JP2016522812A - 可溶性Fc受容体の高濃度製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、可溶性Fc受容体の新規製剤、特に、高濃度の可溶性FcγRIIB受容体を含有している製剤に関する。本発明はさらに、自己免疫疾患、感染、および免疫系が関与するその他の状態の処置のための薬学的組成物としての、そのような製剤の使用に関する。
1. 材料
husFcγRIIB(SEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列を有する可溶性ヒトFcγRIIB受容体)の以下の溶液を、全ての実験のため、親材料として使用した:
(a)注入用の溶液のためのhusFcγRIIB 5mg/ml濃縮物
5.3mM NaH2PO4、1.94mM KH2PO4、150mM NaCl、2%(w/v)マンニトール、0.005%ポリソルベート20(pH6.5)中の5mg/mL husFcγRIIB
(b)注入用の溶液のためのhusFcγRIIB 20mg/ml濃縮物
20mMヒスチジン、150mM NaCl、2%(w/v)ショ糖、1%(w/v)マンニトール、0.005%ポリソルベート20(pH6.5)中の20mg/mL husFcγRIIB
(a)紫外可視分光法によるhusFcγRIIB含量
試料を、UVマイクロキュベット(UV cuvette micro、Plastibrand、Brand)に移し、それぞれの緩衝液をブランクとして使用して、分光光度計(Cary 100、Varian)によって吸光度を測定した。husFcγRIIB濃度を、以下の方程式によって計算した:
husFcγRIIB濃度[mg/mL]=(A280−A320)×DF×0.64
DF≡希釈係数
1000〜1800mgのhusFcγRIIB(注入用の溶液のためのhusFcγRIIB 5mg/mL濃縮物)を、伝導率が5.0±0.1mS/cmに達するまで、10mMクエン酸/NaOH(pH6.5)によって注意深く希釈した。希釈されたタンパク質を、ろ過し(0.2μm DuraporeメンブレンPVDF、親水性、47mm、Millipore)、10mMクエン酸/NaOH、20mM NaCl(pH6.5)で平衡化された57mL SP Sepharose HP陽イオン交換(CEX)樹脂(26×107mm、GE Healthcare;17.5〜31.6mgのhusFcγRIIB/mL樹脂に等しい)へ5.5mL/分でロードした。結合したタンパク質を、200mLの10mMクエン酸/NaOH、20mM NaCl(pH6.5)によって5.5mL/分で洗浄し、10mMクエン酸/NaOH(pH6.5)中20mM〜600mM NaClの範囲の300mL直線勾配によって溶出させた。OD280が250mAU(AU:吸光単位)を越えた後、溶出液収集を開始し、200mAU未満に低下した後、中止した(1cm光路長、Akta Explorer 100、GE Healthcare)。カラムを100mLの1M NaClによって再生させ、150mLのMilliQ H2O(超純水、Millipore Corp.)によって洗浄し、さらに使用するまで20%エタノール中に保管した。紫外可視分光法によるhusFcγRIIB含量測定の後、溶出液をろ過し(Millex 33mm、0.2μm Durapore PVDF(フッ化ポリビニリデン)、親水性、いずれもMillipore Corp.)、等分し、液体窒素中で急速凍結させ、使用するまで-70℃以下で保管した。
20mMヒスチジン、324mM NaCl(pH6.5)中の濃縮husFcγRIIB溶液を、適切なストック溶液を使用して、0.5mg/mL husFcγRIIB、20mMヒスチジン、150mM NaCl、2.5×Sypro Orange(DMSO中5000×、Molecular Probes(商標)、Invitrogen)に調整した。0.2M HClまたは0.2M NaOHによって、実験的滴定曲線に基づき、溶液のpHをpH4〜pH12の間に調整した。40μLの溶液を、封鎖された96穴ハーフエリアウェルプレート(μクリア、黒、中結合;Greiner BioOne)において25℃で3時間インキュベートし、Sypro Orange蛍光についてアッセイした(励起485nm、放射590nm、ゲイン60、ラグタイム0μs、インテグレーションタイム40μs;TECAN Spectrofluor plus)。
ヒスチジン緩衝またはクエン酸緩衝のhusFcγRIIB(初期濃度およそ200〜300mM NaCl)の必要とされるNaCl含量を、適切な緩衝液(10mMクエン酸または10mMヒスチジン(pH6.5))による希釈およびその後の限外ろ過(Vivaspin 20、5kDa MWCO、Sartorius)によって調整した。加工体積を小さくしておくため、その手順を全部で3サイクルまで繰り返した。最終希釈の後、pHを測定し(pHメーターHI8314、pH電極HI1217、Hanna instruments)、適切な緩衝液中の0.2M NaOHまたは0.2M HClによって調整し、タンパク質溶液を濃縮した。husFcγRIIB含量をトリプリケートで紫外可視分光法によって測定し、husFcγRIIB濃度を適切な緩衝液によって調整し、溶液をろ過した(Ultrafree MC、0.2μm Durapore PVDF、親水性、Millipore)。
緩衝種、pH、塩濃度、および糖/ポリオール濃度に関係した高濃度husFcγRIIB溶液の溶解度を、384穴フォーマット(μクリア、白色、非結合、Greiner BioOne)において、1ウェル当たり30μLを使用して査定した。ろ過されたストック溶液の各ウェルへの直接添加によって最終製剤を調製した。以下のストック溶液を使用した:10mMクエン酸(pH7.0)または10mMヒスチジン(pH5.5)のいずれかにおける100〜195mg/mL husFcγRIIB、1.5M NaCl、および30%(w/v)ショ糖+15%(w/v)マンニトール。各溶液に、0.01%(w/w)ポリソルベート20を追加し、スクリーニングに応じて、10〜50mM NaClを追加した。
式中、viは、Ith溶質の1分子の解離によって形成される粒子の数であり、miはIth溶質のモル濃度である。単純のため、各溶質のモル浸透圧係数Fm,iは1に等しいと仮定した。
10mMヒスチジン、10mM NaCl、0.01%ポリソルベート20(pH5.5)中50〜140mg/mLの10μL〜450μLのhusFcγRIIBを、1.5mLポリプロピレン反応チューブにおいて、適切な希釈剤によって、10mMヒスチジン、10mM NaCl、0.01%ポリソルベート20中40mg/mL husFcγRIIBへ希釈した。4.38〜6.23体積%(希釈剤の添加後の最終体積)の0.3M NaOHの添加によって、pHを6.5〜7.2に調整した。必要とされる酸または塩基の量は、husFcγRIIB(pKa=6.00)の9個のヒスチジン残基が全て付加的な緩衝能力を提供すると仮定した理論上の滴定曲線に基づき計算された。
0.5mg/mL husFcγRIIBを含有している各製剤120μLを、上記の2(e)に記載された手順と同様に、1.5mL試験管において調製した。Sypro Orange(DMSO中5000×、Molecular Probes(商標)、Invitrogen)を、適切な緩衝液で、200×ストックを使用して、2.5×最終濃度で添加した。各製剤30μLをウェルプレート(MicroAmp 96穴光学反応プレート、Applied Biosystems)へトリプリケートで移し、プレートを接着テープ(MicroAmp光学接着フィルム、Applied Biosystems)によって封鎖した。プレートを、1℃/分の勾配による19℃から90℃への温度上昇に供し、610nmにおける蛍光放射を記録した(7300 Real Time PCR system、Applied Biosystems)。蛍光を時間に関して微分し、スプラインを計算し、最初の検出された極大を、husFcγRIIBの融解温度として報告した(Origin 8.0、OriginLab)。
husFcγRIIB製剤を、上記の2(3)に記載された手順と同様に、1.5mL試験管において調製した。30μLの各製剤を384穴プレート(μクリア、白色、非結合、Greiner)へデュプリケートに移し、プレートを接着テープ(microtest tape、permacel、neo-lab)によって封鎖し、インキュベータ内に置いた。対照として、それぞれのプラセボ溶液を調製した。濁度を、360nmで測定した(Spectrafluor、バンドパスフィルター360/35nm、3フラッシュ、Tecan)。水の凝縮による測定の妨害を回避するため、プレートリーダを、アッセイ温度へ予め加熱した。
液体がフローチャンネル(m-Vroc、Rheosense)を流れる際の圧力低下を測定することによって、husFcγRIIB含有製剤の動的粘度を決定した。各測定のため、製剤を含有している100μLを、200μLピペットによって100μL気密シリンジ(Hamilton)のシリンダに充填した。シリンジを流量計へ取り付け、80μLを、50μL/分の流速および20℃でインジェクトした。
Brown and Hayes,(1955)Analyst 80,755-767によって最初に記載された比色定量アッセイに基づく修飾型のプロトコルによって、ポリソルベート含量を決定した。分析される溶液500μLを、1.5mLポリプロピレンチューブ(VWR)で500μLの酢酸エチルによって3回抽出した。相分離を加速するため、チューブを遠心分離した(20000g、5分、25℃)。有機上清を、HPLCバイアル(ND9、ねじ山付き、円錐底、PTFEスクリューキャップ、VWR)において合わせ、溶媒を蒸発させた(25℃、10mbar、0.5時間〜1時間)。残余固体を、800μLの試薬溶液(水中の100mM Co(N03)2、2.63M NH4SCN)に懸濁させ、150μLのCHCl3によって抽出した。100μLのCHCl3抽出物を石英UVマイクロキュベット(Hellma)に移し、200〜800nmからのスペクトルを測定し(8453ダイオードアレイ分光光度計、Agilent)、530nmにおける吸光度によって補正された620nmにおける吸光度を記録した。ブランクとして、ポリソルベート20を含有していない等しい溶液の抽出物を使用した。各試料をデュプリケートで調製した。それぞれの緩衝液における0〜0.006%(w/w)ポリソルベート20からの標準曲線に基づき、ポリソルベート20含量を決定した。
5mMクエン酸、10〜25mM NaCl、2〜8%(w/v)ショ糖、トレハロース、またはマンニトール、および0.005〜0.01%(w/v) ポリソルベート20中に15〜120mg/mL husFcγRIIBを含有している59の製剤を調製し、400μLを1.5mL透明HPLCバイアル(32×11.6 mm、広口径、VWR)に充填した。バイアルを、フリーズドライヤーEpsilon 2-12D FD02(Martin Christ、Osterrode、Germany)を使用して、保存的な凍結乾燥サイクルに供した。フリーズドライ過程の間の真空は、MKS Capacitance Manometerによって制御された。試料を-45℃で凍結させ、一次乾燥を45℃〜15℃、0.12mbarで15時間実施し、二次乾燥を15℃〜20℃、0.12mbarで10時間実施した。凍結乾燥物を、100〜400μLの注射用水で再構成した。その溶液を、視覚的検査、濁度測定、および蛍光顕微鏡法によって、粒子の形成に関して分析した。簡単に説明すると、蛍光顕微鏡検査のため、50μLのhusFcγRIIB含有溶液を384穴プレート(μクリア、白色、非結合、Greiner)に置き、5mMクエン酸、10mM NaCl(pH6.7)中の25×Sypro Orange(DMSO中5000×、Molecular Probes(商標)、Invitrogen)5μL と混合した。プレートを25℃で10分間インキュベートし、遠心分離し(1000g、3分)、各製剤の外観を、蛍光顕微鏡法(Axiovert25f、励起フィルター470/20nm、二色493nm、放射フィルター503〜530nm、Carl Zeiss)によって査定した。
(a)高濃度husFcγRIIB溶液のためのpH範囲および緩衝種の定義
アンフォールドしたタンパク質の存在の指標としてSypro Orangeを使用して、husFcγRIIBを変性させるpH範囲を決定した。Sypro Orangeは、疎水性構造への結合後に、蛍光放射が強く増加する環境感受性色素である(Layton & Hellinga,2010,Biochemistry 49(51),10831-10841)。図1は、変性pH範囲を決定するための実験の結果を示す。従って、20mMヒスチジン、150mM NaCl(白丸)およびブランク緩衝液(+)中の0.5mg/mL husFcγRIIBを、室温で3時間、それぞれのpHでインキュベートした。Sypro Orange蛍光の増加は、変性したhusFcγRIIBの存在を示した。図1に示されるように、husFcγRIIBはpH5.2から少なくともpH11までアンフォールドしなかった。
ヒスチジン緩衝husFcγRIIBは、低いイオン強度で、pH5.5で、100mg/mLを超えて可溶性のままであり、中和によって結晶化され得るが、反対に、クエン酸緩衝husFcγRIIBは、低いイオン強度で、中性pHで、100mg/mLを超えて可溶性のままであり、温和な酸性化によって結晶化され得る(表1)。さらなる試験において、husFcγRIIBの結晶化を、緩衝液中の糖およびNaClの存在および量への依存に関して調査した。husFcγRIIB結晶化を、NaClおよび糖(2:1ショ糖:マンニトール)の濃度の関数として、10mMヒスチジン(pH6.7)(図2a)または10mMクエン酸(pH5.5)(図2b)において実施した。それぞれ、10mMヒスチジン、10mM NaCl(pH5.5)または10mMクエン酸、10mM NaCl(pH7.0)中のhusFcγRIIBを、限外ろ過によって140mg/mLへ濃縮し、適切なストック溶液によって40mg/mLへ希釈した。ヒスチジン緩衝husFcγRIIBの場合には、2〜8℃で3日後に上清中のhusFcγRIIB濃度を測定することによって、結晶の収量を決定した。クエン酸緩衝husFcγRIIBの場合には、10日目まで結晶成長が検出されなかった。従って、2.8℃で14日後に結晶の収量を決定した。各溶液は、0.01%ポリソルベート20を含有していた。
いわゆる溶解度スイートスポット、即ち、husFcγRIIBが100mg/mLを超えて可溶性のままであり結晶化しない条件を定義するため、様々なhusFcγRIIB製剤を384穴マイクロタイタープレートにおいて調製し、2〜8℃で少なくとも4週間インキュベートした。スクリーニングに含まれたパラメータは、husFcγRIIB濃度(70、100、120、および150mg/mL)、緩衝種(ヒスチジンまたはクエン酸)、pH(5.5、6.0、6.5、7.0、7.5)、NaCl濃度(10〜225mM)、ならびに糖含量(0〜7.5%)であった。70mg/mL(表2および表5)ならびに100mg/mL husFcγRIIB(表3および表6)における一次スクリーニングを、2つの糖レベル(0%または3%)および4つの異なるNaCl濃度(10、50、225mM)で実施した。
変性タンパク質の凝集物および粒子の形成は、高濃度タンパク質製剤の開発のために主要な障壁となり得る(Shire et al.,2010,Chapter 15.High-concentration antibody formulations.In Formulation and Process Development Strategies for Manufacturing Biopharmaceuticals.Jameel,F.& Hershenson,S.,eds.,John Wiley,Hoboken,NJ)。その理由のため、熱ストレスの存在下でhusFcγRIIBの未変性構造を保存し、従って、変性凝集を抑止する能力に関して、製剤候補(実施例2cを参照すること)を評価した。
濁度アッセイ(示されないデータ)は、発表されたデータ(Timasheff,1992,Chapter 9.Stabilization of Protein Structure.In Stability of Protein Pharmaceuticals,Part B:In vivo pathways of degradation and strategies for protein stabilization.Ahern,T.J.& Manning,M.C.,eds.,Plenum Press,New York,pp.265-285)と一致して、界面活性剤濃度の増加がhusFcγRIIBを不安定化することを示した。また、高い界面活性剤濃度の使用は、免疫原性の増加をもたらし得ると推測されている(Hermeling et al.,2003,Pharm.Res.20,1903-1907)。その理由のため、表面ストレスに対する安定化効果を損なうことなく、界面活性剤の濃度を可能な限り低く維持することは必須であろう。
高濃度タンパク質製剤は、高い粘度を特徴とする(Shire et al.,2010(前記))。従って、高濃度タンパク質製剤の製造可能性は、タンジェンシャルフローろ過による濃縮過程が許容されないほどに遅くなり得るため、粘度によって妨げられる可能性がある。さらなる実験において、10mMクエン酸、25mM NaCl(pH7.0)におけるhusFcγRIIBの溶液粘度を20℃で測定した。図9(白丸)に示されるような実験データは、指数関数的増加関数(−、R2>0.992)に適合し、製剤の溶液粘度が、少なくとも210mg/mLまで、経済的なTFF過程を実行するために十分に低いことを見出した。
変動するhusFcγRIIB、糖、塩、および界面活性剤の含量を含む59の製剤を、保存的な凍結乾燥サイクルに供した。最初の体積以下の体積の注射用水によって固体を再構成した後、凍結乾燥過程を行った。そうすることにおいて、再構成後のhusFcγRIIB含量を、60〜180mg/mLの名目上の含量に調整した。凍結乾燥のための様々な製剤の適合性を、再構成時間および再構成後の粒子汚染に基づき評価した。2分未満で再構成することができ、濁度の増加も、可視および可視以下の範囲の粒子の形成も示さない、いくつかの製剤が同定された。上記の凍結乾燥スクリーニングに基づき、理想的な製剤は、凍結乾燥前に少量のhusFcγRIIB(例えば、15〜60mg/mL)を含有しており、少量の注射用水によって再構成され、従って、最終界面活性剤濃度を増加させることが示された。蛍光顕微鏡法によって決定されるような選択された製剤の粒子量は、図10に示される。全ての製剤が、5mMクエン酸(pH6.7)、ならびに示された量の塩、糖、および界面活性剤を含有していた。製剤を、凍結乾燥させ、示されたhusFcγRIIB含量へ再構成した。
[本発明1001]
生理学的に許容される緩衝物質を含有している水性緩衝溶液の中に可溶性Fc受容体(sFcR)を含有している製剤であって、該Fc受容体の濃度が50mg/mlより高い、製剤。
[本発明1002]
緩衝物質が、ヒスチジン、クエン酸、リン酸、またはそれらの任意の組み合わせより選択される、本発明1001の製剤。
[本発明1003]
Fc受容体がFcγ受容体である、本発明1001または1002の製剤。
[本発明1004]
前記受容体が、FcγRII受容体、好ましくは、FcγRIIBである、本発明1003の製剤。
[本発明1005]
Fc受容体の濃度が、60mg/mlより高い、好ましくは、80mg/mlより高い、より好ましくは、100mg/mlより高い、より好ましくは、150mg/mlより高い、最も好ましくは、200mg/mlより高い、前記本発明のいずれかの製剤。
[本発明1006]
糖、塩、および界面活性剤より選択されるさらなる物質を含有している、前記本発明のいずれかの製剤。
[本発明1007]
前記受容体が溶解した形態で存在している、または前記製剤が微結晶の形態の前記受容体を含有している、前記本発明のいずれかの製剤。
[本発明1008]
クエン酸緩衝溶液であり、pHが6.0〜7.5に調整されている、本発明1006または1007の製剤。
[本発明1009]
ヒスチジン緩衝溶液であり、pHが5.2〜5.9に調整されている、本発明1006または1007の製剤。
[本発明1010]
結晶の形態の前記受容体を含有している、本発明1001〜1006のいずれかの製剤。
[本発明1011]
クエン酸緩衝溶液であり、pHが5.2〜5.9に調整されている、本発明1007および1010のいずれかの製剤。
[本発明1012]
ヒスチジン緩衝溶液であり、pHが6.0〜7.5に調整されている、本発明1007および1010のいずれかの製剤。
[本発明1013]
任意で、薬学的に許容される賦形剤および/またはアジュバントおよび/または担体と組み合わせて、本発明1001〜1012のいずれかの製剤を含む薬学的組成物。
[本発明1014]
自己免疫疾患または炎症性疾患の予防または処置のための有効量のFc受容体の皮下注射のための、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1015]
自己免疫疾患、具体的には、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、原発性免疫性血小板減少症、または自己免疫性溶血性貧血の処置または予防のための、本発明1001〜1012のいずれかの製剤または本発明1013もしくは1014の薬学的組成物の使用。
Claims (15)
- 生理学的に許容される緩衝物質を含有している水性緩衝溶液の中に可溶性Fc受容体(sFcR)を含有している製剤であって、該Fc受容体の濃度が50mg/mlより高い、製剤。
- 緩衝物質が、ヒスチジン、クエン酸、リン酸、またはそれらの任意の組み合わせより選択される、請求項1記載の製剤。
- Fc受容体がFcγ受容体である、請求項1または2記載の製剤。
- 前記受容体が、FcγRII受容体、好ましくは、FcγRIIBである、請求項3記載の製剤。
- Fc受容体の濃度が、60mg/mlより高い、好ましくは、80mg/mlより高い、より好ましくは、100mg/mlより高い、より好ましくは、150mg/mlより高い、最も好ましくは、200mg/mlより高い、前記請求項のいずれか一項記載の製剤。
- 糖、塩、および界面活性剤より選択されるさらなる物質を含有している、前記請求項のいずれか一項記載の製剤。
- 前記受容体が溶解した形態で存在している、または前記製剤が微結晶の形態の前記受容体を含有している、前記請求項のいずれか一項記載の製剤。
- クエン酸緩衝溶液であり、pHが6.0〜7.5に調整されている、請求項6または7記載の製剤。
- ヒスチジン緩衝溶液であり、pHが5.2〜5.9に調整されている、請求項6または7記載の製剤。
- 結晶の形態の前記受容体を含有している、請求項1〜6のいずれか一項記載の製剤。
- クエン酸緩衝溶液であり、pHが5.2〜5.9に調整されている、請求項7および10のいずれか一項記載の製剤。
- ヒスチジン緩衝溶液であり、pHが6.0〜7.5に調整されている、請求項7および10のいずれか一項記載の製剤。
- 任意で、薬学的に許容される賦形剤および/またはアジュバントおよび/または担体と組み合わせて、請求項1〜12のいずれか一項記載の製剤を含む薬学的組成物。
- 自己免疫疾患または炎症性疾患の予防または処置のための有効量のFc受容体の皮下注射のための、請求項13記載の薬学的組成物。
- 自己免疫疾患、具体的には、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、原発性免疫性血小板減少症、または自己免疫性溶血性貧血の処置または予防のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の製剤または請求項13もしくは14記載の薬学的組成物の使用。
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