JP2016534025A - 膣挿入されるエストラジオール薬学的組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、次の米国特許出願、すなわち、2014年1月27日出願の「VAGINAL INSERTED ESTRADIOL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS」と題する米国仮出願第61/932,140号、2013年10月22日出願の「SOLUBLE ESTRADIOL CAPSULE FOR VAGINAL INSERTION」と題する米国仮出願第61/894,411号に対する優先権を主張する。本出願はまた、2012年12月21日出願の「SOLUBLE ESTRADIOL CAPSULE FOR VAGINAL INSERTION」と題する米国仮出願第61/745,313号に対する優先権を主張する、2013年6月18日出願の「SOLUBLE ENTRADIOL CAPSULE FOR VAGINAL INSERTION」と題するPCT第US2013/46443号の一部継続である。本出願はまた、2012年6月18日出願の「ESTRADIOL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS」と題する米国仮出願第61/661,302号に対する優先権を主張する、2013年3月15日出願の「NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES」と題する米国特許出願第13/843,428号の一部継続である2012年11月21日出願の「NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES」と題する米国出願第13/684,002号(現在は米国特許第8,633,178号)に対する優先権を主張する、2013年12月6日出願の「NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES」と題する米国特許出願第14/099,562号、2012年6月20日出願の「PROGESTERONE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS」と題する米国仮出願第61/662,265号、及び2011年11月23日出願の「NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT THERAPIES」と題する米国仮出願第61/563,408号の一部継続である。上述のすべての出願は、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。
1)約4pg*hr/ml〜約7pg*hr/mlの硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と、2)約22pg*hr/ml〜約34pg*hr/mlの硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する。いくつかの実施形態では、ペッサリーは、約1時間〜約3時間の、硫酸エストロンのピーク血漿濃度(Tmax)までの補正幾何平均時間を更に提供する。
用語「医薬品有効成分」(「API」)は、本明細書で使用される場合、製剤の処方に使用される活性化合物(複数可)を意味する。
本明細書において、膣的に吸収されるように設計された可溶化エストラジオールを含む薬学的組成物が提供される。本明細書に開示される薬学的組成物は、吸収されるように設計され、それらの治療効果を局所的に、例えば、膣又は周囲組織内に有する。本明細書において、開示される薬学的組成物の有効性、並びに薬学的組成物に関する方法を明示するデータが更に開示される。一般に、本明細書に開示される薬学的組成物は、VVA、性交疼痛症、及びエストロゲンの減少又は欠如によって引き起こされる他の適応症において有用である。
機能性
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、アルコールを含まないか又は実質的にアルコールを含まない。薬学的組成物の提供は、以前の提供品に勝る改善に起因して、患者コンプライアンスの改善をもたらす。実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、軟ゼラチンカプセルにカプセル封入され、使用中の快適性を改善する。実施形態によると、薬学的組成物は、実質的に液体であり、膣組織により容易に吸収されるとともに、膣組織のより大きな表面積にわたって分散される。
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、単一又は複数単位投与剤形で膣挿入用である。実施形態によると、薬学的組成物中のエストラジオールは、少なくとも約75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%可溶化される。実施形態により、エストラジオールが100%可溶化されない場合、残りのエストラジオールは、その微粉化形態又は該微粉化形態が投与後に変換される別の形態のいずれかで体によって吸収可能であり、生物学的機能性を保持する、微粉化(結晶性)形態で存在する。
実施形態によると、エストラジオールを可溶化する溶媒系は、他の賦形剤と一緒にした、中鎖脂肪酸系溶媒である。実施形態によると、溶媒系は、非毒性の薬学的に許容される溶媒、共溶媒、界面活性剤、及び膣送達若しくは吸収に好適な他の賦形剤を含む。
実施形態によると、薬学的組成物は、界面活性剤を更に含む。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、又はそれらの混合物であり得る。好適な界面活性剤として、例えば、12未満の親水性−親油性バランス(HLB)値を有する水不溶性界面活性剤及び12を超えるHLB値を有する水溶性界面活性剤が挙げられる。高いHLB及び親水性を有する界面活性剤は、油−水液滴の形成を支援する。界面活性剤は、性質上両親媒性であり、比較的多量の疎水性薬物化合物を溶解又は可溶化することができる。
実施形態によると、可溶化剤は、中鎖脂肪酸グリセリドの混合物、例えば、C6〜C12、C8〜C12、若しくはC8〜C10脂肪酸モノ及びジグリセリドを含むか、又はモノ、ジ、及びトリグリセリドはエストラジオールを溶解する。実施例において説明されるように、主にC8〜C10飽和脂肪酸モノ及びジグリセリド又は中鎖トリグリセリドの混合物である可溶化剤で良好な結果が得られた(例えば、Miglyol 810又は812)。長鎖グリセリドは、エストラジオールの溶解にさほど良く適していないように思われる。
実施形態によると、薬学的組成物は、エストラジオールを、例えば非限定的に、少なくとも1種のモノ、ジ、若しくはトリグリセリドからなる中鎖脂肪酸などの少なくとも1種の中鎖脂肪酸、又はそれらの誘導体、又はそれらの組み合わせを含む、薬学的に許容される可溶化剤とブレンドすることによって調製される。実施形態によると、薬学的組成物は、少なくとも1種のグリコール若しくはそれらの誘導体若しくはそれらの組み合わせ、又は少なくとも1種のグリセリド及びグリコールの組み合わせも含む。グリコール(複数可)は、可溶化剤として、又は粘度を調整するために使用してよく、故に本明細書で更に考察される増粘剤と見なされ得る。任意選択で、例えば非限定的に、酸化防止剤、潤滑剤、及び同様のものを含む他の賦形剤が添加される。実施形態によると、薬学的組成物は、エストラジオールを完全に可溶化するために十分な可溶化剤を含む。しかしながら、所望されるエストラジオール可溶化のレベルに応じて、他の量の可溶化剤を使用できることは明らかに理解される。当業者であれば、薬学的組成物中で可溶化されるエストラジオールの所望の割合に応じて、可溶化剤及び他の賦形剤の量を決定する方法を知っており、また理解するであろう。
一般に、本明細書に記載される薬学的組成物は、送達担体、例えばカプセル内で膣内に送達される。実施形態によると、カプセルは、医薬技術分野において周知の材料、例えばゼラチンで作製された軟カプセルである。しかしながら、実施形態によると、送達担体は、薬学的組成物と一体である(すなわち、薬学的組成物が送達担体である)。このような実施形態では、薬学的組成物は、ゲル、クリーム、軟膏、錠剤、又は直接適用され、膣的に吸収される他の調製物である。
実施形態によると、薬学的組成物は、有効性を犠牲にすることなく、患者(処方された治療経過の完了前に治療を停止する患者)のコンプライアンスにつながる好ましい特徴を最大化するように設計される。好ましい特徴として、例えば、他のホルモン補充ペッサリーに対する刺激の欠如若しくは低減、他のホルモン補充ペッサリーに対する薬学的組成物及び送達担体の膣分泌物の欠如若しくは低減、膣内部の薬学的組成物若しくは送達担体残留物の欠如若しくは低減、他のホルモン補充ペッサリーと比較した投与の容易性、又は他の点では類似する薬学的組成物に対する製剤の有効性の改善が挙げられる。
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物は、とりわけ膣乾燥、膣又は外陰刺激又は掻痒、排尿障害、性交疼痛症、及び性行為に関連する膣出血を含む少なくとも1つのVVA症状の治療を含む、VVAの治療に使用することができる。実施形態によると、治療の方法は、一般に女性に適用可能である。
実施形態によると、本明細書に記載される薬学的組成物の投与は、VVAの治療、並びに関連症状のうちの1つ以上の改善をもたらした。VVA患者は、長さ及び直径ともに膣管の収縮を経験し、膣管には、水分及び柔軟性を維持するためのグリコーゲンの豊富な膣細胞が少ない。加えて、膣壁が薄化、淡色化、乾燥し得るか又は場合によっては炎症し得る(萎縮性膣炎)。これらの変化は、集合的にVVAと称される様々な症状として出現し得る。そのような症状として、非限定的に、膣pHの増加、膣上皮完全性、膣分泌、又は上皮表面厚の低減、掻痒、膣乾燥、性交疼痛症(性行為中の痛み又は出血)、尿路感染、又は膣の変色が挙げられる。実施形態によると、有効性は、閉経前状態に戻る患者の外陰及び膣萎縮の低減として測定される。実施形態によると、この変化は、ベースライン(スクリーニング、1日目)において測定され、15日目(治療の最後)に取られた測定と比較して1つ以上の萎縮効果の重症度の低減として測定される。萎縮効果の重症度は、0〜3のスケール(例えば、なし=0、軽度=1、中度=2、又は重度=3)を使用して測定されてもよい。このような採点は、患者の治療前状態を評価するため、治療計画の適切な経過、例えば、とりわけ投薬量、投与頻度、及び期間、並びに治療後転帰を決定するために実施される。
実施形態によると、本明細書に開示される薬学的組成物の薬物動態は、統計分析を使用して測定される。実施形態によると、分散分析(「ANOVA」)又は共分散分析(「ANCOVA」)を使用して、有効薬学的組成物(例えば、エストラジオールを含む薬学的組成物)を含む薬学的組成物による治療を受ける患者と、プラセボ(例えば、同じ薬学的組成物であるがエストラジオールを含まない)又は参照薬による治療を受ける患者との間の差を評価する。当業者であれば、収集されたデータの統計分析を行う方法を理解するであろう。
実施形態では、エストラジオールを調達し、1種以上の薬学的に許容される可溶化剤と組み合わせる。エストラジオールは、医薬品等級の成分として、多くの場合、微粉化エストラジオールとして購入されるが、他の形態を使用することもできる。実施形態では、薬学的組成物は、約1μg〜約50μgの含量でエストラジオールを含む。実施形態では、薬学的組成物は、10μgのエストラジオールを含む。実施形態では、薬学的組成物は、25μgのエストラジオールを含む。
実施形態では、薬学的組成物は、ゼラチンカプセル送達担体で送達される。ゼラチンカプセル送達担体は、例えば、ゼラチン(例えば、ゼラチンNF(150 Bloom、Bタイプ))、加水分解コラーゲン(例えば、GELITA(登録商標)、GELITA AG(Eberbach,Germany))、グリセリン、ソルビトールスペシャル、又は他の賦形剤を、当業者に周知であり理解される比率で含む。ソルビトールスペシャルは商業的に入手でき、可塑剤及び湿潤剤として作用する傾向がある場合がある。
表1及び表2からの薬学的組成物の様々な組み合わせを調製した。その組み合わせを表3に示す。
様々な実施形態では、可溶化剤を試験して、それらが100mgの薬学的組成物総重量に対して2mgのエストラジオールを可溶化することができるかどうかを決定した。可溶化剤中のエストラジオール可溶性が約20mg/g以上である場合、可溶化剤は好適であると見なされる。初期可溶性は、エストラジオールが飽和されるまで(エストラジオール/可溶化剤を3日間平衡化した)、微粉化エストラジオールを様々な可溶化剤中に溶解し、溶解されないエストラジオールをろ過して、得られた薬学的組成物を、エストラジオール濃度についてHPLCにより分析することによって測定された。
以下の薬学的組成物が企図される。
図1は、軟ゼラチン送達担体100にカプセル封入されたCapmulMCM/Gelucire可溶化剤中に可溶化されたエストラジオールを含む薬学的組成物を作製する方法の実施形態を示す。操作102において、CapmulMCMは、40℃±5℃に加熱される。加熱は、任意の好適な手段によって達成されてもよい。加熱は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器で実施することができる。他の薬学的組成物は、可溶化剤を含む様々な賦形剤に置き換えることによって、同じ一般方法を使用して作製することができる。
この研究の目的は、14日間の治療後、閉経に関連するVVAの中度〜重度の症状を治療することにおける10μgのエストラジオール(すなわち、薬学的組成物2)を含む薬学的組成物の有効性及び安全性を評価するため、及び外陰膣萎縮エンドポイントの効果サイズを推定するために設計された。加えて、単一及び複数用量の薬学的組成物からのエストラジオールへの全身曝露を調査した。
・スクリーニング期間(最大28日)
・訪問1−ランダム化/ベースライン(1日目)
・訪問2−中間(8日目)及び
・訪問3−治療の最後(15日目)
最大50名(1治療群当たり25名)の中度〜重度のVVAの症状を持つ40歳〜75歳の閉経後女性対象をランダム化した。50対象が登録し、48対象が研究を完了して、48対象を分析した。
50名の女性対象が研究に登録した。40歳〜75歳(平均年齢62.3歳)の閉経後の女性対象が登録した。対象の平均体重(kg)は71.2kg、44.5〜100kgの範囲であった。対象の平均身長(cm)は162.6cmで、範囲が149.9〜175.2cmの範囲であり、また平均BMI(kg/m2)は26.8kg/m2で、範囲が19〜33kg/m2のであった。研究への組み入れ基準は、最も厄介であると特定された少なくとも1つの中度〜重度のVVA症状、例えば、膣乾燥、性交疼痛症、膣又は外陰刺激、灼熱感又は掻痒、排尿障害、及び性行為に関連する膣出血の自己特定膣スミア細胞学上で5%以下の表在性細胞、5.0を超える膣pH、及び50pg/ml以下のエストラジオール濃度を含んでいた。研究前の身体検査、臨床検査、骨盤内診察、及びマンモグラフィーに基づいて他の点では一般に良好な健康状態であると判断された対象が登録した。
対象は、次の治療のうちの1つを1日1回14日間自己投与するようにランダムに(1:1の割り当てで)割り当てられた。
・治療A:実施例5の薬学的組成物(薬学的組成物2:10μgエストラジオール)又は
・治療B:10μgのエストラジオール以外は治療Aと同じ製剤を含むプラセボ膣軟ゲルカプセル。
研究は、ランダム化前に最大28日間のスクリーニング期間及び14日間の治療期間を含んでいた。
有効性エンドポイント:
・ベースライン(スクリーニング)から15日目までの膣スミアの成熟度指数(傍基底膣細胞、表在性膣細胞、及び中間膣細胞の割合)の変化このエンドポイントのデータは、表6〜8に示される。
・ベースライン(スクリーニング)から15日目までの膣pHの変化このエンドポイントのデータは、表9に示される。
・ベースライン(ランダム化)から15日目までの最も厄介な症状の重症度の変化:(1)膣乾燥(2)膣又は外陰刺激、灼熱感、又は掻痒(3)排尿障害(4)性交疼痛症(5)性行為に関連する膣出血このエンドポイントのデータは、表13及び15に示される。
・ベースライン(ランダム化)から15日目までの膣粘膜の調査者評価の変化このエンドポイントのデータは、表18〜21に示される。
・バイタルサイン、体重、身体検査の変化、骨盤及び乳房検査、並びに有害事象が安全性エンドポイントの一部として評価された。
・各試料採取時のエストラジオール濃度
・1日目及びピークが起こった試料採取時のエストラジオールのピーク濃度
・治療後に膣内に残っている残留送達担体の量を測定するための送達担体崩壊
成熟度指数の結果
膣細胞学データを、標準手順に従って側膣壁からの膣スミアとして収集し、スクリーニング時及び訪問3−治療の最後(15日目)における膣細胞学を評価した。成熟度指数の変化は、訪問3−治療の最後(15日目)に測定された細胞組成と比較して、訪問1−ベースライン(1日目)に測定された細胞組成の変化として評価した。膣スミアからの膣粘膜上皮から得られた表在性細胞、傍基底細胞、及び中間細胞の割合の変化を記録した。これらの評価からの結果は、表6、7、及び8に提示される。
スクリーニング時及び訪問3−治療の最後(15日目)に膣pHを測定した。pH測定値は、pH指示薬ストリップを膣壁に押し付けることによって得られた。研究に参加する対象は、スクリーニング時に5.0を超える膣pH値を有する必要があった。pH値は、対象のケースレポートフォームに記録した。対象は、測定前24時間以内に性行為を行わないこと、及び膣洗浄を使用しないことが忠告された。これらの評価からの結果は、表9に提示される。
対象は、「最も厄介な症状」として特定した症状を指定するよう求められた。スクリーニング期間中に全対象は、VVAの症状、すなわち(1)膣乾燥、(2)膣又は外陰刺激、灼熱感、又は掻痒(3)排尿障害(4)性交疼痛症(5)性行為に関連する膣出血各症状は、性行為に関連する膣出血を除いて、スケール0〜3(0=なし、1=軽度、2=中度、及び3=重度)で測定された。性行為に関連する膣出血は、二進スケール(N=出血なし、Y=出血)で測定された。対象の反応を記録した。全てのランダム化対象は、訪問1−ランダム化/ベースライン(1日目)及び訪問3−治療の最後(15日目)においてVVAの症状を自己評価するアンケートも提供された。対象は、自己評価を毎日日記に記録し、回答を8日目及び15日目(治療の最後)に回収した。訪問1において得られた投与前評価の結果は、統計分析のベースラインデータとして見なされた。これらの評価からのデータは、表10及び11に提示される。
2TX−12−004−HRとプラセボ治療最小二乗平均との間の差の信頼区間
表13及び14に提示される最も厄介な症状のデータに関して、データが測定された期間は、一般に意味のある結論を下すには不十分であると見なされる。しかしながら、この研究の一部として観察された傾向は、より長い期間のデータが収集されたときに、最も厄介な症状の改善を示すことを示唆する。
この研究では、エストラジオール10μgの1日1回14日間の膣内投与後のエストラジオールへの全身曝露を調査した。各試料採取時に取られた血漿エストラジオール濃度並びに観察されたCmax及びTmax値の記述統計は、表16及び17に記録された。エストラジオール10μg対プラセボ群の全身濃度において統計的に有意な差は観察されず、これは、エストラジオールが全身効果を有する血流中に運ばれないことを示唆する。むしろ、それは局在組織内に残留し、したがって、エストラジオールの効果は、投与の場所(すなわち、膣)に局在性であると考えられる。薬物動態データを測定するために使用されるアッセイの検出の下限は、提示されるpk値の測定精度に影響を及ぼし得る。追加的pk研究は、実施例8及び9においてより正確なアッセイを用いて行った。
調査者は、1日目(投与前)及び15日目に膣粘膜の外観を採点した。膣の色、膣上皮の完全性、膣上皮の表面厚、及び膣分泌物を、次の重症度の程度、すなわちスケール0〜3を使用して、なし、軽度、中度、又は重度(0=なし、1=軽度、2=中度、及び3=重度)に従って評価した。これらの調査者により採点された評価からの結果は、表18、19、20、及び21に提示される。
1日目(投与後6時間)及び15日目の膣内のカプセル崩壊の評価この評価の結果は、表22に提示される。
この研究において使用される有効性測定の選択は、閉経に関連する中度〜重度の血管運動症状、並びに閉経に関連する外陰及び膣萎縮の中度〜重度症状の治療のためのエストロゲン及びエストロゲン/プロゲスチン製剤の研究に対するFDAの推奨に基づいていた(Food and Drug Administration,Guidance for Industry,Estrogen and Estrogen/Progestin Drug Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms−Recommendations for Clinical Evaluation.January 2003、参照により本明細書に組み込まれる)。
有効性:
分散分析(ANOVA)を使用して、エストラジオール10μg及びプラセボカプセルを受けた対象間のベースラインからの変化の差を、膣出血を除く全ての有効性エンドポイントに対して評価し、効果サイズ及び効果の変化性を推定した。場合によっては、例えば、いくつかの膣萎縮症状に対して、ベースラインからの変化(投与後反応)はベースライン値と相関していたため(p<0.05)、ベースラインをこの相関を調整するための共変数として含めた(共分散分析、ANCOVA)。エストラジオール10μg及びプラセボエンドポイントの平均間の差に対する90%信頼区間を決定して効果サイズを評価した。性行為に関連する膣出血におけるベースラインからの変化は、治療が成功した又は失敗した対象の割合に関して評価した。ベースラインにおいて出血を報告し、15日目に出血を報告しなかったいかなる対象も、良好に治療されたと見なした。15日目に出血を報告したいかなる対象も、ベースライン出血を報告したか否かに関わらず、治療失敗と見なした。ベースライン時にも15日目にも出血を報告しなかった対象は、変化なしとして分類し、統計評価から除外した。2つの治療群間で成功した対象の割合の差は、フィッシャーの直接確率検定を使用して統計的に評価した。この割合の差の結果は、表10に提示される。
対象は、治療コンプライアンスを記録するために日記を完成させる必要があった。日記は、治療コンプライアンスのために8日目及び15日目の訪問時に見直された。計45対象(エストラジオール10μg群の21対象及びプラセボ群の24対象)が、治療計画に100%準拠した。
全ての有害事象の頻度及び重症度は、治療群によって記述的に要約された。
有効性
薬学的組成物10μgによる2週間の治療は、表6に示されるように、プラセボ治療よりも統計的に有意な傍基底細胞のパーセントの大幅な平均減少につながった(54%対5%、p<0.0001)。同時に、表在性細胞のパーセントの有意に大きな平均増加は、表7に示されるように、プラセボカプセル(9%)よりも薬学的組成物(35%)で観察され、その差は高く統計学的に有意であった(p=0.0002)。プラセボ(0.34単位)のそれと比較した薬学的組成物(0.97単位)とのpH低減の差は、0.5単位よりわずかに大きいだけであったが、表9に示されるように、この差は統計学的に有意として検出された(p=0.0002)。
薬学的組成物の1日目の平均血漿エストラジオールピーク濃度は、プラセボの場合よりもある程度高く(幾何平均の比=1.21:試験製品(エストラジオール10μg)21%>プラセボ)、統計的に有意な差は決定されなかった。しかしながら、アッセイ方法は疑わしく、疑わしいpkデータをもたらした。追加的pk研究は、実施例8及び9において行った。
pk研究を行い、本明細書に開示される25μg製剤(薬学的組成物3)をRLDと比較した。エストラジオールに対するpk研究の結果は、表23に要約される。これらのデータのp値は、表24に示されるように統計的有意性を明示する。
pk研究を行い、本明細書に開示される10μg製剤(薬学的組成物2)をRLDと比較した。エストラジオールに対するpk研究の結果は、表29〜40及び図9〜14に要約される。
Claims (51)
- a)治療有効量のエストラジオールと
b)中鎖油を含む可溶化剤と、を含む、ペッサリー。 - 前記ペッサリーが、約1μg〜約25μgのエストラジオールを含む、請求項1に記載のペッサリー。
- 前記ペッサリーが、約1μg〜約10μgのエストラジオールを含む、請求項1に記載のペッサリー。
- 前記ペッサリーが、約10μg〜約25μgのエストラジオールを含む、請求項1に記載のペッサリー。
- 前記エストラジオールが可溶化される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のペッサリー。
- 前記中鎖油が、少なくとも1つのC6〜C12脂肪酸、又はそのグリコール、モノグリセリド、ジグリセリド、若しくはトリグリセリドエステルを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペッサリー。
- 前記可溶化剤が、カプロン脂肪酸のエステル、カプリル脂肪酸のエステル、カプリン脂肪酸のエステル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つのエステルを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のペッサリー。
- 前記可溶化剤が、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のペッサリー。
- 前記ペッサリーが、カプセルを更に含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のペッサリー。
- 前記カプセルが、軟ゼラチンカプセルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のペッサリー。
- a)治療有効量のエストラジオールと、
b)カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドと、
c)PEG−6パルミトステアレート及びパルミトステアリン酸エチレングリコールを含む、非イオン性界面活性剤と及び
d)軟ゼラチンカプセルと、を含む、ペッサリー。 - 約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、前記患者からの血漿試料中で、
1)約19pg*hr/ml〜約29pg*hr/mlのエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と、及び
2)約75pg*hr/ml〜約112pg*hr/mlのエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する、ペッサリー。 - 約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、前記患者からの血漿試料中で、
1)約9pg*hr/ml〜約14pg*hr/mlのエストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と及び
2)約43pg*hr/ml〜約65pg*hr/mlのエストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する、ペッサリー。 - 約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、前記患者からの血漿試料中で、
1)約416pg*hr/ml〜約613pg*hr/mlの硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と及び
2)約3598pg*hr/ml〜約5291pg*hr/mlの硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する、ペッサリー。 - 約10μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、前記患者からの血漿試料中で、
1)約12pg*hr/ml〜約18pg*hr/mlのエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と及び
2)約42pg*hr/ml〜約63pg*hr/mlのエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する、ペッサリー。 - 前記ペッサリーが、約1時間〜約3時間の、エストラジオールのピーク血漿濃度(Tmax)までの補正幾何平均時間を更に提供する、請求項15に記載のペッサリー。
- 約10μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、前記患者からの血漿試料中で、
1)約4pg*hr/ml〜約7pg*hr/mlのエストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と及び
2)約20pg*hr/ml〜約31pg*hr/mlのエストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する、ペッサリー。 - 前記ペッサリーが、約4時間〜約8時間の、エストロンのピーク血漿濃度(Tmax)までの補正幾何平均時間を更に提供する、請求項17に記載のペッサリー。
- 約10μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、前記患者からの血漿試料中で、
1)約10pg*hr/ml〜約16pg*hr/mlの硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と及び
2)約56pg*hr/ml〜約84pg*hr/mlの硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する、ペッサリー。 - 前記ペッサリーが、約4時間〜約7時間の、硫酸エストロンのピーク血漿濃度(Tmax)までの補正幾何平均時間を更に提供する、請求項19に記載のペッサリー。
- 約4μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、前記患者からの血漿試料中で、
1)約4pg*hr/ml〜約8pg*hr/mlのエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と及び
2)約16pg*hr/ml〜約26pg*hr/mlのエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する、ペッサリー。 - 前記ペッサリーが、約0.25時間〜約2時間の、エストラジオールのピーク血漿濃度(Tmax)までの補正幾何平均時間を更に提供する、請求項21に記載のペッサリー。
- 約4μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、前記患者からの血漿試料中で、
1)約1pg*hr/ml〜約3pg*hr/mlのエストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と及び
2)約8pg*hr/ml〜約13pg*hr/mlのエストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する、ペッサリー。 - 前記ペッサリーが、約1時間〜約4時間の、エストロンのピーク血漿濃度(Tmax)までの補正幾何平均時間を更に提供する、請求項23に記載のペッサリー。
- 約4μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、前記患者からの血漿試料中で、
1)約4pg*hr/ml〜約7pg*hr/mlの硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)と及び
2)約22pg*hr/ml〜約34pg*hr/mlの硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24と、を提供する、ペッサリー。 - 前記ペッサリーが、約1時間〜約3時間の、硫酸エストロンのピーク血漿濃度(Tmax)までの補正幾何平均時間を更に提供する、請求項25に記載のペッサリー。
- 約1μg〜約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、約30pg*hr/ml未満である、エストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)を提供する、ペッサリー。
- 患者への前記ペッサリーの投与が、約18pg*hr/ml未満である、エストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項27に記載のペッサリー。
- 約1μg〜約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、約112pg*hr/ml未満である、エストラジオールの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24を提供する、ペッサリー。
- 患者への前記ペッサリーの投与が、約63pg*hr/ml未満である、エストラジオールの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24を提供する、請求項29に記載のペッサリー。
- 約1μg〜約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、約14pg*hr/ml未満である、エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)を提供する、ペッサリー。
- 患者への前記ペッサリーの投与が、約7pg*hr/ml未満である、エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項31に記載のペッサリー。
- 約1μg〜約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、約65pg*hr/ml未満である、エストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24を提供する、ペッサリー。
- 患者への前記ペッサリーの投与が、約31pg*hr/ml未満である、エストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24を提供する、請求項33に記載のペッサリー。
- 約1μg〜約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、約613pg*hr/ml未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)を提供する、ペッサリー。
- 患者への前記ペッサリーの投与が、約16pg*hr/ml未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均ピーク血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項35に記載のペッサリー。
- 約1μg〜約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者への前記ペッサリーの投与が、約5291pg*hr/ml未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24を提供する、ペッサリー。
- 患者への前記ペッサリーの投与が、約84pg*hr/ml未満である、硫酸エストロンの補正幾何平均曲線下面積(AUC)0〜24を提供する、請求項37に記載のペッサリー。
- 約1μg〜約25μgのエストラジオールを含むペッサリーであって、患者の膣の近位領域への前記ペッサリーの投与が、前記膣の近位領域内で24時間にわたって治療有効濃度のエストラジオールを提供する、ペッサリー。
- エストロゲン欠乏状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜39のいずれか一項に記載のペッサリーを投与することを含む、方法。
- 外陰膣萎縮を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜39のいずれか一項に記載のペッサリーを投与することを含む、方法。
- 前記治療が、膣乾燥、性交疼痛症、膣又は外陰刺激、膣又は外陰灼熱感、膣又は外陰掻痒、排尿障害、及び性行為に関連する膣出血からなる群より選択される1つ以上の症状の重症度を低減することを含む、請求項40又は41に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者の膣pHを低減することを含む、請求項40〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者の膣pHを約5.0未満のpHに低減することを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記治療が、前記患者の細胞組成の変化を含む、請求項40〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞組成の前記変化が、傍基底膣細胞の数を低減すること又は表在性膣細胞の数を増加させることを含む、請求項45に記載の方法。
- 前記患者における前記傍基底膣細胞の数が、少なくとも約35%低減される、請求項46に記載の方法。
- 前記患者における前記傍基底膣細胞の数が、少なくとも約50%低減される、請求項47に記載の方法。
- 前記表在性膣細胞の数が、少なくとも約5%増加する、請求項46に記載の方法。
- 前記表在性膣細胞の数が、少なくとも約35%増加する、請求項49に記載の方法。
- ペッサリーの投与後の膣分泌物を低減するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜39のいずれか一項に記載のペッサリーを投与することを含み、前記ペッサリーの投与後の前記膣分泌物が、参照薬の投与後の前記膣分泌物と比較される、方法。
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