JP2016520309A - 1色覚および他の疾患の治療のためのプロモーター、発現カセット、ベクター、キット、ならびに方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願第61/824,071号(2013年5月16日出願)の出願日の利益を主張するものであり、その全記載内容は参照により本明細書中に組み込まれるものとする。
1色覚(achromatopsia)は、顕著な視力低下、眼球振盪、日光条件下での重度の羞明、および色の識別力の低下もしくは完全な喪失を特徴とする常染色体劣性網膜疾患である(Kohl, S.ら、Achromatopsia, Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K編, Gene Reviews [Internet], Seattle: University of Washington; 2010(非特許文献1))。この障害は部分的なもの、または完全なものでありうる。Pang, J.-J.ら(2010), Achromatopsia as a Potential Candidate for Gene Therapy.(Advances in Experimental Medicine and Biology, Volume 664, Part 6, 639-646 (2010))(以下、Pangら)(非特許文献2)を参照されたい。1色覚の症状としては、視力低下、色識別障害(achromatopia)(色知覚の欠如)、昼盲(明るい光の嫌悪または回避を意味する羞明(photoaversion)を伴う、明所での視覚能力低下)、眼球振盪(制御できない眼の振動運動)、虹彩機能異常、および立体視障害(ある場面の三次元的側面を知覚できないこと)が挙げられる。
本発明は、第一の態様では、錐体細胞特異的プロモーターPR2.1の一部を含む核酸を特徴とする。
他に定義しない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に普通に理解される意味を有するものとする。次の文献は、本発明中で使用する用語のうちの多くの一般的な定義を当業者に提供するものである:Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988);The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Riegerら(eds.), Springer Verlag (1991);およびHale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。本明細書中で使用する場合、以下の用語は、他に明記しない限りは後述の意味を有するものとする。
錐体としても知られている。L-錐体細胞は長波長の光(ピークは564〜580 nm付近)に最も強く反応し、また赤錐体としても知られている。これら3種類の錐体から受け取る信号の差により、あり得る全ての色を脳が知覚できるようになる。
本発明は、網膜の錐体細胞に影響を及ぼす遺伝病の治療に使用しうるプロモーター、発現カセット、ベクター、キット、および方法を提供する。網膜の錐体細胞に影響を及ぼす遺伝病としては、1色覚;レーバー先天性黒内障;錐体-杆体ジストロフィー;X連鎖性網膜色素変性症を含む網膜色素変性症;黄斑症;および加齢黄斑変性が挙げられる。好適な実施形態では、該疾患は1色覚である。
本発明のプロモーター、CNGB3核酸、調節エレメント、および発現カセット、およびベクターは、当分野で公知の方法を利用して生産できる。以下に記載した方法は、かかる方法の非限定的な例として提供したものである。
本発明は単離および/または末端切断されたプロモーターを提供する。幾つかの態様では、これらのプロモーターはPR2.1プロモーターのセグメントを含む。一実施形態では、プロモーターは末端切断されたPR2.1プロモーターである。
別の態様では、本発明は、(a)本発明のプロモーター;(b)CNGB3核酸、CNGA3核酸、およびGNAT2核酸からなる群より選択される核酸;ならびに(c)最小調節エレメント、を含む導入遺伝子発現カセットを提供する。本発明のプロモーターとしては、上記で検討したプロモーターが挙げられる。
本発明は、前節で検討した発現カセットのうちのいずれか1つを含むベクターもまた提供する。幾つかの実施形態では、該ベクターは前記発現カセットの配列を含むオリゴヌクレオチドである。具体的な実施形態では、該オリゴヌクレオチドの送達を、in vivoエレクトロポレーション(例えば、Chalberg, TWら、phiC31 integrase confers genomic integration and long-term transgene expression in rat retina. Investigative Ophthalmology &Visual Science, 46, 2140-2146 (2005)(以下、Chalbergら、2005)を参照されたい)または電子雪崩法によるトランスフェクション(例えば、Chalberg, TWら、Gene transfer to rabbit retina with electron avalanche transfection. Investigative Ophthalmology &Visual Science, 47, 4083-4090 (2006)(以下、Chalbergら、2006)を参照されたい)により達成してもよい。さらなる実施形態では、前記ベクターは、DNA凝集ペプチド(DNA-compacting peptide)(例えば、Farjo, Rら、Efficient non-viral ocular gene transfer with compacted DNA nanoparticles. PLoS ONE, 1, e38 (2006)(以下、Farjoら、2006)(この文献中では、ポリエチレングリコールに結合するシステイン残基とそれに続く30個のリジンを含有するペプチドであるCK30を、光受容器への遺伝子導入のために使用している)を参照されたい)、細胞透過特性を持つペプチド(Johnson, LNら、Cell-penetrating peptide for enhanced delivery of nucleic acids and drugs to ocular tissues including retina and cornea. Molecular Therapy, 16(1), 107-114 (2007)(以下、Johnsonら、2007)、Barnett, EMら、Selective cell uptake of modified Tat peptide-fluorophore conjugates in rat retina in ex vivo and in vivo models. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 47, 2589-2595 (2006)(以下、Barnettら、2006)、Cashman, SMら、Evidence of protein transduction but not intercellular transport by protein fused to HIV tat in retina cell culture and in vivo. Molecular Therapy, 8, 130-142 (2003)(以下、Cashmanら、2003)、Schorderet, DFら、D-TAT transporter as an ocular peptide delivery system. Clinical and Experimental Ophthalmology, 33, 628-635 (2005)(以下、Schorderetら、2005)、眼の細胞へのペプチド送達の具体例についてはKretz, Aら、HSV-1 VP22 augments adenoviral gene transfer to CNS neurons in the retina and striatum in vivo. Molecular Therapy, 7, 659-669 (2003)(以下、Kretzら 2003)を参照されたい)、またはDNAを封入したリポプレックス、ポリプレックス、リポソーム、もしくはイムノリポソーム(例えば、Zhang, Yら、Organ-specific gene expression in the rhesus monkey eye following intravenous nonviral gene transfer. Molecular Vision, 9, 465-472 (2003)(以下、Zhangら 2003)、Zhu, Cら、Widespread expression of an exogenous gene in the eye after intravenous administration. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43, 3075-3080 (2002)(以下、Zhuら 2002)、Zhu, C.ら、Organ-specific expression of the lacZ gene controlled by the opsin promoter after intravenous gene administration in adult mice. Journal of Gene Medicine, 6, 906-912. (2004)(以下、Zhuら 2004)を参照されたい)である。
本発明の核酸分子(例えば、プロモーター、CNGB3核酸、CNGA3核酸、GNAT2核酸、または調節エレメントを含む)は、標準的な分子生物学的技術を利用して単離することができる。目的とする核酸配列の全部または一部をハイブリダイゼーションプローブとして使用すれば、標準的なハイブリダイゼーションおよびクローニング技術(例えば、Sambrook, J., Fritsh, E. F.,およびManiatis, T. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. 2nd,ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989に記載されている技術)を利用して核酸分子を単離することができる。
治療の方法
本発明は、網膜錐体細胞に影響を及ぼす遺伝子の突然変異、置換、または欠失に関連する疾患を治療するための方法を提供し、ここで該方法は、かかる治療を必要とする対象に本発明のプロモーターのうちの1つを含むベクターを投与し、それによって該対象を治療することを含むものとする。好適な実施形態では、該疾患は1色覚である。網膜錐体細胞に影響を及ぼす遺伝子の突然変異、置換、または欠失に関連する他の疾患としては、1色覚、レーバー先天性黒内障、錐体-杆体ジストロフィー、黄斑症、加齢黄斑変性、およびX連鎖性網膜色素変性症を含む網膜色素変性症が挙げられる。
本発明はキットも提供する。ある態様では、本発明のキットは、(a)本発明のプロモーターのうちのいずれか1つを含むベクターおよび(b)その使用のための説明書を含む。別の態様では、本発明のキットは、(a)本発明のベクターのうちのいずれか1つ、および(b)その使用のための説明書を含む。本発明のプロモーターおよびベクターについては上に記載した。幾つかの実施形態では、本発明のベクターは、上に記載したような非ウイルスベクターまたはウイルスベクターを含む、当分野で公知のあらゆるタイプのベクターであってもよい。好適な実施形態では、該ベクターはウイルスベクター、例えば、アデノ随伴ウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、ワクシニア/ポックスウイルス、またはヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス(HSV))に由来するベクターである。最も好適な実施形態では、該ベクターはアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターである。
本発明は、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)ベクターを作製する方法であって、アデノ随伴ウイルスベクターに、本発明のプロモーター(上に記載したもの)のうちのいずれか1つならびにCNGB3核酸、CNGA3核酸、およびGNAT2核酸からなる群より選択される核酸(同じく上に記載したもの)を挿入することを含む上記方法もまた提供する。幾つかの実施形態では、該核酸はヒト核酸、すなわち、ヒトCNGB3、CNGAもしくはGNAT遺伝子に由来する核酸、またはその機能的変異体である。代替的実施形態では、該核酸は非ヒト遺伝子由来の核酸である。
AAVベクターは、初めはアデノウイルス調製物の混入物質とみなされていたためにその名を持つアデノ随伴ウイルスに由来する。AAVベクターは他のタイプのベクターに比べて数多くの周知の利点を提示する:野生型株は疾患の所見または副作用を呈することなくヒトおよび非ヒト霊長類動物に感染する;AAVカプシドは、ウイルスの精製および濃縮の厳密な方法を可能にする高い化学的および物理的安定性と併せて非常に低い免疫原性を示す;AAVベクターによる形質導入は有糸分裂後の非分裂細胞における持続的な導入遺伝子発現を導き、かつ長期に渡る機能獲得を実現する;またAAVのサブタイプおよび変異株の多様性は、選択した組織および細胞型を標的化する可能性を提示する。Heilbronn R & Weger S, Viral Vectors for Gene Transfer:Current Status of Gene Therapeutics, in M. Schafer-Korting (ed.), Drug Delivery, Handbook of Experimental Pharmacology, 197:143-170 (2010) (以下、Heilbronn)。AAVベクターの主要な制限は、AAVが一本鎖DNAを含有する従来のベクターに限られた導入遺伝子容量(<4.9 kb)しか与えないということである。
本発明のrAAVベクターの生産、精製、および特徴付けは、当分野で公知の多くの方法のいずれかを利用して実施することができる。実験室規模の生産方法の概観については、例えば、Clark RK, Recent advances in recombinant adeno-associated virus vector production. Kidney Int. 61s:9-15 (2002);Choi VWら、Production of recombinant adeno-associated viral vectors for in vitro and in vivo use. Current Protocols in Molecular Biology 16.25.1-16.25.24 (2007)(以下、Choiら);Grieger JC & Samulski RJ, Adeno-associated virus as a gene therapy vector:Vector development, production, and clinical applications. Adv Biochem Engin/Biotechnol 99:119-145 (2005)(以下、Grieger & Samulski);Heilbronn R & Weger S, Viral Vectors for Gene Transfer:Current Status of Gene Therapeutics, in M. Schafer-Korting (ed.), Drug Delivery, Handbook of Experimental Pharmacology, 197:143-170 (2010)(以下、Heilbronn);Howarth JLら、Using viral vectors as gene transfer tools. Cell Biol Toxicol 26:1-10 (2010)(以下、Howarth)を参照されたい。以下に記載した生産方法は、非限定的な例を意図したものである。
材料および方法
図2は、AAV末端反復(TR)、PR2.1プロモーターおよびhCMGB3導入遺伝子を含むプロウイルスプラスミドの模式図を示す。PR2.1プロモーターを、PR2.1の5’末端からの末端切断を行うことにより短縮した。PR2.1の500 bpのコアプロモーターおよび600 bpの遺伝子座調節領域(LCR)は無傷のまま残した。該PR2.1プロモーターの3つの短縮バージョン:PR1.7、PR1.5、およびPR1.1を作出した。PR1.7、PR1.5、およびPR1.1はそれぞれ、PR2.1をその5’末端で約300 bp、500 bp、および1,100 bp切断することにより作出した。
配列番号1はPR1.1プロモーターに該当する。
配列番号2はPR1.5プロモーターに該当する。
配列番号3はPR1.7プロモーターに該当する。
配列番号4はPR2.1プロモーターに該当する。
(1) pTR-PR2.1syn-GFP
(2) pTR-PR1.8-GFP
(3) pTR-PR1.6-GFP
(4) pTR-CMVenh-PR1.1-GFP
を構築し、その配列を決定した。
1) PR right-Hind:
5’-GATTTAAGCTTGCGGCCGCGGGTACAATTCCGCAGCTTTTAGAG-3’;
2) PR1.1 Left-Hind:5’-CTGCAAGCTTGTGGGACCACAAATCAG-3’;
3) PR1.5 Left-Acc65I:5’- TAGCGGTACCAGCCATCGGCTGTTAG-3’;および
4) PR1.7 left-Acc65I:5’-GTGGGTACCGGAGGCTGAGGGGTG-3’
を設計した。プライマーPR right-Hindを他の3つのプライマーと組み合わせることにより、PR1.1、PR1.5、およびPR1.7をそれぞれPCR増幅した。Pfu Ultra HSポリメラーゼミックスを使用し、熱サイクルは、95℃で5分、その後は94℃で1分、58℃で45秒、および72℃で2分を35サイクルとした。
全4種のプラスミドのDNA配列決定および制限酵素マッピングにより、これらのプロウイルスプラスミドの配列およびTRが正確であることを確認した。
緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するrAAVベクターを使用して、非ヒト霊長類(NHP)においてL、MおよびS錐体を標的とするために、3種の錐体特異的プロモーターおよび3種のAAVカプシド血清型を、それらの効率および特異性を比較することによって評価するための更なる試験を実施した。第1の試験において、6匹のカニクイザル(cynomolgus macaques)の両側の網膜下に、PR1.7、CSP、またはPR2.1プロモーターを含むAAV2tYF-GFPを注入投与した。それぞれの眼に5×1011 vg/mLの濃度のAAVベクター0.1mLを2回注入した(2回の0.05mL ブレブ/眼、1×1011 vg/眼)。処置12週間後、定量的逆転写酵素PCR(qRT-PCR)および免疫組織化学のために網膜組織を取得した。PR1.7プロモーターを含むベクターは、全てのNHPの眼における網膜下ブレブ領域の3種の錐体の全てでGFP-レポーター遺伝子発現の強力かつ特異的な標的化をもたらした(グレード3)。図7は、眼における蛍光色素分子(GFP)の存在を検出する生存眼底自己蛍光イメージング(FAF)の結果を示す。PR2.1プロモーター群では網膜下ブレブ領域に種々のグレードのGFP染色(グレード0、1または2)が見られ、CSPプロモーター群を投与したいずれの眼にもGFP標識は存在しなかった(グレード0)(図8、以下の表1)。表1は、ここに記載したプロモーター選択試験における免疫組織化学の等級付けの要約である。表1において、GFP発現をグレード0(染色なし)、1(軽度の染色)、2(中程度の染色)および3(強い染色)として等級付けした。
当業者であれば、通常の実験程度の実験を利用して、本明細書中に記載した本発明の具体的な実施形態の多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (51)
- 錐体細胞特異的プロモーターPR2.1の一部を含む核酸。
- 配列番号4の配列を含む、請求項1記載の核酸。
- PR2.1が5'または3'末端で末端切断されている、請求項1記載の核酸。
- 末端切断が約100塩基対から1,500塩基対の間である、請求項3記載の核酸。
- 末端切断が5'末端の約300塩基対である、請求項3記載の核酸。
- 末端切断が5'末端の約500塩基対である、請求項3記載の核酸。
- 末端切断が5'末端の約1,1000塩基対である、請求項3記載の核酸。
- 末端切断が3'末端の約300塩基対である、請求項3記載の核酸。
- 末端切断が3'末端の約500塩基対である、請求項3記載の核酸。
- 末端切断が3'末端の約1,1000塩基対である、請求項3記載の核酸。
- 配列番号3を含む、請求項5記載の核酸。
- 配列番号2を含む、請求項6記載の核酸。
- 配列番号1を含む、請求項7記載の核酸。
- 配列番号1のヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号2のヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号3のヌクレオチド配列を含む核酸。
- 配列番号1のヌクレオチド配列に対して少なくとも85%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸。
- プロモーターが、S-錐体細胞、M-錐体細胞、およびL-錐体細胞におけるCNGB3発現を促進することができる、請求項1〜17のいずれか1項記載の核酸。
- プロモーターが、S-錐体細胞、M-錐体細胞、およびL-錐体細胞におけるCNGA3発現を促進することができる、請求項1〜17のいずれか1項記載の核酸。
- プロモーターが、S-錐体細胞、M-錐体細胞、およびL-錐体細胞におけるGNAT2発現を促進することができる、請求項1〜17のいずれか1項記載の核酸。
- 請求項1〜17のいずれか1項記載の核酸に機能的に連結された標的核酸配列を含む、組換えアデノ随伴(rAAV)発現ベクター。
- rAAVが血清型1である、請求項21記載の発現ベクター。
- rAAVが血清型2である、請求項21記載の発現ベクター。
- rAAVが血清型5である、請求項21記載の発現ベクター。
- rAAVがAAVビリオン内に含まれる、請求項21記載の発現ベクター。
- 標的核酸配列が環状ヌクレオチド依存性チャネルサブユニットB(CNGB3)ポリペプチドをコードする、請求項21記載の発現ベクター。
- CNGB3がマウスCNGB3である、請求項26記載の発現ベクター。
- CNGB3がラットCNGB3である、請求項26記載の発現ベクター。
- CNGB3がヒトCNGB3である、請求項26記載の発現ベクター。
- 標的核酸配列が環状ヌクレオチド依存性チャネルサブユニットA(CNGA3)ポリペプチドをコードする、請求項21記載の発現ベクター。
- CNGA3がマウスCNGA3である、請求項30記載の発現ベクター。
- CNGA3がラットCNGA3である、請求項30記載の発現ベクター。
- CNGA3がヒトCNGA3である、請求項30記載の発現ベクター。
- 標的核酸配列がグアニンヌクレオチド結合タンパク質G(t)サブユニットα-2(GNAT-2)ポリペプチドをコードする、請求項21記載の発現ベクター。
- GNAT-2がマウスGNAT-2である、請求項34記載の発現ベクター。
- GNAT-2がラットGNAT-2である、請求項34記載の発現ベクター。
- GNAT-2がヒトGNAT-2である、請求項34記載の発現ベクター。
- 請求項21〜37のいずれか1項記載の発現ベクターを含む哺乳動物細胞。
- (a)請求項1〜17のいずれか1項記載の核酸、
(b)CNGB3核酸、CNGA3核酸、およびGNAT2核酸からなる群より選択される核酸、ならびに
(c)最小調節エレメント
を含む、導入遺伝子発現カセット。 - 請求項39記載の発現カセットを含む核酸ベクター。
- アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターである、請求項40記載のベクター。
- 請求項21〜37のいずれか1項記載の発現ベクターおよびその使用のための説明書を含むキット。
- 請求項21〜37のいずれか1項記載の発現ベクターを、それを必要とする対象に投与し、それによって該対象を治療することを含む、眼疾患の治療方法。
- 請求項21〜37のいずれか1項記載の発現ベクターを対象に投与し、それによってCNGA3またはCNGB3発現を促進することを含む、対象の錐体細胞におけるCNGA3またはCNGB3発現の促進方法。
- 眼疾患が、網膜錐体細胞に影響を及ぼす遺伝子の突然変異、置換または欠失に関連する、請求項43記載の方法。
- 眼疾患が網膜色素上皮に影響を及ぼす、請求項43記載の方法。
- 眼疾患が1色覚である、請求項43記載の方法。
- 発現ベクターが、S-錐体細胞、M-錐体細胞、およびL-錐体細胞におけるCNGB3発現を促進することができる、請求項43または44記載の方法。
- 発現ベクターが、S-錐体細胞、M-錐体細胞、およびL-錐体細胞におけるCNGA3発現を促進することができる、請求項43または44記載の方法。
- 発現ベクターが、S-錐体細胞、M-錐体細胞、およびL-錐体細胞におけるGNAT-2発現を促進することができる、請求項43または44記載の方法。
- ベクターを網膜下に投与する、請求項43または44記載の方法。
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