JP2016524954A - 生物工学で作製された同種異系弁 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年5月27日に出願された米国仮出願第62/003,129号に対する優先権およびその利益を主張する。米国仮出願第62/003,129号の開示は、その全体が参考として援用される。
本開示は、有弁静脈中の弁の再細胞化のための方法に関する。本明細書で開示される方法によって生成される弁は、血管疾患を有する患者への埋め込み(implantation)、移植(transplantation)か、または移植(grafting)のために有利である。
静脈弁は、静脈を通る血液の逆流を防止する静脈中の膜性のひだである。ヒトが立っている場合、血液は、肢の静脈から重力に対抗して、心臓に達するために上方向に流れなければならない。身体は、皮下の脂肪層に位置した表在静脈、ならびに筋肉中におよび骨に沿って位置した深部静脈を有する。短い静脈は、連結静脈(connecting vein)といわれ、表在静脈と深部静脈とを繋ぐ。深部静脈は、血液を心臓に向かって推進するにあたって重要な役割を果たしている。深部静脈における一方向弁は、血液が逆流するのを防止し、深部静脈を取り囲む筋肉が深部静脈を圧迫し、ちょうど歯磨き粉のチューブを圧搾して歯磨き粉を押し出すように、血液を心臓へと押しやるのを助ける。歩を進めるごとに肢の深部静脈を力強く圧迫する強力な腓腹筋は重要である。深部静脈は、肢から心臓へと向かう血液のうちの90%またはそれより多くを運ぶ。
本開示は特に、有弁静脈中の弁を脱細胞化および再細胞化するための材料および方法を特徴とする。
本開示の詳細は、添付の以下の記載に示されている。本明細書で記載されるものに類似もしくは等価な任意の方法および材料が、本開示の実施もしくは試験において使用され得るものの、上記方法および材料は、本明細書で記載される。本開示の他の特徴、目的および利点は、記載からおよび特許請求の範囲から明らかである。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈が特段明確に規定しなければ、複数形への言及を含む。
本明細書で使用される場合、「再細胞化」とは、脱細胞化された静脈に細胞を導入もしくは送達し、それにより上記細胞が増殖および/または最終的に分化して、正常な有弁静脈のものに類似の構造、細胞組織化、および生体活性を有する弁を再生するように上記細胞を培養するプロセスをいう。
死体から合計12の標本を採取し、弁閉鎖時間および逆流圧に対する耐容能を測定することによって機能を試験した。死亡〜採取の間のメジアン時間は、3日間(2〜6日間)であり、死亡〜試験の間のメジアン時間は、6日間(5〜7日間)であった。上記サンプルをスウェーデンへ輸送する前に、正常な閉鎖時間(≦0.5秒)が、100mmHgの圧力で12の死体標本のうちの8つにおいて記録された。2つの静脈セグメントは、正常な閉鎖時間を示さなかった。さらに、輸送される10の機能的標本のうちの2つは、脱細胞化を開始する前に既に上記弁が機械的損傷を示し、再細胞化後にも応答能がないままであった。上記静脈標本のメジアン直径は、9.8mm(7.5〜14)であり、再細胞化後には9.8mm(8〜14.2)であった。
本開示は、静脈中に再生弁を生成するための材料および方法を提供する。再生弁は、本明細書で記載されるとおりのドナー由来の脱細胞化された静脈と、細胞の集団とを上記静脈の管腔の中で接触させ、上記脱細胞化された静脈の管腔の中で上記細胞の集団を培養する工程によって生成され得る。本開示は、脱細胞化された静脈(ここで上記静脈中の弁はまた、脱細胞化されている)を、全血もしくは末梢血とともに培養することを提供する。本開示は、脱細胞化された静脈が全血もしくは末梢血で灌流されることを提供する。上記全血もしくは上記末梢血は、損なわれたもしくは機能障害の弁に起因する疾患および/もしくは障害を処置もしくは改善する必要がある被験体に由来する。
本開示の脱細胞化プロトコルは、上記弁の機能的特性を成功裡に保存する。弁を有する組織工学で作られた静脈は、将来的な前臨床研究および最終的な臨床適用の有効なひな型を提供する。本開示は、移植後に、被験体における再細胞化された弁が、正常なもしくは正常に近い弁として機能し得る再細胞化された機能的弁を提供する。本明細書で開示される方法は、病的な応答能のない深部静脈の置換および静脈逆流の原因の処置を可能にし得る。上記脱細胞化および再細胞化された有弁静脈(DV/RV)セグメントは、成功裡の臨床適用のために、上記再細胞化された有弁静脈の機能的能力を確認するために、本明細書で記載されるように、生化学的に、免疫組織化学的に、および生体力学的に特徴付けられる。
組織工学で作られた弁を含む静脈セグメントは、深部静脈逆流および静脈高血圧症が再発性の肢潰瘍化をもたらす主な病態生理学的特徴である選択された患者において、治療選択肢であり得る。本開示は、本開示の再細胞化された弁および再細胞化された有弁静脈を、移植を必要とする被験体に導入もしくは移植によって、静脈の障害、例えば、深部静脈血栓症(DVT)、慢性静脈不全(CVI)(静脈炎後症候群としても公知)、および/もしくは静脈瘤を処置ならびに/または一時的に緩和する方法を包含する。
総大腿静脈、大腿深静脈および大腿静脈を含む静脈セグメントを、血管手術技術を使用し、全ての側枝を注意深く結紮することによって成人死体から採取した。弁を同定し、12のセグメントを、弁の各末端に対して3〜4cmのマージンをもって切断した。上記静脈セグメントを、0.5% ペニシリン、0.5% ストレプトマイシン、0.5% アンホテリシンBを含むリン酸緩衝化食塩水(PBS)中で徹底的にすすぎ、4℃で保存した。上記サンプルを、氷上で1週間以内に研究室へと輸送した。
脱細胞化を、1% Triton、1% トリ−n−ブチルホスフェート(TNBP)および4mg/L DNAseを使用して行った。上記脱細胞化された静脈セグメントを、無細胞性および種々のECMタンパク質の定量に関する標準的な手順を使用して、ヘマトキシリンおよびエオシン(HE)、ならびにマッソントリクローム(MT)で染色して、残留するDNA含有量について評価した。HLAクラスI抗原およびHLAクラスII抗原を検出するために標準的手順によって免疫組織化学検査を行った。
簡潔には、コラーゲンおよび結合組織を実証するために、ホルマリン固定静脈組織切片を、一晩、室温で、ブアン固定液中で再固定し、続いて、マッソントリクローム染色キット(cat No. 25088−1, Polysciences Inc., USA)を使用した。染色手順の間に使用した色素は、コラーゲン線維を青色に、核を黒に、および細胞質および筋線維を赤色に染色した。
上記脱細胞化されたECM中の酸可溶性/ペプシン可溶性コラーゲン含有量を、Sircol可溶性コラーゲンアッセイキット(Biocolor)を使用して測定した。酸可溶性/ペプシン可溶性コラーゲンを抽出するために、上記ECM標品を、1%(w/v) ペプシン(P7012; Sigma)を含む0.5M 酢酸で、48時間にわたって4℃で消化した。上記可溶性コラーゲンを、1mL Sircol色素試薬とともに30分間室温でインキュベートした。上記コラーゲン−色素複合体を、10,000gで10分間遠心分離することによって沈殿させ、その上清を除去した。そのペレットを、1mL アルカリ試薬中に溶解し、その相対的吸光度を、96ウェルプレート中、555nmでマイクロプレートリーダー(PowerWave XS, Bio−Tek Instruments)を使用して測定した。
上記脱細胞化されたECM中の硫酸化GAG含有量を、Blyscan硫酸化GAGアッセイキット(Biocolor)を使用して測定した。硫酸化GAGを抽出するために、上記ECMを、125μg/mL パパイン(Sigma)、10mM システインヒドロクロリド(Sigma)、および2mM EDTA(Sigma)を含む0.1M リン酸緩衝液(pH6.8)で、4〜6時間(組織が完全に溶解するまで)、65℃で消化した。その懸濁液を、10,000gで10分間遠心分離した。抽出した硫酸化GAG(100μl)を、1mL Blyscan色素と混合し、30分間振盪した。10分間遠心分離することでその沈殿物を集め、次いで、0.5mL 解離試薬中で溶解した。その吸光度を、96ウェルプレート中、656nmでマイクロプレートリーダーを使用して測定した。
上記脱細胞化されたECM中の可溶性エラスチン含有量を、Fastinエラスチンアッセイキット(Biocolor)を使用して測定した。可溶性エラスチンを抽出するために、上記ECMを、100℃で4〜5時間(組織が完全に溶解するまで)、0.25M シュウ酸(Sigma)で加水分解した。不溶性の残渣を、遠心分離によって分離した。その上清を集め、沈殿物には、同じ条件下でのさらなる抽出を行った。抽出した可溶性エラスチンを1mL Fastin色素と混合し、90分間振盪した。10分間の遠心分離で沈殿物を集め、次いで、250μL 解離試薬に溶解した。その吸光度を、96ウェルプレート中、513nmでマイクロプレートリーダーを使用して測定した。
再細胞化の間の無菌性を、培養の間に2日おきに集めた灌流した内皮培地および平滑筋培地のうちの1mlを集めることによって評価し、微生物汚染について試験した。約500μlの集めた培地を、流動性のチオグリコレートブロスに添加し、トリプトン大豆寒天プレートにまき、37℃で14日間インキュベートした。外気に曝した培地を、陽性コントロールとして使用し、培地のみを陰性コントロールとして使用した。真菌、好気性細菌および嫌気性細菌の増殖を可視化し、また、600nmでの吸光度を分光光度計で測定した。吸光度の差を記した。
再細胞化の日に、20〜25ml 末梢静脈血を、健康なドナー(年齢群25〜35歳)から滅菌ヘパリン被覆バキュテイナーチューブ中に採取し、可能な限り迅速に(2時間以内に)研究室へと輸送した。必要とされる血液の体積は、静脈の長さおよびバイオリアクター中で使用されるパイプの長さによって決定した。
内皮細胞の存在を可視化するために、CD31に対する抗体(1:200)(Abcam, Germany)およびvWFに対する抗体(1:100)(Santa Cruz, Germany)を選択し、免疫組織化学および免疫蛍光によって染色した一方で、平滑筋アクチンに対する抗体(1:50)(Abcam, Germany)を、免疫組織化学によって染色して、平滑筋細胞を可視化した。
上記静脈弁の機械的特性を、縫合糸(ポリプロピレンから作製された4−0非吸収性モノフィラメント縫合糸)の助けを借りて、水平方向に弁を裂くことによって評価した。上記静脈を、外科用鋏で切り開き、縫合糸を配置して、インストロン5566(Instron, Norwood USA)のグリップに取り付けた(図S1)。0.1Nの予備荷重および20mm/分の試験速度を使用したところ、これにより、上記弁を水平方向に破砕した。引っ張り試験機の正確性は、ISO 7500−1:2004およびISO 9513:1999に従って徹底的に行われる較正に基づいて、力が0.5%および伸長が0.5%である。第1のピークの力を測定し、メジアン力を各サンプルに関して計算した。合計で6つの再細胞化した静脈(n=12弁)および4つの正常な静脈(n=8弁)を試験した。
特注の試験設定を使用して、再細胞化の前および後で、静脈の機能性を評価した(図1)。上記静脈を、インビトロフロー回路の中に垂直にとりつけ、室温の食塩水で灌流した。上記静脈を、円錐コネクターによって流体回路に繋ぎ、両方の末端を縫合糸で固定した。歩行および呼吸の間に起こる応力下での深部静脈系における静脈を通る流れを摸倣するために、市販の蠕動ポンプ(Baxter, Model no. 700044, Healthcare Corp., USA)が、上記回路に間欠的流れを送達した。
結果を、メジアンおよび範囲として示す。Mann−Whitney U検定を行って、弁に対する脱細胞化および再細胞化の効果を比較した。対応のある両側スチューデントT検定を、ECMおよびDNAの定量のために使用した。P<0.05を、有意差があるとみなした。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
静脈中の弁の再細胞化のための方法であって、該方法は、内皮細胞の始原細胞および平滑筋細胞の始原細胞を含む血液を、脱細胞化された静脈の管腔に導入する工程、ならびに該脱細胞化された静脈の管腔の中で該細胞を培養し、それによって該静脈中の該弁を再細胞化する工程を包含する、方法。
(項目2)
前記血液は、末梢静脈血もしくは全血である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記末梢静脈血もしくは前記全血は、前記脱細胞化された静脈に、注射もしくは灌流によって導入される、項目2に記載の方法。
(項目4)
内皮細胞培地および平滑筋細胞培地の灌流によって前記細胞を培養する工程をさらに包含する、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記内皮細胞培地および前記平滑筋細胞培地の前記灌流は、交互である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記再細胞化された弁は、CD31陽性、vWF陽性、平滑筋アクチン陽性であり、核を有する、前記項目の1項に記載の方法。
(項目7)
前記再細胞化された弁は、0.8Nまたはそれより大きな第1のピークの力に耐えるという機械的特性を有する、前記項目の1項に記載の方法。
(項目8)
前記再細胞化された弁は、0.5秒に等しいかまたはそれ未満の閉鎖時間を有する、前記項目の1項に記載の方法。
(項目9)
慢性静脈不全(CVI)、深部静脈血栓症(DVT)、および/もしくは肢潰瘍化の処置を必要とする被験体において慢性静脈不全(CVI)、深部静脈血栓症(DVT)、および/もしくは肢潰瘍化を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に静脈の再細胞化された有弁セグメントを導入する工程を包含し、ここで該弁は、以下の工程:
a)静脈の有弁セグメントを脱細胞化する工程であって、ここで該静脈は、該被験体に対して同種異系である工程;
b)該被験体から血液を採取する工程であって、ここで該血液は、内皮細胞の始原細胞および平滑筋細胞の始原細胞を含む工程;
c)該脱細胞化された有弁セグメントを、該採取した血液で灌流する工程;
d)該脱細胞化された有弁静脈の管腔において該細胞を培養し;それによって、該静脈の該脱細胞化された弁を再細胞化する工程;ならびに
e)該再細胞化された有弁静脈を該被験体に移植する工程であって;ここで該移植する工程は、該被験体におけるCVIおよび/もしくは肢潰瘍化を処置する工程、
を包含する方法によって再細胞化される、
方法。
(項目10)
前記肢潰瘍は再発性であり、深部静脈逆流および/もしくは静脈高血圧症に起因する、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記血液は、末梢静脈血もしくは全血である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記末梢静脈血もしくは前記全血は、前記脱細胞化された静脈に、注射もしくは灌流によって導入される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記細胞を、内皮細胞培地および平滑筋細胞培地の灌流によって培養する工程をさらに包含する、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記内皮細胞培地および前記平滑筋細胞培地の前記灌流は、交互である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記再細胞化された弁は、CD31陽性、vWF陽性、平滑筋アクチン陽性であり、核を有する、項目9〜14に記載の方法。
(項目16)
前記再細胞化された弁は、0.8Nまたはそれより大きな第1のピークの力に耐えるという機械的特性を有する、項目9〜14に記載の方法。
(項目17)
前記再細胞化された弁は、0.5秒に等しいかまたはそれ未満の閉鎖時間を有する、項目9〜14に記載の方法。
(項目18)
有弁静脈中の弁の再細胞化の方法であって、ここで該再細胞化された弁は、機能的弁であり、該方法は、
a)静脈中の該再細胞化された弁が必要な被験体から静脈のセグメントを採取する工程;
b)該有弁静脈を脱細胞化する工程;
c)該被験体から血液を採取する工程であって、ここで該血液は、内皮細胞の始原細胞および平滑筋細胞の始原細胞を含む工程;
d)該脱細胞化された有弁静脈を該採取した血液で灌流する工程;ならびに
e)該脱細胞化された有弁静脈において該細胞を培養し、それによって、該静脈において該脱細胞化された弁を再細胞化する工程、
を包含する、方法。
(項目19)
前記再細胞化は、前記再細胞化された弁の逆流圧の応答能および耐容能を回復させる、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記血液は、末梢静脈血もしくは全血である、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記末梢静脈血もしくは前記全血は、前記脱細胞化された静脈に、注射もしくは灌流によって導入される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記細胞を、内皮細胞培地および平滑筋細胞培地の灌流によって培養する工程をさらに包含する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記内皮細胞培地および前記平滑筋細胞培地の前記灌流は、交互である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記再細胞化された弁は、CD31陽性、vWF陽性、平滑筋アクチン陽性であり、核を有する、項目18〜23に記載の方法。
(項目25)
前記再細胞化された弁は、0.8Nまたはそれより大きな第1のピークの力に耐えるという機械的特性を有する、項目18〜24に記載の方法。
(項目26)
前記再細胞化された弁は、0.5秒に等しいかまたはそれ未満の閉鎖時間を有する、項目18〜24に記載の方法。
Claims (26)
- 静脈中の弁の再細胞化のための方法であって、該方法は、内皮細胞の始原細胞および平滑筋細胞の始原細胞を含む血液を、脱細胞化された静脈の管腔に導入する工程、ならびに該脱細胞化された静脈の管腔の中で該細胞を培養し、それによって該静脈中の該弁を再細胞化する工程を包含する、方法。
- 前記血液は、末梢静脈血もしくは全血である、請求項1に記載の方法。
- 前記末梢静脈血もしくは前記全血は、前記脱細胞化された静脈に、注射もしくは灌流によって導入される、請求項2に記載の方法。
- 内皮細胞培地および平滑筋細胞培地の灌流によって前記細胞を培養する工程をさらに包含する、請求項3に記載の方法。
- 前記内皮細胞培地および前記平滑筋細胞培地の前記灌流は、交互である、請求項4に記載の方法。
- 前記再細胞化された弁は、CD31陽性、vWF陽性、平滑筋アクチン陽性であり、核を有する、前記請求項の1項に記載の方法。
- 前記再細胞化された弁は、0.8Nまたはそれより大きな第1のピークの力に耐えるという機械的特性を有する、前記請求項の1項に記載の方法。
- 前記再細胞化された弁は、0.5秒に等しいかまたはそれ未満の閉鎖時間を有する、前記請求項の1項に記載の方法。
- 慢性静脈不全(CVI)、深部静脈血栓症(DVT)、および/もしくは肢潰瘍化の処置を必要とする被験体において慢性静脈不全(CVI)、深部静脈血栓症(DVT)、および/もしくは肢潰瘍化を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に静脈の再細胞化された有弁セグメントを導入する工程を包含し、ここで該弁は、以下の工程:
a)静脈の有弁セグメントを脱細胞化する工程であって、ここで該静脈は、該被験体に対して同種異系である工程;
b)該被験体から血液を採取する工程であって、ここで該血液は、内皮細胞の始原細胞および平滑筋細胞の始原細胞を含む工程;
c)該脱細胞化された有弁セグメントを、該採取した血液で灌流する工程;
d)該脱細胞化された有弁静脈の管腔において該細胞を培養し;それによって、該静脈の該脱細胞化された弁を再細胞化する工程;ならびに
e)該再細胞化された有弁静脈を該被験体に移植する工程であって;ここで該移植する工程は、該被験体におけるCVIおよび/もしくは肢潰瘍化を処置する工程、
を包含する方法によって再細胞化される、
方法。 - 前記肢潰瘍は再発性であり、深部静脈逆流および/もしくは静脈高血圧症に起因する、請求項9に記載の方法。
- 前記血液は、末梢静脈血もしくは全血である、請求項10に記載の方法。
- 前記末梢静脈血もしくは前記全血は、前記脱細胞化された静脈に、注射もしくは灌流によって導入される、請求項11に記載の方法。
- 前記細胞を、内皮細胞培地および平滑筋細胞培地の灌流によって培養する工程をさらに包含する、請求項12に記載の方法。
- 前記内皮細胞培地および前記平滑筋細胞培地の前記灌流は、交互である、請求項13に記載の方法。
- 前記再細胞化された弁は、CD31陽性、vWF陽性、平滑筋アクチン陽性であり、核を有する、請求項9〜14に記載の方法。
- 前記再細胞化された弁は、0.8Nまたはそれより大きな第1のピークの力に耐えるという機械的特性を有する、請求項9〜14に記載の方法。
- 前記再細胞化された弁は、0.5秒に等しいかまたはそれ未満の閉鎖時間を有する、請求項9〜14に記載の方法。
- 有弁静脈中の弁の再細胞化の方法であって、ここで該再細胞化された弁は、機能的弁であり、該方法は、
a)静脈中の該再細胞化された弁が必要な被験体から静脈のセグメントを採取する工程;
b)該有弁静脈を脱細胞化する工程;
c)該被験体から血液を採取する工程であって、ここで該血液は、内皮細胞の始原細胞および平滑筋細胞の始原細胞を含む工程;
d)該脱細胞化された有弁静脈を該採取した血液で灌流する工程;ならびに
e)該脱細胞化された有弁静脈において該細胞を培養し、それによって、該静脈において該脱細胞化された弁を再細胞化する工程、
を包含する、方法。 - 前記再細胞化は、前記再細胞化された弁の逆流圧の応答能および耐容能を回復させる、請求項18に記載の方法。
- 前記血液は、末梢静脈血もしくは全血である、請求項18に記載の方法。
- 前記末梢静脈血もしくは前記全血は、前記脱細胞化された静脈に、注射もしくは灌流によって導入される、請求項20に記載の方法。
- 前記細胞を、内皮細胞培地および平滑筋細胞培地の灌流によって培養する工程をさらに包含する、請求項21に記載の方法。
- 前記内皮細胞培地および前記平滑筋細胞培地の前記灌流は、交互である、請求項22に記載の方法。
- 前記再細胞化された弁は、CD31陽性、vWF陽性、平滑筋アクチン陽性であり、核を有する、請求項18〜23に記載の方法。
- 前記再細胞化された弁は、0.8Nまたはそれより大きな第1のピークの力に耐えるという機械的特性を有する、請求項18〜24に記載の方法。
- 前記再細胞化された弁は、0.5秒に等しいかまたはそれ未満の閉鎖時間を有する、請求項18〜24に記載の方法。
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