JP2016525498A - Th1細胞のIMP−3エピトープペプチドおよびこれを含有するワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年5月24日出願の日本特許出願第2013‐109567号の恩典を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
[1]10〜30アミノ酸長を有し、配列番号:6のアミノ酸配列の一部を含む単離されたペプチドであって:
(a)配列番号:1または2のアミノ酸配列から選択される9を超えるアミノ酸長を有する連続するアミノ酸配列;ならびに
(b)(a)のアミノ酸配列において1、2または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および/または付加されているアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Tヘルパー1型(Th1)細胞を誘導する能力を有する、ペプチド。
[2]前記ペプチドまたはその断片が少なくとも2種類のMHCクラスII分子に結合する能力を有する、[1]に記載の単離されたペプチド。
[3]前記MHCクラスII分子がHLA−DR8、HLA−DR53、HLA−DR14およびHLA−DR9からなる群より選択される、[2]に記載の単離されたペプチド。
[4]IMP−3特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)誘導能を有するペプチドのアミノ酸配列を含む、[1]から[3]のいずれか1つに記載の単離されたペプチド。
[5]
(a)配列番号:1および2からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに
(b)(a)のアミノ酸配列において1、2または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および/または付加されているアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、[4]に記載の単離されたペプチド。
[6][1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド。
[7]
(i)Th1細胞、
(ii)CTL、
(iii)Th1細胞を誘導する能力を有する抗原提示細胞(APC)、および
(iv)CTLを誘導する能力を有するAPC
からなる群より選択される細胞の少なくとも1つを誘導するための組成物であって、[1]から[5]のいずれか1つに記載の1つもしくは複数のペプチド、またはそれらをコードする1つもしくは複数のポリヌクレオチドを含む、組成物、または
(i)Th1細胞、
(ii)CTL、
(iii)Th1細胞を誘導する能力を有する抗原提示細胞(APC)、および
(iv)CTLを誘導する能力を有するAPC
からなる群より選択される少なくとも1種類の細胞を誘導するための組成物であって、[1]から[5]のいずれか1つに記載の1つもしくは複数のペプチド、またはそれらをコードする1つもしくは複数のポリヌクレオチドを含む、組成物。
[8]
(a)[1]から[5]のいずれか1つに記載の1つまたは複数のペプチド;
(b)[6]に記載の1つまたは複数のポリヌクレオチド;
(c)[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示する1つまたは複数のAPC;
(d)[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPCを認識する1つまたは複数のTh1細胞;および
(e)上記(a)から(d)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含有し、ならびに
(i)がんの治療、
(ii)がんの予防、
(iii)がんにおける術後再発の予防、および
(iv)上記(i)から(iii)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される目的のために製剤化されている、医薬組成物。
[9]MHCクラスII分子としてHLA−DR8、HLA−DR53、HLA−DR14およびHLA−DR9からなる群より選択される少なくとも1つを有する対象への投与のために製剤化されている[8]に記載の医薬組成物、またはHLA−DR8、HLA−DR53、HLA−DR14およびHLA−DR9からなる群より選択される少なくとも1つのMHCクラスII分子を有する対象への投与のために製剤化されている[8]に記載の医薬組成物。
[10]前記組成物が、CTL誘導能を有する1つまたは複数のペプチドをさらに含有する、[8]または[9]に記載の医薬組成物。
[11]MHCクラスII分子によって媒介される免疫応答を増強するための組成物であって、
(a)[1]から[5]のいずれか1つに記載の1つまたは複数のペプチド;
(b)[6]に記載の1つまたは複数のポリヌクレオチド;
(c)[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示する1つまたは複数のAPC;
(d)[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPCを認識する1つまたは複数のTh1細胞;および
(e)上記(a)から(d)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含有する、組成物。
[12]Th1細胞を誘導する能力を有するAPCを誘導するための方法であって、APCを[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドとインビトロ、エクスビボまたはインビボで接触させる段階を含む方法。
[13]CTLを誘導する能力を有するAPCを誘導するための方法であって、
(a)APCを[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドとインビトロ、エクスビボまたはインビボで接触させる段階;および
(b)[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階
からなる群より選択される段階を含む方法。
[14]Th1細胞を誘導するための方法であって、
(a)CD4陽性T細胞を、MHCクラスII分子と[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片との複合体を自らの表面に提示するAPCと共培養する段階;および
(b)T細胞受容体(TCR)サブユニットの両方をコードするポリヌクレオチド、またはTCRサブユニットの各々をコードするポリヌクレオチドをCD4陽性T細胞に導入する段階であって、ここでTCRが、細胞表面に提示されるMHCクラスII分子と[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片との複合体に結合することができる、段階
からなる群より選択される段階を含む方法、またはTh1細胞を誘導するための方法であって、
(a)CD4陽性T細胞を、MHCクラスII分子と[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片との複合体を自らの表面に提示するAPCと共培養する段階;および
(b)両方のT細胞受容体(TCR)サブユニットをコードする単一ポリヌクレオチド、または各々別々のTCRサブユニットをコードする複数のポリヌクレオチドをCD4陽性T細胞に導入する段階であって、ここでTCRが、APCの細胞表面に提示されるMHCクラスII分子と[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片との複合体に結合することができる、段階
からなる群より選択される段階を含む方法。
[15]CTLを誘導するための方法であって、
(a)CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞の両方を、[4]または[5]に記載のペプチドと接触させたAPCと共培養する段階;ならびに
(b)CD8陽性T細胞を、[4]または[5]に記載のペプチドと接触させたAPCと共培養する段階
からなる群より選択される段階を含む方法。
[16]MHCクラスII分子によって媒介される免疫応答を増強するための方法であって、
(a)[1]から[5]のいずれか1つに記載の1つまたは複数のペプチド;
(b)[6]に記載の1つまたは複数のポリヌクレオチド;
(c)[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示する1つまたは複数のAPC;
(d)[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPCを認識する1つまたは複数のTh1細胞;および
(e)上記(a)から(d)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を対象に投与する段階を含む方法。
[17]MHCクラスII分子と[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片との複合体を自らの表面に提示する、単離されたAPC。
[18][12]または[13]に記載の方法によって誘導されるAPC。
[19]APCの表面に提示された[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片を認識する、単離されたTh1細胞。
[20][14]に記載の方法によって誘導されるTh1細胞。
[21]がんに対する免疫応答を、それを必要とする対象において誘導する方法であって、
(a)[1]から[5]のいずれか1つに記載の1つまたは複数のペプチド;
(b)[6]に記載の1つまたは複数のポリヌクレオチド;
(c)[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示する1つまたは複数のAPC;
(d)[1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPCを認識する1つまたは複数のTh1細胞;および
(e)上記(a)から(d)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含有する組成物を対象に投与する段階を含む方法。
[22][1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドに対する抗体またはその免疫学的に活性な断片。
[23][1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むベクター。
[24][23]に記載の発現ベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞。
[25][1]から[5]のいずれか1つに記載のペプチド、[6]に記載のポリヌクレオチドまたは[22]に記載の抗体を含む、診断キット。
本発明の態様を実施または試験するにあたって、本明細書に記載の方法および材料と類似または等価の任意の方法および材料を使用することができるが、好ましい方法、装置および材料をここに記述する。しかしながら、本発明の材料および方法について記載する前に、本発明が本明細書で述べる特定の大きさ、形状、寸法、材料、方法論、プロトコル等は慣例的な実験法および最適化に応じて変更可能であるため、本発明がこれらに限定されないことが理解されるべきである。また、本記載で用いる用語は、特定のバージョンまたは態様を説明することだけを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図されず、本発明の範囲は付属の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されるべきである。
特に定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および学術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。しかしながら、矛盾する場合は、定義を含む本明細書が支配する。
「剤」および「組成物」という用語は、本明細書では、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を指すために互換的に使用される。医薬組成物に関するそのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに成分の任意の2つもしくはそれ以上の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または成分の1つもしくは複数の解離から、または成分の1つもしくは複数の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的または生理学的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
特に定義されない限り、「HLA−DR14」という用語はサブタイプを指し、その例には、HLA−DRB1*14:01、HLA−DRB1*14:02、HLA−DRB1*14:03、HLA−DRB1*14:04、HLA−DRB1*14:05、HLA−DRB1*14:06、HLA−DRB1*14:07、HLA−DRB1*14:08およびHLA−DRB1*14:10が含まれるが、これらに限定されない。
特に定義されない限り、「HLA−DR8」という用語はサブタイプを指し、その例には、HLA−DRB1*08:01、HLA−DRB1*08:02、HLA−DRB1*08:03、HLA−DRB1*08:04、HLA−DRB1*08:05、HLA−DRB1*08:06、HLA−DRB1*08:07、HLA−DRB1*08:10、HLA−DRB1*08:11およびHLA−DRB1*08:12が含まれるが、これらに限定されない。
特に定義されない限り、ペプチドに関連して使用される場合、「CTL誘導能」という語句は、抗原提示細胞上に提示された場合にCTLを誘導するペプチドの能力を指す。
特に定義されない限り、本明細書で使用する「キット」という用語は、試薬と他の材料の組合せに関して用いられる。キットは、マイクロアレイ、チップ、マーカー等を含み得ることが本明細書で企図される。「キット」という用語は、試薬および/または材料の特定の組合せに限定されることを意図しない。
特に定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術および学術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
以下で詳細に説明する本発明のペプチドは、「IMP−3ペプチド」または「IMP−3ポリペプチド」と称され得る。
IMP−3に由来するペプチドがTヘルパー1型(Th1)細胞によって認識される抗原として機能することを明らかにするため、IMP−3に由来するペプチド(配列番号:6)を、これらがMHCクラスII分子によってプロミスキャスに拘束される抗原エピトープであるかどうかを判定するために分析した。IMP−3に由来するプロミスキャスなMHCクラスII結合ペプチドの候補を、HLA−DR8、HLA−DR53、HLA−DR14およびHLA−DR9への結合親和性に基づいて同定した。これらのペプチドをロードした樹状細胞(DC)によるCD4+T細胞のインビトロ刺激後、以下のペプチドの各々を用いてTh1細胞を成功裏に樹立した:
IMP−3402−423−LP/QSETETVHLFIPALSVGAIIGK(配列番号:1)、および
IMP−3507−527−LP/GKTVNELQNLSSAEVVVPRDQ(配列番号:2)。
(a)配列番号:1または2のアミノ酸配列からの9個より多い連続するアミノ酸を有するアミノ酸配列;および
(b)1、2または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および/または付加されている(a)のアミノ酸配列。
MHCクラスII結合ペプチドの長さは一般に10〜30アミノ酸である。配列番号:1および2のアミノ酸配列はIMP−3のアミノ酸配列(配列番号:6)の一部からなるので、本発明のペプチドは以下の[1]〜[5]に記載のペプチドであり得る:
[1]10〜30アミノ酸長を有し、配列番号:6のアミノ酸配列の一部を含む単離されたペプチドであって、
(a)配列番号:1または2のアミノ酸配列から選択される9を超えるアミノ酸長を有する連続するアミノ酸配列;および
(b)1、2または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および/または付加されている(a)のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Th1細胞を誘導する能力を有するペプチド;
[2]前記ペプチドまたはその断片が少なくとも2種類のMHCクラスII分子に結合する能力を有する、[1]に記載の単離されたペプチド;
[3]前記MHCクラスII分子がHLA−DR8、HLA−DR53、HLA−DR14およびHLA−DR9からなる群より選択される、[2]に記載の単離されたペプチド;
[4]前記ペプチドが、IMP−3特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)誘導能を有するペプチドのアミノ酸配列を含む、[1]から[3]のいずれか1つに記載の単離されたペプチド;ならびに
[5]
(a)配列番号:1および2からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに
(b)1、2または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および/または付加されている(a)のアミノ酸配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、[4]に記載の単離されたペプチド。
それゆえ、いくつかの態様において、本発明は、配列番号:6のアミノ酸配列の部分アミノ酸配列からなる30アミノ酸残基未満のペプチドであって、配列番号:1または2のアミノ酸配列を含むペプチドを提供する。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、トレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)(例えばCreighton,Proteins 1984参照)。
例えば、本発明は、HLAクラスII抗原に結合し、Th1細胞誘導能を有し、配列番号:1および2からなる群より選択されるアミノ酸配列において1、2または数個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列を含む、31、30、29、28、27または26未満のアミノ酸長の単離されたペプチドを提供する。
これらのペプチドはまた、APCと接触するかまたはAPCに導入された場合、APC中でプロセシングされて、プロセシングされた断片をその上に提示し得る。例えば、本発明のペプチドは、APCの表面に提示される通常11〜26(典型的には15〜25)アミノ酸残基からなる断片にプロセシングされ得る。
したがって、好ましい態様では、配列番号:1のアミノ酸配列を有するペプチドを、誘導の前にHLA−DR8、HLA−DR14またはHLA−DR53を有すると同定された対象においてTh1細胞の誘導のために使用し得る。同様に、配列番号:2のアミノ酸配列を有するペプチドを、誘導の前にHLA−DR9またはHLA−DR14を有すると同定された対象においてTh1細胞の誘導のために使用し得る。
本発明のペプチドは周知の技術を用いて調製することができる。例えば、本発明のペプチドは、組換えDNA技術または化学合成を用いて、合成によって調製することができる。本発明のペプチドは、個別にまたは2もしくはそれ以上のペプチドからなるより長いポリペプチドとして合成することができる。本発明のペプチドを、次に、他の天然の宿主細胞タンパク質およびその断片、または他の何らかの化学物質を実質的に含まないようにするために、単離する、すなわち精製することができる。
(i)Peptide Synthesis,Interscience,New York,1966;
(ii)The Proteins,Vol.2,Academic Press,New York,1976;
(iii)「ペプチド合成」(日本語)、丸善、1975;
(iv)「ペプチド合成の基礎と実験」(日本語)、丸善、1985;
(v)「医薬品の開発」(日本語)、続第14巻(ペプチド合成)、広川書店、;
(vi)国際公開第99/67288号;および
(vii)Barany G.& Merrifield R.B.,Peptides Vol.2,「Solid Phase Peptide Synthesis」,Academic Press,New York,1980,100−118。
本発明はまた、本発明の前記ペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドも提供する。これらには、天然のIMP−3遺伝子(GenBankアクセッション番号NM_006547.2(配列番号:5))に由来するポリヌクレオチド、ならびにその保存的に改変されたヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドが含まれる。本明細書では、「保存的に改変されたヌクレオチド配列」という語句は、同一または本質的に同一のアミノ酸配列をコードする配列を指す。遺伝暗号の縮重に起因して、数多くの機能的に同一の核酸が所与のタンパク質をコードする。例えば、コドンGCA、GCC、GCGおよびGCUはすべて、アミノ酸アラニンをコードする。したがって、アラニンがコドンによって特定されるあらゆる位置で、コドンを、コードされるポリペプチドを変化させることなく前述した対応するコドンのいずれかに変化させることができる。そのような核酸変異は、保存的に改変された変異の一種である、「サイレント変異」である。ペプチドをコードする本明細書のあらゆる核酸配列は、核酸のあらゆる可能なサイレント変異も表す。当業者は、核酸中の各々のコドン(通常メチオニンの唯一のコドンであるAUG、および通常トリプトファンの唯一のコドンであるTGGを除く)を、機能的に同一の分子を生じるように改変できることを認識する。したがって、ペプチドをコードする核酸の各サイレント変異は、各々の開示される配列において暗黙のうちに表現される。
本発明はまた、HLAクラスII抗原と本発明のペプチドまたはその断片との間で形成される複合体を自らの表面に提示する抗原提示細胞(APC)も提供する。本発明のペプチドと接触させることによって得られるAPCは、治療および/または予防の対象である患者に由来することができ、それだけでまたは本発明のペプチド、Th1細胞またはCTLを含む他の薬剤と組み合わせてワクチンとして投与することができる。
a:第1の対象からAPCを回収する段階、
b:段階aのAPCを本発明のペプチドと接触させる段階、および
c:ペプチドをロードしたAPCを第2の対象に投与する段階
を含みうる。
本発明のペプチドのいずれかに対して誘導されるTh1細胞は、インビボでがん細胞を標的とするCTLを含むエフェクター細胞のいずれかの免疫応答を強化し、したがってペプチド自体と同様の方法で、ワクチンとして役立つ。そこで、本発明はまた、本発明のペプチドのいずれかによって特異的に誘導されるまたは活性化される単離されたTh1細胞も提供する。
本発明はまた、T細胞受容体(TCR)のサブユニットを形成することができる1つまたは複数のポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを含有する組成物、およびこれを使用する方法を提供する。そのようなTCRサブユニットは、IMP−3ペプチドを提示するAPCに対する特異性をCD4+T細胞に付与するTCRを形成する能力を有する。当技術分野において公知の方法を用いることにより、本発明のペプチドによって誘導されるTh1細胞のTCRサブユニットとしてα鎖およびβ鎖の核酸を同定することができる(国際公開第2007/032255号およびMorgan et al.,J Immunol,171,3288(2003))。誘導体TCRは、IMP−3ペプチドを提示するAPCに高い結合力で結合することができ、場合により効率的なサイトカイン産生を媒介することができる。
本発明の方法および組成物ががんの「治療」に関連して有用性を有する限り、治療が臨床上の利益、例えばIMP−3遺伝子の発現の低下、または対象におけるがんの大きさ、有病率または転移能の低減を導く場合、治療は「有効」とみなされる。治療が予防的に適用される場合、「有効」は、がんの形成を遅延させるもしくは予防するまたはがんの臨床症状を予防するもしくは軽減することを意味する。有効性は、特定の腫瘍型を診断するまたは治療するための任意の公知の方法に関連して決定される。
本発明の方法および組成物ががんの「予防」(preventionおよびprophylaxis)に関連して有用性を有する限り、そのような用語は、本明細書では、疾患による死亡率または罹患率の負荷を低減させる任意の行為を指すために互換的に使用される。予防(preventionおよびprophylaxis)は、「一次、二次および三次予防レベルで」行われ得る。一次予防(preventionおよびprophylaxis)は疾患の発生を回避し、一方二次および三次レベルの予防(preventionおよびprophylaxis)は、疾患の進行および症状の出現の予防(preventionおよびprophylaxis)、ならびに機能を回復させ、疾患に関連する合併症を減少させることによって既存の疾患の負の影響を低減することを目指す活動を包含する。あるいは、予防(preventionおよびprophylaxis)は、特定の障害の重症度を軽減すること、例えば腫瘍の増殖および転移を低減すること、血管新生を減少させることを目指す広範囲の予防的治療を含む。
(a)本発明のペプチド、
(b)本明細書で開示するようなペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド、
(c)本発明のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPC、および
(d)本発明のTh1細胞
の中から選択される有効成分の使用を提供する。
(a)本発明のペプチド、
(b)本明細書で開示するようなペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド、
(c)本発明のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPC、および
(d)本発明のTh1細胞
の中から選択される有効成分を提供する。
(a)本発明のペプチド、
(b)本明細書で開示するようなペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド、
(c)本発明のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPC、および
(d)本発明のTh1細胞
の中から選択される有効成分と医薬的または生理学的に許容される担体を製剤化する段階を含む方法または工程を提供する。
(a)本発明のペプチド、
(b)本明細書で開示するようなペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド、
(c)本発明のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPC、および
(d)本発明のTh1細胞
の中から選択される有効成分を医薬的または生理学的に許容される担体と混合する段階を含む方法または工程も提供する。
本発明のペプチドは、薬剤もしくは医薬組成物として直接投与することができるか、または必要な場合は、従来の製剤方法によって製剤化される。後者の場合、本発明のペプチドに加えて、薬剤に通常使用される担体、賦形剤などが、特に制限されることなく適宜含まれ得る。そのような担体の例には、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝液、培養液などが含まれるが、これらに限定されない。さらに、薬剤または医薬組成物は、必要に応じて、安定剤、懸濁液、防腐剤、界面活性剤などを含有し得る。本発明の薬剤または医薬組成物は抗がん目的に用いることができる。
本発明の別の態様では、本発明のペプチドはまた、医薬的に許容される塩の形態で投与し得る。好ましい塩の例には、アルカリ金属との塩、金属との塩、有機塩基との塩、有機酸(例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸等)との塩、および無機酸(例えば塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等)との塩が含まれる。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」という語句は、化合物の生物学的有効性および特性を保持し、無機酸または無機塩基、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等との反応によって得られる塩を指す。
本発明の薬剤または医薬組成物はまた、本明細書で開示するペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチドを含有し得る。本明細書では、「発現可能な形態で」という語句は、ポリヌクレオチドが、細胞内に導入された場合、抗腫瘍免疫を誘導するポリペプチドとしてインビボで発現されることを意味する。例示的な態様では、関心対象のポリヌクレオチドの核酸配列は、ポリヌクレオチドの発現に必要な調節エレメントを含む。ポリヌクレオチドは、標的細胞のゲノムへの安定な組み込みを達成するのに必要なものを備え得る(相同組換えカセットベクターの説明に関しては、例えばThomas KR & Capecchi MR,Cell 1987,51:503−12参照)。例えば、Wolff et al.,Science 1990,247:1465−8;米国特許第5,580,859号;同第5,589,466号;同第5,804,566号;同第5,739,118号;同第5,736,524号;同第5,679,647号;および国際公開第98/04720号参照。DNAに基づく送達技術の例には、「裸のDNA」、促進(ブピバカイン、ポリマー、ペプチド媒介性)送達、カチオン性脂質複合体、および粒子媒介性(「遺伝子銃」)または圧力媒介性送達が含まれる(例えば米国特許第5,922,687号参照)。
本発明のペプチドおよびそのようなペプチドをコードするポリヌクレオチドは、本発明のAPCおよびTh1細胞を誘導するために使用できる。本発明のAPCはまた、本発明のTh1細胞を誘導するためにも使用できる。ペプチド、ポリヌクレオチドおよびAPCは、任意の他の化合物がこれらのTh1細胞誘導能を阻害しない限り、任意の他の化合物と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明の前記薬剤または医薬組成物のいずれかを、Th1細胞を誘導するために使用でき、それに加えて、ペプチドおよびポリヌクレオチドを含むものも、以下で論じるようにAPCを誘導するために使用できる。
本発明は、本発明のペプチドまたは本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドを使用してAPCを誘導する方法を提供する。APCの誘導は、「V.抗原提示細胞」の章で上述したように実施することができる。本発明はまた、Th1細胞誘導能を有するAPCを誘導するための方法も提供し、前記APCの誘導は、「V.抗原提示細胞」、前出の項目でも言及されている。
(a)APCを本発明のペプチドとインビトロ、エクスビボまたはインビボで接触させる段階;および
(b)本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階
の1つを含み得る方法を提供する。
あるいは、本発明は、Th1細胞誘導能を有するAPCを誘導するための方法であって、
(a)APCを本発明のペプチドと接触させる段階;および
(b)本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階
からなる群より選択される段階を含む方法を提供する。
さらに、本発明は、本発明のペプチド、本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドまたは本発明のペプチドもしくはその断片を提示するAPCを用いてTh1細胞を誘導するための方法を提供する。本発明はまた、本発明のペプチドとHLAクラスII抗原の複合体を認識するT細胞受容体(TCR)サブユニットを形成することができるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを使用してTh1細胞を誘導するための方法も提供する。好ましくは、Th1細胞を誘導するための方法は:
a:CD4陽性T細胞を、HLAクラスII抗原と本発明のペプチドまたはその断片との複合体を自らの表面に提示する抗原提示細胞と接触させる段階、および
b:TCRが本発明のペプチドまたはその断片とHLAクラスII抗原の複合体を認識するまたは複合体に結合することができる、TCRサブユニットの両方をコードするポリヌクレオチドまたはTCRサブユニットの各々をコードするポリヌクレオチドをCD4陽性T細胞に導入する段階
からなる群より選択される少なくとも1つの段階を含む。
a:対象からAPCを回収する段階;
b:段階aのAPCを本発明のペプチドと接触させる段階;
c:段階bのAPCをCD4+T細胞と混合し、Th1細胞を誘導するために共培養する段階;および
d:段階cの共培養物からCD4+T細胞を回収する段階。
を含み得る。
さらに、Th1細胞は、TCRが本発明のペプチドまたはその断片とHLAクラスII抗原の複合体に結合することができる、TCRサブユニットの両方をコードするポリヌクレオチドまたはTCRサブユニットの各々をコードするポリヌクレオチドをCD4陽性T細胞に導入することによって誘導できる。そのような形質導入は、「VII.T細胞受容体(TCR)」の章で上述したように実施することができる。
a:CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞の両方を、本発明のペプチドと接触させたAPCと共培養する段階;ならびに
b:CD8陽性T細胞を本発明のペプチドと接触させたAPCと共培養する段階。
からなる群より選択される少なくとも1つの段階を含む方法を提供する。
i)治療されるべきがんを有する対象から得たがん細胞または組織におけるIMP−3の発現レベルを測定する段階;
ii)IMP−3の発現レベルを正常対照と比較する段階;および
iii)上記(a)〜(d)からなる群より選択される少なくとも1つの成分を、正常対照と比較してIMP−3を過剰発現するがんを有する対象に投与する段階。
を含み得る方法を提供する。
翻訳産物に基づきIMP−3遺伝子の発現レベルを検出する別の方法として、IMP−3タンパク質に対する抗体を用いた免疫組織化学分析を介して染色の強度を測定し得る。すなわち、この測定では、強い染色は、タンパク質の存在/レベルの増大、および同時に、IMP−3遺伝子の高い発現レベルを指す。
a)治療されるべきがんを有することが疑われる対象から得たがん細胞または組織におけるIMP−3の発現レベルを測定する段階;
b)IMP−3の発現レベルを正常対照レベルと比較する段階;
c)IMP−3の発現レベルが正常対照レベルと比較して増大している場合、対象を、治療されるべきがんを有すると診断する段階;および
d)段階c)において、対象が治療されるべきがんを有すると診断された場合、その対象をがん治療のために選択する段階。
を含む方法を提供する。
a)治療されるべきがんを有することが疑われる対象から得たがん細胞または組織におけるIMP−3の発現レベルを測定する段階;
b)IMP−3の発現レベルをがん性対照レベルと比較する段階;
c)IMP−3の発現レベルががん性対照レベルと類似または同等である場合、対象を、治療されるべきがんを有すると診断する段階;および
d)段階c)において、対象が治療されるべきがんを有すると診断された場合、その対象をがん治療のために選択する段階。
を含む。
(a)IMP−3遺伝子のmRNAを検出するための試薬;
(b)IMP−3タンパク質を検出するための試薬;および
(c)IMP−3タンパク質の生物学的活性を検出するための試薬
の群より選択される。
本発明はさらに、本発明のペプチドに結合する抗体を提供する。好ましい抗体は、本発明のペプチドに特異的に結合し、他のペプチドには結合しない(または弱く結合する)。あるいは、抗体は、本発明のペプチドならびにそのホモログに結合する。本発明のペプチドに対する抗体は、がんの診断アッセイおよび予後判定アッセイならびに画像化法において使用され得る。同様に、そのような抗体は、IMP−3ががん患者において発現されるまたは過剰発現される限り、他のがんの治療、診断および/または予後判定において使用され得る。さらに、細胞内で発現される抗体(例えば一本鎖抗体)は、IMP−3の発現が関与するがんを処置する際に治療的に使用され得、その例には、膀胱がん、子宮頸がん、胆管細胞がん、慢性骨髄性白血病、大腸がん、直腸がん、食道がん、びまん性胃がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん(SCLC)、リンパ腫、骨肉腫、卵巣がん、腎臓がん、軟部組織腫瘍、精巣腫瘍およびHNCが含まれるが、これらに限定されない。
本発明によれば、本発明のポリペプチドの完全なペプチドおよび部分ペプチドは免疫化抗原として役立ち得る。適切な部分ペプチドの例には、例えば本発明のペプチドのアミノ(N)末端断片またはカルボキシ(C)末端断片が含まれる。
上記免疫細胞と骨髄腫細胞を公知の方法に従って、例えばMilstein et al.の方法(Galfre and Milstein,Methods Enzymol 73:3−46(1981))に従って融合させることができる。
あるいは、抗体を産生する、免疫リンパ球などの免疫細胞をがん遺伝子によって不死化し、モノクローナル抗体を調製するために使用してもよい。
本発明によるペプチドの検出または測定の方法は、ペプチドを特異的に検出または測定することができるため、この方法はペプチドを用いる様々な実験で使用することができる。
本発明はまた、本発明のペプチドをコードするヌクレオチドを導入するベクターおよび宿主細胞も提供する。本発明のベクターは、本発明のペプチドを発現するためまたは遺伝子治療のために本発明のヌクレオチドを投与するための、宿主細胞における本発明のヌクレオチド、特にDNAの担体として有用である。
細胞株
抗原提示細胞(APC)として、DR4(DRB1*04:05)、L−DR4;DR8(DRB1*08:03)、L−DR8;DR9(DRB1*09:01)、L−DR9;DR15(DRB1*15:02)、L−DR15;DR53(DRB4*01:03)、L−DR53;またはDP5(DPB1*05:01)、L−DP5を発現するように遺伝的に操作されたマウス線維芽細胞株(L細胞)を使用した。抗原ペプチド輸送体(TAP)欠失およびHLA−A2陽性細胞株T2は、理研細胞材料開発室(Cell Bank)(筑波、日本)より購入した。
潜在的なプロミスキャスHLAクラスIIに結合するヒトIMP−3由来ペプチドを予測するため、近年開発されたコンピュータアルゴリズム(IEDB解析リソース、コンセンサス法、tools.immuneepitope.org/analyze/html/mhc_II_binding.html)でヒトIMP−3タンパク質のアミノ酸配列を解析した(Wang P et al.BMC Bioinformatics 2010;11:568.Wang P et al.PLoS Comput Biol 2008;4:e1000048)。プログラムは、IMP−3タンパク質全体を包含する15アミノ酸長配列のオフセットを解析した。DRB1*09:01、DRB1*04:05またはDRB1*15:02アリルによってコードされる複数のHLAクラスII分子についてオーバーラップする高いコンセンサスパーセンタイル順位を有し、かつIMP−3由来の9merCTLエピトープ(IMP−3−A24508−516およびIMP−3−A2515−523)を含む22アミノ酸長および21アミノ酸長ペプチドである、IMP−3402−423長鎖ペプチド(LP)(QSETETVHLFIPALSVGAIIGK:配列番号:1)およびIMP−3507−527−LP(GKTVNELQNLSSAEVVVPRDQ:配列番号:2)を選択して合成した(図1および表1)。
HLA−A2(IMP−3−A2515−523)(Tomita Y,et al.,Cancer Sci 2011;102:71−8)またはHLA−A24(IMP−3−A24508−516)(Suda T,et al.,Cancer Sci 2007;98:1803−8.)によって提示される2つのヒトIMP−3由来短鎖ペプチド(SP)および2つのLP(IMP−3402−423−LPおよびIMP−3507−527−LP)を合成した(MBL、名古屋、日本;純度>95%;図1B)。HLA−A2(HIV−A2)に結合するヒト免疫不全ウイルス(HIV)−SPを陰性対照SPとして使用した(Tomita Y,et al.,Cancer Sci 2011;102:71−8;Tomita Y,et al.,Cancer Sci 2011;102:697−705)。ペプチドを10μg/μLの濃度でジメチルスルホキシドに溶解し、−80℃に保管した。組換え全長IMP−3タンパク質はProSci社から購入した(カルフォルニア、アメリカ:純度>90%)。組換えヒト全長IMP−3タンパク質をpET28aベクター(Novagen)を用いて大腸菌(Escherichia coli)BL21によって発現させ、かつ精製した組換えヒトIMP−3タンパク質は、対照として使用した。
健常ドナーからPBMCを採取し、使用するための研究プロトコルは、熊本大学の治験審査委員会によって承認された。本発明者らは、書面によるインフォームドコンセントを得た4名の健常ドナーから、PBMCを得た。HLA−A、DRB1およびDPB1アリルの遺伝子型判定はHLA研究所(京都、日本)で行われた(表2)。抗原特異的CD4+T細胞の誘導を、いくつか変更を加えて、以前に述べられているように行った(Zarour HM,et al.,Cancer Res 2000;60:4946−52)。CD4+T細胞を、磁気マイクロビーズを用いて陽性選択によってPBMCから精製した(Miltenyi Biotec,Auburn,CA,USA)(Inoue M,et al.,Int J Cancer 2010;127:1393−403)。単球由来の樹状細胞(DC)を、以前に述べられているように(Harao M,et al.Int J Cancer 2008;123:2616−25)インビトロ培養によってCD14+細胞から生成し、抗原提示細胞(APC)として使用して、抗原特異的CD4+T細胞を誘導した。DC(1×104個細胞/ウェル)を10μg/mLのLPで3時間パルスし、放射線照射して(45Gy)、その後96ウェル平底培養プレートの各ウェルにおいて5%ヒト補体除去血漿を添加したAIM−V 200μL中のCD4+T細胞(3×104個細胞/ウェル)と混合した。7日後、培地の半分を各培養物から除去し、ペプチド(10μg/mL)パルスした、放射線照射(50Gy)自己PBMC(1×105個細胞/ウェル)および5ng/mLの組換えヒトインターロイキン7(rhIL−7)を含む新鮮培地(100μL/ウェル)を添加した。ペプチドでの2回目の刺激の2日後に、rhIL−2を各ウェルに添加した(10IU/mL)。1週間後、各ウェル中の刺激したCD4+T細胞を、IFN−γ ELISPOTアッセイにおいて特異性について分析した。コグネイトペプチドに特異的応答を示すT細胞を24ウェルプレートに移し、rhIL−2(20IU/mL)およびrhIL−7(5ng/mL)を添加した培地中、ペプチドでパルスした放射線照射自己PBMC(1×106個細胞/ウェル)を用いて週1回の間隔で再刺激した。場合によっては、T細胞は、以前に述べられているように、さらなる研究のために限界希釈によってクローン化した(Tabata H,et al.,Hum Immunol 1998;59:549−60)。
ペプチドまたはタンパク質でパルスした抗原提示細胞(APC)に対するTh細胞の免疫応答を、以前に述べられているように(Tomita Y et al.Cancer Sci 2011;102:697−705)IFN−γ酵素結合免疫スポット(ELISPOT)アッセイ(BD Biosciences)によって評価した。簡単に述べると、ペプチドでパルスしたPBMC(3×104個細胞/ウェル)での刺激後の3×104のバルクCD4+T細胞、またはペプチドでパルスしたHLA−DRを発現するL細胞(5×104個細胞/ウェル)での刺激後の1×104のバルクCD4+T細胞当たりの、IFN−γを産生するペプチド特異的CD4+T細胞の頻度を分析した。抗原提示に関与するHLA分子による拘束性を決定するため、抗原誘導性IFN−γ産生のブロッキングを、抗HLA−DRモノクローナル抗体(mAb)(L243、Biolegend)、抗HLA−DP mAb(B7/21、Abcam)、抗ヒトHLA−DQ mAb(SPV−L3、Abcam)または抗HLAクラスI mAb(W6/32、Abcam)を添加することによって検査した。すべてのmAbを5μg/mLの最終濃度で使用した。IFN−γ ELISPOTアッセイのすべての評価は2連または3連に実施し、結果は平均+/−SDとして表示した。
HLA−DR拘束性IMP−3507−527−LP特異的バルクTh細胞およびTh細胞クローン(Th−クローン、1×104個細胞/ウェル)を、96ウェル培養プレートにおいてコグネイトペプチドの存在下で自己PBMC(3×104個細胞/ウェル)と培養した。24時間後、培養上清を採取し、サイトカイン(IL−2、IFN−γ、GM−CSF、TNF−α、IL−4およびIL−17)レベルを、Bio−Plexシステム(Bio−Rad)を製造者の使用説明書に従って使用して測定した。
ペプチドによって刺激された脱顆粒CD4+Tリンパ球を同定するため、細胞表面上のCD107aをフローサイトメトリによって分析した(Rubio V et al.Nat Med 2003;9:1377−82.Betts MR,et al.J Immunol Methods 2003;281:65−78)。簡単に述べると、CD107a動員アッセイを以前に述べられているように実施した(Tomita Y et al.Cancer Sci 2011;102:71−8)。コグネイトLPまたは対照LP(1μg/mL)を刺激剤として添加し、FITC標識抗ヒトCD107a mAbまたはFITC標識アイソタイプ対照マウスIgG1およびモネンシンを各ウェルに添加した。細胞を37℃で5時間培養した。培養後、ペプチドで刺激したTh細胞をPE結合抗ヒトCD4抗体(eBioscience,San Diego,CA)で染色し、FACScan(BD Biosciences、Bedford、MA)フローサイトメーターで分析した。
末梢単球由来樹状細胞(DC)は、以前に述べられているように生成した。DCは20μg/mLのIMP−3507−527−LPで3時間パルスした。その後0日目に細胞を放射線照射し(45Gy)、単離されたCD8+T細胞と共にインキュベートした。7日目および14日目において、ペプチドをロードした自己DCで2回追加刺激を行った。最後の刺激の6日後に、IMP−3−A2515−523SPパルスしたT2細胞(2×104個細胞/ウェル)での刺激後にIFN−γ産生CD8+T細胞(1×105個細胞/ウェル)の数をELISPOTアッセイによって計数した。
HLA−A2(HHD)トランスジェニックマウス(Tgm)は、F.A.Lemonnier博士の厚意により提供された(Firat H, et al.,Eur J Immunol 1999;29:3112−21.Jung KO,et al.J Virol 2012;86:7616−24)。マウスに、7日の間隔で、不完全フロインドアジュバント(IFA)中に乳化したIMP−3507−527−LP溶液(HLA−A2 Tgm、100μg/マウス)を尾の基部で皮内注射した。IMP−3507−527−LPでの2回目のワクチン接種の7日後に、鼠径リンパ節からCD8+T細胞を磁気マイクロビーズ(Miltenyi Biotec,Auburn,CA,USA)による陽性選択により単離した。IMP−3−A2515−523SPパルスした骨髄由来のDC(BM−DC、2×104個細胞/ウェル)での刺激後にIFN−γ産生CD8+T細胞(1×105個細胞/ウェル)の数をエクスビボELISPOTアッセイによって計数した(Harao M,et al.,Int J Cancer 2008;123:2616−25.;Inoue M,et al.,Immunol Lett 2009;126:67−72)。
本発明者らは、データを、両側スチューデントt検定(棒グラフ)、またはノンパラメトリックのマン−ホイットニーU検定(散布図)によって比較した。すべての検定に関してP値<0.05の差を統計的に有意とみなした。
CTLエピトープを含む潜在的なプロミスキャスHLAクラスII結合IMP−3長鎖ペプチドの予測および選択
IMP−3の潜在的かつプロミスキャスなHLAクラスII結合Th細胞エピトープを同定するため、本発明者らは、最初に、近年開発されたコンピュータアルゴリズムを用いて(図1Aおよび表1)(Wang P,et al.BMC Bioinformatics2010;11:568.Wang P,et al.PLoS Comput Biol 2008;4:e1000048)、IMP−3のアミノ酸配列を調べた。ある領域であるIMP−3402−423−LPペプチドが、既知のCTLエピトープ配列を含まないが、コンピュータアルゴリズムによって強力なプロミスキャスHLAクラスII結合ペプチドと予測された。コンピュータアルゴリズムによって強力なプロミスキャスHLAクラスII結合ペプチドと予測された、別の領域であるIMP−3507−527−LPは、HLA−A2またはA24拘束性CTLによって認識されるCTLエピトープに近位であった(図1B)。それゆえ、本発明者らは、日本人において頻度の高いHLAクラスII分子であるHLA−DR9、HLA−DR4およびHLA−DR15に対して強い結合親和力を有すると予測され、かつそれらのうちの1つはHLA−A2またはHLA−A24拘束性CTLによって認識される9merペプチドを含む、2つの候補LP、IMP−3402−423−LPおよびIMP−3507−527−LPを、その後の分析のために合成した。
健常ドナーのPBMCから単離したCD4+T細胞を、週1回の間隔で、IMP−3402−423−LPでパルスした自己DCおよびPBMCで刺激した。少なくとも3回の刺激後、培養したCD4+T細胞のIMP−3402−423−LP特異的応答をIFN−γ ELISPOTアッセイによって調べた。HLA−DR53陽性の健常ドナー(HD1)において、生成されたTh細胞は、HLA−DR依存的にIMP−3402−423−LPでパルスしたPBMCに応答して有意な量のIFN−γを産生した。バルクTh細胞は、IMP−3402−423−LPでパルスしたL−DR53細胞をHLA−DR依存的に特異的に認識したが、パルスしなかったL−DR53細胞またはIMP−3402−423−LPでパルスしたL−DR4細胞は認識しなかった(図2A)。これらの結果は、IMP−3402−423−LPが、HLA−DR53によって提示されたことを示す。他のHLAクラスII分子によって拘束されるTh細胞において、IMP−3402−423−LPが応答を誘導するかどうかを調べるために、他の健常ドナーからのCD4+T細胞を試験した。本発明者らは、IMP−3402−423−LPが、HLA−DR8(DRB1*08:03)拘束性Th細胞およびHLA−DR(DRB1*08:03または14:05)拘束性バルクTh細胞を生成することを確認した(図2BおよびC)。したがって、IMP−3402−423−LPがHLA−DR53、HLA−DR8および他のHLA−DR分子と結合することは、IMP−3402−423−LPが、高頻度HLAクラスII分子(Saito S,et al.,Tissue Antigens 2000;56:522−9.;Mack SJ,et al.,Tissue Antigens 2000;55:383−400)によって提示されるプロミスキャスなTh細胞エピトープであることを示唆する。
本発明者らは続けて、DCがIMP−3タンパク質を取り込み、プロセシングして、IMP−3特異的Thクローンを刺激するかどうかを評価した。組換えIMP−3タンパク質をロードしたDCを調製し、IFN−γ ELISPOTアッセイにおけるAPCとして使用した(Tomita Y,et al.,Cancer Sci 2011;102:71−8.);Harao M,et al.,Int J Cancer 2008;123:2616−25.)。HLA−DR9拘束性IMP−3507−527−LP反応性Thクローンは、IMP−3タンパク質をロードしたDCを効率よく認識したが、対照タンパク質をロードしたDCは認識しなかった。このことは、このエピトープが天然にプロセシングされかつHLA−DR9分子によって提示されることを示している(図3A)。HLA−DR53拘束性IMP−3402−423−LP反応性Thクローンは、IMP−3タンパク質をロードしたDCをHLA−DR依存的に効率よく認識したが、対照タンパク質をロードしたDCは認識しなかった。このことは、このエピトープもまた天然にプロセシングされかつHLA−DR53分子によって提示されることを示している(図3B)。要約すると、これらの結果は、IMP−3402−423−LPおよびIMP−3507−527−LPが、IMP−3タンパク質から天然にプロセシングされかつDCによって提示されることを示している。
IMP−3−LP反応性Th細胞をさらに特徴づけるため、本発明者らは、Bio−Plexシステムを用いて、コグネイトペプチドによる刺激に応答して放出されたいくつかのサイトカインのレベルを測定した。HD3由来IMP−3507−527−LP特異的バルクTh細胞は、コグネイトペプチドでの再刺激後に、大量のIFN−γ、TNF−α、IL−2およびGM−CSFを産生したが、IL−4およびIL−17の産生はより少なく、このことは、Th1分極特性を示した(図4A)。以前に抗ウイルス性CD4+エフェクターT細胞および腫瘍浸潤性CD4+リンパ球について示されたのと同様に(Casazza JP,et al.,J Exp Med 2006;203:2865−77.;Attig S,et al.,Cancer Res 2009;69:8412−9.;Widenmeyer M, et al.,Int J Cancer 2012;131:140−9.;Martorelli D,et al.,Int Rev Immunol 2010;29:371−402)、細胞傷害性マーカーCD107aも、コグネイトペプチドで刺激したIMP−3402−423−LP特異的およびIMP−3507−527−LP特異的バルクTh細胞上で検出された(図4B)。これらのデータは、IMP−3特異的Th細胞が、ヘルパー機能だけでなく、直接の細胞傷害活性を提供することを示唆し、これらはどちらもがん免疫療法のために有益である。
インビトロでIMP−3−A2515−523特異的CTLを誘導するIMP−3507−527−LPの能力を評価するために、週1回の間隔で健常ドナーのPBMCから単離したCD8+T細胞をIMP−3507−527−LPでパルスした自己DCで刺激した。少なくとも3回の刺激後、CD8+T細胞は、HLA−A2陽性健常ドナー(HD1およびHD4)において、IMP−3515−523−SPでパルスしたT2細胞に対する応答で大量のIFN−γを産生した(図5A)。
IMP−3−A2515−523特異的CTLをプライミングするIMP−3507−527−LPの能力を、エクスビボIFN−γ ELISPOTアッセイで調べた。HLA−A2 Tgmを、IFA中に乳化したIMP−3507−527−LPで2回免疫した。IMP−3507−527−LPでワクチン接種したHLA−A2 TgmのCD8+T細胞は、IMP−3−A2515−523 SPでパルスしたBM−DCでの刺激に応答してIFN−γを特異的に産生した(図5B)。これらの結果は、IMP−3507−527−LPの取込み後、APCがHLA−A2 TgmにおいてインビボでIMP−3−A2515−523 SP特異的CTLをクロスプライミングすることができることを示唆する。
腫瘍の異なった型に対するIMP−3−A2515−523SPおよびIMP−3−A24508−516SPを用いたいくつかの第I/II相臨床試験が行われている。(Mizukami Y,et al.,Cancer Sci 2008;99:1448−54.;Kono K,et al.,Cancer Sci 2009;100:1502−9.;Kono K,et al.,J Transl Med 2012;10:141)。これらの試験の結果は、いくらかの進行がん患者には、有望である。それゆえ、本発明者らは、ペプチドワクチン免疫療法のさらなる発展のために、抗原特異的Th1細胞およびCTLの両方を誘導するLPを同定することを試みた。
本発明者らは、2つのプロミスキャスなIMP−3由来Th細胞エピトープペプチドを同定した。それらのうちの1つは、HLA−A2拘束性CTLエピトープおよびHLA−A24拘束性CTLエピトープの両方を含む。本発明者らは、HLAクラスII分子との関連において、IMP−3402−423−LPおよびIMP−3507−527−LPが天然にプロセシングされ、細胞表面上に提示されることを確認した。本発明者らはまた、IMP−3507−527−LP特異的CD4+T細胞がTh1分極特性を有することを実証し、IMP−3−LPによって誘導されたCD4+T細胞が、がん免疫療法のために有益な特性を有することを示唆した。
LPの最近の研究では、LPの持続性交差提示のため、抗腫瘍CTL免疫の誘導において、天然CTLエピトープを含むワクチンが、最小限のCTLエピトープからなるワクチンに勝ることを示している(Melief CJ,et al.,Nat Rev Cancer 2008;8:351−60.;Bijker MS,et al.,Eur J Immunol 2008;38:1033−42.;Chauvin JM,et al.,J Immunol 2012;188:2102−10)。本発明者らは、IMP−3507−527−LPおよびIMP−3−A2515−523−SPとの間のIMP−3−A2515−523特異的CTL誘導能については未だ比較していない。これは、将来の研究で評価されるであろう。
Claims (25)
- 10〜30アミノ酸長を有し、配列番号:6のアミノ酸配列の一部を含む単離されたペプチドであって、
(a)配列番号:1または2のアミノ酸配列から選択される9を超えるアミノ酸長を有する連続するアミノ酸配列;ならびに
(b)(a)のアミノ酸配列において1、2または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および/または付加されているアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、Tヘルパー1型(Th1)細胞を誘導する能力を有する、ペプチド。 - 前記ペプチドまたはその断片が少なくとも2種類のMHCクラスII分子に結合する能力を有する、請求項1に記載の単離されたペプチド。
- 前記MHCクラスII分子が、HLA−DR8、HLA−DR53、HLA−DR14およびHLA−DR9からなる群より選択される、請求項2に記載の単離されたペプチド。
- IMP−3特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)誘導能を有するペプチドのアミノ酸配列を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の単離されたペプチド。
- (a)配列番号:1および2からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに
(b)(a)のアミノ酸配列において1、2または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および/または付加されているアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の単離されたペプチド。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド。
- (i)Th1細胞、
(ii)CTL、
(iii)Th1細胞を誘導する能力を有する抗原提示細胞(APC)、および
(iv)CTLを誘導する能力を有するAPC
からなる群より選択される細胞の少なくとも1つを誘導するための組成物であって、請求項1から5のいずれか一項に記載の1つもしくは複数のペプチド、またはそれらをコードする1つもしくは複数のポリヌクレオチドを含む、組成物。 - (a)請求項1から5のいずれか一項に記載の1つまたは複数のペプチド;
(b)請求項6に記載の1つまたは複数のポリヌクレオチド;
(c)請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示する1つまたは複数のAPC;
(d)請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPCを認識する1つまたは複数のTh1細胞;および
(e)前記(a)から(d)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含有し、ならびに
(i)がんの治療、
(ii)がんの予防、
(iii)がんにおける術後再発の予防、および
(iv)前記(i)から(iii)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される目的のために製剤化されている、医薬組成物。 - MHCクラスII分子としてHLA−DR8、HLA−DR53、HLA−DR14およびHLA−DR9からなる群より選択される少なくとも1つを有する対象への投与用に製剤化されている、請求項8に記載の医薬組成物。
- CTL誘導能を有する1つまたは複数のペプチドをさらに含有する、請求項8または9に記載の医薬組成物。
- MHCクラスII分子によって媒介される免疫応答を増強するための組成物であって、
(a)請求項1から5のいずれか一項に記載の1つまたは複数のペプチド;
(b)請求項6に記載の1つまたは複数のポリヌクレオチド;
(c)請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示する1つまたは複数のAPC;
(d)請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPCを認識する1つまたは複数のTh1細胞;および
(e)前記(a)から(d)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含有する、組成物。 - Th1細胞を誘導する能力を有するAPCを誘導するための方法であって、APCを請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドとインビトロ、エクスビボまたはインビボで接触させる段階を含む、方法。
- CTLを誘導する能力を有するAPCを誘導するための方法であって、
(a)APCを請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドとインビトロ、エクスビボまたはインビボで接触させる段階;および
(b)請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階
からなる群より選択される段階を含む、方法。 - Th1細胞を誘導するための方法であって、
(a)CD4陽性T細胞を、MHCクラスII分子と請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片との複合体を自らの表面に提示するAPCと共培養する段階;および
(b)T細胞受容体(TCR)サブユニットの両方をコードするポリヌクレオチド、またはTCRサブユニットの各々をコードするポリヌクレオチドをCD4陽性T細胞に導入する段階であって、ここでTCRが、細胞表面に提示されるMHCクラスII分子と請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片との複合体に結合することができる、段階
からなる群より選択される段階を含む、方法。 - CTLを誘導するための方法であって、
(a)CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞の両方を、請求項4または5に記載のペプチドと接触させたAPCと共培養する段階;ならびに
(b)CD8陽性T細胞を、請求項4または5に記載のペプチドと接触させたAPCと共培養する段階
からなる群より選択される段階を含む、方法。 - MHCクラスII分子によって媒介される免疫応答を増強するための方法であって、
(a)請求項1から5のいずれか一項に記載の1つまたは複数のペプチド;
(b)請求項6に記載の1つまたは複数のポリヌクレオチド;
(c)請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示する1つまたは複数のAPC;
(d)請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPCを認識する1つまたは複数のTh1細胞;および
(e)前記(a)から(d)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を対象に投与する段階を含む、方法。 - MHCクラスII分子と請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片との複合体を自らの表面に提示する、単離されたAPC。
- 請求項12または13に記載の方法によって誘導されるAPC。
- APCの表面に提示された請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片を認識する、単離されたTh1細胞。
- 請求項14に記載の方法によって誘導されるTh1細胞。
- がんに対する免疫応答を、それを必要とする対象において誘導する方法であって、
(a)請求項1から5のいずれか一項に記載の1つまたは複数のペプチド;
(b)請求項6に記載の1つまたは複数のポリヌクレオチド;
(c)請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示する1つまたは複数のAPC;
(d)請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドまたはその断片を自らの表面に提示するAPCを認識する1つまたは複数のTh1細胞;および
(e)前記(a)から(d)の任意の2つまたはそれ以上の組合せ
からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分を含有する組成物を前記対象に投与する段階を含む、方法。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドに対する抗体またはその免疫学的に活性な断片。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項23に記載の発現ベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチド、請求項6に記載のポリヌクレオチドまたは請求項22に記載の抗体を含む、診断キット。
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