JP2016526167A - アルツハイマー病に関する物質と方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アルツハイマー病に関する、方法及び組成物に関する。具体的には、本発明は、アルツハイマー病の診断のための最適バイオマーカー群を同定し、かつ記載し、特に、アルツハイマー病及びその早期の前駆症状である軽度認知障害(MCI)の識別を可能にする。
認知症は、高齢者の重大な公衆衛生問題の一つであり、我々の老齢人口における認知症患者の数の増加は、世界中の健康制度に、重大な財政負担を課している。認知症患者の半数を上回る人数が、アルツハイマー病(AD)を有する。ADの罹患率及び発生数は、急激な増加を示してきた。ヨーロッパにおけるADの罹患率は、60〜69歳について0.3%、70〜79歳について3.2%、及び80〜89歳について10.8%である(Rocca、Hofmanらの文献、1991)。AD発症後の生存期間は、およそ5〜12年である(Friedlandの文献、1993)。
本発明者らは、年齢及び性を合わせた、アルツハイマー病、軽度認知障害であると臨床診断された患者、並びに認知症でない対照の血漿から抽出した血液タンパク質の、新規定量質量分析を実施した。この3つのグループの間で、1630個のトリプシンペプチドの相対量に基づき、本発明者らは、認知症のための血漿バイオマーカーを選択し、優先順位づけるために、統計モデルを創出した。統計モデルの創出に際し、本発明者らは、本明細書において、アルツハイマー病及びその前駆症状のMCIなどの認知症のためのバイオマーカーとして高い品質を有する一群のペプチドを提供する。
一群のバイオマーカーの存在、又は量(例えば、濃度)を決定する工程であって、該群が該対象から取得された生体サンプル中の、表2、表3、又は表4から選択される2以上のペプチドを含み、
(a)該サンプル中の該2以上のペプチドの存在が、対象がアルツハイマー病を有することを示し;
(b)該2以上のペプチドの参照量と比較した、該2以上のペプチドの量(濃度)が、対象がアルツハイマー病を有することを示し;又は
(c) 該2以上のペプチドの参照量と比較した該2以上のペプチドの量(濃度)の変化が、対象がアルツハイマー病を有することを示す、前記工程を含む、前記方法を提供する。
該サンプルを、2以上のペプチドに選択的かつ独立に結合する、特異的結合要素と接触させること;及び
該特異的結合要素及び2以上のペプチドにより形成される複合体を検出し、かつ/又は定量化することを含む。
(a) 複数の結合要素を有する固体支持体であって、各々が独立に、その上に固定化された該複数の分析物の1つに特異的である、前記固体支持体;
(b) 標識を含む現像剤;及び、任意に
(c) 洗浄液、希釈剤、及び緩衝剤からなる群から選択される1以上の構成要素を含む。結合要素は、上に記載の通りのものとすることができる。
ADの診断については、
このモデルの感度は0.42であり、特異性は、0.98である−図3参照。
このモデルの感度は0.71であり、特異性は、0.95である−図4参照。
液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS/MS)に基づくプロテオミクスは、培養細胞(原核生物/真核生物)及び組織(新鮮凍結/ホルマリン固定パラフィン包埋)を含む複雑なサンプルから数千のタンパク質を同定し、正確に定量するのに、従来の生化学的方法より優れていることが証明されており、偏りのない様式での新規バイオマーカーの同定につながる[7、8、9]。本発明者らは、そのような新規バイオマーカーを同定しただけでなく、より高い予測力を有し、従って認知症の形態のより的確な診断、詳細にはAD及びMCIの区別をもたらす特定のペプチドの組み合わせを決定した。
マトグラフィーによって実施でき、クロマトグラムは、分離の時間に対する280nmの
光の吸光度のプロットの形態で得られる。次いで、不完全に分解されたピークを生じる物
質を、再度クロマトグラフィーに付すなどする。
ルを印加することに依存する。チューブは、帯電した表面、例えば、負に帯電したケイ酸塩
ガラスを有する。反対に帯電したイオン(この場合には、正のイオン)は、表面に引きつ
けられ、次いで、表面と同じ極性の適当な電極(この場合には、陽極)に移動する。サン
プルのこの電気浸透流(EOF,electroosmotic flow)では、正イオンは、最も早く移
動し、帯電していない物質及び負に帯電したイオンが続く。したがって、タンパク質は、
その荷電に従って本質的に分離される。
本明細書において、ペプチド配列中のアミノ酸残基は、IUPACの一文字コードの慣例を用いて表示される。イソロイシン及びロイシン間の残基の同定が不明である場合、一文字コード「J」が使用される。
(後の同位体質量分析に基づく作業手順による測定のための血漿サンプルのサンプル調製)
90個の血漿サンプルを標準の操作プロトコルに基づき調製した。サンプルごとに、1.25 μLの血漿体積を処理した。簡潔に説明すると、定義された体積のサンプルを2段階手順により希釈し、続いて還元、アルキル化、及びトリプシンによる消化を行った。トリプシンペプチドは、続いてTMT0試薬で標識し、強陽イオン交換(SCX)カートリッジを用いて標準の操作手順に従って精製した。精製に続き、サンプルをマイクロタイタープレートに移し、それにより各サンプルから3つの一定分量をとった。プレート位置当たり、0.375 μLの血漿体積相当量を加えた。
参照サンプルを、100個の異なる個別の血漿サンプルを、先に記載の通り80倍希釈した後混合することにより得た。3.75 μLの血漿相当体積を含む、この混合参照サンプル300 μLを、さらなる処理に用いた。タンパク質をTCEP(最終濃度1 mM、1時間、55℃)で還元し、ヨードアセトアミド(最終濃度7.5 mM、1時間、室温)でアルキル化した。続いて、タンパク質サンプルをトリプシン(0.4 μg/μLストック溶液の60 μLを添加)で37℃での終夜インキュベーションにより消化した。消化した血漿サンプルを、続いて、TMT6-127試薬(アセトニトリル中の60 mMストック溶液の120 μLを添加)で室温での1時間のインキュベーションにより標識した。続いて、24 μLの水性ヒドロキシルアミン溶液(5%)を加え、過剰量の標識試薬をクエンチした。
(同位体作業手順を利用するための血漿サンプルの質量分析)
各サンプル及び実施例1で調製した参照に由来する凍結乾燥ペプチドを個別に2% ACN、0.1% FAで再懸濁した。質量分析に先立ち、等体積の各個別のサンプル消化物を参照サンプルの消化物と混合し、90個の分析用同位体サンプルを産生した。各々の分析用同位体サンプルをThermo Scientific Proxeon EASY-nLC IIシステムを用いて、ReproSil C18、5 μm(Dr. Maisch)を充填した0.1×20 mmカラムに注入した。続いてペプチドを、ReproSil C18、3 μm(Dr. Maisch)を詰めた0.075×150 mmセルフパック式カラムを通して、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル溶液の上昇勾配(5〜30%、90分かけて)を用いて流速300 nL/分で分離した。Thermo Scientific LTQ Orbitrap Velos上で、クロマトグラフィック・ラン(115分)を通じて、各FTMSスキャン(400 m/zでの分解能は30,000)後に、400 m/zでの分解能が7,500である10 高衝突誘起解離(HCD)FTMSスキャンを用いて質量スペクトルを取得した。HCDを±25 ppmの質量の正確さの幅を有する115個のペプチドを含む時間依存的な包含リストについて遂行した。
(混合効果モデリング(GLM)を用いた単変量統計モデルの創出)
混合効果モデリングは、それらの統計的関連性に従ってバイオマーカーを選択し、かつ優先順位づけることを可能とする。該モデリングは、分散を分離するモデルに関連共変量を含めることを可能とし、該モデリングは主に診断に関連する情報からの共変量を動因とする。用いられたモデルは、疾患クラス、サンプルが集められた検査機関、性、年齢、及びサンプルの保存時間、モデルに関連するものの情報を使用した。
診断(3レベル)
AD、MCI、CTL
APOE(6つの異なるアレルの遺伝子型)
2/2、2/3、2/4、3/3、3/4、4/4
機関(3つの異なるサンプル収集機関)
2、4、5
性(2つのレベル)
女性、男性
連続的共変量
年齢(患者の年齢)
サンプル齢(冷凍庫中でのサンプルの保存時間)
p < 0.05を下回る有意値を有するペプチドは、単変量モデルにおいて関連があるとみなされる。
(GMDH(群モデリング及びデータ取扱い)を用いた多マーカーモデルの創出)
本発明者らは、AD又はMCIの患者において、対照と比較し、血漿レベルにおいて統計学的に有意差を示す30以上のペプチドを発見した。しかしながら、個別のバイオマーカーの診断有用性は一般に、組み合わせて用いられた場合に向上する。従って、バイオマーカーを用いて予測の質を高めるためには、モデル中の複数のマーカーセットを組み合わせることが可能である。この目的で、多項式回帰モデルをGMDH(群モデリング及びデータ取扱い)アルゴリズムを用いて創出した。GMDHはデータを動因とする(誘導的な)手法を用いて単純で、しかし信頼性の高い多項式モデルを生み出す完全に自動でモデルの構造及び変数を最適化することを特徴づける、コンピュータベースの多変数データセットの数学的モデリングのための誘導的アルゴリズムのファミリーである。
「モデル AD」 AD 〜 (MCI+対照)
「モデル MCI」 MCI 〜 (AD+対照)
(最上位にランクづけられたAD及びMCIの予測モデルの精査)
(ADの診断のための最適群の設計)
実施例2で計算されたGMDHスコアを用いて、4つのペプチドの最適群をアルツハイマー病の予測のために選択した。90サンプルにわたって、モデルは94.4%の正の予測値、及び83.3%の負の予測値を有した。
ヒト補体C3由来の
ヒトセロトランスフェリン由来の
ヒトセルロプラスミン由来の
及び
ヒト補体C5由来の
実施例2で計算されたGMDHスコアを用いて、6つのペプチドの最適群をアルツハイマー病の予測のために選択した。90サンプルにわたって、モデルは88%の正の予測値、及び86%の負の予測値を有した。
ヒト血清アルブミン由来の
ヒトα-2-マクログロブリン由来の
ヒトハプトグロビン由来の
ヒトCD5抗原様タンパク質由来の
ヒトセルロプラスミン由来の
及び
ヒト亜鉛-α-2-糖タンパク質由来の
この群の線形等式は以下に与えられる:
(30個の最も優れたGMDHモデルからなる組の組み合わせ)
GMDHアルゴリズムは代替モデルの組を産生し、それはAD及びMCIの診断に適している。代替モデルの組の産生は、GMDHの選択過程でいわゆる外部基準を最大化することにより実現される。最も優れたモデルは最上位にランクとして現れ、その有用性に従ってランクづけられる代替モデルの組がこれに続く。上位30個のモデルは好ましい変数の組を示す。適合したパラメータを含む最も優れた30個のGMDH多項式モデルの組は、AD対(MCI+対照)の用途のための図5に現されている。
(AD事例を予測するための、可能性のあるペプチド分析物の対の可視化)
4パラメータモデルのリストから、下位モデルを含むペプチド
Claims (27)
- 対象におけるアルツハイマー病又は軽度認知障害を診断する方法であって、該対象に由来する組織サンプル又は体液サンプル中の一群のバイオマーカーを検出することを含み、該一群のバイオマーカーが表2、表3、又は表4から選択される2以上のペプチドを含む、前記方法。
- (a) 前記サンプル中の前記2以上のペプチドの存在が、患者がアルツハイマー病又はMCIを有することを示し;
(b) 前記2以上のペプチドについての参照値と比較した前記サンプル中の前記2以上のペプチドの量(濃度)が、前記対象がアルツハイマー病又はMCIを有することを示し;又は
(c) 前記2以上のペプチドについての参照値と比較した前記2以上のペプチドの量(濃度)の変化が、前記対象がアルツハイマー病又はMCIを有することを示す、請求項1記載の方法。 - 対象におけるアルツハイマー病及び軽度認知障害から選択される形態又は認知症の診断のための方法であって、
(a) 患者から組織又は身体サンプルを取得すること;
(b) 任意に、該サンプルを処理して、表1から選択される少なくとも1つのマーカータンパク質を増強すること;
(c) 該マーカータンパク質に由来する複数のペプチドを創出するように、該サンプルを酵素トリプシンで処理すること;
(d) 表2、表3、又は表4から選択される2以上のペプチドを含む、一群のバイオマーカーを検出すること;
(e) 該一群のバイオマーカーについての参照値と比較した該一群のバイオマーカーの量(濃度)、存在、非存在、又は変化についての値を決定すること;
(f)該決定された値に基づいて該対象を診断することを含む、前記方法。 - 前記参照値が、前記対象から取得された以前のサンプルに由来する、請求項2又は請求項3記載の方法。
- 前記参照値が、対象集団に由来する、請求項2又は請求項3記載の方法。
- 前記参照値が、アクセス可能なデータベースの形式で事前に定めた値である、請求項2記載の方法。
- 前記データベースが、表2、表3、又は表4を含む、請求項6記載の方法。
- 前記参照値が、アルツハイマー病とMCI又は正常とを識別する、請求項2〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記参照値が、MCIとアルツハイマー病と正常とを識別する、請求項2〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記組織サンプル又は体液サンプルが、尿、血液、血漿、血清、唾液、又は脳脊髄液サンプルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、前記サンプル中で、特異的抗体、2次元ゲル電気泳動、又は質量分析を用いて検出される、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、前記サンプル中で、前記バイオマーカー群の2以上のペプチドのサンプルに特異的な抗体又はその断片を用いて検出される、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
- 前記サンプルが、該サンプルを濃縮するために、表1に記載された前記バイオマーカータンパク質の少なくとも1つに特異的な抗体で前処理される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 前記バイオマーカー群の前記2以上のペプチドが、質量分析により検出される、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
- 前記2以上のペプチドの量(濃度)を決定する前記工程が、ペプチドに対する1以上の遷移を用いた選択反応モニタリングにより実施され、検査サンプル中のペプチドレベルを、アルツハイマー病患者、又はMCI患者、又は認知症でない患者であると以前に決定されたペプチドレベルと比較する、請求項14記載の方法。
- ペプチドレベルを比較することが、既知量の対応する合成ペプチドを用いて前記サンプル中のペプチド量を決定することを含み、該合成ペプチドが標識を除いて該サンプルから取得されるペプチドと配列において同一である、請求項15記載の方法。
- 前記標識が、異なる質量の、又は重同位体のタグである、請求項16記載の方法。
- 前記バイオマーカー群が、表2、表3、又は表4から選択される、3以上のペプチドを含む、請求項1〜17のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカー群が、表2、表3、又は表4から選択される、3以上のペプチドを含む、請求項1〜18のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカー群が、図5に示されるペプチドの組み合わせY1〜Y30の群から選択されるペプチドの組み合わせを含む、請求項1〜19のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカー群が、図7に示されるペプチドの組み合わせY1〜Y30の群から選択されるペプチドの組み合わせを含む、請求項1〜19のいずれか1項記載の方法。
- 複合スコア「Y」が、参照対照ペプチドに対する各群の成員ペプチドの相対量に基づいて計算され;Yの増加した値が、アルツハイマー病、又はMCIの診断を示す、請求項14〜23のいずれか1項記載の方法。
- > 0.5の総計スコア値が、前記対象がアルツハイマー病又はMCIを有することを示す、請求項24又は請求項25記載の方法。
- 請求項1〜26のいずれか1項記載の方法を実施する際に使用するためのキットであって、
(a) 表2、表3、又は表4から選択される2以上のペプチドに対応する2以上の合成ペプチド;
(b) 前記バイオマーカー群を形成する2以上のペプチドに特異的な2以上の抗体;又は
(c) 前記バイオマーカー群のうちの前記2以上のペプチドに特異的に結合することができる2以上の結合要素であって、任意に固体支持体に固定される、前記結合要素
を含む、前記キット。
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