JP2016530260A - システインプロテアーゼ阻害剤として有用なN−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジニル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミドの塩の結晶多形2型 - Google Patents
システインプロテアーゼ阻害剤として有用なN−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジニル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミドの塩の結晶多形2型 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(i)高い水溶解度
(ii)高度の結晶性
(iii)良好な水分安定性
(iv)良好な熱安定性。
結晶性は、別の重要な物理特性である。一般に、高結晶性の固形物は、非晶性又は一部結晶性の固形物と比較して、取扱うことがより容易である(例えば、より一貫した物理特性を有すること)。さらに、正確な結晶形は、例えば、溶解速度や安定性(水分安定性のような)に影響を及ぼす可能性がある。固形物の結晶形は、例えば非晶形と比較して、低い水溶解度を有することが多い。
従って、本発明は、図1に示されるようなX線粉末回折パターンを実質的に有する、N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩とN−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩水和物からなる結晶多形2型を提供する。
化合物の命名におけるこの多様性が生じるのは、以下の二環式単位を命名するのに2つの異なる慣例があるためである:
N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩(化合物I遊離塩基の一塩酸塩)は、化合物I遊離塩基の塩酸との反応によって調製することができる。
(a)特に徐冷(例、0.1°/分で50℃から20℃へ)を伴った、アセトン中の溶液からの結晶化;
(b)特に温度サイクリングを伴った、IPA中の溶液からの結晶化。好適な温度サイクルは、1時間ランプで50℃と0℃の間のサイクリングを伴う;
(c)特に温度サイクリングを伴った、アセトン、IPAc、EtOAc、又はMEK中の溶液からの結晶化。好適な温度サイクルは、1時間ランプで50℃と20℃の間のサイクリングを伴う。
このように、結晶多形2型の調製用の別の例示法は、TBMEを貧溶媒として使用する、IPA、THF、又はアセトンの溶液からの結晶化を含む。
結晶多形2型を大規模で調製するのに特に適している方法(実施例17において詳しく記載するような)は、化合物I遊離塩基のアセトン、TBME、及びHCl溶液を50℃へ迅速に加熱する工程を含む。次いで、この溶液に少量の結晶多形2型を播種すると結晶多形2型の沈殿を引き起こし、これは、貧溶媒としてのTBMEとアセトンの添加によってさらに引き起こされる。次いで、生じる懸濁液を10℃へ迅速に冷却する。
(i)N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド遊離塩基をアセトン及びTBMEの存在下に塩酸と反応させる工程;
(ii)該溶液に結晶多形2型を播種する工程;及び
(iii)アセトン及びTBMEの添加によって結晶化を引き起こす工程を含んでなる、結晶多形2型の調製の方法を提供する。
上記に注目したように、N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩は、以下の方法によって調製され得る、いくつかのさほど好ましくない多形でも存在する:
化合物I遊離塩基のIPAc溶液を塩酸のジオキサン溶液で、室温で処理することによって、N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩が非晶形で調製され得る。
結晶多形2型は、カテプシンKによって媒介される障害の治療に有用であることが期待され得る。
カテプシンKによって媒介され得る特定の障害には:
骨粗鬆症;
歯肉炎及び歯周炎のような歯肉疾患;
ページェット病;
悪性の高カルシウム血症;
転移性骨疾患、例えば、新生物が含まれる骨癌;
骨関節炎及び関節リウマチのような、過度の軟骨又はマトリックスの分解を特徴とする疾患;及び
疼痛が含まれる。
このように、1つの態様において、カテプシンKによって媒介される障害は、骨粗鬆症である。別の態様において、カテプシンKによって媒介される障害は、転移性骨疾患(例えば、新生物が含まれる骨癌)である。別の態様において、カテプシンKによって媒介される障害は、骨関節炎である。別の態様において、カテプシンKによって媒介される障害は、関節リウマチである。
該組成物には、経口、直腸、経鼻、局所(頬内と舌下が含まれる)、膣内、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内が含まれる)投与に適したものが含まれる。好適にも、この医薬組成物は、経口投与製剤である。該組成物は、簡便にも、単位剤形(例、錠剤と持続放出カプセル剤)で提示してよくて、製剤の技術分野で知られたどの方法によっても調製してよい。
好適にも、(結晶多形2型を含んでなる医薬組成物の)単用量は、企図される適応症と投薬方式に依存して、約25〜200mg(約50〜100mg又は75〜125mgのように)の結晶多形2型を含むものである。骨粗鬆症の適応症では、100mg付近の投与量単位がQD(1日1回)投薬方式のために概して便利である。1つの態様において、該医薬組成物は、結晶多形2型と1以上の医薬的に許容される希釈剤又は担体を約1:2と1:100の間(約1:2と1:50の間、約1:2と1:20の間、又は約1:3と1:10の間のような)の(重量/重量)比(結晶多形2型:1以上の医薬的に許容される希釈剤又は担体)で含む。
結晶多形2型は、例えば、骨粗鬆症、グルココルチコイド起因性の骨粗鬆症、ページェット病、異常増加性の骨代謝回転、歯周病、歯牙喪失、骨折、アテローム性動脈硬化症、肥満、寄生虫感染症、関節リウマチ、骨関節炎、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血症、及び多発性骨髄腫を治療するか又は予防するのに有用な既知の薬剤と組み合わせて有用である。故に、骨粗鬆症又は他の骨障害を治療するか又は予防するのに有用な他の薬剤と結晶多形2型の組合せは、本発明の範囲に該当するとみなされる。
略語:
IPA イソプロピルアルコール
IPAc 酢酸イソプロピル
DCM ジクロロメタン
TBME tert−ブチルメチルエーテル
MEK メチル−エチル−ケトン(2−ブタノン)
MIBK メチル−イソブチル−ケトン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
RH 相対湿度
RT 室温(典型的には、20℃)
h 時間
min 分
X線粉末回折(XRPD)
Bruker AXS C2 GADDS 又は Bruker AXS D8 Advance 回折計のいずれかでXRPD回折図(diffractograms)を収集した。
オートサンプラーを装備してDRX400 コンソールによって制御される Bruker 400MHz 機器で液相NMRスペクトルを収集した。標準的な Bruker 負荷実験を使用して、Topspin v1.3 で実行する ICON-NMR v4.0.7 を使用して、自動化実験を獲得した。非定型の分光法では、Topspin 単独の使用によってデータを獲得した。
13C NMR(固体)
この分析は、13Cについては100.56MHz(1Hについては399.88MHz)で、そして19Fについては376.24MHzで操作する Varian VNMRS 機器を4mm(ローター外径)マジック角回転プローブで使用して行った。試料より、交差偏光マジック角回転(CPMAS)技術を双極子デフェージング(中断デカップリング)の有無で使用して、炭素−13スペクトルを記録した。1組のショートトライアル測定(リサイクル5秒、接触時間5ミリ秒)を使用して、適正な獲得条件を確立した。2相パルス幅変調(TPPM)1Hデカップリングと一緒に(75kHzにほぼ等しいラジオ周波数場で)10.0kHzの試料回転速度を使用した。試料は、受容したままに周囲プローブ温度(この回転速度では約30℃)で操作した。スペクトルは、純正テトラメチルシランに関して(アダマンタン由来の高周波数ラインを38.5ppmへ設定することによって)参照される。19Fスペクトルは、直接励起に続く3.6μsの90°パルス、60秒の緩和遅延、14kHzの回転速度、そして1Hデカップリング無しによって得られた。このスペクトルは、CFCl3に対して参照される。
十分量の化合物を水に懸濁させて、その親化合物の遊離型の最大最終濃度を10mg/ml以上とすることによって、水溶解度を決定した。この懸濁液を25℃で24時間平衡させてから、pHを測定した。次いで、この懸濁液をガラス繊維Cフィルターに通して96ウェルプレートへ濾過した。次いで、この濾液を101倍希釈した。DMSO中ほぼ0.25mg/mlの標準溶液を参照してHPLCによって定量した。異なる容量の標準溶液と希釈及び非希釈の試料溶液を注入した。溶解度は、標準注入液中の主要ピークと同じ保持時間に見出されるピークの積分によって決定されるピーク面積を使用して算出した。
示差走査熱量測定(DSC)
34ポジション・オートサンプラーを装備したMettler DSC 823e でDSCデータを収集した。インジウム標準品(certified indium)を使用して、この機器をエネルギーと温度に関して較正した。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパンにおいて、各試料の0.5〜3mgを10℃/分で25℃から300℃へ加熱した。試料の上に、50ml/分の窒素パージを維持した。
熱重量分析(TGA)
34ポジション・オートサンプラーを装備したMettler TGA/SDTA 851e でTGAデータを収集した。インジウム標準品を使用して、この機器を温度較正した。典型的には、各試料の5〜30mgを秤量済みのアルミニウム坩堝上へ載せて、10℃/分で周囲温度から400℃へ加熱した。試料の上に、50ml/分の窒素パージを維持した。
蒸気吸着量測定(GVS)
DVS Intrinsic Control ソフトウェア v1.0.0.30 によって制御される SMS DVS Intrinsic 水分吸着アナライザーを使用して、吸着等温線を得た。試料温度は、機器制御によって25℃に維持した。湿度は、乾燥窒素と湿潤窒素の流れを200ml/分の総流速で混合することによって制御した。相対湿度は、試料付近に配置した、較正済みの Rotronic プローブ(1.0〜100%RHの動的範囲)によって測定した。試料の重量変化(質量緩和)は、%RHの関数として微量天秤(精度±0.005mg)によって絶えずモニタリングした。
実施例1.N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド遊離塩基(化合物I遊離塩基)の合成
化合物X(89.6g,146ミリモル)の溶液を50℃で真空濃縮して、100gのオイルを得た。このオイルをトルエン(250mL)に溶かして、50〜55℃での真空蒸留によって溶媒を除去した。これをもう一度繰り返した。残渣を塩化メチレン(70mL)に溶かした。
この遊離塩基の非晶形を3容量の(98:2)IPA:水において50℃で1時間スラリー化させることを伴う方法によって、それを遊離塩基の結晶形へ変換させることができる。
実施例2.化合物I遊離塩基の様々な塩形態の調製
化合物I遊離塩基の様々な塩形態を調製する試みを行った。それをするために、2種の溶媒系(名目上の乾燥溶媒を含む系と、過剰の水を加えた系)を利用することを決定した。化合物Iの特性の考慮に従って、基になる乾燥溶媒としてIPAcを選択して、第二溶媒としてMIBKを選択した。
36個の4mLガラスバイアルのそれぞれに、正確に秤量したおよそ30mgの化合物I遊離塩基を入れた。これらバイアルの半数へ3.0mLのIPAcを加えて、他の半数に3mLのMIBKと30μLの脱イオン水を加えた。次いで、このバイアルのそれぞれへ表3に示す酸を加えた:
表3−塩生成実験で使用した酸
下記の表4と表5に結果を要約する。IPAc実験物は、全部で12の単離固形物を生成したが、このうち3つは投入した酸と同定され、1つは一部結晶性のHCl塩であって、8つは非晶性の固形物であった。
表4−IPAcにおいて実施した塩スクリーニング実験
2個の10mLガラスバイアルのそれぞれへ約100mgの化合物I遊離塩基を秤量して入れた。次いで、それぞれへ10.0mLのIPAcに続いて1当量の硫酸(THF中1M溶液として)又はメタンスルホン酸(THF中1M溶液として)のいずれかを加えた。いずれの場合も、その酸の添加時に、ふわふわした白色の沈殿が発生した。周囲温度と50℃の間で72時間、4時間ごとにサイクルしながらバイアルをインキュベートした。次いで、固形物を濾過して取って、空気乾燥させた。
実施例4.化合物I遊離塩基からの結晶多形2型の合成
1Lの3つ首丸底反応器を100mBar未満へ排気して、その真空を窒素で解除した。次いで、この反応器にアセトン(164mL,128.9g)と化合物I遊離塩基(70ミリモル;41g)を入れた。この懸濁液を水浴で50℃まで加熱して、化合物I遊離塩基の澄明溶液が得られるまで、この温度で撹拌した。濃塩酸(37%)(6.90g,70ミリモル,1.0当量)を3分にわたって加えた。この澄明溶液を1分間撹拌して、結晶多形2型(約20mg)の播種を続けた。すぐに沈殿が始まったが、この懸濁液を50℃で30分間撹拌することによってそのまま「成熟」させた。tert−ブチルメチルエーテル(410mL,303.8g)を48±2℃で19分にわたって加えた。次いで、この懸濁液を2時間にわたって22℃へ冷やして、この温度で2時間撹拌した後で12℃へ冷やして、12℃で20分間撹拌した。この懸濁液を濾過して、濾過ケークをアセトン/tert−ブチルメチルエーテル(1:2)(120mL)に続いてtert−ブチルメチルエーテル(120mL)で洗浄した。この濾過ケークを50℃で64時間真空乾燥させて、42.09g(96%)の結晶多形2型を得た。HPLC純度は、97.4%であった。
IPAとTHFを溶媒として使用して同様の実験を実施しており、この結果を表7に示す。
化合物I遊離塩基(1.696g)を反応管の中へ秤量して入れて、アセトン(10.0mL)を加えた。この反応管を磁気撹拌しながら50℃まで加熱すると、澄明な溶液を生じた。次いで、この溶液に結晶多形2型(10mg)を播種した。次いで、37% HCl(237μL)のアセトン(10.0mL)溶液を作製した。次いで、この酸性溶液を2.5mL分量で先の反応管へ加えた。50℃で1時間撹拌後、生じる微細懸濁液を0.1℃/分で5℃へ冷やして、この温度で48時間撹拌した。次いで、存在する固形物を濾過によって単離して、0℃へ冷やしておいたアセトン(2x10mL)で洗浄した。次いで、この固形物を特性決定に先立って60℃で24時間真空下に乾燥させて、表題生成物(1.51g,83%)を灰白色の粉末として得た。この材料の試料のXRPD回折図は、実施例9に記載のように得られており、図1に示す。
参考実施例7.N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩(非晶形)の合成
N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩の非晶形を下記の実験において調製した:
化合物I遊離塩基(502mg)を酢酸イソプロピル(10mL)に溶かして、澄明な金色の溶液を得た。この溶液をジオキサン中4M HCl(214μl,1.0当量)で処理すると、微細な白色固形物の即座の沈殿を引き起こした。この固形物を真空で濃縮して微細な灰白色の粉末を得て、これを乾燥させた。XRPD解析は、この材料が非晶性であることを示した(データ示さず)。この遊離塩基では、一塩酸塩が水和形で存在する場合もある。しかしながら、この非晶形におけるケトン:水和物の比は、決定しなかった。
結晶多形2型とはXRPD回折図が異なるN−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩の結晶形(結晶多形1型と命名される)を以下の実験において調製した:
200mgの化合物I遊離塩基をTHFに溶かして、3当量のHCl(1容量のTHFにおいて作製した37% HCl)を50℃で加えた。50℃で1時間静置後、70μLの水を加えて、この溶液を周囲温度へ冷やした。結晶性の固形物が生じて、これを濾過によって単離して、50℃で真空下に乾燥させた。この2型多形におけるケトン:水和物の比は、決定しなかった。この材料の試料のXRPD回折図を図2に示す。
「一般的な方法」に記載の方法を使用して、結晶性化合物I遊離塩基と結晶多形1型及び結晶多形2型のXRPD分析を実施した。この結果を図1、図2、及び図3と下記の表8〜表10に示す。いずれの材料も、XRPD回折図によって示されるように、結晶性である。
「一般的な方法」に記載の方法を使用して、結晶多形2型の1H NMR分析を行った。生じるスペクトルを図4に示すが、これからは、結晶多形2型の試料がケトン−水和物の平衡状態で存在することが明らかである。
実施例5の方法を使用して生成した結晶多形2型の試料の13C固体NMRスペクトルを図5に例示する。208ppm(ケトン)シグナルと102ppm(水和物)シグナルの積分に基づいて、ケトン:水和物の比は、67:33であると決定された。
試料を2%未満の相対湿度で1週間保存した後で、図6に例示する13C固体NMRスペクトルを記録した。ケトン/水和物シグナルの全強度の中で、ケトンは、この67%を占める(即ち、67:33のケトン:水和物の比)。試料を75% RHで1週間保存した後で、図7に示す13C固体NMRスペクトルを記録した。このシグナルの中で、ケトンは67%を占める。図8に示す13C固体NMRスペクトルは、80℃で記録されて、68%のケトン含量を示す。このように、ケトンの水和物に対する比は、異なる環境条件下で変化しなかったと見ることができる。
一般に、ある試料が諸成分の混合物であれば、その成分のどれかが有利になるようにNMR獲得条件を変化させることが可能であるはずである。このことは、各成分について緩和挙動が異なりさえすれば、奏効するものである。そのような1つの「フィルター」の基礎として1Hスピン−格子緩和時間(T1(H))を、そしてもう1つの「フィルター」の基礎として回転フレーム時間(rotating frame time)中の1Hスピン−格子緩和(T1Q(H))を使用することができる。成分間の差異については、後者がより鋭敏である傾向がある。
実施例12.結晶多形2型のキャピラリーXRPD構造解析
「一般的な方法」において上記で説明した方法に従って、結晶多形2型の3種のバッチについてキャピラリーXRPDデータを得た。図11に重ね合わせた回折図を例示するが、ここでは3セットのデータが同一であることを見ることができて、バッチ間の一貫性と再現性を示している。
表11
−両方の化学成分が約1:1〜約4:1(例えば2:1)の比で同じ相において交換可能的に結晶化する;又は
−同じ相において規則的な反復パターンで結晶化する両方の化学成分を含む共結晶が存在する;又は
−ケトン結晶の水和物結晶に対する比が約1:1〜約4:1(例えば2:1)であるコングロメレート(conglomerate)結晶が存在する、のいずれかである。
「一般的な方法」に記載の方法を使用して、化合物I遊離塩基と結晶多形2型の熱力学的な水溶解度を決定した。この結果を下記の表12に示す:
表12
「一般的な方法」に記載の方法を使用して、結晶多形2型(実施例6の方法を使用して得られた試料)のDSCとTGAによる熱分析を実施した。図12の上グラフからは、この物質が良好な熱安定性を有して、160℃で分解が始まるまでは質量損失がわずかであることが見てとれる。これは、160℃未満で2回の顕著な質量損失を示す結晶多形1型(図13)に対して明らかに優れていて、110℃未満の温度で質量損失(おそらくは、水分)を示す結晶性化合物I遊離塩基(図14)にも優れている(これら2つの形態では、取扱いがずっとより困難であろうことが示唆される)。
「一般的な方法」に記載の方法を使用して、結晶多形2型(実施例6の方法を使用して得られた試料)の蒸気吸着量測定分析を実施した。結果を図15と図16に示す。これらの図は、この物質が0〜90% RHの範囲にわたって約2.2%の水分を取り込んで、この水の取込みが可逆的であることを示す。このように、本物質には、湿気媒介性の形態変化のリスクがあるように見えないので、広いRH範囲にわたって取り扱うことが可能であるように思われる。
化合物X(9.500kg,15.5モル)の溶液を反応器へ移して、溶媒を減圧での蒸留によって除去した。トルエン(2×23.0kg)を加えて、減圧で真空において除去した。この蒸発残渣をジクロロメタン(17kg)に溶かして、生じる溶液をトリフルオロ酢酸(70.8kg)及び精製水(0.500kg)の混合物へ10℃で加えた。生じる混合物を22℃まで加熱して、この温度で化合物Xの化合物I遊離塩基への99.5%以上の変換(HPLC)が得られるまで撹拌した。次いで、この反応混合物をn−ヘプタン(97.0kg)及びtert−ブチルメチルエーテル(105.6kg)の混合物へ0℃で加えた。0℃で撹拌後、この材料を濾過によって単離して、n−ヘプタン(38.6kg)とtert−ブチルメチルエーテル(38.6kg)の混合物で洗浄した。
結晶多形2型は、N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩とN−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩水和物の両方からなる単結晶相として存在する。
結晶多形2型は、水溶解度と熱安定性に関して、結晶多形1型と比較して、そして化合物Iの遊離塩基型(結晶形であるときでも)と比較して、明らかに有利である。
大規模製法(実施例16と実施例17)により化合物I遊離塩基と結晶多形2型が良好な収率及び純度で生成され、それによって本化合物を生成するための方法論が確かなものであることが確認された。
本明細書とそれに続く特許請求項を通して、文脈上他の意味に解する場合が無ければ、「〜を含む(comprise)」という用語と「〜を含む(comprises)」及び「〜を含んでなる(comprising)」といった代替表記(variatons)は、陳述される整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を含意するが、他のあらゆる整数、工程、整数の群、又は工程の群の排除まで含意するものではないと理解されたい。
Claims (36)
- N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩及びN−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩水和物からなる結晶多形2型。
- 請求項1に記載の結晶多形2型と1以上の医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の結晶多形2型をさらなる医薬活性剤と一緒に含んでなる医薬組合せ。
- 医薬品としての使用のための請求項1に記載の結晶多形2型。
- カテプシンKによって媒介される障害の治療における使用のための請求項1に記載の結晶多形2型。
- 該障害が:
骨粗鬆症;
歯肉炎及び歯周炎のような歯肉疾患;
ページェット病;
悪性の高カルシウム血症;
転移性骨疾患、例えば、新生物が含まれる骨癌;
骨関節炎及び関節リウマチのような、過度の軟骨又はマトリックスの分解を特徴とする疾患;及び
疼痛からなるリストより選択されることを特徴とする、請求項5に記載の使用のための結晶多形2型。 - 該障害が骨粗鬆症であることを特徴とする、請求項6に記載の使用のための結晶多形2型。
- 該障害が転移性骨疾患、例えば新生物が含まれる骨癌であることを特徴とする、請求項6に記載の使用のための結晶多形2型。
- 該障害が骨関節炎であることを特徴とする、請求項6に記載の使用のための結晶多形2型。
- 該障害が関節リウマチであることを特徴とする、請求項6に記載の使用のための結晶多形2型。
- 請求項1に記載の結晶多形2型が1以上のさらなる医薬活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項4〜請求項10のいずれか1項に記載の使用のための結晶多形2型。
- 1以上のさらなる医薬活性剤が、有機ビスホスホネート;エストロゲン受容体モジュレータ;アンドロゲン受容体モジュレータ;破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤;HMG−CoAレダクターゼの阻害剤;インテグリン受容体アンタゴニスト;ビタミンD又はその類似体、PTHのような骨芽細胞同化剤;選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤(COX−2阻害剤);インターロイキン−1−βの阻害剤;LOX/COX阻害剤、RANKL阻害剤;抗スクレロスチン抗体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び混合物より選択される、請求項11に記載の使用のための結晶多形2型。
- 請求項1に記載の結晶多形2型と1以上のさらなる医薬活性剤が経口投与されることを特徴とする、請求項11又は請求項12に記載の使用のための結晶多形2型。
- 請求項1に記載の結晶多形2型が経口投与されて、1以上のさらなる医薬活性剤が静脈内投与より投与されることを特徴とする、請求項11又は請求項12に記載の使用のための結晶多形2型。
- 請求項1に記載の結晶多形2型の安全で有効な量を投与することを含んでなる、カテプシンKによって媒介される障害の治療のための方法。
- 該障害が:
骨粗鬆症;
歯肉炎及び歯周炎のような歯肉疾患;
ページェット病;
悪性の高カルシウム血症;
転移性骨疾患、例えば、新生物が含まれる骨癌;
骨関節炎及び関節リウマチのような、過度の軟骨又はマトリックスの分解を特徴とする疾患;及び
疼痛からなるリストより選択されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。 - 該障害が骨粗鬆症であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 該障害が転移性骨疾患、例えば新生物が含まれる骨癌であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 該障害が骨関節炎であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 該障害が関節リウマチであることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 請求項1に記載の結晶多形2型が1以上のさらなる医薬活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項16〜請求項20のいずれか1項に記載の方法。
- さらなる1以上の医薬活性剤が、有機ビスホスホネート;エストロゲン受容体モジュレータ;アンドロゲン受容体モジュレータ;破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤;HMG−CoAレダクターゼの阻害剤;インテグリン受容体アンタゴニスト;ビタミンD又はその類似体、PTHのような骨芽細胞同化剤;選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤(COX−2阻害剤);インターロイキン−1−βの阻害剤;LOX/COX阻害剤、RANKL阻害剤;抗スクレロスチン抗体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び混合物より選択される、請求項21に記載の方法。
- 請求項1の結晶多形2型と1以上の医薬活性剤がすべて経口投与されることを特徴とする、請求項21又は請求項22に記載の方法。
- 請求項1の結晶多形2型が経口投与されて、1以上のさらなる医薬活性剤が静脈内投与より投与されることを特徴とする、請求項21又は請求項22に記載の方法。
- N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド遊離塩基を、アセトン、IPA、IPAc、EtOAc、THF、及びMEKより選択される溶媒の存在下に塩酸と反応させる工程と、前記溶媒より結晶多形2型を結晶させる工程を含んでなる、請求項1に記載の結晶多形2型の調製の方法。
- 該溶媒がアセトンである、請求項25に記載の方法。
- 結晶させる工程を徐冷又は温度サイクリングの条件下で実施する、請求項25又は請求項26に記載の方法。
- 結晶させる工程を請求項1に記載の結晶多形2型の種結晶量(a seed amount)の存在下に実施する、請求項25〜請求項27のいずれか1項に記載の方法。
- 結晶させる工程をTBMEのような貧溶媒の使用によって促進する、請求項25〜請求項28のいずれか1項に記載の方法。
- (i)N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド遊離塩基をアセトン及びTBMEの存在下に塩酸と反応させる工程;
(ii)該溶液に結晶多形2型を播種する工程;及び
(iii)アセトン及びTBMEの添加によって結晶化を引き起こす工程を含んでなる、請求項1に記載の結晶多形2型の調製の方法。 - 請求項25〜請求項30のいずれか1項に記載の方法によって入手可能な結晶多形2型。
- 請求項1に記載の結晶多形2型を1以上の医薬的に許容される希釈剤又は担体と会合させる工程を含んでなる、請求項2に記載の医薬組成物の調製の方法。
- 図1に実質的に示されるようなXRPDパターンを有する結晶多形2型の形態の、N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩とN−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩水和物からなる材料。
- 6.8、12.4、14.9、16.7、17.0、17.8、24.1、24.6、24.8、27.2、28.2、32.1(±0.2°,2θ値)より選択される3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は全12のピークを含有するXRPDパターンを有する結晶多形2型の形態の、N−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩とN−[1−6−(エチニル−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−フルオロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−ベンズアミド一塩酸塩水和物からなる材料。
- 6.8、12.4、14.9、16.7、17.8、24.1、24.6、及び24.8(±0.2°,2θ値)より選択される3、4、5、6、7、又は全8つのピークを含有するXRPDパターンを有する請求項34に記載の材料。
- 6.8、14.9、17.8、24.1、24.6、及び24.8(±0.2°,2θ値)より選択される3、4、5、又は全6つのピークを含有するXRPDパターンを有する請求項35に記載の材料。
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