JP2016527271A

JP2016527271A - 排尿及び排便を誘発するための組成物及び方法

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Publication number: JP2016527271A
Application number: JP2016531869A
Authority: JP
Inventors: ビーソーカール; オウラクルマンフロレンタ
Original assignee: ディグニファイセラピューティクスエルエルシー
Priority date: 2013-08-01
Filing date: 2014-07-30
Publication date: 2016-09-08
Anticipated expiration: 2034-07-30
Also published as: EP3027199A2; EP3027199B1; WO2015017575A2; WO2015017575A3; US20160175382A1; US10086034B2; JP6570521B2; CA2918245A1; EP3027199A4; CA2918245C

Abstract

ニューロキニン２受容体作動薬を使用して、膀胱及び腸の外部侵襲無しでは排泄することができない哺乳類や、不随意に排泄をしてしまう哺乳類（すなわち、尿失禁及び／又は便失禁を有する哺乳類）において自発的な「オンデマンド」の排尿及び排便をもたらす方法、医薬製剤及びキットを提供する。本医薬製剤及びキットはまた、適切な排泄行動がわからず無意識で排泄を行う可能性がある人やペットなど、排泄機能不全を有さない哺乳類において、排泄を特定の便利な場所及び時間で誘発するために有用であり得る。本方法及び組成物により、排泄機能不全である患者はいつ、どこで排泄するか制御することが可能となる。【選択図】図３

Description

［関連出願に関する相互参照］
本出願は、２０１３年８月１日出願の米国仮特許出願第６１／８６０，９９５号の利益を主張するものであり、その開示全体を本願明細書に参照により援用する。

本開示の主題は、排尿及び排便を誘発するためのニューロキニン受容体作動薬及び拮抗薬の使用方法に関する。

尿や糞の排泄不能は命に関わる状態である。排尿機能不全に対する現在の標準的なケアは、清潔なカテーテルを尿道、さらには膀胱内へ通し、カテーテルを通して外部から尿の流れを促進することが必要である。排便機能不全に対する現在の標準的なケアとしては、便通を促す食事と組みわせた直腸からの摘便がある。一部の患者には大量（１Ｌ）の温水浣腸が行われるが、水分及び糞が排出される間、患者は３０分間〜１時間待つ必要がある場合がある。

また、排泄機能不全の患者は失禁を起こすこともあり、膀胱及び／又は腸内の大量の尿及び／又は糞が管腔内圧の急激な上昇を受けて、強制的に尿路及び／又は肛門括約筋を通過してしまう。偶発的な排泄が起こる間、排出は完全ではないことがあり、尿路感染及び／又は腸の問題のリスクが患者には残る。

排泄機能不全は、脊髄損傷、脊椎披裂、多発性硬化症、パーキンソン病など、脊髄や脳の病変を伴う症状を患う患者に非常に多い。排泄機能不全は、糖尿病性膀胱症や胃腸障害を患う対象にも多い。また、排泄機能不全は様々な高齢者にも見られ、施設入居者に多い。

排尿機能不全に対する既存の治療法は、カテーテル関連尿路感染症（ｃａｔｈｅｔｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｕｒｉｎａｒｙｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ；ＣＡＵＴＩ）を生じ得る清潔間欠導尿法又は留置カテーテル法を含む。ＣＡＵＴＩは、救急病院で報告される感染症の１５％以上を占め、男性の場合において、膀胱炎、腎盂腎炎、グラム陰性細菌血症、前立腺炎、精巣上体炎、精巣炎、また全ての患者において、頻度は低いものの、心内膜炎、化膿性脊椎炎、敗血症性関節炎、眼内炎、髄膜炎などの合併症の原因となり得る。ＣＡＵＴＩに関連する合併症は、患者の苦痛の原因となったり、入院期間を長期化し、また、費用及び死亡率を上昇させる。毎年、１３０００人を超える死亡者の死因が尿路感染症（ｕｒｉｎａｒｙｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ；ＵＴＩｓ）に関連している。さらに、脊髄損傷（及び他の中枢神経系損傷）の人は、多くの場合、自分でカテーテル挿入する身体能力がない。

ベタネコール（ムスカリン受容体作動薬）などのコリン作動薬、及び、ジスチグミン（アセチルコリンエステラーゼ阻害薬）が治療に使用されている。しかしながら、これらの化合物の有効性は限定的であり、また、発汗、痙縮、除脈、けいれん、低血圧症、気管支狭窄などの重度の副作用があるため耐容性は低い（ＴａｙｌｏｒおよびＫｕｃｈｅｌ、２００６年）。括約筋による尿道の閉塞を防止して膀胱を空にするための代替的な方法が開発されているが、括約筋切開術、括約筋麻痺、尿道ステント留置術を含む多くの方法は、患者を失禁状態にし、更なる合併症の原因ともなる。

低活動膀胱及び失禁を含む下部尿路疾患は、患者の生活の質に多大な影響を及ぼす。排尿中に膀胱を完全に空にできない排尿機能不全は、高齢者や、糖尿病患者、神経疾患患者（脊髄損傷、脊椎披裂、多発性硬化症、脳卒中患者、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ）などの患者を襲う病態である。かかる病態は、例えば高齢者の場合、筋原性の膀胱平滑筋の収縮能の障害に；例えば高齢者の場合、尿道平滑筋の弛緩障害に；例えば糖尿病性神経障害の場合、末端神経（求心性神経及び／又は遠心性神経）の損傷に；例えば脊髄損傷、脊椎披裂、多発性硬化症、脳卒中患者、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び、他の病態・疾患の場合、脊髄又は脳の損傷による神経制御障害に、起因し得る。かかる病態は、排尿後の残尿量の増加や、頻尿、夜間頻尿、失禁の症状、及び、尿路感染の原因となり得る。

国際禁制学会は、排尿筋低活動の病態に言及しており、これは、収縮力及び／又は収縮期間の減少により、排尿時間が長くなること及び／又は通常の時間内に完全に排尿できないことと定義されている。排尿筋低活動は、通常の膀胱充満感が喪失し、また、排尿筋が本来のように強く収縮できなくなり、完全に排尿できなくなる特徴を有する。かかる病態は、低緊張性膀胱、弛緩性膀胱、又は、排尿筋活動低下とも言われている。低活動膀胱症候群は、膀胱を侵して深刻な結果をもたらす、慢性の複雑な消耗性疾患である。排尿筋低活動は、失禁症状を有する施設入居高齢者のほぼ３分の２に見られる。しかしながら、症状の発生率と罹患率は、定義と利用可能な診断テストの両方に大きく依存する（ＴａｙｌｏｒおよびＫｕｃｈｅｌ、２００６年）。

脊髄損傷（ＳＣＩ）は、排尿に多大な影響を与える最も一般的な損傷であり、通常、交通事故やスポーツによる怪我に起因するが、感染症、血管疾患、癌、先天性奇形、ポリオ、結核などにも起因する。米国における脊髄損傷の年間発生数（事故現場で死亡した人は除く）は、人口１００万人当たりおよそ４０人、つまり、毎年およそ１２０００人であると推定される。２０１２年に米国内で生存している脊髄損傷の人は、およそ２７００００人であると推定され、これには２３６０００人〜３２７０００人の幅がある。

脊髄が損傷している人の場合、尿路機能不全に関わる直接的な医療コストは毎年８０００ドルを超えることがあり、脊髄損傷の人の年間の推定医療費及び生活費である３１０００ドル〜７５０００ドルの大部分を占めている。さらに、尿機能の制御を失うことは社会関係を変え、やる気を削ぎ、また、うつ病、怒り、悪い自己イメージ、恥ずかしさ、フラストレーションの原因ともなり、個人目標の達成の障害となり得る。

脊髄が損傷すると、膀胱は通常、２つのうち一方の障害を受ける。第１は「痙性」又は「反射性」膀胱と呼ばれる病態であって、膀胱が尿で満たされ、反射が自動的に排尿を引き起こす。これは通常、損傷がＴ１２レベルを超える場合に起こる。痙性膀胱の人は、いつ排尿するか、あるいは、排尿するかどうか決めることができない。第２は「弛緩性」又は「非反射性」膀胱であって、膀胱筋の反射は無いか遅延している。これは通常、損傷が仙骨脊髄を含む場合に起こる。弛緩性膀胱の人は、膀胱が過度に膨張又は伸張して尿が尿管を介して腎臓に「逆流」し得る。これらの疾患を治療するための選択肢には、通常、間欠導尿法、留置カテーテル法、またはコンドームカテーテル法が含まれるが、これらの方法は侵襲性であり都合が悪いことが多い。

尿路括約筋もまた、脊髄損傷で障害されることがあり、「共同運動障害」として知られる状態となる。共同運動障害は、膀胱収縮に応じた能動的収縮も含めて、膀胱が収縮する際の尿路括約筋の弛緩不能を伴い、これは、尿の尿道内の流れを阻害し、不完全排尿や腎臓内への尿の「逆流」が起こる。共同運動障害の伝統的な治療法としては、薬物療法（有効性は多少矛盾している）や、外科手術がある。

脊髄及び／又は脳が損傷すると、自発的に排便できなくなる場合がある。現行、患者は、手で摘便するか、症例によっては、水分及び糞が排出される間、３０分間〜１時間トイレに座る必要がある大量（１Ｌ）の温水浣腸を使用している。効果が必要以上に持続することがあり日常的に投与することはできないが、症例によっては「刺激性下剤」が直腸内投与される。これらの方法は、患者が行うことができれば患者自身により行われ、そうでなければ介護者により行われる。これらの方法は、患者の自尊心を傷つけ、やる気を削ぐ場合もあるため、社会関係を変化させたり、うつ病、怒り、悪い自己イメージ、恥ずかしさ、フラストレーションなどの原因ともなり得る。

便失禁は、直腸から偶発的に、固体若しくは液体の便又は粘液が通過することと定義される。便失禁には、トイレに着くまでに腸の運動を保持できないことや、気付かず下着に便を漏らしてしまうことが含まれる。便失禁は、動揺するものであり、また恥ずかしいものである。米国では〜１８００万人が罹患している。

便秘症は胃腸運動低下疾患の最も一般的な形態の一つである。便秘症は、米国で患者が訴える最も一般的な胃腸症状の一つである。４００万人を超えるアメリカ人が頻繁に便秘症になっており、年間の受診数は２５０万である。便秘症は市販（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ；ＯＴＣ）下剤による自己治療が断然一般的である。アメリカでは、毎年約７億２５００万ドルが下剤製品に費やされている。

便秘症は、過敏性大腸症候群、セリアック病又はグルテン過敏性腸疾患、甲状腺機能低下症に関連する巨大結腸症、胃腸管の偽性閉塞症、大腸炎、並びに、糖尿病、成人発症ヒルシュスプルング病、神経疾患、ミオパシー性疾患、脊髄損傷、パーキンソン病、後天性巨大結腸症を伴う空腸回腸バイパス術、癌の化学療法、重篤な熱傷や、鬱の症状を伴う他の大きなストレスを含む致命的な病気、術後状態、及び、他の病理学的な状態に関連する結腸の運動低下などの多くの胃腸管疾患で一般的である。

現在の治療には、市販（ＯＴＣ）の下剤、ＡＭＩＴＩＺＡ（ルビプロストン；便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）に対して認可された、クロライドチャネル活性化剤）、ＬＩＮＺＥＳＳ（ルビプロストン；ＩＢＳ−Ｃ及び慢性・特発性膀胱炎（ＣＩＣ）の治療に認可されているグアニル酸シクラーゼＣ受容体作動薬）が含まれる。しかしながら、これらの市販の薬剤のいずれも結腸収縮及び糞排出をもたらさず、むしろ、腸内体液を増加させる。

このように、排泄機能不全に対する既存の処置・治療法には限界があるため、新しい治療法が望まれる。本開示の主題は、このような限界に対応する新しい治療法を提供する。

本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を治療するための方法であって、前記哺乳類に治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間で排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。

本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を治療するための方法であって、前記哺乳類に治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。

本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を必要に応じて治療するための医薬製剤であって、治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩と、前記ＮＫ２Ｒ作動薬を必要に応じて前記哺乳類に投与するための担体とを含む、医薬製剤が提供される。

本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を必要に応じて治療するための医薬製剤であって、治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩と、前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）を必要に応じて前記哺乳類に投与するための担体とを含む、医薬製剤が提供される。

本開示の主題の一実施形態において、排尿及び／又は排便の随意制御の喪失又は低下、或いは、尿失禁及び／又は便失禁の治療に患者が使用するためのパッケージ化キットであって、治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩の医薬製剤と；前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容する容器と；前記制御の喪失又は低下及び／又は前記失禁の治療に効果的に投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キットが提供される。

本開示の主題の一実施形態において、排尿及び／又は排便の随意制御の喪失又は低下、或いは、尿失禁及び／又は便失禁の治療に患者が使用するためのパッケージ化キットであって、治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩の医薬製剤と；前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容する容器と；前記制御の喪失又は低下及び／又は前記失禁の治療に効果的に投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キットが提供される。

本開示の主題の一実施形態において、排尿機能不全及び排便機能不全の一方を必要に応じて治療するために患者が使用するためのパッケージ化キットであって、治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩の医薬製剤と；前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容する容器と；排尿機能不全及び／又は排便機能不全を治療するために必要に応じて投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キットが提供される。

本開示の主題の一実施形態において、排尿機能不全及び排便機能不全の一方を必要に応じて治療するために患者が使用するためのパッケージ化キットであって、治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩の医薬製剤と；前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容する容器と；排尿機能不全及び／又は排便機能不全を治療するために必要に応じて投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キットが提供される。

本開示の主題の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間で排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。

本開示の主題の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。

本開示の主題の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に、治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する工程と；治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を投与して、排尿及び排便の一方又は両方の発生後、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させる工程とを含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である方法が提供される。

本発明の上記態様及び他の特徴を、添付図面と共に以下の記載にて説明する。
図１は、排尿経路におけるニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）の作用部位を示す模式図である。図２は、膀胱におけるＮＫ２Ｒ活性化の作用部位及び考えられる効果を示す模式図である。図３は、本開示の主題の１つ以上の実施形態に係る、麻酔下急性脊髄切断メスラットにおけるＤＴＩ−１００の膀胱収縮に対する効果を示す棒グラフである。各バーは、ビヒクル、及び、用量を徐々に増加させてＤＴＩ−１００を静脈投与（（０．０１μｇ／ｋｇ，Ｎ＝２）、（０．１μｇ／ｋｇ，Ｎ＝５）、（１μ／ｋｇ，Ｎ＝８）、（１０μｇ／ｋｇ，Ｎ＝１５）、（１００μｇ／ｋｇ，Ｎ＝４））した場合の１５匹のラットのピーク膀胱圧（ｍｍＨｇ）レスポンスの平均値を表す。＊はビヒクルから有意差のある値を示す。図４は、投与後６０秒以内にピークに達した膀胱圧上昇を即時にもたらした図３に記載のＤＴＩ−１００の静脈内投与が誘発した用量依存的な膀胱圧上昇を示すグラフである。図４の矢印は、各用量が投与された時間を示す。図５は、麻酔下急性脊髄切断メスラットへのＤＴＩ−１００（１０μｇ／ｋｇ）の反復静脈投与が一貫して本開示の主題の１つ以上の実施形態に係る膀胱圧の上昇をもたらしたことを示すグラフである。本グラフは、同一ラットへの反復投与（１〜２時間間隔で４回投与）に対するピーク膀胱圧（ｍｍＨｇ）レスポンスの一例を示す。図６Ａ及び図６Ｂは、ＮＫＩＲ拮抗薬（スパンタイドＩ）及びＮＫ２Ｒ拮抗薬（ＧＲ１５９８９７）投与前後の、本開示の主題の１つ以上の実施形態に係るＤＴＩ−１００により誘発された麻酔下急性脊髄切断メスラットの膀胱圧上昇を示す棒グラフである。Ａ）ＤＴＩ−１００に対するピーク膀胱圧レスポンスは、ＮＫ１Ｒ拮抗薬であるスパンタイドＩの投与前後（図中、「投与前」及び「投与後」）で同じであった（対応のあるｔ検定、ｐ＝０．５２５５、Ｎ＝４）。Ｂ）ＤＴＩ−１００に対するピーク膀胱圧レスポンスは、ＮＫ２Ｒ拮抗薬であるＧＲ１５９８９７の投与後に有意に阻害された（対応のあるｔ検定、ｐ＝０．０１４４、Ｎ＝４）。図７は、麻酔下急性脊髄切断メスラットにおいてＮＫ２Ｒ作動薬であるＮＫＡにより誘発された膀胱圧上昇の用量依存性を示すグラフであって、本開示の１つ以上の実施形態に係る単一の実験から得たものである。ＮＫＡの静脈内投与量を１〜１００μｇ／ｋｇの範囲で増加させると（矢印は、各用量が投与された時間を示す）、膀胱圧が即時に上昇して投与後６０秒以内にピークに達した。図８は、本開示に係る主題の１つ以上の実施形態に係る、麻酔下急性脊髄切断メスラットにおけるＤＴＩ−１００の膀胱収縮に対する効果を示す棒グラフである。各バーは、ＮＫＡの静脈内投与量（１〜１００μｇ／ｋｇ）の増加に応じた、ラット２〜３匹のピーク膀胱圧レスポンス（ｍｍＨｇ）の平均を表す。図９Ａ及び図９Ｂは、ＮＫ２Ｒ作動薬を麻酔下の急性脊髄切断メスラットへ２種類の投与経路（筋肉注射及び舌下注射）で投与して、本開示の１つ以上の実施形態に係る膀胱圧上昇をもたらした例を示すグラフである。Ａ）筋肉注射で投与したＮＫＡ（１００μｇ／ｋｇ）、Ｂ）舌下注射で投与したＤＴＩ−１００（１００μｇ／ｋｇ）。図１０Ａ及び図１０Ｂは、本開示に係る主題の１つ以上の実施形態に係る、麻酔下急性脊髄切断メスラットにおける結腸直腸の収縮性に対するＤＴＩ−１００の効果を示す棒グラフである。Ａ）ＤＴＩ−１００は、ＡＵＣで用量依存的な上昇を誘発した。Ｂ）ＤＴＩ−１００は、作用持続時間中に用量依存的な上昇を誘発した。各バーは、ピーク膀胱圧の平均±標準偏差を表し、（＊）はビヒクルから有意差のある値を示す（ｐ＜０．０５；一元配置分散分析、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後多重比較検定を使用）。各群のラット数は、８匹（Ｖ：基準レスポンスを表す）、５匹（０．１μｇ／ｋｇ）、６匹（１μｇ／ｋｇ）、８匹（１０μｇ／ｋｇ）、５匹（１００μｇ／ｋｇ）である。図１１Ａ及び図１１Ｂは、ＧＲ１５９８９７（ＮＫ２Ｒ拮抗薬）を麻酔下急性脊髄切断メスラットに投与前（Ａ）及び投与後（Ｂ）の、本開示の主題の１つ以上の実施形態に係るＤＴＩ−１００により誘発された結腸直腸活性の上昇（ｍｍＨｇ）を示すグラフである。矢印は、ＤＴＩ−１００（１０μｇ／ｋｇ）を投与した時間を示し、（Ａ）では実験開始５分後（Ａ）、（Ｂ）ではＧＲ１５９８９７投与５分後にそれぞれ対応する。

本開示の本質がより理解されることを目的として、以下、好適な実施形態を参照するとともに、特定の言葉を使用して当該実施形態を説明する。本開示の範囲がそれにより限定されることは意図されず、本願明細書で例示したような本開示の改変及び更なる修正は、本開示に関する当業者が通常想到するものであることを理解されたい。

本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を治療する方法であって、前記哺乳類に治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間で排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を治療する方法であって、前記哺乳類に治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。よって、本開示の組成物及び方法は、便秘症、随意排便不能、共同運動障害、弛緩性膀胱などの排尿機能不全及び排尿機能不全の新しい治療のニーズに応える。排尿機能不全及び排便機能不全は、様々な傷害、病態、病気、疾病から生じ得、これらには、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、脊椎披裂、変性脳疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、糖尿病、加齢、術後状態のうちの一つ以上が含まれる。

本開示に係る主題の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間で排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。本開示に係る主題の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。よって、本開示の上記組成物及び方法は、無意識下で排泄してしまう昏睡状態の人などで排尿及び排便を誘発するという新しい治療のニーズに応える。本開示の上記組成物及び方法の他の利点は、ペットの飼い主が、例えば普通の犬を特定の便利な場所や時間で排泄させたい場合に利用できることである。

哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する上記方法は、治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬または薬学的に許容可能なその塩を投与して、ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させる工程を含んでもよく、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である。ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約３時間未満とすることができる。また、ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約２時間未満とすることができる。

哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する上記方法において、ＮＫ２Ｒ作動薬及びＮＫ２Ｒ拮抗薬は単一製剤又は別個の製剤のいずれかで共投与することが可能であり、約１０分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現をＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長くすることができる。約５分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現をＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長くすることが可能である。

哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する上記方法において、ＮＫ２Ｒ拮抗薬は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後であって排尿及び排便の一方又は両方の発生後に投与することが可能であり、約１０分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約１０分の範囲とすることができる。約５分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約５分の範囲とさることができる。

本開示の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に、治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する工程と；治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬または薬学的に許容可能なその塩を投与して、排尿及び排便の一方又は両方の発生後、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させる工程とを含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である方法が提供される。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約３時間未満とすることができる。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約２時間未満とすることができる。ＮＫ２Ｒ作動薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩とすることが可能である。

ＮＫ２Ｒ作動薬及びＮＫ２Ｒ拮抗薬は、共投与することが可能であり、排尿及び排便の一方又は両方の発生後約１５分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現をＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長くすることが可能である。排尿及び排便の一方又は両方の発生後約１０分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現をＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長くすることが可能である。排尿及び排便の一方又は両方の発生後約５分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現をＮＫ２Ｒ拮抗薬の即効作用発現よりも長くすることが可能である。

ＮＫ２Ｒ拮抗薬は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後であって排尿及び排便の一方又は両方の発生後に投与することが可能であり、ＮＫ２Ｒ作動薬投与後約１５分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現を約０分〜約１５分の範囲とすることが可能である。投与約１０分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現を約０分〜約１０分の範囲とすることが可能である。投与約５分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現を約０分〜約５分の範囲とすることが可能である

ＮＫ２Ｒ作動薬の投与と関連するＮＫ２Ｒ拮抗薬の投与タイミングは、排泄を誘発し且つ所望しない効果を解消するために選択した各ＮＫ２Ｒ作動薬・拮抗薬のそれぞれの作用発現時間及び作用持続時間に応じて変化することが当業者に理解される。上記方法のタイミングの重要な特徴は、ＮＫ２Ｒ拮抗薬は、排泄が所望される時間中に効果的な血漿中濃度とすることはできず、ＮＫ２Ｒ作動薬が所望しない任意の効果を発現している期間中に効果的な濃度でなければならない。

共同運動障害の効果的な治療法を提供するために、本開示の方法及び製剤に係るＮＫ２Ｒ作動薬の投与は、一つ以上の尿道弛緩薬を組み合わしてもよく、尿道弛緩薬の例には、αアドレナリン受容体阻害薬、一酸化窒素（ＮＯ）供与体、ＰＤＥ５阻害薬、プロスタグランジンＥ受容体（ＥＰ１、２、３）作動薬が含まれるが、これらに限定されない。

治療有効量の本開示の主題の活性薬物（ａｃｔｉｖｅａｇｅｎｔ）は、経口投与、静脈投与、皮下投与、経粘膜投与（口腔投与、舌下投与、経尿道投与、直腸投与を含む）、局所投与、経皮投与、吸入、膀胱内投与、髄腔内投与、又は、他の任意の投与経路で投与され得る。

活性薬物（本願明細書において「医薬物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｇｅｎｔ）」ともいう）を使用して、「オンデマンドで、即効作用発現且つ短作用持続時間型の薬物誘発性の排泄」をもたらす方法が提供される。薬物誘発性の排泄は、排泄機能不全の人や、排泄を誘発することが望ましい哺乳類で有用であり得る。本開示の医薬物質は、平滑筋腸管運動促進薬（ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）を含むことが可能である。平滑筋消化管運動賦活薬である既知の医薬物質が存在するものの、これらの薬剤の生体への全身投与は、治療上の排泄とは異なり、死を誘発する可能性がある。これに対して、本開示の上記組成物及び方法は、排泄をもたらし、次いで膀胱及び直腸を弛緩させて新しく生成した尿及び糞の貯蔵をさせその後の失禁を防止する、消化管運動賦活作用を持続させる、医薬製剤及び平滑筋消化管運動賦活薬の投与方法を提供する。本開示の上記製剤及び投与方法は、他の臓器系の副作用を最小限にすることが可能である。本開示の消化管運動賦活薬製剤は、排泄を開始させるために１日複数回投与することが可能であり、本開示の投与方法は排泄を開始させるために１日複数回行うことが可能である。

本記載の主題の利点の一つは、哺乳類に投与して、即効作用発現且つ短作用持続時間で直腸及び膀胱の収縮を達成する、即効作用発現且つ短作用持続時間の平滑筋消化管運動賦活薬製剤であるＮＫ２受容体作動薬が提供されることである。驚くべきことに、これらのＮＫ２Ｒ作動薬の投与による収縮は、実際に、生理学的に顕著な糞及び尿の排泄を引き起こす。さらに、ＮＫ２受容体は尿道内に存在し、ＮＫ２受容体の刺激は平滑筋を収縮させて尿道を閉塞させることが予想されるため、本開示の方法に従って投与された上記ＮＫ２Ｒ作動薬が膀胱の収縮及び排尿をもたらすことが可能であることは予期しない発見であった。同様に、本開示のＮＫ２Ｒ作動薬の投与が直腸の収縮及び排便をもたらすことは予想されなかった。例えば、直腸のＮＫ２受容体の刺激は、肛門括約筋を収縮及び閉塞させ、排便を阻害するであろうと予想されていた。

本開示の主題の他の利点は、嘔吐や辛い痙攣を引き起こす胃腸の収縮といった副作用を伴わずに、ＮＫ２Ｒ作動薬誘発性の排泄を達成することができることである。

本開示の主題の他の利点は、呼吸系平滑筋の収縮や呼吸困難といった副作用を伴わずに、ＮＫ２Ｒ作動薬誘発性の排泄を得ることができることである。気道には、刺激されると気管平滑筋及び気管支平滑筋を収縮させて気道を閉塞させることが予想されるＮＫ２受容体が存在することを鑑みると、これは予想されない利点である。

本記載の主題の他の利点は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与による全ての所望しない効果を解消する方法及び組成物が提供されることである。

長年の特許法制度に従って、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」との語句は、特許請求の範囲を含めて本願で使用される場合、「１つ以上」を意味する。よって、例えば「対象」との記載は、（「複数の対象」など）文脈が明らかに反対ではない限り、複数の対象を含む。
本願明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）との語句は、文脈がそうではない場合を除いて、非限定的な意味で使用される。同様に、「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅ）及びその文法的な変化形も非限定的な意味であることが意図される。そのため、あるリストに挙げられた項目の記載は、列挙された当該項目と置換されたり、当該項目に追加される、他の同様の項目を排除するものではない。

本願明細書及び特許請求の範囲の全体において、「約」との語句は、１つ以上の数値又は数値範囲と共に使用された場合、当該用語は、範囲内の全ての数値含む全ての数値について言及し、且つ、記載数値の上限及び下限を拡張し、当該範囲を変化させるものと理解されたい。エンドポイントによる数値範囲の記載は、全ての数値、例えば、当該範囲に包含される分数を含む全整数（例えば、１〜５との記載は、１、２、３、４、５のみならず、１．５、２．２５、３．７５、４．１など、その分数を含む）、及び、当該範囲内の任意の範囲を含む。

「ＬＵＴ」は、下部尿道（ｌｏｗｅｒｕｒｉｎａｒｙｔｒａｃｔ）を意味する。

「ＧＩ」は、胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ）を意味する。

「ＮＫＡ」は、アミノ酸配列がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２である１０個のアミノ酸からなるペプチドであって、ＮＫ２Ｒのペプチド作動薬である神経ペプチド、ニューロキニンＡ（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎＡ）を意味する。

「ＮＫＢ」は、アミノ酸配列がＡｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２である１０個のアミノ酸からなる神経ペプチド、ニューロキニンＢ（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎＢ）を意味する。

「ＳＰ」は、アミノ酸配列がＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２である１１個のアミノ酸からなるペプチドである神経ペプチド、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅＰ）を意味する。

「ＮＫ１Ｒ」は、ニューロキニン１受容体（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を意味する。

「ＮＫ２Ｒ」は、ニューロキニン２受容体（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を意味する。

「ＮＫ３Ｒ」は、ニューロキニン３受容体（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ３ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を意味する。

「ＮＫＡ（４−１０）」は、ＮＫＡの第４アミノ酸〜第１０アミノ酸に対応する７個のアミノ酸からなるペプチド（つまり、Ａｓｐ４−Ｓｅｒ５−Ｐｈｅ６−Ｖａｌ７−Ｇｌｙ８-Ｌｅｕ９−Ｍｅｔ１０−ＮＨ２）であって、ＮＫ２Ｒのペプチド作動薬を意味する。

「［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）」は、ＮＫＡの５番目のＳｅｒがＬｙｓで置換され、９番目のＬｅｕがＮにおいてメチル化され、且つ、１０番目のＭｅｔがノルロイシンで置換されている以外は、ＮＫＡの第４アミノ酸〜第１０アミノ酸に対応する、７個のアミノ酸からなるペプチドを意味する。「［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）」は、ＮＫ２Ｒのペプチド作動薬である。「［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）」は、本願明細書において「ＤＴＩ−１００」ともいい、また、用語「［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）」及び「ＤＴＩ−１００」は本願明細書において交換可能に使用される。

「［ｂｅｔａＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）」は、８番目のＡｌａがβアミノ酸である以外はＮＫＡの第４アミノ酸〜第１０アミノ酸に対応する、７個のアミノ酸からなるペプチド、つまり、アミノ酸配列がＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２である７個のアミノ酸からなるペプチドを意味する。［ｂｅｔａＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）は、ＮＫ２Ｒのペプチド作動薬である。

ＧＲ６４３４９は、下記構造を有する、ＮＫ２Ｒのペプチド作動薬である化合物を意味する。

例えばニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を含む、本開示の薬物又は薬理的に活性な薬剤の「有効」量又は「治療有効量」は、当該薬物又は薬理的に活性な薬剤の、無毒ではあるが所望する効果（自発的な排尿及び／又は排便、及び／又は、尿失禁及び／又は便失禁の軽減など、排尿機能不全及び／又は排便機能不全の治療）を得るために十分な量を意味する。薬物又は薬理的に活性な薬剤の有効量は、投与経路、選択した化合物、及び、当該薬物又は薬理的に活性な薬剤を投与する種に応じて変化するものと認められる。また、当業者ならば、代謝及びバイオアベイラビリティなどのファクターや、本願明細書で更に開示された、様々な投与経路の単位投与量範囲内での薬物又は薬理的に活性な薬剤の投与後の濃度に影響する他のファクターなどを考慮して、適切な有効量を決定するものと認められる。

「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な酸付加塩」等の記載における「薬学的に許容可能な」とは、生物学的に又はその他の形で所望されないものではない物質を意味する。つまり、当該物質は、患者に投与される医薬組成物内に、如何なる所望しない生物学的効果を発生させず、あるいは、当該物質が含まれる医薬組成物のその他の成分のいずれとも有害に相互作用せずに、組み込まれ得る。「薬理的に活性な」誘導体又は代謝物との記載における「薬理的に活性な（あるいは単に「活性」）」は、その親化合物と同種の薬理活性を有する誘導体又は代謝物をいう。「薬学的に許容可能な」との用語が活性薬剤の誘導体（塩又は類似体等）をいうために使用される場合、当該化合物も薬理的に活性であること、つまり、排尿機能不全及び／又は排便機能不全の治療に治療上有効であることを理解されたい。

「連続」投与とは、選択された活性薬剤の慢性投与を意味する。

「ｐｒｏｒｅｎｅｔａ」又は「ｐｒｎ」投与としても知られる「必要に応じた」投与、及び、「オンデマンド」投与とは、膀胱又は腸の内容物排出の開始前のある時間に活性薬剤を単回投与することを意味する。投与は、処方及び投与経路に応じて、かかる時間の約０分前、約０分〜約５分前、約０分〜約１０分前、約０分〜約２０分前、約０分〜約３０分前、又は、約０分〜約４０分前など、かかる時間の直前とすることができる。

「即効作用発現（ｒａｐｉｄｏｎｓｅｔ）」とは、活性薬剤投与後の、約０秒〜１時間の間、約０秒〜４５分の間、約０秒〜３０分の間、約０秒〜１５分の間、約０秒〜１０分の間、又は、約０秒〜１０分の間のＴ_ｍａｘに至るまで（Ｔ_ｍａｘを含む）の任意の期間を意図する。

「短作用持続時間（ｓｈｏｒｔｄｕｒａｔｉｏｎｏｆａｃｔｉｏｎ）」とは、活性薬剤投与後、約２時間〜約１０分の間、約１時間〜約１０分、約３０分〜約１０分の間、及び、約１５分〜約５分の間の作用持続期間を意図する。

用語「遅延放出」は、薬物投与後に若干遅れて薬物を初めて放出する製剤であって、必須ではないものの、好ましくは、最大で約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、又は、約１２時間の遅延の伴うものいう、従来の意味で使用される。

用語「パルス放出」は、薬物投与後、パルス血漿プロファイル（ｐｕｌｓｅｄｐｌａｓｍａｐｒｏｆｉｌｅｓ）を生成するように薬物を放出する製剤をいう、従来の意味で使用される。

用語「即時放出」は、薬物投与直後に薬物を放出する製剤をいう、従来の意味で使用される。

用語「経皮」薬物送達は、皮膚又は粘膜組織を通して薬物を血流内へ送達することを意味する。

用語「局所投与」は、局所用の薬物又は薬理的に活性な薬剤の皮膚又は粘膜への送達を意味する、従来の意味で使用される。

用語「経口投与」は、口を介した薬物の送達、及び、胃及び消化管を介した消化を意味する、従来の意味で使用される。

用語「吸入投与」は、吸入の間、エアロゾル状の薬物を鼻又は口を通過させ、次いで肺の壁を通過させる送達を意味する、従来の意味で使用される。

用語「膀胱内投与」は、膀胱内への薬物の直接送達を意味する、従来の意味で使用される。

用語「髄腔内投与」は、脊髄周辺の髄腔空隙内への薬物の直接送達を意味する、従来の意味で使用される。

用語「非経口」薬物送達は、最初に消化管を通過させずに、血流内に薬物を通過させる送達を意味する。非経口薬物送達は、皮膚の下に薬物を送達することをいう、「皮下」投与であり得る。非経口薬物送達の他の態様は、筋肉組織内への投与による薬物の送達をいう、「筋肉内」投与である。非経口薬物送達の他の態様は、皮膚内への投与による薬物の送達をいう、「皮膚内」投与である。非経口薬物送達の更なる態様は、静脈内への投与による薬物の送達をいう、「静脈内」投与（「ｉ．ｖ．」、「ＩＶ」）である。非経口薬物送達の更なる態様は、動脈内への投与による薬物の送達をいう、「動脈内」投与である。非経口薬物送達の更なる態様は、皮膚を介した血流内への薬物の送達をいう、「経皮」投与である。非経口薬物送達の他の態様は、（体液が脊髄の周囲を流れる）髄腔間隙への薬物の直接送達をいう、「髄腔内」投与である。

非経口薬物送達の更に他の態様は、薬物が粘膜組織を通過して血流内へ入るように個体の粘膜表面に薬物を投与することをいう、「経粘膜」投与である。経粘膜薬物送達は、個体の口腔粘膜を通過して血流内へ薬物を送達することをいう、「口腔」又は「経口腔」投与であり得る。本願明細書における経粘膜薬物送達の他の態様は、薬物を個体の舌粘膜を通過させて血流内へ送達することをいう、「舌」薬物送達である。本願明細書における経粘膜薬物送達の他の態様は、薬物を個体の舌下粘膜を通過させて血流内へ送達することをいう、「舌下」薬物送達である。経粘膜薬物送達の他の態様は、個体の鼻粘膜を通過させて薬物を血流内へ送達することをいう、「経鼻」又は「鼻腔内」薬物送達である。本願明細書における経粘膜薬物送達の更なる態様は、薬物を個体の直腸粘膜を通過させて血流内へ送達することをいう、「直腸」又は「経直腸」薬物送達である。本願明細書における経粘膜薬物送達の更なる態様は、薬物が尿道の壁と接触し、尿道の壁を通過するように薬物を尿道内に送達することをいう、「尿道」又は「経尿道」薬物送達である。

内因性タキキニンのファミリーは、神経ペプチドであるサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、及び、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）（さらに、恐らく他のもの）から構成される。これらのペプチドは、生体内で自然発生するものであり、全ての哺乳類に存在する。これらのペプチドは、末梢神経系及び中枢神経系の両方に広範囲に分布し、様々な機能に関与している。

タキキニンであるＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢは、以下の共通するＣ末端配列を有する：Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（Ｘは芳香族アミノ酸（Ｔｙｒ又はＰｈｅ）、又は、分岐脂肪族アミノ酸（Ｖａｌ又はｌｌｅ）である）。
ＮＫＡ：Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２
ＳＰ：Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２
ＮＫＢ：Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２

共通のカルボシキル末端配列、Ｃ末端のアミド化、及び、５番目のＰｈｅ残基は、生物活性及び受容体サブタイプの特異性に必須である。全ての天然のタキキニンはＣ末端がアミド化されており、脱アミド化されたペプチドは不活性であることが示されている（Ｓｅｖｅｒｉｎｉ，Ｉｍｐｒｏｔａｅｔａｌ．２００２）。活性に必要な最小のペプチド鎖長は６残基である。Ｃ末端から７番目以降の残基は受容体特異性に重要であることが示されている。Ｐｒｏが第６番目にあると生物活性が著しく減少する。如何なる特定の理論に拘束されることは望まないが、かかる効果は、ＰｒｏがペプチドのＣ末端配列（Ｐｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）とタキキニン受容体との相互作用に影響を及ぼすことに関連していると考えられる。８番目及び１０番目に位置するＰｒｏ残基は、ニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）に対する親和性及び選択性を付与すると考えられる。

ＮＫＡはアミノ酸１０個のペプチドである。かかるペプチドは、ＮＫ２Ｒ（及び、ＮＫ１ＲとＮＫ３Ｒ）に対する選択的且つ強力な作動薬及び拮抗薬を探索することを目的に従来から改変されている（Ｗａｒｎｅｒ，Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．２００２，Ｗａｒｎｅｒ，Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．２００３）。

ＮＫ１Ｒ、ＮＫ３ＲよりもＮＫ２Ｒに選択性を有し且つ強力な作動薬として、以下のペプチドが膀胱、ＧＩ及び呼吸器官系の研究に使用されている。
［Ｌｙｓ^５，ＭｅＬｅｕ^９，Ｎｌｅ^１０］−ＮＫＡ（４−１０）：Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（Ｎ−Ｍｅ）−Ｎｌｅ−ＮＨ２
［ｂｅｔａＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）：Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２
ＮＫＡ（４−１０）：Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２

ニューロキニン受容体１、ニューロキニン受容体２、ニューロキニン受容体３（ＮＫ１Ｒ、ＮＫ２Ｒ、ＮＫ３Ｒ）と命名された３つのタキキニン受容体が存在する。ＳＰの好適な受容体はＮＫ１Ｒであり、ＮＫＡの好適な受容体はＮＫ２Ｒであり、ＮＫＢの好適な受容体はＮＫ３Ｒである。ニューロキニン受容体１、ニューロキニン受容体２、ニューロキニン受容体３は、７回膜貫通ドメインＧタンパク質連動型受容体であり、その構造はいくつかの種でクローン化されている。種の相同性は〜９０％である。タキキニン及びＮＫ２受容体の発現及び分布は、ヒト組織及び他の哺乳類組織のＬＵＴ及びＧＩで調査されている（Ｓｅｖｅｒｉｎｉ，Ｉｍｐｒｏｔａｅｔａｌ．２００２，Ｃａｎｄｅｎａｓ，Ｌｅｃｃｉｅｔａｌ．２００５，Ｌｅｃｃｉ，Ｃａｐｒｉａｔｉｅｔａｌ．２００６）。

ＬＵＴにおいて、タキキニンペプチド（ＳＰ、ＮＫＡ）の主要な供給源は、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー１（ＴＲＰＶ１）陽性求心性ニューロンである（Ｃａｎｄｅｎａｓ，Ｌｅｃｃｉｅｔａｌ．２００５）。これらのニューロンの末梢軸索は、膀胱平滑筋層及び尿管上皮内で終端している（図１を参照）。

ＧＩでは、求心性神経線維に加えて、筋層間神経叢の腸内在ニューロン及び粘膜下神経叢の腸内在ニューロンがタキキニンペプチドを放出することが実証されている（Ｓｅｖｅｒｉｎｉ，Ｉｍｐｒｏｔａｅｔａｌ．２００２，Ｌｅｃｃｉ，Ｃａｐｒｉａｔｉｅｔａｌ．２００６）。ラット及びヒトの組織では、ＮＫＡの免疫反応性が、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸を含む胃腸管全体に見出されている（Ｓｅｖｅｒｉｎｉ，Ｉｍｐｒｏｔａｅｔａｌ．２００２，ＬｅｃｃｉＣａｐｒｉａｔｉｅｔａｌ．２００６）。かかる免疫反応性はまた、筋層間神経叢及び粘膜下神経叢の両方の神経節、並びに、小腸及び大腸の粘膜及び筋肉層の肥大ニューロンに存在することが示されている（Ｓｅｖｅｒｉｎｉ，Ｉｍｐｒｏｔａｅｔａｌ．２００２，Ｌｅｃｃｉ，Ｃａｐｒｉａｔｉｅｔａｌ．２００６）。

排尿経路において、ＮＫ２Ｒは多くの部位で発現され得る（図１参照）。これらの部位には、膀胱の平滑筋（複数種：ヒト（Ｚｅｎｇ，Ｍｏｏｒｅｅｔａｌ．１９９５、Ｗａｒｎｅｒ，Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．２００３；Ｐａｌｅａ，Ｃｏｒｓｉｅｔａｌ．１９９６）、ハムスター（Ｔｒａｍｏｎｔａｎａ，Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉｅｔａｌ．１９９８）、ラット、モルモット等（Ｃａｎｄｅｎａｓ，Ｌｅｃｃｉｅｔａｌ２００５）、及び、一次求心性ニューロン（Ｍａｇｇｉ，Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉｅｔａｌ．１９８６、ＭａｇｇｉＧｉｕｌｉａｎｉｅｔａｌ．１９８７））が含まれる。これらの受容体が膀胱遠心性ニューロンで発現しているかどうかは知られていない。

一実施形態において、本開示は、即効作用発現であり、且つ、短持続時間であるという明確な薬物動態特性だけでなく、排泄機能不全を患う人や、昏睡状態にあり無意識で排泄し得る人など、その他治療を必要とする人にとって便利且つ適切な時に「オンデマンド」で膀胱及び／又は結腸を収縮させて排尿及び／又は排便を誘発する薬力学的特性を有する薬理的に活性な薬剤、組成物及び製剤を投与するための戦略を提供する。本開示の組成物及び方法はまた、ペットの飼い主が、ペットの排泄を特定の便利な場所や時間で誘発することができるようにする上で有用であり得る。

本開示の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方又は両方を治療する方法が提供される。本開示の一実施形態において、排泄機能不全を必ずしも有さない哺乳類において排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。上記方法は、前記哺乳類に治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間である。ＮＫ２Ｒ作動薬には、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、及び、例えば、ＮＫＡ（４−１０）、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）、［ｂＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）、ＧＲ６４３４９等のＮＫＡ類似体が含まれるが、これらに限定されない。ＮＫ２Ｒ作動薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）とすることができる。哺乳類としては、例えば、ヒト、ネコ、イヌが含まれるが、これらに限定されない。ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、ニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）及びニューロキニン３受容体（ＮＫ３Ｒ）よりも高い選択性を有し得る。

本開示の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に、治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する工程と；治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を投与して、排尿及び排便の一方又は両方の発生後、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させる工程とを含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である方法が提供される。

投与されたＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させるために有用である本開示のＮＫ２Ｒ拮抗薬としては、１）例えば、Ｑｕａｒｔａｒａｅｔａｌ，ＭｅｄＲｅｓＲｅｖ．１９９５；１５（２）：１３９−５５（Ｒｅｖｉｅｗ）に記載されている、ＭＥＮ１０３７６、Ｒ−３９６−ＧＲ−１１２，０００、ＰＤ−１４７，７１４、Ｌ６５９，８７７、ＭＥＮ１１４２０、ＭＥＮ１０２６７等のペプチド系のタキキニンＮＫ２受容体拮抗薬；２）例えば、ＡｌｔａｍｕｒａＭ，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔ．２０１２；２２（１）：５７−７７に記載されているネパズタント（Ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、サレズタント（Ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、イボズタント（Ｉｂｏｄｕｔａｎｔ；ＳＲ４８９６８）、ＤＮＫ−３３３、ＡＶＥ−５８３３、ＣＳ−００３、ＳＳＲ−２４１５８６等のタキキニンＮＫ２受容体拮抗薬；３）例えば、Ｂｅｒｅｓｆｏｒｄｅｔａｌ，ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２７２（２−３：２４１−８に記載されているＧＲ１５９８９７等のタキキニンＮＫ２受容体拮抗薬；４）例えば、ＫｕｄｌａｃｚＥＭｅｔａｌ，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ．１９９６；２７９（２）：７３２−９に記載されているＭＤＬ１５０，２１２等のＮＫ−１／ＮＫ−２受容体拮抗薬；５）例えば、ＣｉａｌｄａｉＣ，ｅｔａｌ，ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．２００６；５４９（１−３）：１４０−８に記載されているＭＥＮ１５５９６等のタキキニンＮＫ２受容体拮抗薬；６）例えば、ＭｃＥｌｒｏｙＡＢ，ｅｔａｌ，ＪＭｅｄＣｈｅｍ．１９９２；３５（１４）：２５８２−９１に記載されているＧＲ９４８００等のＮＫ−２受容体拮抗薬；７）例えば、ＢｌａｃｋＪＬ，ｅｔａｌ，ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；１０７（２）：４２９−３６に記載されているＭＤＬ２９，９１３等のＮＫ−２受容体拮抗薬が含まれるが、これらに限定されない。投与されたＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させるために有用である本開示のＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満、約３時間未満、又は、約２時間未満であり得る。

本開示の組成物及び活性薬剤の製剤は必要に応じた剤形で提供され、当該剤形には、本願明細書で更に定義されるように、活性薬剤の必要に応じた投与が達成されるように製剤化される限り、短期間型（ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ）、即効作用発現型（ｒａｐｉｄ−ｏｎｓｅｔ）、急速作用消失型（ｒａｐｉｄ−ｏｆｆｓｅｔ）、制御放出型（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出型（ｄｅｌａｙｅｄｒｅｌｅａｓｅ）、及び、パルス放出型（ｐｕｌｓａｔｉｌｅｒｅｌｅａｓｅ）の製剤が含まれる。

本開示の全ての方法及び組成物において、ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約１時間、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約４５分、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約３０分、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約１５分、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約１０分、又は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約５分のＴ_ｍａｘにより特徴付けることができる。

本開示の全ての方法及び組成物において、ＮＫ２Ｒ作動薬の短作用持続時間は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約１時間〜約１０分、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約３０分〜約１０分、又は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約１５分〜約１分の作用持続時間により特徴付けることができる。

ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即時出剤形として製剤化することができ、その必要に応じた投与は、排尿及び／又は排便が所望される時の約０分〜約４０分前、排尿及び／又は排便が所望される時の約０分〜約２０分前、又は、排尿及び／又は排便が所望される時の約０分〜約５分前とされ得る。一実施形態において、ＮＫ２Ｒ作動薬は［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）であり得る。

一実施形態において、ＮＫ２Ｒ作動薬と同時に又は連続して、１つ以上の追加の活性薬剤を別個の製剤又は単一の製剤で投与することができる。追加の活性薬剤は、過活動膀胱、良性前立腺肥大症等の滞留を伴う膀胱機能不全及び／又は腸機能不全の治療に効果的なものであり得る。追加の活性薬剤は、ＮＫ２Ｒ作動薬の膀胱滞留及び／又は腸滞留の治療効果を増強するものであり得る。好適な追加の活性薬剤には、例えば、抗ムスカリン薬（オキシブチニン、ソリフェナシンコハク酸塩、トルテロジン等）、β−３アドレナリン受容体作動薬（ミラベグロン等）、αアドレナリン受容体拮抗薬（シロドシン、テラゾシン、タムスロシン、ドキサゾシン、プラゾシン、アルフゾシン等）、５−α還元酵素阻害薬（フィナステリド、デュタステリド）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル）、及び／又は、主要な活性薬剤の作用を阻害しない任意の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。

追加の活性薬剤は、例えば、αアドレナリン受容体遮断薬、一酸化窒素（ＮＯ）供与体、ＰＤＥ４阻害薬、プロスタグランジンＥ受容体（ＥＰ１、２、３）作動薬等の尿道括約筋弛緩剤であり得る。αアドレナリン受容体遮断薬は、例えば、タムスロシン、シロドシン、アルフゾシン、ナフトピジルのうちの１つ、又は、他の任意の好適なαアドレナリン受容体遮断薬であり得る。ＮＯ供与体は、例えば、ＮＯ供与体のニトロプルシドナトリウム類、三硝酸グリセリン類、Ｓ−ニトロソチオール類のうちの１つ、又は、他の任意の好適なＮＯ供与体であり得る。ＰＤＥ５阻害薬は、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ウデナフィル、ジピリダモール、バルデナフィル塩酸塩のうちの１つ、又は、他の任意の好適なＰＤＥ５阻害薬であり得る。

追加の活性薬剤は、例えば、対象において結腸収縮及び／又は括約筋弛緩を誘発することが可能な化合物であり得る。肛門括約筋弛緩剤は、例えば、血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、ＮＯ供与体、硝酸アミル、硝酸ブチル、三硝酸グリセリン、αアドレナリン受容体遮断薬、タムスロシン、シロドシン、アルフゾシン、ナフトピジルのうちの１つ、又は、他の任意の好適な肛門括約筋弛緩剤であり得る。

上記活性薬剤のいずれも、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、誘導体等の形態が薬理学的に好適である、つまり、本方法において効果的であるならば、これらの形態で投与され得る。活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ及び他の誘導体は、合成有機化学の技術分野の当業者に知られている、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈＥｄ．（ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載されている標準的な手順で調製され得る。例えば、酸付加塩は、従来の方法を使用して遊離塩から調製され、好適な酸との反応を伴う。酸付加塩の調製に好適な酸には、有機塩（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）、及び、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）の両方が含まれる。酸付加塩は、好適な塩基で処理することにより遊離塩基に再変換され得る。本願明細書に記載の活性薬剤の特に好適な酸付加塩は、有機酸で調製した塩である。逆に、活性薬剤に存在し得る酸部分の塩基性塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン等の薬学的に許容可能な塩基を使用して同様の方法で調製される。

エステルの調製は、薬物の分子構造内に存在し得る水酸基及び／又はカルボキシル基の官能化を伴う。エステルは通常、遊離アルコール基のアシル置換誘導体、すなわち、式ＲＣＯＯＨ（Ｒはアルキル基、好ましくは低級アルキル基）で表されるカルボン酸から誘導される部分構造である。エステルは、所望の場合、従来の水素化分解手順又は加水分解手順を使用して遊離酸に再変換することができる。アミド及びプロドラッグもまた、当業者に知られているか又は関連文献に記載の技術を使用して調製され得る。例えば、アミドは、好適なアミン反応物質を使用してエステルから調製されるか、無水物又は酸塩化物をアンモニア又は低級アルキルアミンと反応させて調製され得る。プロドラッグは、通常、部分構造を共有結合させることにより調製され、それにより、個体の代謝システムで改変されるまで治療上不活性な化合物が生じる。

活性薬剤の他の塩、エナンチオマー、類似体、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、誘導体は、合成有機化学の技術分野に知られている標準的な技術で調製され得るか、関連文献を参照して推定され得る。さらに、キラル活性のある薬剤は異性体純度の高い形態であり得るか、これらは異性体のラセミ混合物として投与され得る。

本開示の活性薬剤は、経口投与、経粘膜投与、局所投与、経皮投与、経尿道投与、経直腸投与、経鼻投与、膀胱内投与、髄腔内投与、埋め込み式投与、舌下投与、吸入投与、又は、非経口投与を含む態様で投与することが可能である。

本開示の活性薬剤は医薬製剤内に含有させることができる。医薬製剤は単位剤形とすることができる。医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ビーズ剤、散剤、ペレット剤、液体製剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、フォーム剤、及び、スプレー剤からなる群から選択することができる。

医薬製剤は錠剤とすることができる。医薬製剤は速崩壊錠とすることができる。当該錠剤は、速崩壊開放マトリックスネットワーク（ｒａｐｉｄｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｏｐｅｎｍａｔｒｉｘｎｅｔｗｏｒｋ）錠とすることができる。投与は経粘膜投与とすることができ、速崩壊開放マトリックスネットワーク錠は、生分解性ポリマー又はＡＴＲＩＸＢＥＭＡ生分解性ポリマーを含むことができる。速崩壊開放マトリックスネットワーク錠は、生分解性ポリマー又はＡＴＲＩＸＢＥＭＡ生分解性ポリマーを含むことができる。

医薬製剤は、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、液体製剤、ペースト剤、ゲル剤、フォーム剤、及び、スプレー剤からなる群から選択することができる。医薬製剤は、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、又は、フォノフォレーシス送達メカニズムを使用して送達することができる。医薬製剤は、浸透促進剤を含むことができる。

医薬製剤の投与は、経皮パッチを介して行うことができる。経皮パッチは、浸透促進剤を含むことができる。経皮パッチは、電気エネルギーを含む無針経皮パッチを含むことができる。経皮パッチは、微細凸部（マイクロプロジェクション）を含む無針経皮パッチを含むことができる。

医薬製剤の投与は非経口とすることができ、投与には、注射デバイスを使用する注射が含まれる。

医薬製剤の投与は髄腔内とすることができ、投与には、プログラム可能な注入ポンプシステムの使用が含まれる。

好適な組成物及び剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルキャップ剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、経皮パッチ、ゲル剤、散剤、マグマ剤、ひし形剤、クリーム剤、ペースト剤、膏薬、ローション剤、ディスク剤、坐剤、経鼻又は経口投与用の液体スプレー剤、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル製剤、発泡錠又はウェファーを含む速崩壊錠剤、軟膏剤、液体製剤、フォーム剤等が含まれる。さらに、当業者は、本願明細書の他の箇所に記載されているような製剤を含め、好適な製剤にはこれらの組成物及び剤形が含まれることを容易に推測することができる。

経口剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、発泡錠又はウェファーを含む速崩壊錠剤、溶液剤、懸濁剤、及び／又はシロップ剤が含まれ、また、カプセル化してもカプセル化してなくてもよい複数の顆粒剤、ビーズ剤、散剤又はペレット剤が含まれ得る。かかる剤形は、医薬製剤分野の当業者に知られており、例えば、上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙに記載されている従来の方法で調製される。錠剤及びカプセル剤は最も便利な経口剤形であり、かかる場合、固体の医薬担体が使用される。

錠剤は標準的な錠剤加工手順及び装置を使用して製造され得る。錠剤の成形方法の１つは、１つ以上の活性薬剤を単独で又は１つ以上の担体、添加剤等と共に含む、粉末状の結晶性又は顆粒状の組成物を直接圧縮することである。直接圧縮の代わりに、湿式造粒プロセス又は乾式造粒プロセスで錠剤を調製することもできる。錠剤はまた、湿った材料やその他の加工しやすい材料から出発して、圧縮せずに成形してもよいが、圧縮法及び造粒法が好ましい。

１つ以上の活性薬剤の他に、本開示の方法で経口投与するために調製される錠剤は、一般的に、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定化剤、界面活性剤、保存料、着色剤、香味剤等の他の材料を含む。結合剤は錠剤に凝集性を付与し、錠剤が圧縮後に形状を維持できるようにする。好適な結合剤材料には、デンプン（コーンスターチ、αデンプンを含む）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、天然ゴム及び合成ゴム（アカシア、アルギン酸ナトリウム等）、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、ビーガムが含まれるが、これらに限定されない。希釈剤は、一般的に、実用サイズの錠剤が最終的に得られるようにバルクを増やすために必要とされる。好適な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末糖が含まれる。滑沢剤は、錠剤の製造を容易にするために使用され、好適な滑沢剤の例には、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、カカオ油等の植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸が含まれる。ステアリン酸塩は、存在する場合、薬物含有コアの約２重量％以下であることが好ましい。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、一般的に、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、ガム、又は、架橋ポリマーである。充填剤には、例えば、二酸化シリコン、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、微結晶セルロース等の材料や、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デクスロース、塩化ナトリウム、ソルビトール等の可溶性材料が含まれる。安定化剤は、例えば、酸化反応等の薬物分解反応を阻害又は遅延させるために使用される。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性の界面活性剤であり得る。

剤形はカプセル剤としてもよく、かかる場合、活性薬剤含有組成物は液体又は固体（顆粒、ビーズ、粉末、ペレット等の粒子状物質を含む）の形態でカプセル化され得る。好ましいカプセル剤はハードでもソフトでもよく、一般的には、ゼラチン、デンプン又はセルロース材から作られるが、ゼラチン製のカプセル剤が好ましい。ツーピースのハードゼラチンカプセルは、ゼラチン製のバンド等でシールされることが好ましい（例えば、カプセル医薬品の材料及び調製方法が記載されている上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙを参照）。活性薬剤含有組成物が液体でカプセル内に存在する場合、１つ以上の活性薬剤を溶解するために液体担体が必要となる。当該担体は、カプセル材料及び医薬組成物の全成分と適合していなければならず、また、注射に適していなければならない。

固体剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤又は粒子剤であるかどうかを問わず、所望される場合、コーティングして遅延放出とされ得る。遅延放出用コーティングを有する剤形は、標準的な手順及び装置を使用して製造され得る。かかる手順は当業者に知られており、関連テキストに記載されている（例えば、上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙを参照）。一般的に、固体剤形の調製後、コーティング・パン、エアレススプレー法、流動層コーティング装置等を使用して遅延放出用組成物を塗布する。遅延放出コーティング用組成物は、セルロースブチレートフタレート、セルロースハイドロジェンフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、並びに、アクリル酸、メタアクリル酸及び／又はそのエステルから形成されたポリマー及びコポリマー等の、ポリマー材料を含む。

剤形はまた、発泡錠又はウェーハーを含む速崩壊錠剤であり得る。発泡錠は上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｍに記載されており、その例は、文献及びＨａｇｅｍａｎｎらの許第５，２１１,９５７号明細書等に見出され得る。一般的に発泡錠は、活性薬剤を、炭酸水素ナトリウム、及び、酒石酸又はクエン酸等の有機酸等の添加剤と共に含む。水の存在下でこれらの添加剤は反応して二酸化炭素を放出し、それにより錠剤の崩壊を促進する。錠剤の実質的な崩壊後に生じた溶液を飲み込むことにより、活性薬剤を体内吸収させる。

速崩壊錠の他のバージョンには、「開放マトリックスネットワーク」錠が含まれる。これらの錠剤は、舌の上に載せられた後、数秒以内、すなわち、５〜１０秒以内に崩壊することができる。次いで、錠剤の内容物は、水と共に又は水なしで飲み込むことができる。かかる錠剤の例は、Ｇｒｅｇｏｒｙらの米国特許第４，３７１，５１６号明細書に見出される。当該特許文献に記載されているように、担体は、水溶性又は水分散性物質の低密度（例えば、約１０〜約２００ｍｇ／ｃｍ^３）ネットワークを提供する。上記錠剤は、薬物及び担体を含む溶液の溶媒を昇華させ、次いで錠剤形状の凹部を有するモールドに供給することより製造される。担体は任意の好適な物質であり得るが、ゼラチンは好ましくは、部分的に加水分解されたゼラチンが特に好ましい。本願明細書に記載の活性薬剤を含むように構成可能な速崩壊錠の他の例は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｔｚｉｎｇらの米国特許第５，７７６，４９２号明細書を参照されたい。

本開示の組成物は経口投与され得るが、他の投与形態も好適である。例えば、経粘膜投与が有利に採用され得る。経粘膜投与は、粘膜組織への適用に好適な任意の種類に製剤又は投与ユニットを使用して行われる。例えば、選択された活性薬剤は、粘着性の錠剤やパッチで口腔粘膜に投与されたり；舌下に固体剤形を置いて舌下投与されたり；舌上に固体製剤を載せて舌投与されたり；液滴又は鼻内スプレーとして経鼻投与されたり；エアロゾル製剤、非エアロゾル製剤又は乾燥分体の吸入により投与されたり；直腸内又は直腸付近に置かれて投与されたり（「経直腸」製剤）；あるいは、坐剤、軟膏等として尿道に投与され得る。

好適な口腔剤形は通常、治療有効量の活性薬剤と、口腔剤形の口腔粘膜への接着をも助け得る生体分解性（加水分解性）高分子担体とを含む。口腔用投与ユニットは、所定の期間に亘って崩壊するように製造され、当該期間のほぼ全期間に亘って薬物が送達される。上記期間は、約０分間〜約６時間の範囲とすることができる。必要に応じた口腔薬物送達は、約０分間〜約２時間、約０分間〜約１時間、約０分間〜約３０分間、約０分間〜約１０分間起こり得る。口腔薬物送達は、当業者に理解されるように、吸収が遅いことや、胃腸管内の体液による活性薬剤の分解、及び／又は、肝臓での初回通過効果による不活性化など、経口薬物投与のデメリットを回避する。

口腔用投与ユニット内の活性薬剤の「治療有効量」は、もちろん、当該薬剤の強さ及び意図した用量に依存し、これは、治療を受けている特定個人、特定の症状等に依存する。口腔用投与ユニットは、約１．０〜約６０ｗｔ％の活性薬剤、好ましくは、約１〜約３０ｗｔ％程度の活性薬剤を通常含む。生体分解性（加水分解性）高分子担体に関して、所望する薬物放出プロファイルが損なわれず、且つ、担体が、投与される活性薬剤及び口腔用投与ユニットの他の全ての成分と適合する限り、全てのそのような担体を事実上使用することができることが理解されよう。一般的に、上記高分子担体は、口腔粘膜の濡れた表面に付着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本願明細書で有用な高分子担体の例には、「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手され得る「ＣＡＲＢＯＰＯＬ」は、そのようなポリマーの一つである）として知られているものなど、アクリル酸のポリマー及びコポリマーが含まれる。他の好適なポリマーには、加水分解ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド（例えば、ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅから入手可能なＳＥＮＴＲＹＰＯＬＹＯＸ水溶性樹脂）；ポリアクリレート（例えば、ＧＡＦから入手され得る「ＧＡＮＴＲＥＺ」）；ビニルポリマー及びビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；グアーガム；ペクチン；デンプン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから入手され得る「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、同様にＤｏｗから入手され得る「ＫＬＵＣＥＬ」）、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、Ａｌｄｅｒｍａｎの米国特許第４，７０４，２８５号明細書を参照）、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレートなどのセルロースポリマーが含まれるが、これらに限定されない。

他の成分もまた、本願明細書に記載の口腔剤形に組み込まれ得る。追加の成分としては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、保存料等が含まれるが、これらに限定されない。使用され得る崩壊剤の例には、クロスポリビドン（例えば、ＧＡＦから入手され得る「ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥＸＬ」）等の架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース（例えば、ＦＭＣから入手され得る「ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ」）等の架橋カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸、カルボキシルメチルスターチナトリウム（例えば、ＥｄｗａｒｄＭｅｄｅｌｌＣｏ．，Ｉｎｃ．から入手され得る「ＥＸＰＬＯＴＡＢ」）、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、アルギン酸が含まれ得るが、これらに限定されない。好適な希釈剤は、圧縮法で調製される医薬製剤で一般的に有用なものであり、例えば、リン酸二カルシウム二水和物（例えば、Ｓｔａｕｆｆｅｒから入手され得る「ＤＩ−ＴＡＢ」）、デキストリンとの共結晶化により加工された糖類（例えば、Ａｍｓｔａｒから入手され得る「ＤＩ−ＰＡＫ」等の共結晶化スクロース及びデキストリン）、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末糖等が含まれる。結合剤としては、使用する場合、接着性を向上させるものが含まれる。かかる結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、及び、ショ糖、デキストロース、糖蜜およびラクトース等の糖が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸塩、ステアリン酸であり、最適な滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

舌下及び舌投与用の剤形には、錠剤、クリーム剤、軟膏剤、ひし形剤、ペースト剤、及び、活性薬剤を崩壊性マトリックスと混合した他の任意の好適な固体剤形が含まれる。舌下又は舌送達用の錠剤、クリーム剤、軟膏剤又はペースト剤には、治療有効量の選択された活性薬剤及び１種以上の舌下又は舌薬剤投与に適した従来の非毒性担体が含まれる。本発明の舌下及び舌投与用の剤形は、従来の方法を用いて製造することができる。舌下及び舌投与ユニットは急速に崩壊するように製造することができる。投与ユニットが完全に崩壊するまでの時間は、典型的には約１０秒〜約３０分、最適には５分未満である。

他の成分もまた、本願明細書に記載の舌下及び舌投与用の剤形に含まれ得る。追加の成分としては、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤等が含まれるが、これらに限定されない。使用し得る結合剤の例には、水、エタノール、ポリビニルピロリドン；デンプン溶液、ゼラチン溶液等が含まれる。好適な崩壊剤には、乾燥デンプン、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトース等が含まれる。湿潤剤としては、使用される場合、グリセリン、デンプン等が含まれる。特に好ましい滑沢剤はステアリン酸塩及びポリエチレングリコールである。舌下および舌投与用の剤形に含まれ得る追加の成分は既知であるか、または当業者に明らかである（例えば、上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙを参照）。

経尿道投与の場合、製剤は、活性薬剤と１種以上の選択された担体又は賦形剤とを含む尿道用剤形を含み、当該担体又は賦形剤は、例えば、水、シリコーン、ワックス、ワセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、リポソーム、糖（マンニトール、ラクトース等）、及び／又は、様々な他の物質であり、特に好ましくは、ポリエチレングリコール及びその誘導体である。

投与される特定の活性薬剤に応じて、尿道用剤形に経尿道浸透促進剤を導入することが望ましい場合がある。好適な経尿道浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ_１０−ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オンが含まれ、特に、１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（ＡＺＯＮＥの商品名でＮｅｌｓｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ＆ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏ．，Ｉｒｖｉｎｅ（カリフォルニア州アーバイン）から入手可能）、ＳＥＰＡ（ＭａｃｒｏｃｈｅｍＣｏ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓ．から入手可能）、上記界面活性剤（例えば、ＴＥＲＧＩＴＯＬ、ＮＯＮＯＸＹＮＯＬ−９、ＴＷＥＥＮ−８０）、エタノール等の低級アルカノールが含まれる。

米国特許第５，２４２，３９１号明細書、米国特許第５，４７４，５３５号明細書、米国特許第５，６８６，０９３号明細書および米国特許第５，７７３，０２０号明細書に説明されているように、経尿道薬剤投与は、様々な尿道用剤形を用いて異なる様々な方法で行うことができる。例えば、薬剤を尿道に、可撓チューブ、スクイーズボトル、ポンプ又はエアロゾルスプレーから導入することができる。薬剤はまた、尿道内で吸収、融解又は生体内分解されるコーティング剤、ペレット剤又は坐剤に含まれ得る。ある態様において、薬剤は陰茎インサートの外側表面のコーティングに含まれる。必須ではないが、薬剤は尿道内に少なくとも約３ｃｍ、好ましくは約７ｃｍ送達されることが好ましい。一般に、尿道内に少なくとも約３ｃｍ〜約８ｃｍ送達することによって、本発明の方法との組合せにおいて有効な結果が得られる。

ＰＥＧ又はＰＥＧ誘導体を含む尿道座薬製剤は、当業者に理解され、また、文献及び医薬テキストに記載されるとおり、圧縮成型、熱成形等の従来技術を用いて簡便に製剤化され得る（例えば、医薬組成物を尿道坐剤の形態で製造するための典型的な方法が記載されている上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙを参照）。ＰＥＧ又はＰＥＧ誘導体の分子量は、好ましくは、約２００〜約２，５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００〜約２，０００ｇ／ｍｏｌである。好適なポリエチレングリコール誘導体には、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールモノステアリン酸エステル、及び、ポリソルベート等のポリエチレングリコールソルビタンエステル等が含まれる。また、特定の活性薬剤に応じて、尿道坐剤はＰＥＧ又は他の経尿道ビヒクルへの活性薬剤の溶解性の向上に有効な１種以上の可溶化剤を含むことが好ましい場合がある。

薬剤を制御放出させる尿道用剤形で活性薬剤を送達することが望ましい場合がある。かかる場合、当該剤形は生体適合性の生分解性物質、典型的には生分解性ポリマーを含み得る。かかるポリマーの例には、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、アルブミン、ゼラチン、デンプンが含まれる。例えば、国際公開第９６／４００５４号に説明されるとおり、これらの及び他のポリマーを用いて、薬物の制御放出を可能にする生分解性微粒子を得ることができる。

尿道用剤形は、長さ約２〜約２０ｍｍ程度、好ましくは長さ約５〜約１０ｍｍ、幅約５ｍｍ未満、好ましくは幅約２ｍｍ未満である坐剤を含むことが好ましい。坐剤の重量は典型的には、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。しかし、坐剤のサイズは薬剤の強さ、製剤の性質及び他の要素に応じて変化し得ることが当業者に理解される。

経尿道薬剤送達は、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション又はフォノフォレーシス等の「アクティブ」な送達メカニズムを伴い得る。かかる方法で薬剤を送達するためのデバイスおよび方法は当業者に周知である。イオントフォレーシスでアシストされた薬剤送達は、例えば、国際公開第９６／４００５４号に記載されている。簡単に述べると、外部電極から尿道プローブ内の又は当該尿道プローブに固定した第２の電極へ通した電流によって活性薬剤を駆動して、尿道壁を通過させる。

好ましい経直腸用剤形には、直腸坐剤、クリーム剤、軟膏剤および液体製剤（浣腸剤）が含まれる。経直腸送達のための坐剤、クリーム剤、軟膏剤又は液体製剤は、治療有効量の選択された活性薬剤と、経直腸薬剤投与に適した１種以上の従来の非毒性担体とを含む。本発明の経直腸用剤形は、従来のプロセスを用いて製造することができる。経直腸投与ユニットは、急速に又は数時間にわたって崩壊するように製造することができる。投与ユニットが完全に崩壊するまでの時間は、典型的には約１分〜約６時間、最適には３時間未満である。

他の成分もまた、本願明細書に記載の経直腸用剤形に含まれ得る。追加の成分には、剛化剤、抗酸化剤、保存料等が含まれるが、これらに限定されない。使用され得る剛化剤の例には、例えばパラフィン、白色ワックス、黄色ワックスが含まれる。好ましい抗酸化剤には、使用される場合、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。

活性薬剤はまた、鼻腔内投与又は吸入投与され得る。鼻腔内投与用組成物は一般に、スプレー又は液滴の形態で投与するための液体製剤であるが、経鼻ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤又は軟膏剤と同様、吹入剤等の鼻腔内投与用粉末製剤も知られている。液体製剤の場合、活性薬剤は、緩衝化したか未緩衝化の水や等張食塩水等の溶液剤に製剤化したり、懸濁剤として製剤化することができる。好ましくは、かかる溶液剤または懸濁剤は、鼻分泌物に対して等張であり、ほぼ同じｐＨ、例えば約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４、又は、約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０である。バッファーは生理学的に適合すべきであり、単なる例示として、その例にはリン酸バッファーが含まれる。また、液滴及び噴霧を発生させるために当該技術分野では様々なデバイスが利用可能であり、例えば、ドロッパー、スクイーズボトル、手動・電動の鼻腔内ポンプディスペンサーが挙げられる。活性剤含有鼻腔内担体はまた、鼻粘膜表面との所望の持続的接触に応じて、例えば約１０〜約６５００ｃｐｓ、またはそれ以上の粘度の経鼻ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤又は軟膏剤を含み得る。このような担体に粘性がある製剤は、例えば、アルキルセルロース及び／又は当該技術分野で周知の他の高粘度生体適合性担体ベースであり得る（例えば、上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙを参照）。他の成分、例えば公知の保存料、着色剤、滑沢性又は粘性の鉱油又は植物油、芳香剤、天然若しくは合成植物抽出物（例えば芳香族性油）、保湿剤及び増粘性向上剤（例えばグリセロール）を添加して、更なる粘度、保湿性、好ましい質感及び香りを製剤に付与することができる。吸入用製剤は、活性薬剤が担体（例えばプロペラント）に溶解している溶液エアロゾル、又は、活性薬剤が担体及び任意の溶媒中に懸濁又は分散している分散エアロゾルのいずれかのエアロゾルとして調製され得る。吸入用非エアロゾル製剤は液体、典型的には水性懸濁液の形態であり得るが、水溶液も用いられ得る。かかる場合、担体は典型的には、製剤を通常の体液と等張とする濃度の塩化ナトリウム溶液である。担体に加えて、液体製剤は、水及び／又は賦形剤、例えば、抗菌保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズエトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサール、及び、それらの組合せ）、緩衝化剤（例えばクエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及び、それらの組合せ）、界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、及び、それらの組合せ）、及び／又は、懸濁剤（例えば寒天、ベントナイト、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーガム、及び、それらの組合せ）を含み得る。吸入用非エアロゾル製剤はまた、粉末の平均粒子サイズが約０．１μｍ〜約５０μｍ、約１μｍ〜約２５μｍである、乾燥粉末製剤、特に吹入剤を含み得る。

局所製剤は体表面への適用に適した任意の形態とされ得、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤等を含み、且つ／又は、リポソーム、ミセル及び／又はマイクロスフェアを含むように調製され得る。本願明細書において好ましい局所製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤である。

医薬製剤の分野において周知であるように、軟膏剤は、典型的にはワセリン又は他のワセリン誘導体ベースの半固体製剤である。使用される具体的な軟膏ベースは、当業者に理解されるように、最適な薬剤送達を提供するものであり、好ましくは他の所望の特性、例えば柔軟性等をも提供するものである。他の担体やビヒクルと同様、軟膏ベースは不活性、安定、非刺激性、且つ、非感受性でなければならない。上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙで説明されているように、軟膏ベースは、油性ベース、乳化ベース、エマルジョンベース、及び、水溶性ベースの４つのクラスに分類され得る。油性軟膏ベースは、例えば、植物油、動物から得た脂肪、石油から得た半固体炭化水素を含む。吸収軟膏ベースとしても知られている乳化軟膏ベースは、水をほとんど含まないか全く含まず、その例には、例えば、ヒドロキシステアリンスルフェート、無水ラノリン、親水性ワセリンが含まれる。エマルジョン軟膏ベースは油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョン、水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかであり、その例には、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、ステアリン酸が含まれる。好ましい水溶性軟膏ベースは、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される（例えば、上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙを参照）。

当業者に周知であるように、クリーム剤は、粘性液体であるか、油中水型又は水中油型のいずれかの半固体エマルジョンである。クリームベースは水洗可能であり、油相、乳化剤、水相を含む。「内部」相とも呼ばれる油相は、一般的に、ワセリン、及び、セチルアルコール又はステアリルアルコール等の脂肪アルコールから構成される。必須ではないが、水相は通常体積が油相よりも多く、一般に保湿剤を含む。クリーム製剤内の乳化剤は、一般的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両親媒性の界面活性剤である。

医薬製剤の分野における当業者に理解されるように、ゲル剤は半固体懸濁液型の系である。単相ゲル剤は、典型的には液体であるが好ましくはアルコール及び任意で油を含む、担体液体内に実質的に均一分散散した有機巨大分子を含む。好ましい「有機巨大分子」、すなわちゲル化剤は、ポリマーの「カルボマー」ファミリー等の架橋アクリル酸ポリマー、例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬの商品名で商業的に入手され得るカルボキシポリアルキレンである。ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリビニルアルコール等の親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース等のセルロースポリマー；トラガカント、キサンタンガム等のゴム；アルギン酸ナトリウム；ゼラチンも好ましい。均一なゲル剤を調製するために、アルコール、グリセリン等の分散剤を添加することができ、あるいはゲル化剤を微粉化、機械的混合及び／又は撹拌によって分散することができる。

当業者に既知の様々な添加剤が局所製剤に添加され得る。例えば、可溶化剤を用いて所定の活性薬剤が可溶化され得る。皮膚又は粘膜組織への浸透速度が非常に低い薬剤の場合、製剤中に浸透促進剤を添加することが望まれる場合があり、好適な促進剤は本願明細書に記載されている。

本発明の化合物はまた、従来の経皮薬剤送達システムを用いて皮膚又は粘膜組織を通して投与され得、薬剤は皮膚に固定される薬剤送達デバイスとして機能するラミネート構造体内に含有される（典型的には経皮「パッチ」と称される）。経皮薬剤送達は受動拡散を含み得るか、あるいは、経皮薬剤送達は電気的輸送、例えばイオントフォレーシスを用いて促進され得る。典型的な経皮「パッチ」では、薬物組成物は上部裏打ち層に存在する層、すなわち「リザーバ」に含まれる。ラミネート構造は１個のリザーバを含むか、複数のリザーバを含み得る。「モノリス」システムとも称される１つのタイプのパッチでは、リザーバは、薬剤送達中に当該システムを皮膚に固定する役割を果たす薬学的に許容可能な接触接着性物質の高分子マトリックスを含む。好適な皮膚接触接着性物質の例には、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、薬剤含有リザーバ及び皮膚接触接着剤は、接着剤をリザーバの下側にした互いに別個の層であり、かかる場合、当該リザーバは上述の高分子マトリックス又は液体若しくはヒドロゲルリザーバーとしてもよいし、他の形態としてもよい。

デバイスの上部表面となる上記ラミネートの裏打ち層は、ラミネート構造の主要な構造要素として機能し、デバイスにその柔軟性の大部分を付与する。裏打ち材として選択される材料は、活性薬剤及び存在する他の物質が実質的に浸透しないように選択されるべきであり、裏打ち材は好ましくは柔軟な可塑性材料のシート又はフィルムから成る。裏打ち層に好適なポリマーの例には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等が含まれる。

保存中及び使用前の状態では、ラミネート構造は放出ライナーを含む。使用の直前にこの層をデバイスから外して、その基部表面である薬物リザーバ又は分離した接触接着層を露出させてシステムが皮膚に固定され得る。放出ライナーは薬剤／ビヒクル不浸透性物質から製造されるべきである。

経皮薬物送達システムは皮膚浸透促進剤を更に含み得る。すなわち、治療レベルの薬物が合理的な面積の無傷な皮膚を通過するためには、薬剤に対する皮膚の本来の浸透性は低すぎるため、薬物と共に皮膚浸透促進剤を投与する必要がある。好適な促進剤は当該技術分野で周知であり、経粘膜組成物で使用される上記の促進剤が含まれる。

本開示の一実施形態において、活性薬剤は経皮投与される。医薬製剤の投与は、経皮パッチの使用を含むことができる。経皮パッチは、浸透促進剤を含むことができる。経皮パッチは、電気エネルギーの使用を含む無針経皮パッチを含むことができる。電気エネルギーの使用を含む無針経皮パッチは、ＶＹＴＥＲＩＳＳＭＡＲＴＰＡＴＣＨＤＲＵＧＤＥＬＩＶＥＲＹとすることができる。経皮パッチは、微細凸部を含む無針経皮パッチを含むことができる。微細凸部を含む無針経皮パッチは、ＺＰＰＡＴＣＨＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹとすることができる。無針経皮パッチは、Ｖ−ＧＯパッチとすることができる。

非経口投与は通常、使用する場合、筋肉注射、腹腔内注射、静脈内（ｉ．ｖ．）注射、皮下注射を含む注射により特徴付けられる。注射製剤は、液体溶液剤又は懸濁剤；注射前に液体で溶液又は懸濁液とするのに好適な固体形態として、又はエマルジョンとして、従来の形態で調製することができる。好ましくは、好適な分散剤又は湿潤剤、及び、懸濁剤を使用して、当該技術で知られている手法に従って無菌注射懸濁剤を調製する。無菌注射製剤はまた、無毒な非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒を使用した無菌注射溶液剤又は懸濁剤であり得る。許容可能なビヒクル及び溶媒のうち使用され得るものは、水、リンガー液、等張食塩水である。さらに、溶媒又は懸濁媒体として無菌固定油が従来より使用されている。

膀胱内投与は通常、使用される場合、膀胱内に直接投与することにより特徴付けられ、本願明細書に記載の方法を含み得る。他の膀胱内投与法には、米国特許第６，２０７，１８０号明細書及び米国特許第６，０３９，９６７号明細書に記載の方法、並びに、当業者に知られている方法が含まれ得る。

髄腔内投与は通常、使用される場合、（体液が脊髄の周囲を流れる）髄腔間隙への直接投与により特徴付けられる。

髄腔内投与に利用される一般的なシステムの１つは、完全にインプラント可能且つプログラム可能なＳＹＮＣＨＲＯＭＥＤＩＩＰＲＯＧＲＡＭＭＡＢＬＥＩＮＦＵＳＩＯＮＰＵＭＰＳＹＳＴＥＭである。ＳＹＮＣＨＲＯＭＥＤＩＩＰＲＯＧＲＡＭＭＡＢＬＥＩＮＦＵＳＩＯＮＰＵＭＰＳＹＳＴＥＭは、外科的処置の間体内にいずれも設置される、カテーテル及びポンプの２個のパーツを有する。カテーテルは小さなソフトチューブである。一端はポンプのカテーテルポートに接続し、他端は髄腔内空間に配置される。ポンプは厚さ約１インチ（２．５ｃｍ）、直径３インチ（８．５ｃｍ）、重量約６オンス（２０５ｇ）の丸い金属デバイスであり、所定の量の医薬を貯蔵し、また、直接髄腔内空間に放出する。ポンプは軽量な医薬グレード金属であるチタン製である。リザーバは医薬を保持するポンプ内部である。注入口はポンプの中央突起であり、これを介してポンプが再充填される。医師又は看護師は針を患者の皮膚及び注入口を通して挿入して、ポンプを充填する。医師が他の医薬または滅菌溶液をポンプを介して直接カテーテルに注入することを可能とするサイドカテーテルアクセスポートを有するポンプもある。

ＳＹＮＣＨＲＯＭＥＤＩＩＰＲＯＧＲＡＭＭＡＢＬＥＩＮＦＵＳＩＯＮＰＵＭＰは、制御された量の医薬を、カテーテルを介して、当該医薬が最も効果的な脊髄周辺の髄腔内空間に自動的に送達する。医師によって定められた正確な用量、速度及びタイミングを、ポンプのメモリーを制御する外部コンピュータ様デバイスであるプログラマーを用いてポンプに入力する。患者の処方に関する情報をポンプのメモリーに蓄積することができる。医師はプログラマーを用いてこの情報を容易にレビューすることができる。プログラマーは、ポンプが任意の所定の時点でどのように作動しているかを医師に知らせる電波信号によってポンプと通信する。医師はまた、プログラマーを用いて医薬投与量を変更することができる。

Ｆｌｏｗｎｉｘは、様々な慢性疾患を緩和して患者が通常の生活を取り戻せるように脊髄内に治療薬を送達するように設計された移植可能且つプログラム可能な薬剤ポンプ（ＰＲＯＭＥＴＲＡ）を開発した。

髄腔内投与法には、上述の方法や、当業者に知られている他の方法が含まれ得る。

他の制御放出システムとしては、ＡＬＺＡＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが開発したシステムであって、１）経口送達用の浸透技術に基づくもの；２）パッチを介した経皮送達に基づくもの；３）静脈内注射を介したリポソーム送達に基づくもの；４）インプラントによる長期送達用の浸透技術に基づくもの；５）薬剤を数日から一カ月送達するよう設計された貯蔵（ｄｅｐｏｔ）技術に基づくものが含まれる。ＡＬＺＡ社の経口送達システムには、浸透作用を使用して最大２４時間、難溶解性薬物及び高溶解性薬物の両方を正確に制御放出するもの、及び、高い薬物負荷要件を満たす高用量の薬物を送達するものが含まれる。ＡＬＺＡ社のリポソーム送達システムは、そのユニークなポリエチレングリコール（ＰＥＧ）被膜によって免疫系による認識を回避する脂質ナノ粒子を含み、薬物を生体の疾患特異的な領域に正確に送達することができる。ＡＬＺＡ社はまた、全身治療及び組織特異的な治療を目的として、小薬物、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ及び他の生物活性巨大分子を最大１年間連続して送達することを可能とする浸透圧駆動システムを開発している。最後に、ＡＬＺＡ社の貯蔵注射治療装置は、巨大分子を安定化するための非水生ポリマー溶液及びユニークな送達プロファイルを使用して、バイオ医薬剤及び小分子を数日〜１カ月間の間送達するように設計されている。

本開示と併用することが好ましい制御放出型の製剤、錠剤、剤形、薬物送達システムの例は、ＡＬＺＡＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの下記米国特許に記載されている：米国特許第４，３６７，７４１号明細書；米国特許第４，４０２，６９５号明細書号明細書；米国特許第４，４１８，０３８号明細書号明細書；米国特許第４，４３４，１５３号明細書；米国特許第４，４３９，１９９号明細書；米国特許第４，４５０，１９８号明細書；米国特許第４，４５５，１４２号明細書；米国特許第４，４５５，１４４号明細書；米国特許第４，４８４，９２３号明細書；米国特許第４，４８６，１９３号明細書；米国特許第４，４８９，１９７号明細書；米国特許第４，５１１，３５３号明細書；米国特許第４，５１９，８０１号明細書；米国特許第４，５２６，５７８号明細書；米国特許第４，５２６，９３３号明細書；米国特許第４，５３４，７５７号明細書；米国特許第４，５５３，９７３号明細書；米国特許第４，５５９，２２２号明細書；米国特許第４，５６４，３６４号明細書；米国特許第４，５７８，０７５号明細書；米国特許第４，５８８，５８０号明細書；米国特許第４，６１０，６８６号明細書；米国特許第４，６１８，４８７号明細書；米国特許第４，６２７，８５１号明細書；米国特許第４，６２９，４４９号明細書；米国特許第４，６４２，２３３号明細書；米国特許第４，６４９，０４３号明細書；米国特許第４，６５０，４８４号明細書；米国特許第４，６５９，５５８号明細書；米国特許第４，６６１，１０５号明細書；米国特許第４，６６２，８８０号明細書；米国特許第４，６７５，１７４号明細書；米国特許第４，６８１，５８３号明細書；米国特許第４，６８４，５２４号明細書；米国特許第４，６９２，３３６号明細書；米国特許第４，６９３，８９５号明細書；米国特許第４，７０４，１１９号明細書；米国特許第４，７０５，５１５号明細書；米国特許第４，７１７，５６６号明細書；米国特許第４，７２１，６１３号明細書；米国特許第４，７２３，９５７号明細書；米国特許第４，７２５，２７２号明細書；米国特許第４，７２８，４９８号明細書；米国特許第４，７４３，２４８号明細書；米国特許第４，７４７，８４７号明細書；米国特許第４，７５１，０７１号明細書；米国特許第４，７５３，８０２号明細書；米国特許第４，７５５，１８０号明細書；米国特許第４，７５６，３１４号明細書；米国特許第４，７６４，３８０号明細書；米国特許第４，７７３，９０７号明細書；米国特許第４，７７７，０４９号明細書；米国特許第４，７８１，９２４号明細書；米国特許第４，７８６，５０３号明細書；米国特許第４，７８８，０６２号明細書；米国特許第４，８１０，５０２号明細書；米国特許第４，８１２，３１３号明細書；米国特許第４，８１６，２５８号明細書；米国特許第４，８２４，６７５号明細書；米国特許第４，８３４，９７９号明細書；米国特許第４，８３７，０２７号明細書；米国特許第４，８４２，８６７号明細書；米国特許第４，８４６，８２６号明細書；米国特許第４，８４７，０９３号明細書；米国特許第４，８４９，２２６号明細書；米国特許第４，８５１，２２９号明細書；米国特許第４，８５１，２３１号明細書；米国特許第４，８５１，２３２号明細書；米国特許第４，８５３，２２９号明細書；米国特許第４，８５７，３３０号明細書；米国特許第４，８５９，４７０号明細書；米国特許第４，８６３，４５６号明細書；米国特許第４，８６３，７４４号明細書；米国特許第４，８６５，５９８号明細書；米国特許第４，８６７，９６９号明細書；米国特許第４，８７１，５４８号明細書；米国特許第４，８７２，８７３号明細書；米国特許第４，８７４，３８８号明細書；米国特許第４，８７６，０９３号明細書；米国特許第４，８９２，７７８号明細書；米国特許第４，９０２，５１４号明細書；米国特許第４，９０４，４７４号明細書；米国特許第４，９１３，９０３号明細書；米国特許第４，９１５，９４９号明細書；米国特許第４，９１５，９５２号明細書；米国特許第４，９１７，８９５号明細書；米国特許第４，９３１，２８５号明細書；米国特許第４，９４６，６８５号明細書；米国特許第４，９４８，５９２号明細書；米国特許第４，９５４，３４４号明細書；米国特許第４，９５７，４９４号明細書；米国特許第４，９６０，４１６号明細書；米国特許第４，９６１，９３１号明細書；米国特許第４，９６１，９３２号明細書；米国特許第４，９６３，１４１号明細書；米国特許第４，９６６，７６９号明細書；米国特許第４，９７１，７９０号明細書；米国特許第４，９７６，９６６号明細書；米国特許第４，９８６，９８７号明細書；米国特許第５，００６，３４６号明細書；米国特許第５，０１７，３８１号明細書；米国特許第５，０１９，３９７号明細書；米国特許第５，０２３，０７６号明細書；米国特許第５，０２３，０８８号明細書；米国特許第５，０２４，８４２号明細書；米国特許第５，０２８，４３４号明細書；米国特許第５，０３０，４５４号明細書；米国特許第５，０７１，６５６号明細書；米国特許第５，０７７，０５４号明細書；米国特許第５，０８２，６６８号明細書；米国特許第５，１０４，３９０号明細書；米国特許第５，１１０，５９７号明細書；米国特許第５，１２２，１２８号明細書；米国特許第５，１２５，８９４号明細書；米国特許第５，１４１，７５０号明細書；米国特許第５，１４１，７５２号明細書；米国特許第５，１５６，８５０号明細書；米国特許第５，１６０，７４３号明細書；米国特許第５，１６０，７４４号明細書；米国特許第５，１６９，３８２号明細書；米国特許第５，１７１，５７６号明細書；米国特許第５，１７６，６６５号明細書；米国特許第５，１８５，１５８号明細書；米国特許第５，１９０，７６５号明細書；米国特許第５，１９８，２２３号明細書；米国特許第５，１９８，２２９号明細書；米国特許第５，２００，１９５号明細書；米国特許第５，２００，１９６号明細書；米国特許第５，２０４，１１６号明細書；米国特許第５，２０８，０３７号明細書；米国特許第５，２０９，７４６号明細書；米国特許第５，２２１，２５４号明細書；米国特許第５，２２１，２７８号明細書；米国特許第５，２２９，１３３号明細書；米国特許第５，２３２，４３８号明細書；米国特許第５，２３２，７０５号明細書；米国特許第５，２３６，６８９号明細書；米国特許第５，２３６，７１４号明細書；米国特許第５，２４０，７１３号明細書；米国特許第５，２４６，７１０号明細書；米国特許第５，２４６，７１１号明細書；米国特許第５，２５２，３３８号明細書；米国特許第５，２５４，３４９号明細書；米国特許第５，２６６，３３２号明細書；米国特許第５，２７３，７５２号明細書；米国特許第５，２８４，６６０号明細書；米国特許第５，２８６，４９１号明細書；米国特許第５，３０８，３４８号明細書；米国特許第５，３１８，５５８号明細書；米国特許第５，３２０，８５０号明細書；米国特許第５，３２２，５０２号明細書；米国特許第５，３２６，５７１号明細書；米国特許第５，３３０，７６２号明細書；米国特許第５，３３８，５５０号明細書；米国特許第５，３４０，５９０号明細書；米国特許第５，３４２，６２３号明細書；米国特許第５，３４４，６５６号明細書；米国特許第５，３４８，７４６号明細書；米国特許第５，３５８，７２１号明細書；米国特許第５，３６４，６３０号明細書；米国特許第５，３７６，３７７号明細書；米国特許第５，３９１，３８１号明細書；米国特許第５，４０２，７７７号明細書；米国特許第５，４０３，２７５号明細書；米国特許第５，４１１，７４０号明細書；米国特許第５，４１７，６７５号明細書；米国特許第５，４１７，６７６号明細書；米国特許第５，４１７，６８２号明細書；米国特許第５，４２３，７３９号明細書；米国特許第５，４２４，２８９号明細書；米国特許第５，４３１，９１９号明細書；米国特許第５，４４３，４４２号明細書；米国特許第５，４４３，４５９号明細書；米国特許第５，４４３，４６１号明細書；米国特許第５，４５６，６７９号明細書；米国特許第５，４６０，８２６号明細書；米国特許第５，４６２，７４１号明細書；米国特許第５，４６２，７４５号明細書；米国特許第５，４８９，２８１号明細書；米国特許第５，４９９，９７９号明細書；米国特許第５，５００，２２２号明細書；米国特許第５，５１２，２９３号明細書；米国特許第５，５１２，２９９号明細書；米国特許第５，５２９，７８７号明細書；米国特許第５，５３１，７３６号明細書；米国特許第５，５３２，００３号明細書；米国特許第５，５３３，９７１号明細書；米国特許第５，５３４，２６３号明細書；米国特許第５，５４０，９１２号明細書；米国特許第５，５４３，１５６号明細書；米国特許第５，５７１，５２５号明細書；米国特許第５，５７３，５０３号明細書；米国特許第５，５９１，１２４号明細書；米国特許第５，５９３，６９５号明細書；米国特許第５，５９５，７５９号明細書；米国特許第５，６０３，９５４号明細書；米国特許第５，６０７，６９６号明細書；米国特許第５，６０９，８８５号明細書；米国特許第５，６１４，２１１号明細書；米国特許第５，６１４，５７８号明細書；米国特許第５，６２０，７０５号明細書；米国特許第５，６２０，７０８号明細書；米国特許第５，６２２，５３０号明細書；米国特許第５，６２２，９４４号明細書；米国特許第５，６３３，０１１号明細書；米国特許第５，６３９，４７７号明細書；米国特許第５，６６０，８６１号明細書；米国特許第５，６６７，８０４号明細書；米国特許第５，６６７，８０５号明細書；米国特許第５，６７４，８９５号明細書；米国特許第５，６８８，５１８号明細書；米国特許第５，６９８，２２４号明細書；米国特許第５，７０２，７２５号明細書；米国特許第５，７０２，７２７号明細書；米国特許第５，７０７，６６３号明細書；米国特許第５，７１３，８５２号明細書；米国特許第５，７１８，７００号明細書；米国特許第５，７３６，５８０号明細書；米国特許第５，７７０，２２７号明細書；米国特許第５，７８０，０５８号明細書；米国特許第５，７８３，２１３号明細書；米国特許第５，７８５，９９４号明細書；米国特許第５，７９５，５９１号明細書；米国特許第５，８１１，４６５号明細書；米国特許第５，８１７，６２４号明細書；米国特許第５，８２４，３４０号明細書；米国特許第５，８３０，５０１号明細書；米国特許第５，８３０，５０２号明細書；米国特許第５，８４０，７５４号明細書；米国特許第５，８５８，４０７号明細書；米国特許第５，８６１，４３９号明細書；米国特許第５，８６３，５５８号明細書；米国特許第５，８７６，７５０号明細書；米国特許第５，８８３，１３５号明細書；米国特許第５，８９７，８７８号明細書；米国特許第５，９０４，９３４号明細書；米国特許第５，９０４，９３５号明細書；米国特許第５，９０６，８３２号明細書；米国特許第５，９１２，２６８号明細書；米国特許第５，９１４，１３１号明細書；米国特許第５，９１６，５８２号明細書；米国特許第５，９３２，５４７号明細書；米国特許第５，９３８，６５４号明細書；米国特許第５，９４１，８４４号明細書；米国特許第５，９５５，１０３号明細書；米国特許第５，９７２，３６９号明細書；米国特許第５，９７２，３７０号明細書；米国特許第５，９７２，３７９号明細書；米国特許第５，９８０，９４３号明細書；米国特許第５，９８１，４８９号明細書；米国特許第５，９８３，１３０号明細書；米国特許第５，９８９，５９０号明細書；米国特許第５，９９５，８６９号明細書；米国特許第５，９９７，９０２号明細書；米国特許第６，００１，３９０号明細書；米国特許第６，００４，３０９号明細書；米国特許第６，００４，５７８号明細書；米国特許第６，００８，１８７号明細書；米国特許第６，０２０，０００号明細書；米国特許第６，０３４，１０１号明細書；米国特許第６，０３６，９７３号明細書；米国特許第６，０３９，９７７号明細書；米国特許第６，０５７，３７４号明細書；米国特許第６，０６６，６１９号明細書；米国特許第６，０６８，８５０号明細書；
米国特許第６，０７７，５３８号明細書；米国特許第６，０８３，１９０号明細書；米国特許第６，０９６，３３９号明細書；米国特許第６，１０６，８４５号明細書；米国特許第６，１１０，４９９号明細書；米国特許第６，１２０，７９８号明細書；米国特許第６，１２０，８０３号明細書；米国特許第６，１２４，２６１号明細書；米国特許第６，１３０，２００号明細書；米国特許第６，１４６，６６２号明細書；米国特許第６，１５３，６７８号明細書；米国特許第６，１７４，５４７号明細書；米国特許第６，１８３，４６６号明細書；米国特許第６，２０３，８１７号明細書；米国特許第６，２１０，７１２号明細書；米国特許第６，２１０，７１３号明細書；米国特許第６，２２４，９０７号明細書；米国特許第６，２３５，７１２号明細書；米国特許第６，２４５，３５７号明細書；米国特許第６，２６２，１１５号明細書；米国特許第６，２６４，９９０号明細書；米国特許第６，２６７，９８４号明細書；米国特許第６，２８７，５９８号明細書；米国特許第６，２８９，２４１号明細書；米国特許第６，３３１，３１１号明細書；米国特許第６，３３３，０５０号明細書；米国特許第６，３４２，２４９号明細書；米国特許第６，３４６，２７０号明細書；米国特許第６３６５１８３号明細書；米国特許第６，３６８，６２６号明細書；米国特許第６，３８７，４０３号明細書；米国特許第６，４１９，９５２号明細書；米国特許第６，４４０，４５７号明細書；米国特許第６，４６８，９６１号明細書；米国特許第６，４９１，６８３号明細書；米国特許第６，５１２，０１０号明細書；米国特許第６，５１４，５３０号明細書；米国特許第６，５３４，０８９号明細書；米国特許第６，５４４，２５２号明細書；米国特許第６，５４８，０８３号明細書；米国特許第６，５５１，６１３号明細書；米国特許第６，５７２，８７９号明細書；米国特許第６，５９６，３１４号明細書。

本開示と併用することが好ましい制御放出型の製剤、錠剤、剤形、薬物送達システムの例は、ＡＬＺＡＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの下記の公開された米国特許出願及び国際出願に記載されている：米国特許出願公開第２００１／００５１１８３号明細書；国際公開第００／０４８８６号；国際公開第００／１３６６３号；国際公開第００／１３６７４号；国際公開第００／２５７５３号；国際公開第００／２５７９０号；国際公開第００／３５４１９号；国際公開第００／３８６５０号；国際公開第００／４０２１８号；国際公開第００／４５７９０号；国際公開第００／６６１２６号；国際公開第００／７４６５０号；国際公開第０１／１９３３７号；国際公開第０１／１９３５２号；国際公開第０１／２１２１１号；国際公開第０１／３７８１５号；国際公開第０１／４１７４２号；国際公開第０１／４３７２１号；国際公開第０１／５６５４３号；国際公開第３０／４１６８４号；国際公開第０３／０４１６８５号；国際公開第０３／０４１７５７号；国際公開第０３／０４５３５２号；国際公開第０３／０５１３４１号；国際公開第０３／０５３４００号；国際公開第０３／０５３４０１号；国際公開第９０／００４１６号；国際公開第９０／０４９６５号；国際公開第９１／１３６１３号；国際公開第９１／１６８８４号；国際公開第９２／０４０１１号；国際公開第９２／１１８４３号；国際公開第９２／１２６９２号；国際公開第９２／１３５２１号；国際公開第９２／１７２３９号；国際公開第９２／１８１０２号；国際公開第９３／０００７１号；国際公開第９３／０５８４３号；国際公開第９３／０６８１９号；国際公開第９３／１４８１３号；国際公開第９３／１９７３９号；国際公開第９３／２０１２７号；国際公開第９３／２０１３４号；国際公開第９４／０７５６２号；国際公開第９４／０８５７２号；国際公開第９４／１６６９９号；国際公開第９４／２１２６２号；国際公開第９４／２７５８７号；国際公開第９４／２７５８９号；国際公開第９５／０３８２３号；国際公開第９５／１９１７４号；国際公開第９５／２９６６５号；国際公開第９６／０００６５号；国際公開第９６／１３２４８号；国際公開第９６／２５９２２号；国際公開第９６／３７２０２号；国際公開第９６／４００４９号；国際公開第９６／４００５０号；国際公開第９６／４０１３９号；国際公開第９６／４０３６４号；国際公開第９６／４０３６５号；国際公開第９７／０３６３４号；国際公開第９８／００１５８号；国際公開第９８／０２１６９号；国際公開第９８／１４１６８号；国際公開第９８／１６２５０号；国際公開第９８／１７３１５号；国際公開第９８／２７９６２号；国際公開第９８／２７９６３号；国際公開第９８／４３６１１号；国際公開第９９／０７３４２号；国際公開第９９／１２５２６号；国際公開第９９／１２５２７号；国際公開第９９／１８１５９号；国際公開第９９／２９２９７号；国際公開第９９／２９３４８号；国際公開第９９／３２０９６号；国際公開第９９／３２１５３号；国際公開第９９／４８４９４号；国際公開第９９／５６７３０号；国際公開第９９／５８１１５号；国際公開第９９／６２４９６号。

ＡｎｄｒｉｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎはまた、本開示の主題での使用に好適な薬物送達技術を開発しており、これには、１）ペレット化パルス送達システム（ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｄｐｕｌｓａｔｉｌｅｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ）（「ＰＰＤＳ」）；２）単一組成物浸透圧錠剤システム（ｓｉｎｇｌｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｓｍｏｔｉｃｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍ）（「ＳＣＯＴ」）；３）溶解度調節ヒドロゲルシステム（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｈｙｄｒｏｇｅｌｓｙｓｔｅｍ「ＳＭＨＳ」）；４）遅延パルスヒドロゲルシステム（ｄｅｌａｙｅｄｐｕｌｓａｔｉｌｅｈｙｄｒｏｇｅｌｓｙｓｔｅｍ）（「ＤＰＨＳ」）；５）安定化ペレット送達システム（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄｐｅｌｌｅｔｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ）（「ＳＰＤＳ」）；６）顆粒化調節ヒドロゲルシステム（ｇｒａｎｕｌａｔｅｄｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｈｙｄｒｏｇｅｌｓｙｓｔｅｍ）（「ＧＭＨＳ」）；７）ペレット化錠剤システム（ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｄｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍ）（「ＰＥＬＴＡＢ」）；８）多孔性錠剤システム（ｐｏｒｏｕｓｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍ）（「ＰＯＲＴＡＢ」）；９）安定化錠剤送達システム（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄｔａｂｌｅｔｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ）（「ＳＴＤＳ」）が含まれる。ＰＰＤＳは、マイクロカプセル化された薬物の放出速度を制御する特定のポリマー及び薬剤でコーティングされているペレットを用い、パルス放出を要する薬物で使用するために設計されている。ＳＣＯＴは、種々の浸透圧調節薬剤及びポリマーコーティングを利用して薬物をゼロ次放出させる。ＳＭＨＳは、ヒドロゲルベースの投薬システムを利用し、これは他の持続放出ヒドロゲル製剤で通常観察される「初回バースト効果（ｉｎｉｔｉａｌｂｕｒｓｔｅｆｆｅｃｔ）」を回避し、また、製造コストを増やす特別なコーティングや構造を要せずに薬物を持続放出させる。ＤＰＨＳは、遅延パルスを得るために選択されたヒドロゲルポリマーをブレンドすることによって達成される、薬物が最初にゼロ次放出され次いで急速放出されることを特徴とするヒドロゲルマトリックス製品と共に使用するために設計されている。ＳＰＤＳは、薬物のペレット状コア及び保護ポリマーの外層を含み、不安定な薬物用に特に設計されている。一方、ＧＭＨＳは、薬物と共にヒドロゲル及び結着ポリマーを含み、錠剤型に圧縮される顆粒を形成する。ＰＥＬＴＡＢでは、水不溶性ポリマーを用いて個々の薬物結晶又はペレットをコーティングし、胃腸体液の作用に対する抵抗性を付与して制御放出性を得たのち、これらのコーティングされたペレットを錠剤に圧縮する。ＰＯＲＴＡＢでは、連続的なポリマーコーティング、及び、当該コアを膨張させて薬物が通過・放出される微細多孔チャネル形成する水溶性成分に浸透圧性のコアを組み込み、制御放出性を得ている。最後に、ＳＴＤＳは、二重層コーティング技術を有し、これによってオメプラゾールコアから腸溶性コーティング層を隔てるコーティング層を用いる必要がなくなる。

本開示と併用することが好ましい制御放出型の製剤、錠剤、剤形、薬物送達システムの例は、ＡｎｄｒｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの下記米国特許に記載されている：米国特許第５，３９７，５７４号明細書；米国特許第５，４１９，９１７号明細書；米国特許第５，４５８，８８７号明細書；米国特許第５，４５８，８８８号明細書；米国特許第５，４７２，７０８号明細書；米国特許第５，５０８，０４０号明細書；米国特許第５，５５８，８７９号明細書；米国特許第５，５６７，４４１号明細書；米国特許第５，６５４，００５号明細書；米国特許第５，７２８，４０２号明細書；米国特許第５，７３６，１５９号明細書；米国特許第５，８３０，５０３号明細書；米国特許第５，８３４，０２３号明細書；米国特許第５，８３７，３７９号明細書；米国特許第５，９１６，５９５号明細書；米国特許第５，９２２，３５２号明細書；米国特許第６，０９９，８５９号明細書；米国特許第６，０９９，８６２号明細書；米国特許第６，１０３，２６３号明細書；米国特許第６，１０６，８６２号明細書；米国特許第６，１５６，３４２号明細書；米国特許第６，１７７，１０２号明細書；米国特許第６，１９７，３４７号明細書；米国特許第６，２１０，７１６号明細書；米国特許第６，２３８，７０３号明細書；米国特許第６，２７０，８０５号明細書；米国特許第６，２８４，２７５号明細書；米国特許第６，４８５，７４８号明細書；米国特許第６，４９５，１６２号明細書；米国特許第６，５２４，６２０号明細書；米国特許第６，５４４，５５６号明細書；米国特許第６，５８９，５５３号明細書；米国特許第６，６０２，５２２号明細書；米国特許第６，６１０，３２６号明細書。

本開示と併用することが好ましい制御放出型の製剤、錠剤、剤形、薬物送達システムの例は、ＡｎｄｒｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの下記の公開された米国特許出願及び国際特許出願に記載されている：米国特許出願公開第２００１／００２４６５９号明細書；米国特許出願公開第２００２／０１１５７１８号明細書；米国特許出願公開第２００２／０１５６０６６号明細書；国際公開第０００／４８８３号；国際公開第００／０９０９１号；国際公開第００／１２０９７号；国際公開第００／２７３７０号；国際公開第００／５００１０号；国際公開第０１／３２１６１号；国際公開第０１／３４１２３号；国際公開第０２／３６０７７号；国際公開第０２／３６１００号；国際公開第０２／０６２２９９号；国際公開第０２／０６２８２４号；国際公開第０２／０６５９９１号；国際公開第０２／０６９８８８号；国際公開第０２／０７４２８５号；国際公開第０３／０００１７７号；国際公開第９５／２１６０７号；国際公開第９６／２９９９２号；国際公開第９６／３３７００号；国際公開第９６／４００８０号；国際公開第９７／４８３８６号；国際公開第９８／３３４８８号；国際公開第９８／３３４８９号；国際公開第９９／３０６９２号；国際公開第９９／４７１２５号；国際公開第９９／６１００５号。

薬物送達アプローチのいくつかの他の例は、タンパク質、ペプチド及び小分子の非経口送達、経粘膜送達及び局所的送達を提供する、非経口薬物送達に焦点を当てている。例えば、ＡｔｒｉｘＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ．が開発したＡＮＴＲＩＧＥＬ薬物送達システムは、生分解性抱合糸に用いられるものと同様である、生体適合性キャリアに溶解させた生分解性のポリマーを含む。これらの医薬品は製造の時点で液体送達システムに混合されてもよいし、または製品によっては、後に使用する際に医師によって添加されてもよい。上記液体製品を小径ゲージの針で皮下注射又は筋肉内注射したり、カニューレを通してアクセス可能な組織部位内へ配置すると、キャリアが組織液中の水で変位し、ポリマーが沈殿して固体フィルム、つまりインプラントが形成される。このような薬物送達システムの例としては、ＡＴＲＩＸ’ＳＥＬＩＧＡＲＤ、ＡＴＲＩＤＯＸ／ＤＯＸＩＲＯＢＥ、ＡＴＲＩＳＯＲ、ＦＲＥＥＦＬＯＷ／ＡＴＲＩＳＯＲＢ−ＤＦＲＥＥＦＬＯＷ、骨成長製品、ＡｔｒｉｘＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ．の以下の公開された米国特許出願及び国際特許出願に記載されるその他のものなどが挙げられる：米国特許再第３７,９５０号明細書；米国特許第６，６３０，１５５号明細書；米国特許第６，５６６，１４４号明細書；米国特許第６，６１０，２５２号明細書；米国特許第６，５６５，８７４号明細書；米国特許第６，５２８，０８０号明細書；米国特許第６，４６１，６３１号明細書；米国特許第６，３９５，２９３号明細書；米国特許第６，２６１，５８３号明細書；米国特許第６，１４３，３１４号明細書；米国特許第６，１２０，７８９号明細書；米国特許第６，０７１，５３０号明細書；米国特許第５，９９０，１９４号明細書；米国特許第５，９４５，１１５号明細書；米国特許第５，８８８，５３３号明細書；米国特許第５，７９２，４６９号明細書；米国特許第５，７８０，０４４号明細書；米国特許第５，７５９，５６３号明細書；米国特許第５，７４４，１５３号明細書；米国特許第５，７３９，１７６号明細書；米国特許第５，７３６，１５２号明細書；米国特許第５，７３３，９５０号明細書；米国特許第５，７０２，７１６号明細書；米国特許第５，６８１，８７３号明細書；米国特許第５，６６０，８４９号明細書；米国特許第５，５９９，５５２号明細書；米国特許第５，４８７，８９７号明細書；米国特許第５，３６８，８５９号明細書；米国特許第５，３４０，８４９号明細書；米国特許第５，３２４，５１９号明細書；米国特許第５，２７８，２０２号明細書；米国特許第５，２７８，２０１号明細書；米国特許出願公開第２００２／０１１４７３７,米国特許出願公開第２００３／０１９５４８９号明細書；米国特許出願公開第２００３／０１３３９６４号明細書；米国特許出願公開第２００１／００４２３１７号明細書；米国特許出願公開第２００２／００９０３９８号明細書；米国特許出願公開第２００２／０００１６０８号明細書；米国特許出願公開第２００１／０４２３１７号明細書。

ＡｔｒｉｘＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ．はまた、数分から数時間の期間にわたる薬物の非経口経粘膜送達技術を開発している。例えば、Ａｔｒｉｘ’ｓＢＥＭＡ（ＢｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅＭｕｃｏ−ＡｄｈｅｓｉｖｅＤｉｓｃ）薬物送達システムは、局所送達又は全身送達用の予め形成された生分解性ディスクを備える。このような薬物送達システムの例としては、米国特許第６，２４５，３４５号明細書に記載されるようなシステムが挙げられる。

ＡｔｒｉｘＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ．が開発した他の薬物送達システムは、局所薬物送達に焦点を当てている。例えば、ＳＭＰ（ＳｏｌｖｅｎｔＰａｒｔｉｃｌｅＳｙｓｔｅｍ）は、高水溶性薬物の局所送達を可能とする。本製品は、溶解薬物を当該薬物の微小粒子懸濁液と組み合わせることによって、制御された量の溶解薬物を皮膚の上皮層に浸透させることができる。このＳＭＰ^ＴＭシステムは、１）本製品が皮膚表面に対して塗布され；２）毛包の付近の本製品が皮膚細孔に集中し；３）薬物が皮脂内へ容易に分配され；４）薬物が当該領域全体に拡散する、という段階で作用する。さらに別の製品であるＢＣＰ（ＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒＳｙｓｔｅｍ）は、創傷治癒のための防御フィルムとして貼付される非細胞毒性ゲル又は液体を提供する。これらのシステムの例としては、ＯＲＡＪＥＬ−ＵＬＴＲＡＭＯＵＴＨＳＯＲＥＭＥＤＩＣＩＮＥ、ならびに、ＡｔｒｉｘＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ．に対する以下の公開された米国特許及び公報に記載されたシステムが挙げられる：米国特許第６，５３７，５６５号明細書；米国特許第６，４３２，４１５号明細書；米国特許第６，３５５，６５７号明細書；米国特許第５，９６２，００６号明細書；米国特許第５，７２５，４９１号明細書；米国特許第５，７２２，９５０号明細書；米国特許第５，７１７，０３０号明細書；米国特許第５，７０７，６４７号明細書；米国特許第５，６３２，７２７；米国特許出願公開第２００１／００３３８５３号明細書。

ＭｉｃｒｏＣＨＩＰＳは、少量の薬物をマイクロリザーバ内に密封し、当該薬物をスケジュール通りに又はオンデマンドで放出させることにより、薬物送達のコア技術を開発している。正確且つ長期の薬物送達は、薬物を貯蔵及び密封するための個々のマイクロリザーバ、当該薬物を放出させるためのマイクロチップの活性化、及び、放出を制御及び通信する遠隔測定により達成することができる。これにより、投与がより正確に行われ、介護コストが更に低減され、患者の薬物服用順守が更に改善され、そして究極的には、治療結果が更に改善される機会が得られる。

ＴＡＲＩＳは、医薬品を膀胱へ連続的に直接送達し、症状を数週間〜数カ月の間緩和させるように設計されたアプローチを開発している。既存の最も非侵襲的な手順（カテーテル、軟性鏡等）により患者に投与されるＴＡＲＩＳが所有する送達システムは、以下の３つの実績のある戦略を組み合わせるものである。１）浸透圧送達；２）形状記憶技術；３）インプラント保持。ＴＡＲＩＳのリードプラグラムはＬｉＲＩＳ（ＬｉｄｏｃａｉｎｅＲｅｌｅａｓｉｎｇＩｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌＳｙｓｔｅｍ）であり、間質性膀胱炎（ＩｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＣｙｓｔｉｔｉｓ；ＩＣ）の治療に向けて開発中である。本開示の活性薬剤の投与方法は、上述の方法や、当業者に知られている他の方法が含まれ得る。

当業者は、上述の剤形及び組成物の全てにおいて、活性薬剤の濃度は大きく変化し、また、組成物又は剤形の種類、対応する投与態様、特定の活性薬剤の性質及び活性、意図する薬物放出プロファイル等の様々な要因に依存することを認識する。好適な剤形は、活性薬剤の単位用量、すなわち、単一の治療有効用量を含む。クリーム剤、軟膏剤等の場合、「単位用量」は塗布する製剤の特定量において単位用量を提供する活性薬剤濃度が要求される。特定の活性薬剤の単位用量は、もちろん、その活性薬剤及び投与態様に依存する。同様に、ＮＫ２Ｒに対するＮＫ２Ｒ作動薬の親和性は互いに構造的に異なるＮＫ２Ｒ作動薬毎に実質的に相違することが予想され、各ＮＫ２Ｒ作動薬の適正用量を決定する際は、各ＮＫ２Ｒ作動薬のＮＫ２Ｒに対する親和性と、ＤＴＩ−１００、ＮＫＡ及びｂｅｔａ−ａｌａ−ＮＫＡ（４−１０）等のＮＫ２Ｒに対する親和性との比較に基づいて、各ＮＫ２Ｒ作動薬の用量及び濃度を調整しなければならない。

ＮＫ２Ｒへの親和性は、ＷａｒｎｅｒＦＪ，ｅｔａｌ．，ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９Ｊｕｌ；１２７（５）：１１０５−１０に記載されているように、放射標識ＮＫＡの濃度変位曲線を作成してｐＤ値を求める等、標準の受容体結合プロトコルを使用して容易に決定される。（同一ではなくても）類似する結合条件を用いて、ＤＴＩ−１００、ＮＫＡ及びｂｅｔａ−ａｌａ−ＮＫＡ（４−１０）等、本開示の所定のＮＫ２Ｒ作動薬の結合親和性を求めることができる。選択したＮＫ２Ｒ作動薬のＮＫ２Ｒに対する親和性がＤＴＩ−１００、ＮＫＡ又はｂｅｔａ−ａｌａ−ＮＫＡ（４−１０）よりも低い場合、当該特定のＮＫ２Ｒ作動薬を投与する際に、ＤＴＩ−１００、ＮＫＡ又はｂｅｔａ−ａｌａ−ＮＫＡ（４−１０）で観察される血漿濃度よりも高い血漿濃度が必要とされ得る。一方、特定のＮＫ２Ｒ作動薬のＮＫ２Ｒに対する親和性がＤＴＩ−１００、ＮＫＡ又はｂｅｔａ−ａｌａ−ＮＫＡ（４−１０）よりも高い場合、特定のＮＫ２Ｒ作動薬を投与する際に、より低い血漿濃度で治療効果を得ることができる。

ＮＫ２受容体作動薬活性を示し、即効作用発現且つ短作用持続時間の活性薬剤を投与する場合、その剤形や送達態様にかかわらず、本願明細書に記載したＤＴＩ−１００の静脈内投与の場合と同様の薬物動態プロファイル（すなわち、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｔ_１／２）が得られ、（例えば、ＮＫ２Ｒ親和性に対して補償して、約０．００１〜約３００μｇ／ｋｇの範囲で）治療効果がもたらされる。

したがって、ＮＫ２受容体作動薬活性を示し、即効作用発現且つ短作用持続時間の作動薬を経口投与する場合の単位用量は、約１ナノグラム（ｎｇ）〜約１００００ｍｇの範囲、約１００ｎｇ〜約５０００ｍｇの範囲とすることができる。局所投与の場合、好適な単位用量は更に低くてもよい。経口投与の場合の単位容量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約８，５００ｍｇ、約９，０００ｍｇ、又は、約９，５００ｍｇよりも大きくすることができる。医薬製剤分野の当業者はまた、本開示の剤形に組み込まれ得る他の種類の活性薬剤の好適な単位用量を容易に推定することができる。

ＮＫ２受容体作動薬活性を示す即効作用発現型の化合物及び／又はＮＫ２受容体作動薬活性を示す短作用化合物を含む、ＮＫ２受容体作動薬活性を示す活性薬剤の場合、経粘膜投与、局所投与、経皮投与、非経口投与の単位用量は約１ｎｇ〜約１００００ｍｇの範囲、約１００ｎｇ〜約５０００ｍｇの範囲とすることができる。経粘膜投与、局所投与、経皮投与、非経口投与の単位用量は、約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約８，５００ｍｇ、約９，０００ｍｇ、又は、約９，５００ｍｇよりも大きくすることができる。医薬製剤分野の当業者は、ＮＫ２受容体作動薬活性を示す即効作用発現型の化合物及び／又はＮＫ２受容体作動薬活性を示す短作用化合物を含む、ＮＫ２受容体作動薬活性を示す他の化合物の好適な単位用量を容易に推定することができる。医薬製剤分野の当業者はまた、本発明の剤形に組み込まれ得る他の種類の活性薬剤の好適な単位用量を容易に推定することができる。

ＮＫ２受容体作動薬活性を示す即効作用発現型の化合物及び／又はＮＫ２受容体作動薬活性を示す短作用化合物を含む、ＮＫ２受容体作動薬活性を示す活性薬剤の場合、髄腔内投与の単位用量は約１ｆｇ〜約１ｍｇの範囲、約１００ｆｇ〜約１ｎｇの範囲とすることができる。髄腔内投与の単位用量は、約１ｆｇ、約５ｆｇ、約１０ｆｇ、約２０ｆｇ、約３０ｆｇ、約４０ｆｇ、約５０ｆｇ、約１００ｆｇ、約２００ｆｇ、約３００ｆｇ、約４００ｆｇ、約５００ｆｇ、約１ｐｇ、約５ｐｇ、約１０ｐｇ、約２０ｐｇ、約３０ｐｇ、約４０ｐｇ、約５０ｐｇ、約１００ｐｇ、約２００ｐｇ、約３００ｐｇ、約４００ｐｇ、約５００ｐｇ、約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、又は、約５００μｇよりも大きくすることができる。医薬製剤分野の当業者は、ＮＫ２受容体作動薬活性を示す即効作用発現型の化合物及び／又はＮＫ２受容体作動薬活性を示す短作用化合物を含む、ＮＫ２受容体作動薬活性を示す他の活性薬剤の好適な単位用量を容易に推定することができる。医薬製剤分野の当業者はまた、本発明の剤形に組み込まれ得る他の種類の活性薬剤の好適な単位用量を容易に推定することができる。

所定の個体に投与される特定の活性薬剤の治療有効量は、もちろん、特定の活性薬剤の濃度、組成物又は剤形、選択した投与態様、治療対象の年齢及び全身状態、病状の深刻度、並びに、処方医師に知られている他の要因などの多くの要因に依存する。しかしながら、当業者は、本願明細書に更に定義されるように、必要に応じた投与が可能となるように特定の活性薬剤の治療有効量を選択しなければならないことを容易に認識するであろう。

即時放出剤形の場合、必要に応じた投与には、膀胱又は腸の内容物排出の開始が所望される直前に薬物を投与することを含み得る。必要に応じた投与は、所望の排泄の約０分〜４０分前の範囲、約０分〜２０分前の範囲、又は、約０分〜５分前の範囲とすることができる。

他の一実施形態において、パッケージ化キットであって、投与する医薬製剤、すなわち、排尿及び／又は排便の随意制御の喪失又は低下、或いは、尿失禁及び／又は便失禁を治療するための治療有効量の選択された作動薬を含む医薬製剤と；前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容するための、好ましくは封止された容器と；前記制御の喪失又は低下及び／又は前記失禁の治療に効果的に投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キットが提供される。上記指示は、典型的には添付文書及び／又はラベルに書かれた指示である。製剤の種類及び意図する投与態様に応じて、上記キットは製剤を投与するためのデバイスも含み得る。上記製剤は本願明細書に記載された任意の好適な製剤であり得る。上記活性薬剤は、即効作用発現且つ短作用のＮＫ２Ｒ作動薬、又は薬学的に許容可能なその塩とすることができる。上記即効作用発現且つ短作用のＮＫ２Ｒ作動薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩とすることができる。排尿及び／又は排便の随意制御の喪失又は低下、或いは、尿失禁及び／又は便失禁の治療態様は、排尿機能不全及び／又は排便機能不全を治療するために必要に応じて投与することであり得る。必要に応じた投与は、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約４０分前の範囲、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約２０分前の範囲、又は、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約５分前の範囲とすることができる。

上記キットは、同一薬剤を異なる用量で含む複数の製剤を含み得る。上記キットはまた、活性薬剤の異なる複数の製剤を含み得る。上記キットは、排尿機能不全及び／又は排便機能不全の治療における順次使用、個別使用又は同時使用に適した複数の製剤と、排尿機能不全及び／又は排便機能不全を治療するために当該製剤を順次、個別に又は同時に投与するための指示とを含み得る。上記キットの各パーツは独立して１つ以上の容器、例えば、ボトル、シリンジ、プレート、ウェル、ブリスターパック、又は、他の任意の種類の医薬品パッケージ内に保持され得る。

上記パッケージ化キットは、ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を約１０分以内に終了させるために治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を更に含んでもよく、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約３時間未満とすることができる。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約２時間未満とすることができる。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩とすることができる。

上記パッケージ化キットにおいて、ＮＫ２Ｒ作動薬及びＮＫ２Ｒ拮抗薬は共に単一の医薬製剤に製剤化することができ、そして、ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現はＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長くすることができる。約５分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現をＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長くすることが可能である。約１０分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現をＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長くすることが可能である。

上記パッケージ化キットにおいて、ＮＫ２Ｒ作動薬及びＮＫ２Ｒ拮抗薬は、別々に２つの別個の医薬製剤に製剤化することができ、ＮＫ２Ｒ拮抗薬はＮＫ２Ｒ作動薬の投与後に投与され、ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約１０分の範囲とすることができる。ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、約０分〜約５分の範囲とすることができる。

他の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方又は両方を必要に応じて治療するための医薬製剤であって、治療有効量の即効作用発現且つ短作用のＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩と、前記ＮＫ２Ｒ作動薬を必要に応じて前記哺乳類に投与するための担体とを含む、医薬製剤が提供される。上記医薬製剤はまた、排尿機能不全及び／又は排便機能不全を実際有さない哺乳類における排泄の誘発に有用であり得る。ＮＫ２Ｒ作動薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩とすることが可能である。投与用の上記担体は本願明細書に記載された任意の好適な製剤であり得る。必要に応じた投与は、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約４０分前の範囲、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約２０分前の範囲、又は、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約５分前の範囲とすることができる。

上記医薬製剤は、治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を更に含有してもよく、排尿及び／排便の一方又は両方の発生後約１５分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現はＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長く、また、ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約３時間未満とすることができる。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約２時間未満とすることができる。排尿及び排便の一方又は両方の発生後約１０分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現をＮＫ２Ｒ拮抗薬の即効作用発現よりも長くすることが可能である。排尿及び排便の一方又は両方の発生後約５分以内にＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるためにＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現を即効作用発現のＮＫ２Ｒ拮抗薬よりも長くすることが可能である。

下記実施例は、本開示の主題の代表的な実施形態を実施するための指針を当業者に提供するために記載したものである。当業者は、本開示の内容及び当該技術分野の一般的な水準を考慮して、下記実施例が例示を目的としたものであること、及び、本開示の主題の範囲を逸脱しない範囲で様々な変更、修正、改変を加えることができることを理解することができる。

実施例１
一般メソッド：複数の動物種においてオンデマンドで排尿及び排便させるためのＮＫ２受容体作動薬

以下の方法を使用して、急性脊髄損傷ラットモデルの膀胱機能及び胃腸（ＧＩ）機能に対する様々なＮＫ２Ｒ作動薬の有効性、特異性、作用発現、作用持続時間を決定した。さらに、複数投与の再現性及び様々な投与経路でＮＫ２Ｒ作動薬を投与した場合の薬力学的（ＰＤ）レスポンスを検討した。さらに、ＮＫ２Ｒ作動薬である［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（ＤＴＩ−１００）のビーグル犬への投与後の排尿及び排便に対する効果を調査した。要約すると、ＤＴＩ−１００は、排尿及び排便の誘発にＤＴＩ−１００を使用した場合と一致する用量依存的な膀胱及び結腸直腸の収縮の増加をもたらす選択的なＮＫ２Ｒ作動薬であることが示された。ＤＴＩ−１００の作用発現は迅速であり、作用持続時間は短い。ＤＴＩ−１００を反復投与は、レスポンスを有意に減少させずに、その都度膀胱圧を上昇させた。ＤＴＩ−１００の膀胱及び結腸直腸の収縮に対する効果は、様々な投与経路で観察された。

ラットにおけるメソッド：
概要：Ｉｎｖｉｖｏ研究を麻酔下の急性脊髄切断（Ｔ９〜１０レベル）ラット（Ｎ＝３７）又は脊髄無傷のラット（Ｎ＝３）で行った。成体雌ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ，ＮＣ；２５０−３００ｇ）を、ＡＡＡＬＡＣ認証施設において、水及び餌を自由に摂らせた状態で、コロニールーム内のケージ（３匹／ケージ）で飼育した。コロニールームでは、実験の１〜２週間前から１２時間／１２時間の明暗サイクルを保持した。ラットはウレタン（１．２〜１．４ｇ／ｋｇを皮下注射）で麻酔した。次いで、ウレタンの完全麻酔効果まで約１〜２時間要するためイソフルラン麻酔（酸素中０．０５〜１．５％）を追加し、外科処置を行った。

へパリン添加生理食塩水（５０ユニット／ｍｌ）で満たしたカテーテルを頸動脈内に挿入し、血圧及び心拍数を測定するために圧力トランスデューサーに接続した。薬物を静脈内（ｉ．ｖ．）投与するためにカテーテルを頸静脈内に挿入した。脊髄を切断するために、下部胸椎の高さで背面側の皮膚及び筋肉を切開し、脊髄を注意深く椎弓切除術で露出させ、Ｔ８〜Ｔ１０脊髄レベルで切断した。ゲルフォームを切開部位に配置し、脊椎骨を覆う筋肉及び皮膚を創傷クリップで閉じた。脊髄は実験プロトコル開始の少なくとも６０分前に切断した。血圧、膀胱圧及び結腸直腸圧のシグナルを増幅し、ＬＡＢＣＨＡＲＴ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣｏｌｏｒａｄｏＳｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用してコンピュータ上に表示した。

膀胱収縮性：膀胱圧を同体積で記録するために、フレアチップ（ＰＥ５０^（Ｒ））型カテーテルを装着した生理食塩水で満たしたポリエチレン製チューブを膀胱内に挿入し、穹窿部に固定した。このカテーテルを使用してゆっくりと生理食塩水（注入ポンプ（ＰＨＤ２０００ｉｎｆｕｓｉｏｎ、ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ、マサチューセッツ州ホリストン）で０.２〜０．３ｍｌ／分の速度）を注入して、膀胱内容積を測定した。膀胱内容積は、尿漏出圧まで膀胱を満たすのに必要な体積（すなわち、排尿をもたらすのに必要な体積）として決定した。次いで排尿させ、外尿道を塞ぎ、膀胱を容積７０％まで満たした。本方法により、薬物が誘発する膀胱収縮の変化が測定可能な安定な基準（ベースライン）圧が得られた。ビヒクル及び薬物の投与後のピーク圧力レスポンス、ピークまでの時間、及び、基準値付近まで戻る時間（基準の５ｍｍＨｇ以内；すなわち、作用期間）を測定した。

結腸直腸収縮性：結腸直腸圧は、遠位の直腸／結腸領域内に挿入（〜４ｃｍ）したラテックス製バルーンカテーテル（長さ３〜５ｃｍ）を介して測定した。カテーテルを圧力モニターシステムに接続した。生理食塩水を注入して（全量０．３〜０．７ｍｌ）バルーンカテーテル内の圧力をゆっくりと１５〜２０ｍｍＨｇまで上昇させ、研究期間中、当該圧力に維持した。これにより、薬物で誘発された結腸直腸圧の変化のモニタリングが可能となった。測定パラメータには、ビヒクル及び薬物の投与後のピーク結腸直腸圧レスポンス、基準活性よりも上の期間（薬物投与後、最初の５分間）、曲線下面積（薬物投与後、最初の５分間測定）、及び、収縮回数が含まれる。

投与：各プロトコルの開始時及び実験中定期的に生理食塩水（ｉ．ｖ．）に対するレスポンスを測定して、基準圧が安定していること、及び、生理食塩水（ＤＴＩ−１００のビヒクル対照）に対してレスポンスがないことを確認した。ＤＴＩ−１００は０．０１〜１００μ／ｋｇの用量範囲で投与した。ＮＫ１Ｒ拮抗薬であるスパンタイドＩ（生理食塩水で可溶化したもの）及びＮＫ２Ｒ拮抗薬であるＧＲ１５９８９７（ＤＭＳＯで５０ｍＭの濃度に可溶化し、次いで生理食塩水で希釈したもの）を１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及び（ｂｅｔａＡｌａ８）ＮＫＡ（４−１０）は１〜１００μｇ／ｋｇの用量で投与した。検討した更なる薬物投与経路には、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与が含まれる。［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（すなわち、ＤＴＩ−１００）、スパンタイドＩ、ＧＲ１５９８９７、ニューロキニンＡ、（ＢｅｔａＡｌａ８）ＮＫＡ（４−１０）は、ＴＯＣＲＩＳＲ＆ＤＳＹＳＴＥＭＳ，Ｉｎｃ．（ミネソタ州ミネアポリス）から入手した。

データ解析：データは定性的・定量的に試験した。平均値、標準偏差、平均値の標準誤差はＭＩＣＲＯＳＯＦＴのＥＸＣＥＬで計算した。一元配置分散分析をＷＩＮＤＯＷ用のＰＲＩＳＭ５（ＧｒａｐｈｐａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．カリフォルニア州ラホア）を用いて実施し、対応のあるｔ検定をＥＸＣＥＬで実施した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。

イヌにおけるメソッド
概要：ビーグル犬（６〜１１ｋｇ、研究用に繁殖させた、実験に用いていないもの）をＡＡＡＬＡＣ認証施設において、水及び餌を自由に摂らせた状態でケージ（１匹／ケージ）内で飼育した。全ての動物行動はＵＳＤＡガイドラインに則って実施した。十分な健康状態を確保するために、動物は投与前に５日間モニターした。本研究で用いた全てのプロトコルは、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）で承認された。

処置及び投与：以下の４つの処置群が本研究に含まれる：生理食塩水；１μｇ／ｋｇＤＴＩ−１００；１０μｇ／ｋｇＤＴＩ−１００；３０μｇ／ｋｇＤＴＩ−１００。各処置群は２匹の動物（オス一匹、メス一匹）からなる。目の覚めている自由行動の個々の動物に対してボーラス静脈内投与した。各処置群について、５日間連続で、４時間間隔で１日４回投与を行った。５日間で各動物に計２０回の投与を行った。

観察：排泄行動は訓練を受けた専門家が観察・記録した。投与前、投与後連続１０分間、そして投与後３０分〜６０分の間に再度もう一度、動物をモニターした。動物が典型的な排尿姿勢を取り、排尿された場合に排尿事象を記録した。動物が典型的な排便姿勢を取り、排便された場合に排便事象を記録した。

データ解析：データは、特定の期間内にＤＴＩ−１００の特定用量に反応して発生した事象の回数として報告した。

実施例２
膀胱収縮を誘発するＤＴＩ−１００の有効用量、作用発現、作用持続時間

ＤＴＩ−１００は、麻酔下の急性脊髄切断メスラットにおいて、用量と関連した膀胱圧上昇を誘発した（図３）。具体的には、図３は、麻酔下の急性脊髄切断メスラットにおける膀胱収縮に対するＤＴＩ−１００の効果を示す棒グラフである。ＤＴＩ−１００は、用量に関連した膀胱圧上昇をもたらした。各バーは、ピーク圧力レスポンスの平均±標準偏差を表す。（＊）はビヒクルから有意差がある値を示す（ｐ＜０．０５；一元配置分散分析、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後多重比較検定を使用）；一元配置分散分析［Ｆ（５，４３）＝２２２，ｐ＝０．０００１］。Ｂｏｎｆｅｒｏｎｎｉ事後多重比較検定により、ＤＴＩ−１００の用量１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇは、ビヒクルと比較して、有意な膀胱圧上昇をもたらしたことが確認された。ＤＴＩ−１００の用量０．０１μｇ／ｋｇ、０.１μｇ／ｋｇはビヒクルと有意差はなかった。各群におけるラット数及びＤＴＩ−１００の用量は、それぞれ、２匹（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、５匹（０．１μ／ｋｇ）、８匹（１μ／ｋｇ）、１５匹（１０μ／ｋｇ）、４匹（１００μ／ｋｇ）である。

ＤＴＩ−１００がピーク膀胱圧レスポンスを生じさせるに要した時間は、全ての用量で６０秒以内であった（図４）。具体的には、図４は、投与後６０秒以内にピークに達した膀胱圧上昇を即時にもたらしたＤＴＩ−１００の静脈内投与量を０．１〜１００μｇ／ｋｇの範囲で増加させることにより誘発された、用量依存的な膀胱圧上昇を示すグラフである。図４の矢印は、各用量が投与された時間を示す。膀胱圧レスポンスは１０分以内に基準の〜５ｍｍＨｇに戻った。膀胱圧が薬物投与前の基準値（５ｍｍＨｇ内）付近に戻るのに要した時間は１０分以内であった。

ＤＴＩ−１００の反復静脈内投与（１０μｇ／ｋｇ）は、レスポンスを低減させずに、その都度膀胱圧を上昇させた（図５）。図５は、ＤＴＩ−１００の反復投与（１０μｇ／ｋｇ）が一貫して膀胱圧上昇をもたらしたことを示す。本グラフは、同一ラットへの反復投与（１〜２時間間隔で４回投与）に対するピーク膀胱圧レスポンスの一例を示す。

これらのデータは、ＤＴＩ−１００が用量依存的に膀胱を収縮させ、また、作用発現が即効であり且つ作用持続時間が短いことを実証している。さらに、ＤＴＩ−１００は効果を著しく減少させずに反復投与することができる。

実施例３
膀胱収縮を誘発するためのＮＫ２受容体に対するＤＴＩ−１００の選択性

ＤＴＩ−１００のＮＫ２受容体に対する選択性を確認するために、ＤＴＩ−１００が誘発した膀胱圧上昇をＮＫ１Ｒ拮抗薬（スパンタイドＩ）及びＮＫ２Ｒ拮抗薬（ＧＲ１５９８９７）の投与前後で調べた。図６Ａ及び図６Ｂのデータは、ＤＴＩ−１００（１０μｇ／ｋｇ）が、ＮＫ２受容体が介在する膀胱圧上昇をもたらしたことを示す。図６ＡはＮＫ１Ｒ拮抗薬であるスパンタイドＩ投与前後のＤＴＩ−１００（１０μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）レスポンスを示す（対応のあるｔ検定、ｐ＝０．５２５５，Ｎ＝４）。図６Ｂは、ＮＫ２Ｒ拮抗薬であるＧＲ１５９８９７の投与前後のＤＴＩ−１００（１０μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）レスポンスを示す（対応のあるｔ検定、ｐ＝０．０１４４，Ｎ＝４）。スパンタイドＩを事前に投与してもＤＴＩ−１００の膀胱圧に対する効果は減少しなかったが、ＧＲ１５９８９７を事前に投与するとＤＴＩ−１００に対する膀胱圧上昇が阻害された。ビヒクル（生理食塩水又はＤＭＳＯの生理食塩水溶液）の投与は、ＤＴＩ−１００に対する膀胱圧レスポンスを減少させなかった。これらのデータは、ＤＴＩ−１００がＮＫ２受容体を介して膀胱収縮を誘発することを示唆している。

実施例４
ＮＫ２Ｒ作動薬により誘発される膀胱収縮

ＤＴＩ−１００の他に、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及び（ｂｅｔａＡｌａ８）ＮＫＡ（４−１０）の他の２つのＮＫ２Ｒ作動薬が、上述のとおり実施した実験において膀胱圧を上昇させたことが示された。図７及び図８は、ＮＫ２Ｒ作動薬であるＮＫＡにより誘発された膀胱圧上昇の用量依存性を示す。図７は１つの実験から得たものである。図８はピーク膀胱発レスポンス（ラット２〜３匹の平均±標準偏差）を示す。ＮＫＡの静脈内投与量を１〜１００μｇ／ｋｇの範囲で増加させると（図７の矢印は、各用量が投与された時間を示す）、膀胱圧が即時に上昇して投与後６０秒以内にピークに達した。ＮＫＡレスポンスの作用持続時間（基準付近に戻るのに要した時間）は１０分未満であった。同様の結果が（ｂｅｔａＡｌａ８）ＮＫＡ（４−１０）の場合にも得られ、ピークまでの時間は６０秒未満であり、作用持続時間は１０分未満であった（データ不図示）。

実施例５
ＮＫ２Ｒ作動薬により排尿を誘発するための投与経路

ＤＴＩ−１００の静脈内投与の他に、ＮＫ２Ｒ作動薬であるＤＴＩ−１００（１０〜１００μｇ／ｋｇ）及びＮＫＡ（５〜１００μｇ／ｋｇ）の様々な投与経路を調べた。ＤＴＩ−１００及びＮＫＡの筋肉内注射、皮下注射、舌下注射は全て、膀胱圧の上昇を示した。例えば、ＤＴＩを１００μｇ／ｋｇの用量で筋肉内投与すると、膀胱圧が１２．６±２．１ｍｍＨｇ（平均±標準偏差、Ｎ＝３）上昇し、ピークまでの時間は１８２±１９秒（〜３分）、持続時間は１１３３±２２秒（すなわち、〜１８分）であった。ＮＫＡ（１００μｇ／ｋｇ）を筋肉内投与すると、ＤＴＩ−１００と同様の薬物レスポンスプロファイルが得られた。ＤＴＩ−１００又はＮＫＡを舌下注射すると、投与後２分以内に膀胱圧が上昇した（１０〜２５ｍｍＨｇの範囲）。図９は、ＮＫ２Ｒ作動薬を２種類の投与経路（筋肉内注射及び舌下注射）で投与して、膀胱圧上昇をもたらした例を示す。具体的には、図９Ａは筋肉内注射で投与したＮＫＡ（１００μｇ／ｋｇ）の例を、図９Ｂは舌下注射で投与したＤＴＩ−１００（１００μｇ／ｋｇ）の例を示す。

実施例６
結腸直腸収縮を誘発するＤＴＩ−１００の有効用量、作用発現、作用持続時間

ＤＴＩ−１００は、無傷のラット及び急性脊髄切断ラットの両方において結腸直腸活性の上昇をもたらした。ＤＴＩ−１００の結腸直腸収縮に対する効果を図１０Ａ及び図１０Ｂに示す。図１０Ａは、ＤＴＩ−１００が用量依存的なＡＵＣの上昇を誘発したことを示し、図１０Ｂは、ＤＴＩ−１００が用量依存的な作用持続時間の延長を誘発したことを示す。各バーは、ピーク圧力レスポンスの平均±標準偏差を表し、＊はビヒクルから有意差のある値を示す（ｐ＜０．０５；一元配置分散分析、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後多重比較検定を使用）。各群のラット数は、８匹（Ｖ：基準のレスポンスを表す）、５匹（０．１μｇ／ｋｇ）、６匹（１μｇ／ｋｇ）、８匹（１０μｇ／ｋｇ）、５匹（１００μｇ／ｋｇ）である。ＤＴＩ−１００の投与は、投与後６０秒以内に用量依存的な結腸直腸活性の上昇をもたらした。用量の増加と共にＡＵＣが有意に上昇した（一元配置分散分析、［Ｆ（４，２７）＝１０．１５，ｐ＝０．０００１］）。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後多重比較検定において、１０μｇ／ｋｇ及び１００μｇ／ｋｇは、ビヒクル及び０．０１μｇ／ｋｇと比較して有意差があった（図１０Ａ）。（投与後最初の５分において、閾値より上方であった時間の割合として表される）作用持続時間は、用量依存的に延長した（一元配置分散分析、［Ｆ（４，２６）＝９．１８２，ｐ＝０．０００１］）（図１０Ｂ）。

これらのデータは、ＤＴＩ−１００が用量依存的に結腸直腸の収縮を誘発したこと、及び、作用持続時間が用量と共に延長されつつ、作用発現が即効であることを実証する。

実施例７
結腸直腸の収縮を誘発するためのＮＫ２受容体に対するＤＴＩ−１００の選択性

ＤＴＩ−１００のＮＫ２受容体に対する選択性を確認するために、ＤＴＩ−１００が誘発した結腸直腸活性の上昇をスパンタイドＩ（ＮＫ１Ｒ拮抗薬）及びＧＲ１５９８９７（ＮＫ２Ｒ拮抗薬）の投与前後で調べた。ビヒクル（生理食塩水又はＤＭＳＯの生理食塩水溶液）の投与は、結腸直腸活性を変化させなかった。スパンタイドＩを事前に投与してもＤＴＩ−１００の結腸直腸活性に対する効果は減少しなかったが（データ不図示）、ＧＲ１５９８９７を事前に投与するとＤＴＩ−１００による膀胱圧上昇が阻害された（図１１）。図１１Ａ及び図１１Ｂは、ＧＲ１５９８９７（ＮＫ２Ｒ拮抗薬）の投与前（Ａ）及び投与後（Ｂ）の、ＤＴＩ−１００により誘発された結腸直腸活性の上昇を示すグラフである。ＤＴＩ−１００は、ＮＫ２受容体が介在する有意な結腸直腸活性の上昇をもたらした。図１１Ａは、矢印で示された時間に投与されたＤＴＩ−１００（１０μｇ／ｋｇ）に対する対照のレスポンスを示す。図１１Ｂは、ＮＫ２Ｒ拮抗薬であるＧＲ１５９８９７（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の投与５分後にＤＴＩ−１００（１０μｇ／ｋｇ）を投与した場合のＤＴＩ−１００に対するレスポンスの喪失を示す。

ＤＴＩ−１００と同様の結腸直腸圧の上昇及び作用持続時間の延長をもたらしたニューロキニンＡ（Ｎ＝１、１０〜１００μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）においても、結腸直腸圧の上昇が観察された（データ不図示）。

実施例８
オンデマンドで排便させるための投与経路

ＤＴＩ−１００の静脈内投与に加えて、ＤＴＩ−１００を他の投与経路で投与した場合の結腸直腸圧へ影響も調べた。具体的には、ＤＴＩ−１００を皮下注射及び舌下注射（１０〜１００μｇ／ｋｇ）すると、「作用発現までの時間」及び「作用持続時間」について、ＤＴＩ−１００を当該投与経路で投与した場合の膀胱圧プロファイルに概ね従った結腸直腸圧の上昇がもたらされた。

実施例９
ビーグル犬におけるオンデマンドの排尿及び排便

８匹のイヌ（４つの処置群、各群Ｎ＝２）に対して、上述のイヌの場合のメソッドで記載したように生理食塩水又はＤＴＩ−１００を投与した。これらのデータは表１にまとめる。各処置群（生理食塩水、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ）について、５日間の研究で合計４０回の投与を行った（１群２匹、１匹あたり２０回）。排尿及び排便は生理食塩水の投与後は観察されなかったが、用量１０μｇ／ｋｇ及び３０μｇ／ｋｇの投与は、投与の８５〜９５％で排尿及び排便を誘発した。ＤＴＩ−１００（１μｇ／ｋｇ）を静脈内投与した動物は、ＤＴＩ−１００の投与１０分以内に１回の排尿、及び、２回排便を行った。これらの３回の事象はＤＴＩ−１００の投与に反応して発生したが、５日間の研究の４０回の投与全体を通じては断続的に発生した。ＤＴＩ−１００（１０μｇ／ｋｇ）を静脈内投与した動物では、計４０回の投与のうち排尿が３９回観察され、投与後１〜３分以内に排尿した。またこれらの動物では、計４０回の投与のうち排便が３４回観察され、投与後２〜５分以内に排便した。ＤＴＩ−１００（３０μｇ／ｋｇ）を静脈内投与した動物では、計４０回の投与のうち排尿が３９回観察され、投与後１〜３以内に排尿した。またこれらの動物では、計４０回の投与のうち排便が３９回観察され、投与後２〜５分以内に排便した。投与後５〜１０分の時点又は３０〜６０分の観察点では、全ての動物において排泄行為は観察されなかった。

これらの結果は、ＤＴＩ−１００が、（薬物の投与に反応した）「オンデマンド型」であって、（１〜３分以内に作用が発現する）「即効作用発現」、且つ、（５〜１０分以内で作用発現が完了する）「急速作用消失」である、尿及び／又は糞の排泄を誘発することができることを示している。

観察された排泄反応は、所定の用量範囲で発生し；１日の複数投与にわたって安定且つ一貫しており；また、複数投与日数にわたって安定していた。

実施例１０
ＮＫ２Ｒ作動薬の作用を終了させるための即効作用発現且つ短作用持続時間のＮＫ２Ｒ拮抗薬のラット及びイヌにおける実験

ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後に排泄が完了するまでの時間は、ＮＫ２Ｒ作動薬の作用持続時間とは独立であり得る。一旦膀胱や腸が空になれば、作動薬によりＮＫ２Ｒが連続して活性化されていても排泄は完了するからである。したがって、作動薬による平滑筋運動促進効果を減少させることができるＮＫ２Ｒ拮抗薬であって、排泄が完了したほぼ後に作用が発現し、且つ、ＮＫ２Ｒ作動薬の作用持続時間よりも長いが、対象が再度排泄を行いたいと思う間隔よりも短い作用持続時間を有するＮＫ２Ｒ拮抗薬は治療上有益であると考えられる。

以下、排泄を誘発するために投与したＮＫ２Ｒ作動薬の不必要な効果を解消する治療上の有用なＮＫ２Ｒ拮抗薬の有効性、作用発現、作用持続時間の決定方法を記載する。既知のＮＫ２Ｒ拮抗薬の構造を改変すると、作用持続時間を延長又は短縮し、且つ／又は、中枢神経系への薬物の浸透を減らすために、薬物動態的特性を変えることができることが一般的に当業者に知られている。

以下の方法を使用して、ラット及びイヌの膀胱機能及び胃腸（ＧＩ）機能へのＮＫＲ作動薬の運動促進作用に対してＮＫ２Ｒ拮抗薬特性を示す様々な化合物の有効性、作用発現、作用持続時間を決定した。さらに、複数投与の再現性及び様々な投与経路でＮＫ２Ｒ拮抗薬を投与した場合の薬力学的（ＰＤ）レスポンスを検討した。また、ＮＫ２Ｒ作動薬をビーグル犬に投与した後に発生する有害事象に対するＮＫ２Ｒ拮抗薬の効果を調査した。まとめると、ＮＫ２Ｒ作動薬により誘発された膀胱収縮及び結腸直腸収縮の増加及び／又は有害事象を解消するＮＫ２Ｒ拮抗薬の有効性、作用発現、作用持続時間を記載する。

ラットにおけるメソッド：
概要：Ｉｎｖｉｖｏ研究を麻酔下の急性脊髄切断（Ｔ９〜１０レベル）ラット（Ｎ＝３７）又は脊髄無傷のラット（Ｎ＝３）で行う。ラットは、水及び餌を自由に摂らせた状態で、実験の１〜２週間前から１２時間／１２時間の明暗サイクルを保持したコロニールーム内で飼育する。ラットをウレタン（１．２〜１．４ｇ／ｋｇを皮下注射）で麻酔した。次いで、ウレタンの完全麻酔効果まで約１〜２時間要するためイソフルラン麻酔（酸素中０．０５〜１．５％）を追加し、外科処置を行う。

へパリン添加生理食塩水（５０ユニット／ｍｌ）で満たしたカテーテルを頸動脈内に挿入し、血圧及び心拍数を測定するために圧力トランスデューサーに接続する。薬物を静脈内（ｉ．ｖ．）投与するためにカテーテルを頸静脈内に挿入する。脊髄を切断するために、下部胸椎の高さで背面側の皮膚及び筋肉を切開し、脊髄を注意深く椎弓切除術で露出させ、Ｔ８〜Ｔ１０脊髄レベルで切断する。ゲルフォームを切開部位に配置し、脊椎骨を覆う筋肉及び皮膚を創傷クリップで閉じる。脊髄を実験プロトコル開始の少なくとも６０分前に切断する。血圧、膀胱圧及び結腸直腸圧のシグナルを増幅し、ＬＡＢＣＨＡＲＴ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣｏｌｏｒａｄｏＳｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用してコンピュータ上に表示する。

膀胱収縮性：膀胱圧を同体積で記録するために、フレアチップ（ＰＥ５０^（Ｒ））型カテーテルを装着した生理食塩水で満たしたポリエチレン製チューブを膀胱内に挿入し、穹窿部に固定する。このカテーテルを使用してゆっくりと生理食塩水（注入ポンプ（ＰＨＤ２０００ｉｎｆｕｓｉｏｎ、ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ、マサチューセッツ州ホリストン）で０.２〜０．３ｍｌ／分の速度）を注入して、膀胱内容積を測定する。膀胱内容積は、尿漏出圧まで膀胱を満たすのに必要な体積（すなわち、排尿をもたらすのに必要な体積）として決定する。次いで排尿させ、外尿道を塞ぎ、膀胱を容積７０％まで満たす。本方法により、薬物が誘発する膀胱収縮の変化が測定可能な安定な基準圧が得られる。ビヒクル及び薬物の投与後のピーク圧力レスポンス、ピークまでの時間、及び、基準値付近まで戻る時間（基準の５ｍｍＨｇ以内；すなわち、作用期間）を測定する。

結腸直腸収縮性：結腸直腸圧は、遠位の直腸／結腸領域内に挿入（〜４ｃｍ）したラテックス製バルーンカテーテル（長さ３〜５ｃｍ）を介して測定する。カテーテルを圧力モニターシステムに接続する。生理食塩水を注入して（全量０．３〜０．７ｍｌ）バルーンカテーテル内の圧力をゆっくりと１５〜２０ｍｍＨｇまで上昇させ、研究期間中、当該圧力に維持する。これにより、薬物で誘発された結腸直腸圧の変化のモニタリングが可能となる。測定パラメータには、ビヒクル及び薬物の投与後のピーク結腸直腸圧レスポンス、基準活性よりも上の期間（薬物投与後、最初の５分間）、曲線下面積（薬物投与後、最初の５分間に測定）、及び、収縮回数が含まれる。

投与：ＮＫ２Ｒ作動薬の活性を解消するためのＮＫ２Ｒ拮抗薬の有用性を実証するために、ＮＫ２Ｒ作動薬の連続注入中に、膀胱圧及び直腸圧を記録しつつ、ＮＫ２Ｒ拮抗薬を投与する。例えば、ＮＫＡ（又は他のＮＫ２Ｒ作動薬）を約１〜１００ｐｍ／ｋｇ／分の速度で静脈内注入して膀胱圧又は直腸圧の定常上昇（すなわち、基準圧）を得た後、ＮＫ２Ｒ拮抗薬を静脈内ボーラスとして投与する。ＮＫ２Ｒ拮抗薬の有効性は、ＮＫＡ注入による基準圧上昇の解消の大きさ（すなわち、基準からの圧力低下）により評価する。ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用の発現は、ＮＫ２Ｒ作動薬を投与してから最初に圧力が有意に減少する（作用の発現臨界）までの時間、又は、圧力が最大に低下する（最大作用の発現）までの時間を測定することにより得られる。ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、ＮＫ２Ｒ拮抗薬を投与してからＮＫ２Ｒ拮抗薬に誘発された基準圧の低下がもはや有意ではなくなる（すなわち、圧力がＮＫ２Ｒ拮抗薬投与前に記録した基準圧値に戻る）までの時間を測定することにより得られる。

イヌにおけるメソッド：
概要：ビーグル犬（６〜１１ｋｇ、研究用に繁殖させた、実験に用いていないもの）をＡＡＡＬＡＣ認証施設において、水及び餌を自由に摂らせた状態でケージ（１匹／ケージ）内で飼育する。全ての動物行動はＵＳＤＡガイドラインに則って実施する。十分な健康状態を確保するために、動物は投与前に５日間モニターする。

処置及び投与：観察された有害事象をもたらす用量のＮＫ２Ｒ作動薬を動物に投与する。例えば、ＤＴＩ−１００の１５０μｇ／ｋｇで静脈内投与すると、投与後数分以内に排尿及び排泄が起こり、その後数分以内で、吐き気、嘔吐、浅速呼吸、発声が起こり、それが約１５分間続く。有害事象は、一般的に、ＮＫ２Ｒ作動薬投与後に「ビン幅１分のビン」の期間に発生する事象の回数と各期間を測定して、有害事象の時間ヒストグラムを作成することにより定量化する。排泄が停止した時に、ＮＫ２Ｒ拮抗薬を静脈内投与する。ＮＫ２Ｒ拮抗薬の有効性は、有害事象の回数の減少及び期間の短縮を測定して得られる。

ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、有害事象の有意な減少（作用の発現臨界）が起こる分単位のビン、及び、有害事象が投与により最も減少する（作用の最大発現）分単位のビンを記録することにより、得られる。作用持続時間は、有害事象が戻るときの分単位のビンを記録することにより得られる。なお、作用持続時間がＮＫ２Ｒ作動薬よりも長いＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は本方法では測定することができない。ＮＫ２Ｒ作動薬の作用持続時間を超えた分単位のビンは、いずれも有意数の有害事象を示さないからである。作動薬の作用持続時間が拮抗薬よりも短い場合に拮抗薬の作用持続時間を求めるためには、拮抗薬を作動薬の投与前に投与（すなわち、前処置）し、拮抗薬の投与後の様々な時間（例えば、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後）に作動薬を投与する。

作用の最大持続時間は、前処置した場合の有害事象が前処置していない場合の有害事象と同じになる時間間隔を記録することにより得られる。使用者がＮＫ２Ｒ作動薬による排泄を２時間未満の間隔で利用したいと考える可能性は低いため、拮抗薬の前処置は２時間を超える間隔で試験する。

参考文献
本願明細書で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、その他の参考文献は、本開示の主題に関連する技術分野の当業者の技術水準を示すものである。本願明細書で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、その他の参考文献は、それぞれが具体的且つ個別に参照により援用されることが示されている場合と同程度に、本願明細書に参照により援用される。
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当業者ならば、上記目的を実行し、且つ、本願明細書に記載された目的及び利点、並びに、明細書に記載されたに等しい目的及び利点が得られるように、本記載の主題がうまく適合されることを容易に理解するであろう。本願明細書に記載した方法と共に記載した本願の実施例は、本願の好適な実施形態を代表する例示的なものであって、発明の範囲を限定する意図はない。本発明の変更や他の用途は当業者が想到するものであり、特許請求の範囲で定義された発明の要旨内に包含される。

本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を治療するための方法であって、前記哺乳類に治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。

本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を必要に応じて治療するための医薬製剤であって、治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩と、前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）を必要に応じて前記哺乳類に投与するための担体とを含む、医薬製剤が提供される。

本開示の主題の一実施形態において、排尿及び／又は排便の随意制御の喪失又は低下、或いは、尿失禁及び／又は便失禁の治療に患者が使用するためのパッケージ化キットであって、治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩の医薬製剤と；前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容する容器と；前記制御の喪失又は低下及び／又は前記失禁の治療に効果的に投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キットが提供される。

本開示の主題の一実施形態において、排尿機能不全及び排便機能不全の一方を必要に応じて治療するために患者が使用するためのパッケージ化キットであって、治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩の医薬製剤と；前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容する容器と；排尿機能不全及び／又は排便機能不全を治療するために必要に応じて投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キットが提供される。

本開示の主題の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。

本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を治療する方法であって、前記哺乳類に治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間で排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。本開示の主題の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を治療する方法であって、前記哺乳類に治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。よって、本開示の組成物及び方法は、便秘症、随意排便不能、共同運動障害、弛緩性膀胱などの排尿機能不全及び排尿機能不全の新しい治療のニーズに応える。排尿機能不全及び排便機能不全は、様々な傷害、病態、病気、疾病から生じ得、これらには、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、脊椎披裂、変性脳疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、糖尿病、加齢、術後状態のうちの一つ以上が含まれる。

本開示に係る主題の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間で排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。本開示に係る主題の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。よって、本開示の上記組成物及び方法は、無意識下で排泄してしまう昏睡状態の人などで排尿及び排便を誘発するという新しい治療のニーズに応える。本開示の上記組成物及び方法の他の利点は、ペットの飼い主が、例えば普通の犬を特定の便利な場所や時間で排泄させたい場合に利用できることである。

本開示の一実施形態において、哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、前記哺乳類に、治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する工程と；治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬または薬学的に許容可能なその塩を投与して、排尿及び排便の一方又は両方の発生後、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させる工程とを含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である方法が提供される。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約３時間未満とすることができる。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約２時間未満とすることができる。ＮＫ２Ｒ作動薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩とすることが可能である。

「ＮＫＡ」は、アミノ酸配列がＨｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号２）である１０個のアミノ酸からなるペプチドであって、ＮＫ２Ｒのペプチド作動薬である神経ペプチド、ニューロキニンＡ（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎＡ）を意味する。

「ＮＫＢ」は、アミノ酸配列がＡｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号３）である１０個のアミノ酸からなる神経ペプチド、ニューロキニンＢ（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎＢ）を意味する。

「ＳＰ」は、アミノ酸配列がＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号４）である１１個のアミノ酸からなるペプチドである神経ペプチド、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅＰ）を意味する。

「ＮＫＡ（４−１０）」は、ＮＫＡの第４アミノ酸〜第１０アミノ酸に対応する７個のアミノ酸からなるペプチド（つまり、Ａｓｐ４−Ｓｅｒ５−Ｐｈｅ６−Ｖａｌ７−Ｇｌｙ８-Ｌｅｕ９−Ｍｅｔ１０−ＮＨ２（配列番号５））であって、ＮＫ２Ｒのペプチド作動薬を意味する。

「［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）」は、ＮＫＡの５番目のＳｅｒがＬｙｓで置換され、９番目のＬｅｕがＮにおいてメチル化され、且つ、１０番目のＭｅｔがノルロイシンで置換されている以外は、ＮＫＡの第４アミノ酸〜第１０アミノ酸に対応する、７個のアミノ酸からなるペプチドを意味する。「［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）」は、ＮＫ２Ｒのペプチド作動薬である。「［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）」は、本願明細書において「ＤＴＩ−１００」ともいい、また、用語「［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）」及び「ＤＴＩ−１００」は本願明細書において交換可能に使用される。

「［ｂｅｔａＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）（配列番号６）」は、８番目のＡｌａがβアミノ酸である以外はＮＫＡの第４アミノ酸〜第１０アミノ酸に対応する、７個のアミノ酸からなるペプチド、つまり、アミノ酸配列がＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号６）である７個のアミノ酸からなるペプチドを意味する。［ｂｅｔａＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）（配列番号６）は、ＮＫ２Ｒのペプチド作動薬である。

タキキニンであるＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢは、以下の共通するＣ末端配列を有する：Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（Ｘは芳香族アミノ酸（Ｔｙｒ又はＰｈｅ）、又は、分岐脂肪族アミノ酸（Ｖａｌ又はｌｌｅ）である）（配列番号７）。
ＮＫＡ：Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号２）
ＳＰ：Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号４）
ＮＫＢ：Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号３）

共通のカルボシキル末端配列、Ｃ末端のアミド化、及び、５番目のＰｈｅ残基は、生物活性及び受容体サブタイプの特異性に必須である。全ての天然のタキキニンはＣ末端がアミド化されており、脱アミド化されたペプチドは不活性であることが示されている（Ｓｅｖｅｒｉｎｉ，Ｉｍｐｒｏｔａｅｔａｌ．２００２）。活性に必要な最小のペプチド鎖長は６残基である。Ｃ末端から７番目以降の残基は受容体特異性に重要であることが示されている。Ｐｒｏが第６番目にあると生物活性が著しく減少する。如何なる特定の理論に拘束されることは望まないが、かかる効果は、ＰｒｏがペプチドのＣ末端配列（Ｐｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）（配列番号７）とタキキニン受容体との相互作用に影響を及ぼすことに関連していると考えられる。８番目及び１０番目に位置するＰｒｏ残基は、ニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）に対する親和性及び選択性を付与すると考えられる。

ＮＫ１Ｒ、ＮＫ３ＲよりもＮＫ２Ｒに選択性を有し且つ強力な作動薬として、以下のペプチドが膀胱、ＧＩ及び呼吸器官系の研究に使用されている。
［Ｌｙｓ^５，ＭｅＬｅｕ^９，Ｎｌｅ^１０］−ＮＫＡ（４−１０）：Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ（Ｎ−Ｍｅ）−Ｎｌｅ−ＮＨ２（配列番号１）
［ｂｅｔａＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）：Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号６）
ＮＫＡ（４−１０）：Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号５）

本開示の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方又は両方を治療する方法が提供される。本開示の一実施形態において、排泄機能不全を必ずしも有さない哺乳類において排尿及び排便の一方又は両方を誘発する方法が提供される。上記方法は、前記哺乳類に治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間である。ＮＫ２Ｒ作動薬には、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）（配列番号２）、及び、例えば、ＮＫＡ（４−１０）（配列番号５）、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）、［ｂＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）（配列番号６）、ＧＲ６４３４９等のＮＫＡ類似体が含まれるが、これらに限定されない。ＮＫ２Ｒ作動薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）とすることができる。哺乳類としては、例えば、ヒト、ネコ、イヌが含まれるが、これらに限定されない。ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、ニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）及びニューロキニン３受容体（ＮＫ３Ｒ）よりも高い選択性を有し得る。

ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即時出剤形として製剤化することができ、その必要に応じた投与は、排尿及び／又は排便が所望される時の約０分〜約４０分前、排尿及び／又は排便が所望される時の約０分〜約２０分前、又は、排尿及び／又は排便が所望される時の約０分〜約５分前とされ得る。一実施形態において、ＮＫ２Ｒ作動薬は［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）であり得る。

他の一実施形態において、パッケージ化キットであって、投与する医薬製剤、すなわち、排尿及び／又は排便の随意制御の喪失又は低下、或いは、尿失禁及び／又は便失禁を治療するための治療有効量の選択された作動薬を含む医薬製剤と；前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容するための、好ましくは封止された容器と；前記制御の喪失又は低下及び／又は前記失禁の治療に効果的に投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キットが提供される。上記指示は、典型的には添付文書及び／又はラベルに書かれた指示である。製剤の種類及び意図する投与態様に応じて、上記キットは製剤を投与するためのデバイスも含み得る。上記製剤は本願明細書に記載された任意の好適な製剤であり得る。上記活性薬剤は、即効作用発現且つ短作用のＮＫ２Ｒ作動薬、又は薬学的に許容可能なその塩とすることができる。上記即効作用発現且つ短作用のＮＫ２Ｒ作動薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩とすることができる。排尿及び／又は排便の随意制御の喪失又は低下、或いは、尿失禁及び／又は便失禁の治療態様は、排尿機能不全及び／又は排便機能不全を治療するために必要に応じて投与することであり得る。必要に応じた投与は、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約４０分前の範囲、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約２０分前の範囲、又は、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約５分前の範囲とすることができる。

上記パッケージ化キットは、ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を約１０分以内に終了させるために治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を更に含んでもよく、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約３時間未満とすることができる。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は、約２時間未満とすることができる。上記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩とすることができる。

他の一実施形態において、治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方又は両方を必要に応じて治療するための医薬製剤であって、治療有効量の即効作用発現且つ短作用のＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩と、前記ＮＫ２Ｒ作動薬を必要に応じて前記哺乳類に投与するための担体とを含む、医薬製剤が提供される。上記医薬製剤はまた、排尿機能不全及び／又は排便機能不全を実際有さない哺乳類における排泄の誘発に有用であり得る。ＮＫ２Ｒ作動薬は、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）又は薬学的に許容可能なその塩とすることが可能である。投与用の上記担体は本願明細書に記載された任意の好適な製剤であり得る。必要に応じた投与は、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約４０分前の範囲、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約２０分前の範囲、又は、排尿及び／又は排便が望まれる約０分〜約５分前の範囲とすることができる。

以下の方法を使用して、急性脊髄損傷ラットモデルの膀胱機能及び胃腸（ＧＩ）機能に対する様々なＮＫ２Ｒ作動薬の有効性、特異性、作用発現、作用持続時間を決定した。さらに、複数投与の再現性及び様々な投与経路でＮＫ２Ｒ作動薬を投与した場合の薬力学的（ＰＤ）レスポンスを検討した。さらに、ＮＫ２Ｒ作動薬である［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１、ＤＴＩ−１００）のビーグル犬への投与後の排尿及び排便に対する効果を調査した。要約すると、ＤＴＩ−１００は、排尿及び排便の誘発にＤＴＩ−１００を使用した場合と一致する用量依存的な膀胱及び結腸直腸の収縮の増加をもたらす選択的なＮＫ２Ｒ作動薬であることが示された。ＤＴＩ−１００の作用発現は迅速であり、作用持続時間は短い。ＤＴＩ−１００を反復投与は、レスポンスを有意に減少させずに、その都度膀胱圧を上昇させた。ＤＴＩ−１００の膀胱及び結腸直腸の収縮に対する効果は、様々な投与経路で観察された。

投与：各プロトコルの開始時及び実験中定期的に生理食塩水（ｉ．ｖ．）に対するレスポンスを測定して、基準圧が安定していること、及び、生理食塩水（ＤＴＩ−１００のビヒクル対照）に対してレスポンスがないことを確認した。ＤＴＩ−１００は０．０１〜１００μ／ｋｇの用量範囲で投与した。ＮＫ１Ｒ拮抗薬であるスパンタイドＩ（生理食塩水で可溶化したもの）及びＮＫ２Ｒ拮抗薬であるＧＲ１５９８９７（ＤＭＳＯで５０ｍＭの濃度に可溶化し、次いで生理食塩水で希釈したもの）を１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及び（ｂｅｔａＡｌａ８）ＮＫＡ（４−１０）は１〜１００μｇ／ｋｇの用量で投与した。検討した更なる薬物投与経路には、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与が含まれる。［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）（配列番号１）（すなわち、ＤＴＩ−１００）、スパンタイドＩ、ＧＲ１５９８９７、ニューロキニンＡ、（ＢｅｔａＡｌａ８）ＮＫＡ（４−１０）（配列番号６）は、ＴＯＣＲＩＳＲ＆ＤＳＹＳＴＥＭＳ，Ｉｎｃ．（ミネソタ州ミネアポリス）から入手した。

Claims

治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を治療するための方法であって、
前記哺乳類に治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間で排尿及び排便の一方又は両方を誘発する、方法。
治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を治療するための方法であって、
前記哺乳類に治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、排尿及び排便の一方又は両方を誘発する、方法。
前記排尿機能不全及び前記排便機能不全の一方は、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、脊椎披裂、変性脳疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、糖尿病、加齢、術後状態、及び、それらの組み合わせのうちの１つの結果である、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、ニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）及びニューロキニン３受容体（ＮＫ３Ｒ）よりも高い選択性を有する、請求項１に記載の方法。
前記哺乳類はヒト、ネコ又はイヌである、請求項１に記載の方法。
前記即効作用発現は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約１時間のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
前記即効作用発現は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約４５分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
前記即効作用発現は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約３０分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
前記即効作用発現は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約１５分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
前記即効作用発現は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約１０分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
前記即効作用発現は、ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約５分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
前記短作用持続時間は、ＮＫ２Ｒ作動薬投与後約１時間〜約１０分の作用持続時間により特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
前記短作用持続時間は、ＮＫ２Ｒ作動薬投与後約３０分〜約１０分の作用持続時間により特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
前記短作用持続時間は、ＮＫ２Ｒ作動薬投与後約１５分〜約１分の作用持続時間により特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩はニューロキニンＡ（ＮＫＡ）を含む、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩はＮＫＡ（４−１０）を含む、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩はＮＫＡ類似体を含む、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）を含む、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は［ｂＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）を含む、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩はＧＲ６４３４９を含む、請求項１に記載の方法。
前記哺乳類に尿道弛緩薬を投与する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
前記尿道弛緩薬は、αアドレナリン受容体阻害薬、一酸化窒素（ＮＯ）供与体、ＰＤＥ５阻害薬、及び、プロスタグランジンＥ受容体（ＥＰ１、２、３）作動薬からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
前記尿道弛緩薬は、タムスロシン、シロドシン、アルフゾシン、及び、ナフトピジルからなる群から選択されるαアドレナリン受容体阻害薬を含む、請求項２２に記載の方法。
前記ＮＯ供与体は、ニトロプルシドナトリウム類、三硝酸グリセリン類、及び、Ｓ−ニトロソチオール類から選択される、請求項２２に記載の方法。
前記ＰＤＥ５阻害薬は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ウデナフィル、ジピリダモール、及び、バルデナフィル塩酸塩からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
前記哺乳類に肛門括約筋弛緩薬を投与する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
前記肛門括約筋弛緩薬は、血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、ＮＯ供与体、硝酸アミル、硝酸ブチル、三硝酸グリセリン、αアドレナリン受容体遮断薬、タムスロシン、シロドシン、アルフゾシン、及び、ナフトピジルからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約４０分前である、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約２０分前である、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約５分前である、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約４０分前である、請求項２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約２０分前である、請求項２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約５分前である、請求項２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、経口投与、経粘膜投与、局所投与、経皮投与、経尿道投与、経直腸投与、経鼻投与、膀胱内投与、髄腔内投与、埋め込み式投与、舌下投与、吸入投与、及び、非経口投与からなる群から選択される態様で投与される、請求項１に記載の方法。
前記投与は経口投与である、請求項１に記載の方法。
前記投与は経粘膜投与である、請求項１に記載の方法。
前記投与は経皮投与である、請求項１に記載の方法。
前記投与は非経口投与である、請求項１に記載の方法。
前記投与は埋め込み式投与である、請求項１に記載の方法。
前記投与は髄腔内投与である、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は医薬製剤内に含まれる、請求項１に記載の方法。
前記医薬製剤は単位剤形である、請求項４１に記載の方法。
前記医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ビーズ剤、散剤、ペレット剤、液体製剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、フォーム剤、及び、スプレー剤からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
前記医薬製剤は錠剤である、請求項４２に記載の方法。
前記医薬製剤は速崩壊錠である、請求項４４に記載の方法。
前記錠剤は速崩壊開放マトリックスネットワーク錠である、請求項４５に記載の方法。
前記投与は経粘膜投与である、請求項４６に記載の方法。
前記速崩壊開放マトリックスネットワーク錠は、生分解性ポリマー又はＡＴＲＩＸＢＥＭＡ生分解性ポリマーを含む、請求項４７に記載の方法。
前記速崩壊開放マトリックスネットワーク錠は、生分解性ポリマー又はＡＴＲＩＸＢＥＭＡ生分解性ポリマーを含む、請求項４７に記載の方法。
前記医薬製剤は、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、液体製剤、ペースト剤、ゲル剤、フォーム剤、及び、スプレー剤からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
前記医薬製剤は、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、又は、フォノフォレーシス送達メカニズムを使用して送達される、請求項５０に記載の方法。
前記医薬製剤は浸透促進剤を含む、請求項５０に記載の方法。
前記投与は経皮パッチを介して行われる、請求項１に記載の方法。
前記経皮パッチは浸透促進剤を含む、請求項５３に記載の方法。
前記経皮パッチは、電気エネルギーを含む無針経皮パッチを含む、請求項５３に記載の方法。
前記経皮パッチは、微細凸部を含む無針経皮パッチを含む、請求項５３に記載の方法。
前記投与は非経口投与であり、注射デバイスを使用する注射を含む、請求項１に記載の方法。
前記投与は髄腔内投与であり、プログラム可能な注入ポンプシステムを使用することを含む、請求項１に記載の方法。
治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を投与して前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させる工程を更に含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である、請求項１に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約３時間未満である、請求項５９に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約２時間未満である、請求項５９に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬及び前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は単一製剤又は別個の製剤のいずれかで共投与され、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、約１０分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長い、請求項５９に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、約５分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長い、請求項６２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後であって前記排尿及び前記排便の一方又は両方の発生後に投与され、約１０分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約１０分である、請求項５９に記載の方法。
約５分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約５分である、請求項６４に記載の方法。
治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を必要に応じて治療するための医薬製剤であって、
治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩と、前記ＮＫ２Ｒ作動薬を必要に応じて前記哺乳類に投与するための担体とを含む、医薬製剤。
前記投与は、経口送達、経粘膜送達、局所送達、経皮送達、髄腔内送達、膀胱内送達、埋め込み式送達、又は、非経口送達を含む、請求項６６に記載の医薬製剤。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約４０分前である、請求項６６に記載の医薬製剤。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約２０分前である、請求項６６に記載の医薬製剤。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約５分前である、請求項６６に記載の医薬製剤。
治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を更に含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、前記排尿及び前記排便の一方又は両方の発生後約１０分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長く、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である、請求項６６に記載の医薬製剤。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、前記排尿及び排便の一方又は両方の発生の約５分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長い、請求項７１に記載の医薬製剤。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約３時間未満である、請求項７１に記載の医薬製剤。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約２時間未満である、請求項７１に記載の医薬製剤。
治療を必要とする哺乳類において排尿機能不全及び排便機能不全の一方を必要に応じて治療するための医薬製剤であって、
治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩と、前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）を必要に応じて前記哺乳類に投与するための担体とを含む、医薬製剤。
前記投与は、経口送達、経粘膜送達、局所送達、経皮送達、髄腔内送達、膀胱内送達、埋め込み式送達、又は、非経口送達を含む、請求項７５に記載の医薬製剤。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約４０分前である、請求項７５に記載の医薬製剤。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約２０分前である、請求項７５に記載の医薬製剤。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約５分前である、請求項７５に記載の医薬製剤。
治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を更に含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、前記排尿及び前記排便の一方又は両方の発生後約１０分以内に前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）の効果の大部分を終了させるために前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）の即効作用発現よりも長く、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である、請求項７５に記載の医薬製剤。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、前記排尿及び前記排便の一方又は両方の発生後約５分以内に前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）の効果の大部分を終了させるために前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）の即効作用発現よりも長い、請求項８０に記載の医薬製剤。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約３時間未満である、請求項８０に記載の医薬製剤。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約２時間未満である、請求項８０に記載の医薬製剤。
排尿及び／又は排便の随意制御の喪失又は低下、或いは、尿失禁及び／又は便失禁の治療に患者が使用するためのパッケージ化キットであって、
治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩の医薬製剤と；
前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容する容器と；
前記制御の喪失又は低下及び／又は前記失禁の治療に効果的に投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キット。
前記投与は、経口送達、経粘膜送達、局所送達、経皮送達、髄腔内送達、膀胱内送達、埋め込み式送達、又は、非経口送達を含む、請求項８４に記載のパッケージ化キット。
前記制御の喪失又は低下及び／又は前記失禁の治療に効果的な投与は、必要に応じた投与を含む、請求項８４に記載のパッケージ化キット。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約４０分前である、請求項８６に記載のパッケージ化キット。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約２０分前である、請求項８６に記載のパッケージ化キット。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約５分前である、請求項８６に記載のパッケージ化キット。
約１０分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を更に含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である、請求項８４に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約３時間未満である、請求項９０に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約２時間未満である、請求項９０に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬及び前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は医薬製剤に共に製剤化され、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長い、請求項９０に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、約５分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長い、請求項９３に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬及び前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は別々に２つの別個の医薬製剤に製剤化され、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後に投与され、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約１０分である、請求項９０に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約５分である、請求項９５に記載のパッケージ化キット。
排尿及び／又は排便の随意制御の喪失又は低下、或いは、尿失禁及び／又は便失禁の治療に患者が使用するためのパッケージ化キットであって、
治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩の医薬製剤と；
前記医薬製剤を保管中及び投与前に収容する容器と；
前記制御の喪失又は低下及び／又は前記失禁の治療に効果的に投与を行うための指示とを含む、パッケージ化キット。
前記投与は、経口送達、経粘膜送達、局所送達、経皮送達、髄腔内送達、膀胱内送達、埋め込み式送達、又は、非経口送達を含む、請求項９７に記載のパッケージ化キット。
前記制御の喪失又は低下及び／又は前記失禁の治療に効果的な投与は、必要に応じた投与を含む、請求項９７に記載のパッケージ化キット。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約４０分前である、請求項９９に記載のパッケージ化キット。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約２０分前である、請求項９９に記載のパッケージ化キット。
前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約５分前である、請求項９９に記載のパッケージ化キット。
約１０分以内に前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）の効果の大部分を終了させるために治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を更に含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である、請求項９７に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約３時間未満である、請求項１０３に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約２時間未満である、請求項１０３に記載のパッケージ化キット。
前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）及び前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は医薬製剤に共に製剤化され、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）の即効作用発現よりも長い、請求項１０３に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、約５分以内に前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）の効果の大部分を終了させるために前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）の即効作用発現よりも長い、請求項１０６に記載のパッケージ化キット。
前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）及び前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は別々に２つの別個の医薬製剤に製剤化され、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）の投与後に投与され、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約１０分である、請求項１０３に記載のパッケージ化キット。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約５分である、請求項１０８に記載のパッケージ化キット。
哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、
前記哺乳類に、治療有効量のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含み、
前記ニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、即効作用発現且つ短作用持続時間で前記排尿及び前記排泄の一方を誘発する、方法。
哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、
前記哺乳類に、治療有効量の［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与する工程を含む、方法。
哺乳類において排尿及び排便の一方を誘発する方法であって、
前記哺乳類に、治療有効量の即効作用発現且つ短作用持続時間のニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）作動薬又は薬学的に許容可能なその塩を必要に応じて投与し、前記排尿及び前記排便の一方又は両方を誘発する工程と；
治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を投与して、前記排尿及び前記排便の一方又は両方の発生後、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させる工程とを含み、
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である、方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約３時間未満である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約２時間未満である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬及び前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は共投与され、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、前記排尿及び前記排便の一方又は両方の発生後約１０分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長い、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、前記排尿及び前記排便の一方又は両方の発生後約５分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長い、請求項１１５に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後であって前記排尿及び前記排便の一方又は両方の発生後に投与され、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約１０分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約１０分である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約５分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約５分である、請求項１１７に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬は［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１１２に記載の方法。
前記排尿及び前記排便の一方を誘発させる必要性は、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症、脊椎披裂、変性脳疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、糖尿病、加齢、術後状態、及び、それらの組み合わせのうちの１つの結果である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は、ニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）及びニューロキニン３受容体（ＮＫ３Ｒ）よりも高い選択性を有する、請求項１１２に記載の方法。
前記哺乳類はヒト、ネコ又はイヌである、請求項１１２に記載の方法。
ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約１時間のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１１２に記載の方法。
ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約４５分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１１２に記載の方法。
ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約３０分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１１２に記載の方法。
ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約１５分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１１２に記載の方法。
ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約１０分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１１２に記載の方法。
ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後約０秒〜約５分のＴ_ｍａｘにより特徴付けられる、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬の短作用持続時間は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬投与後約１時間分〜約１０分の作用持続時間により特徴付けられる、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬の短作用持続時間は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬投与後約３０分〜約１０分の作用持続時間により特徴付けられる、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬の短作用持続時間は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬投与後約１５分〜約１分の作用持続時間により特徴付けられる、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩はニューロキニンＡ（ＮＫＡ）を含む、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩はＮＫＡ（４−１０）を含む、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩はＮＫＡ類似体を含む、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）を含む、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は［ｂＡｌａ８］ＮＫＡ（４−１０）を含む、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩はＧＲ６４３４９を含む、請求項１１２に記載の方法。
前記哺乳類に尿道弛緩薬を投与する工程を更に含む、請求項１１２に記載の方法。
前記尿道弛緩薬は、αアドレナリン受容体阻害薬、一酸化窒素（ＮＯ）供与体、ＰＤＥ５阻害薬、及び、プロスタグランジンＥ受容体（ＥＰ１、２、３）作動薬からなる群から選択される、請求項１３８に記載の方法。
前記尿道弛緩薬は、タムスロシン、シロドシン、アルフゾシン、及び、ナフトピジルからなる群から選択されるαアドレナリン受容体阻害薬を含む、請求項１３９に記載の方法。
前記ＮＯ供与体は、ニトロプルシドナトリウム類、三硝酸グリセリン類、及び、Ｓ−ニトロソチオール類から選択される、請求項１３９に記載の方法。
前記ＰＤＥ５阻害薬は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ウデナフィル、ジピリダモール、及び、バルデナフィル塩酸塩からなる群から選択される、請求項１３９に記載の方法。
前記哺乳類に肛門括約筋弛緩薬を投与する工程を更に含む、請求項１１２に記載の方法。
前記肛門括約筋弛緩薬は、血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、ＮＯ供与体、硝酸アミル、硝酸ブチル、三硝酸グリセリン、αアドレナリン受容体遮断薬、タムスロシン、シロドシン、アルフゾシン、及び、ナフトピジルからなる群から選択される、請求項１４３に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約４０分前である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約２０分前である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約５分前である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬は［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）であり、前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約４０分前である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬は［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）であり、前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約２０分前である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬は［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）であり、前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）は即時放出剤形として製剤化され、前記必要に応じた投与は、前記排尿及び／又は前記排便が所望される時の約０分〜約５分前である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬は［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）であり、前記［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）は、経口投与、経粘膜投与、局所投与、経皮投与、経尿道投与、経直腸投与、経鼻投与、膀胱内投与、髄腔内投与、埋め込み式投与、舌下投与、吸入投与、及び、非経口投与からなる群から選択される態様で投与される、請求項１１２に記載の方法。
前記投与は経口投与である、請求項１１２に記載の方法。
前記投与は経粘膜投与である、請求項１１２に記載の方法。
前記投与は経皮投与である、請求項１１２に記載の方法。
前記投与は非経口投与である、請求項１１２に記載の方法。
前記投与は埋め込み式投与である、請求項１１２に記載の方法。
前記投与は髄腔内投与である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬又は薬学的に許容可能なその塩は医薬製剤内に含まれる、請求項１１２に記載の方法。
前記医薬製剤は単位剤形である、請求項１５８に記載の方法。
前記医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ビーズ剤、散剤、ペレット剤、液体製剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、フォーム剤、及び、スプレー剤からなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
前記医薬製剤は錠剤である、請求項１５８に記載の方法。
前記医薬製剤は速崩壊錠である、請求項１６１に記載の方法。
前記錠剤は速崩壊開放マトリックスネットワーク錠である、請求項１６２に記載の方法。
前記投与は経粘膜投与である、請求項１６３に記載の方法。
前記速崩壊開放マトリックスネットワーク錠は、生分解性ポリマー又はＡＴＲＩＸＢＥＭＡ生分解性ポリマーを含む、請求項１６４に記載の方法。
前記速崩壊開放マトリックスネットワーク錠は、生分解性ポリマー又はＡＴＲＩＸＢＥＭＡ生分解性ポリマーを含む、請求項１６４に記載の方法。
前記医薬製剤は、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、液体製剤、ペースト剤、ゲル剤、フォーム剤、及び、スプレー剤からなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
前記医薬製剤は、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、又は、フォノフォレーシス送達メカニズムを使用して送達される、請求項１６７に記載の方法。
前記医薬製剤は浸透促進剤を含む、請求項１６７に記載の方法。
前記投与は経皮パッチを介して行われる、請求項１１２に記載の方法。
前記経皮パッチは浸透促進剤を含む、請求項１７０に記載の方法。
前記経皮パッチは、電気エネルギーを含む無針経皮パッチを含む、請求項１７０に記載の方法。
前記経皮パッチは、微細凸部を含む無針経皮パッチを含む、請求項１７０に記載の方法。
前記投与は非経口投与であり、注射デバイスを使用する注射を含む、請求項１１２に記載の方法。
前記投与は髄腔内投与であり、プログラム可能な注入ポンプシステムを使用することを含む、請求項１１２に記載の方法。
治療有効量のＮＫ２Ｒ拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩を投与して前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の少なくとも大部分を終了させる工程を更に含み、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約４時間未満である、請求項１１２に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約３時間未満である、請求項１７６に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用持続時間は約２時間未満である、請求項１７６に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ作動薬及び前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は単一製剤又は別個の製剤のいずれかで共投与され、前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、約１０分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長い、請求項１７６に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は、約５分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ作動薬の即効作用発現よりも長い、請求項１７９に記載の方法。
前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬は、前記ＮＫ２Ｒ作動薬の投与後であって前記排尿及び前記排便の一方又は両方の発生後に投与され、約１０分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約１０分である、請求項１７６に記載の方法。
約５分以内に前記ＮＫ２Ｒ作動薬の効果の大部分を終了させるために前記ＮＫ２Ｒ拮抗薬の作用発現は約０分〜約５分である、請求項１８１に記載の方法。