく、且つ膜１４０における孔の電気抵抗の合計が皮膚１２における汗管に起因する電気抵抗の合計より少ないと仮定することで、容易に達成される。それ故、膜１４０は、リザーバ１４８と流体構成要素１４４との間で汚染を防止するのを助けるのに十分な程度に低い多孔性を有するが、皮膚１２の適切なインピーダンス測定を妨害しないように十分な程度に高い多孔性をも有するように、選択され得る。幸いにも、インピーダンスは小さな信号ＡＣ波形を使って測定されることができ、それはピロカルピンまたは他の帯電した刺激剤のほとんどまたは全く正味の移動をもたらさない。

本発明の代わりの実施形態において、図９および１０をさらに参照すると、ピロカルピンのリザーバ及び流体構成要素は、複数の位置で切り替えられることもできる（図示及び説明されたようなトレード位置（ｔｒａｄｉｎｇｌｏｃａｔｉｏｎｓ）であるが、本発明の実施形態に対して説明されたそれらの主要な機能及び利点／特徴を保持している）。

図９及び１０の実施形態に対して、流体構成要素及びサンプリング構成要素１４４及び１４６の流体容量または体積が可能な限り小さいことは、いくつかの応用に対して望ましい。流体構成要素及びサンプリング構成要素１４４及び１４６が大きな体積を有している場合、構成要素はより長い期間にわたって汗における溶質の濃度を効果的に統合し、汗における溶質の時間分解された測定値を達成する能力を制限してしまうので、これは重要である。さらにまた、皮膚１２からセンサーまでの汗の輸送におけるいかなる遅延は、いくつかのバイオマーカーまたは汗における溶質の濃度の劣化をもたらし得るので、それ故流体構成要素及びサンプリング構成要素１４４及び１４６の最小体積はまた望ましい。

デバイス１３８を含む構成要素の実施形態の例示的積み重ねが、図１１に示されている。図１０の矢印１５０で示されるように、ピロカルピンが矢印１５２で示されるように直接皮膚１２へと流れる間に、汗はサンプリング構成要素１４６に沿って貯蔵構成要素１４２へと流れる。

イオン導入のために使用される電流及び全投与量が適切に制御されている限り、発汗刺激は長い期間にわたって連続的に、または、繰り返し適用され得る。本発明のさらに別の実施形態において、デバイスは、数時間もの発汗刺激を潜在的に１日を超える継続時間で可能にするコントローラを含むことができる。

場合によっては、慎重な電気制御及びマイクロ流体設計でさえ、皮膚刺激（ｓｋｉｎｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）が起こり得、これらの場合において、本発明のさらに別の代わりの実施形態において、使用者によって受ける刺激を減少させるために、５０ｍｍ^２未満、１０ｍｍ^２未満または２ｍｍ^２未満でさえある発汗刺激パッドを含む。収集されるべき大量の汗は、汗の収集及び検知の高度に手作業な性質をもたらすので、本発明に対するこれらの範囲は、１ｃｍ^２（１００ｍｍ^２）より大きい刺激パッドを有している商用のＷｅｓｃｏｒ製品よりはるかに小さい。１００汗腺／ｃｍ^２と仮定すると、５０ｍｍ^２の刺激パッドは、平均して５０の腺、平均１０腺あたり１０ｍｍ^２、から汗を集めることができる。汗腺密度が３５０腺／ｃｍ^２より多い領域に刺激パッドが置かれる場合、２ｍｍ^２の刺激パッドは平均で６腺より多く、及び常に慎重な配置でたいがい少なくとも一つの腺を被覆することができる。それが応用のために許容できる、及び／または本発明の他の実施形態が発汗刺激によって引き起こされる刺激を十分に減らすために使用される場合、本発明ははるかに大きい発汗刺激パッドも使用し得る。

場合によっては、慎重な電気コントローラ、減少した刺激面積、及び進歩したマイクロ流体設計を有していてさえも、皮膚刺激が起こり得、これらの場合において、本発明のさらに別の代わりの実施形態において、ピロカルピンリザーバはイオン導入的な輸送または拡散消炎性の麻酔薬、または鎮痛薬（例えば、ヒドロコルチゾン、または他のイオン導入的に運ばれる鎮痛薬）を含むこともできる。これは、使用者に許容できると思われる別の方法よりもより長い刺激及び使用を可能にすることができる。理想的には、運ばれる抗炎症薬または鎮痛／麻酔薬は、（１）汗刺激を妨げない（それを抑制しない）；（２）発汗刺激物質と類似の帯電極性を有しており、且つそれと共に同じ場所に共同配送される、などのような特性を有している。例えば、「名前（帯電極性の例）」の表記で、（１）刺激剤：ピロカルピン（＋）、アセチルコリン（＋）、メタコリン（＋）、フェニレフリン塩酸塩（＋）、イソプロテレノール（＋）；（２）抗炎症薬／麻酔薬：デキサメタゾン（−）、ヒドロコルチゾン（化合物に応じて＋または−）、サリチル酸塩（−）、リドカインなどのような刺激剤または抗炎症薬／麻酔薬の組み合わせを配送する。そのような物質または分子のいくつかは、正または負の極性で働くように電荷が変えられることもできる。さらに、逆帯電した物質さえ汗の抽出が起こる場所と同じ場所に共同輸送されてもよく、例えば、発汗刺激剤を運ぶ電極と並んでいる電極を用いて麻酔薬が運ばれる図７で示したものに類似する特徴を用いる電極配置を使用して、そのような電極の対の間で汗が収集される。さらに、ヒドロコルチゾンのようないくつかの物質が単独の拡散に基づいて上手く作用し、且つ過度に深く皮膚へ浸透する必要がないように、痛みまたは刺激または膨張を減らす物質が時間とともに拡散によって浸透することを可能にすることができる（帯電または非帯電）。多数のそのような組み合わせが可能であり、鍵となる必要条件は、発汗刺激と、刺激、痛みまたは炎症の化学的または薬理的な減少との両方を可能にする、同時のまたは別々の時の輸送である。優れた参考文献として、ＣｏｓｔｏｎａｎｄＬｉ，Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：Ｍｏｄｅｌｉｎｇ，Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，ａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ＡｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．３，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００１（Ｃ゜２００２）がここに含まれる。

リザーバは、体から、サンプリングされる汗へのバイオマーカー放出を容易にするために、界面活性剤または、細胞死、細胞断裂を引き起こすことができるか、または皮膚の細胞膜透過性を増大させることのできる他の物質も含み得る。リザーバは、イオン導入の輸送の効果を増大させることが知られている溶媒も含み得る。さらに、汗管を囲んでいる細胞から、または直接皮膚からバイオマーカーの抽出を促進するために、電気浸透のような技術が、連続的に、または、断続的に使用され得る。また、長期間の発汗刺激に対して、イオン導入は水の電気分解を潜在的に引き起こすことがあり、それ故イオン導入に必要な二つ以上の電極で酸または塩基の高濃度を引き起こし得る。それ故、本発明のさらに別の代わりの実施形態において、リザーバまたは電極と接するような構成要素と接する電極は、緩衝剤が備えられていてもよく、または水の電気分解及び／またはｐＨ変化の望まない副作用を抑制するために酸化または還元を受ける電極自身であり得る。

本発明の例示的な実施形態をさらに参照すると、発汗生成率は、グリコピロレート、オキシブチニン、ベンズトロピン、プロパンテリンを含む抗コリン薬（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｇｅｒｉｃｓ）などのような発汗を減らす薬のイオン導入によって、減少するように積極的に制御され得る。例えば、発汗遅延化学物質は、図９Ａのリザーバ１２６におけるピロカルピンに置き換わる。皮膚の表層を膨張させることができ、及び汗腺管を締めつけることができるグリコールのような溶媒を皮膚へ施すことによって発汗生成率を減らすこともでき、それにより発汗生成率は皮膚の表面への汗の流れの締め付けによって減らされる。塩化アルミニウムなどのような他の制汗化合物または製剤も同様に可能である。何故発汗生成率を減速させたいのか、２つの非限定的な例を以下に含む。第１に、いくつかのセンサーまたはサブコンポーネントは、新鮮な汗がそれらに提供されるにつれて、より速く汚れるか、または性能が低下し、または、発汗生成率が非常に高い結果として、パッチの通常の最大使用時間が減少する。第２に、汗のいくつかの溶質または性質は、より低い発汗生成率でより確実に読まれることができ、特に、低濃度の溶質は、汗腺／汗管の内部のゆっくりと流れる汗の中に拡散するのにより多くの時間を有し、及びそれ故、より低い発汗生成率は、センサーによってより簡単に検知され得るより高い濃度を作り出すことができる。さらに、いくつかの溶質は、高レベルの発汗生成の間に汗腺自身によって生成され（例えば乳酸など）、他の溶質のためのセンサーまたは血液から汗へ拡散する乳酸を検知しようとするセンサーを妨げ得る。

これは、本発明を実施する好ましい方法に沿った本発明の説明であったが、しかしながら、本発明そのものは添付の特許請求の範囲によってのみ定義されるべきである。

１０発汗刺激及び検知デバイス
１２皮膚
１３基板
１４接着剤
１６電子機器
１８センサー
２０マイクロ流体構成要素
２２ピロカルピン源
２４電極
２６対電極
２８検出デバイス
２８汗検知デバイス
３０接着剤
３２基板
３２流体不透過基板
３４電子機器
３６センサー
３８共通のマイクロ流体構成要素
４０、４２、４４パッド
４６、４８、５０源
５２、５４、５６電極
５８一つ以上の対電極
６０パッド
６１電極
６２センサー
６３ピロカルピン源
６４マイクロ流体要素
６６パッド
６８接着剤を含む単一層
７０電極
７２マイクロ流体層
７６収集パッド
７８センサー
８０源
８２接着剤
８４電極
８６発汗刺激及び収集のパッド
８８ゲート
９０センサー
９１多孔質電極
９３ピロカルピン源
９４デバイス
９５接着材層
９６、９８センサー
１００、１０２刺激電極
１０４、１０６発汗刺激源
１０８接着剤
１１４接地電極
１１６発汗検知デバイス
１１７接着剤
１１８電極
１１９ピロカルピン源
１２０対電極
１２１マイクロ流体構成要素
１２２インピーダンスが回路
１２４デバイス
１２６リザーバ
１２８流体構成要素
１３０サンプリング構成要素
１３２電極
１３８デバイス
１４０膜
１４２貯蔵構成要素
１４４流体構成要素
１４６サンプリング構成要素
１４８ピロカルピンリザーバ

Claims

長期間にわたって汗を測定するか収集するための装置であって、
少なくとも１つの発汗刺激パッドと、
一つ以上の限られた期間の間に前記少なくとも１つの発汗刺激パッドを選択的に駆動及び停止するように適合されたタイミング回路と、
を含む装置。
複数の発汗刺激パッドを含み、各々が前記回路によって選択的に操作可能である、請求項１に記載の装置。
複数の発汗刺激パッドを含み、少なくとも２つのパッドは異なる発汗刺激率を有している、請求項２に記載の装置。
前記パッドの各々がセンサーに通じている汗流路を含む、請求項２に記載の装置。
各々の汗流路が同じセンサーに通じている、請求項４に記載の装置。
各々の流路が別々のセンサーに通じている、請求項４に記載の装置。
少なくとも１つの流路が、選択された時間の間にだけ、汗の流れを可能にするように選択的に操作可能であるゲートを含む、請求項４に記載の装置。
前記発汗刺激パッドと関連している電気センサーを含み、前記センサーは前記パッドと皮膚との間の直接的または間接的な接触を検知するように適合されており、前記パッドの停止を可能にしている、請求項１に記載の装置。
前記電気センサーがインピーダンスを検知する、請求項８に記載の装置。
前記刺激パッドによる刺激によって生じる汗を受ける少なくとも一つのセンサーを含み、前記センサー及び前記刺激パッドは流体的に結合されていない、請求項１に記載の装置。
長期間にわたって汗を生成及び監視する方法であって、
皮膚表面の複数の別々の場所で汗を電気的に生成させるステップを含み、
別々の場所は複数の期間で活性化され、各々の場所から生成された汗が一つ以上のセンサーに向けられる、方法。
皮膚接触を検知するステップをさらに含み、不適切な皮膚接触が検知された場合、汗の活性化が止められる、請求項１１に記載の方法。
ある領域から前記センサーへの汗の流れが選択された時間にだけ活性化される、請求項１１に記載の方法。
少なくとも１つのパッドに対して刺激される領域が、装置の使用者によって認識される刺激を減少させるために、５０ｍｍ^２未満である、請求項１に記載の装置。
少なくとも１つのパッドに対して刺激される領域が、装置の使用者によって認識される刺激を減少させるために、１０ｍｍ^２未満である、請求項１に記載の装置。
少なくとも１つのパッドに対して刺激される領域が、装置の使用者によって認識される刺激を減少させるために、２ｍｍ^２未満である、請求項１に記載の装置。
前記収集パッドの各々が、汗のセンサーへの流れを防ぐように操作用可能であるゲートを含む、請求項２に記載の装置。
電気刺激器と、火傷を防止するために不適切な皮膚接触を検知するのに適合された電気センサーとを含む汗収集器。
皮膚から離れる汗の輸送、及び発汗刺激物質の皮膚への輸送の両方をすることができる発汗刺激及び輸送デバイスであって
発汗刺激構成要素及び少なくとも一つの追加の構成要素を含み、前記追加の構成要素は、汗輸送構成要素、共有のマイクロ流体構成要素及びセンサーの少なくとも一つである、デバイス。
発汗刺激物質の前記輸送は、イオン導入によって少なくとも部分的に達成されている、請求項１９に記載のデバイス。
発汗刺激物質の前記輸送は、高濃度から低濃度への拡散によって少なくとも部分的に達成されている、請求項１９に記載のデバイス。
前記少なくとも一つの追加の構成要素は、流体制限層によって発汗刺激物質のリザーバから分離されている、請求項１９に記載のデバイス。
少なくとも一つのセンサーは、前記共有のマイクロ流体構成要素に流体接触して含まれている、請求項１９に記載のデバイス。
前記少なくとも一つの追加の構成要素は、膜によって発汗刺激物質を含むリザーバから分離されており、前記膜は前記発汗刺激物質を選択的に輸送する、請求項１９に記載のデバイス。
前記少なくとも一つの追加の構成要素は、膜によって発汗刺激物質を含むリザーバから分離されており、前記膜は流体の流れ、または溶質の拡散を制限する、請求項１９に記載のデバイス。
前記少なくとも一つの追加の構成要素は、汗における一つ以上の検知されるべき溶質よりも前記発汗刺激物質に対してより高い多孔性を有する膜によって、発汗刺激物質のリザーバから分離されている、請求項１９に記載のデバイス。
前記少なくとも一つの追加の構成要素は、皮膚の電気インピーダンスより低い電気インピーダンスを有する膜によって、発汗刺激物質のリザーバから分離されている、請求項１９に記載のデバイス。
発汗刺激及び検知デバイスであって、
発汗刺激物質、前記発汗刺激により引き起こされる、刺激、炎症または痛みを減らすための物質、及び発汗減少物質、の少なくとも一つを含む、デバイス。
刺激、炎症または痛みを減らすための前記物質が、イオン導入的に運ばれる、請求項２７に記載のデバイス。
刺激、炎症または痛みを減らすための前記物質が、前記発汗刺激剤を運ぶために同じ電圧極性を用いてイオン導入的に運ばれる、請求項２７に記載のデバイス。