JP2016520086A - アミノグリコシドおよびアゾール組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、殺真菌性アゾールと組み合わせて向上した抗真菌活性を示すが最小限の抗細菌性を有する、環IIIの6位に特定の置換基を有するアミノグリコシド類似体を含む新規殺真菌化合物に関する。アミノグリコシド化合物はカナマイシンAの類似体である。本発明の化合物の合成方法および使用方法も提供される。本発明の化合物は真菌性疾患の治療または予防に有用である。
Description
(関連出願)
本出願は2013年5月17日出願の米国仮特許出願第61/824,847号の優先権を主張し、2010年12月14日出願の米国仮特許出願第61/422,983号の利益を主張する2011年12月12日出願の米国特許出願第13/316,702号の一部継続出願である。
本出願は2013年5月17日出願の米国仮特許出願第61/824,847号の優先権を主張し、2010年12月14日出願の米国仮特許出願第61/422,983号の利益を主張する2011年12月12日出願の米国特許出願第13/316,702号の一部継続出願である。
本出願は、2009年6月10日出願の国際特許出願第PCT/US2009/046827号の一部継続出願であり、また2008年6月11日出願の米国仮特許出願第61/060,661号の優先権を主張する2010年12月14日出願の米国特許出願第12/968,052号に関し、これらの出願のそれぞれの全開示はこれにより本明細書に参照により組み入れられる。
本開示は活性な化学物質の組み合わせに関する。より詳細には、本開示はアミノグリコシドおよびアゾールの組み合わせならびにそれらの抗生物質活性に関する。
アミノグリコシド抗生物質は60年以上感染性疾患に対する治療剤として一般的に用いられてきたが、アミノグリコシド耐性細菌の流行はそれらの効果を顕著に低減させた。アミノグリコシドはグリコシド結合によってアミノシクリトール環に結合した2つ以上のアミノ糖を有する。自然発生アミノグリコシド(放線菌(Actinomycetes)により生成)は動物およびヒトの細菌感染に対する抗生物質として幅広く用いられている。これらとしては周知の抗生物質、カナマイシン、ストレプトマイシン、およびネオマイシンが挙げられる。アミノグリコシド抗生物質は細菌タンパク質合成機構に対して作用し、欠損細胞タンパク質の形成をもたらすと考えられる。
医療では、真菌性疾患は過去25年で大きな公衆衛生問題として出現した。この増加の顕著な理由のなかでも、有効な抗真菌剤の欠如、免疫無防備条件(例えば、臓器移植およびHIV/AIDS)の増加、およびもっとも一般的に用いられる抗真菌剤に対する広範な耐性がある。医療に用いられるもっとも強い抗真菌剤、アムホテリシンBは、効果的な薬剤であるが、患者に対する毒性も強い。入手可能な抗真菌剤の毒性レベルは医療従事者の共通の懸念である。Novick,Jr.(1991)の米国特許第5,039,666号は、アミノグリコシドにより誘導される腎毒性を低減させたアミノグリコシド化合物「ゲンタマイシン」を示す。他の一般的な抗真菌剤は、水虫、白癬、カンジダ症(鵞口瘡)のような感染症、クリプトコッカス髄膜炎のような重篤な全身性感染症、等を治療するのに用いられている。
農業では、殺生物剤の直接適用による作物病害の制御は依然としてもっとも効果的であり、もっとも広く用いられている戦略である。それにもかかわらず、一貫性がなく低下する効果、環境への影響、動物/ヒトに対する毒性、およびコストに関する懸念は、現行の殺生物剤の使用にとって継続的な課題である。従来より、アミノグリコシドは細菌に対する抗生物質として開発および使用されてきた。最近のレポートは、しかしながら、従来の天然アミノグリコシドによる(とくにパロモマイシンによる)植物病原性真菌の阻害を提案する。作物病原体の1つの具体的な例としては、北米における小麦および大麦の胴枯れ病のもっとも一般的な原因物質である、フザリウム・グラミネアラム(Fusarium graminearum)がある。F・グラミネアラム感染は予測が困難であり、壊滅的な作物損失をもたらし得る。
カナマイシンは既知のアミノグリコシド抗生物質である。カナマイシンの抗生物質作用は細菌の30Sリボソームサブユニットに影響を及ぼし、フレームシフト変異を引き起こす、またはRNAの翻訳を防止するその能力に関連し得る。フレームシフト変異またはRNA翻訳の欠如のいずれかは細菌タンパク質合成の低減または欠如および、最終的には、細菌死をもたらし得る。残念ながら、カナマイシンは耐性細菌の出現のため臨床ではほとんど使用されなくなった。
ヒトの医療および作物の病害の両方において、耐性細菌および真菌の問題を解決する新規抗菌剤のニーズが明らかに存在する。毒性が低減された新規抗菌剤、とくに抗真菌剤の明らかなニーズもある。さらに、細菌性または真菌性疾患のいずれか一方の治療が他方における抗菌剤耐性の構築に寄与しないように、新規抗菌化合物は細菌または真菌のいずれかに対して選択的であることが望ましい。選択的抗菌活性は、作物が治療される際におそらく多量の抗菌剤が環境中に放出されるため、フザリウム胴枯れ病のような作物病害を治療するのに用いられる抗真菌剤にとってとくに望ましい。本発明は、効果的であり、比較的低レベルの毒性を有し、真菌病原体に対して選択的である新規アミノグリコシド抗菌剤を提供する。
本開示は態様および実施形態において、殺生物効果を有するアゾール−アミノグリコシド化合物を提供することにより、これらのさまざまなニーズおよび問題を解決する。
いくつかの実施形態では、殺真菌化合物は式:
を有するアミノグリコシド化合物、またはその塩と、
式中:
XはO、S、およびNR2からなる群から選択される要素であり;
R1はR3、C(O)OR3、NH(CO)R3、S(O)2R3、S(O)2R4、S(O)R3、P(O)2R3、C(O)R3、およびフェニルからなる群から選択される要素であり、フェニル基はC1〜C6アルキル置換してもよく;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は直鎖または分岐鎖C4〜C12アルキル基であり;
R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである;
アゾールとを含む。
を有するアミノグリコシド化合物、またはその塩と、
式中:
XはO、S、およびNR2からなる群から選択される要素であり;
R1はR3、C(O)OR3、NH(CO)R3、S(O)2R3、S(O)2R4、S(O)R3、P(O)2R3、C(O)R3、およびフェニルからなる群から選択される要素であり、フェニル基はC1〜C6アルキル置換してもよく;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は直鎖または分岐鎖C4〜C12アルキル基であり;
R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである;
アゾールとを含む。
いくつかの実施形態では、XはO、SまたはNHであり;R1はC(O)R3、S(O)2R3、S(O)2R4からなる群から選択される要素であり、R3はC4〜C12直鎖または分岐鎖アルキルであり、R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである。
いくつかの実施形態では、XはOであり、R1はC(O)R3である。これらの実施形態のいくつかでは、R3はn−C7H15またはn−C9H17である。
いくつかの実施形態では、XはOであり、R1はS(O)2R3である。これらの実施形態のいくつかでは、R3はC6H13であり、またはR3はC8H17である。
いくつかの実施形態では、XはOであり、R1はS(O)2R4である。これらの実施形態のいくつかでは、R4はp−トリルである。
いくつかの実施形態では、XはNHであり、R1はR3である。これらの実施形態のいくつかでは、R3はC8H17である。
いくつかの実施形態では、アゾールはイトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、ケトコナゾール、メトコナゾール、テブコナゾール、およびピラクロストロビンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記化合物はそれを必要とする宿主に殺真菌化合物を効果的な量で投与するステップを備える真菌感染の治療または予防方法として用いてもよく、その化合物は式:
を有するアミノグリコシド化合物、またはその塩と、
式中:
XはO、S、およびNR2からなる群から選択される要素であり;
R1はR3、C(O)OR3、NH(CO)R3、S(O)2R3、S(O)2R4、S(O)R3、P(O)2R3、C(O)R3、およびフェニルからなる群から選択される要素であり、フェニル基はC1〜C6アルキル置換してもよく;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は直鎖または分岐鎖C4〜C12アルキル基であり;
R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである;
アゾールとを含む。
を有するアミノグリコシド化合物、またはその塩と、
式中:
XはO、S、およびNR2からなる群から選択される要素であり;
R1はR3、C(O)OR3、NH(CO)R3、S(O)2R3、S(O)2R4、S(O)R3、P(O)2R3、C(O)R3、およびフェニルからなる群から選択される要素であり、フェニル基はC1〜C6アルキル置換してもよく;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は直鎖または分岐鎖C4〜C12アルキル基であり;
R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである;
アゾールとを含む。
アミノグリコシド類似体はカナマイシンAの親分子に由来する。
同様に殺生物、抗菌、または抗真菌効果を示す選択されるアゾール化合物と組み合わされる場合、向上した抗菌、とくに抗真菌性を有する式Iの新規アミノグリコシド類似体化合物を提供することも本発明の目的である。
本発明のまたさらなる目的は、式Iのアミノグリコシド類似体化合物の合成方法を提供することである。本発明のまた別の目的は、向上した殺真菌活性を有する殺生物剤としての式Iのアミノグリコシド類似体化合物の使用方法を提供することである。
本発明をいずれかの特定の使用方法に限定することなく、本発明の化合物は予想外にも真菌病原体についての向上した特異性およびいくつかの一般的な細菌病原体に対する活性の欠如を示す。加えて、添加されるアゾールの相乗効果は大幅に向上した殺生物効果を示す。
他の合成アミノグリコシドおよび天然アミノグリコシドは殺細菌性のみまたは殺細菌性および殺真菌性の両方である。真菌病原体についてのその予想外の特異性の結果として、本発明の化合物は、従来のアミノグリコシドに対する病原性細菌の耐性を促進しないことにより、および非病原性細菌を損傷または排除しないことにより、真菌病原体の有利な治療を提供する。本発明のさまざまな実施形態、ならびに本発明の化合物の合成方法および使用方法の実施例は以下で議論される。
本開示はアミノグリコシドおよびアゾールを含む活性化合物の組成物、キット、試薬、および関連方法を対象とする。以下の説明では、特定の好適な実施形態の完全な理解のため多数の特定の詳細が提供される。しかしながら、当業者であれば、特定の詳細の1つ以上がなくても、または他の方法、成分、材料、等でも、実施形態を実行することができることを認識するだろう。いくつかの例では、周知の構造、材料、または操作は好適な実施形態の不明瞭な態様を回避するため詳細に図示または説明されていない。さらに、記載される特徴、構造、または特性はさまざまな代替実施形態においていずれかの適切な方法で組み合わせてもよい。よって、いくつかの態様では図面に例示されるような、本発明の実施形態の以下のより詳細な説明は、本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明のさまざまな実施形態の単に代表例である。
本明細書および以下の特許請求の範囲では、「a」、「an」、および「the」のような単数形は、とくに内容に明確な指示のない限り、複数形を含む。本明細書に開示されるすべての範囲は、具体的な指示のない限り、すべての終点および中間値を含む。また、「任意の」または「任意で」とは、例えば、その後記載される状況が起こってもよいしまたは起こらなくてもよい場合を指し、その状況が起こる場合およびその状況が起こらない場合を含む。「1つ以上」および「少なくとも1つ」の語は、例えば、その後記載される状況の1つが起こる場合、およびその後記載される状況の1つよりも多くが起こる場合を指す。
A.定義
本発明をさらに詳細に議論する前に、用いられる場合の以下の用語、および慣例についてまず定義する。
本発明をさらに詳細に議論する前に、用いられる場合の以下の用語、および慣例についてまず定義する。
宿主:「宿主」の語は、本明細書では真菌病原体に感染している、または少なくともいくらか感染する可能性があるいずれかの生きた有機体と定義され、前記病原体および前記病原体により引き起こされるいずれかの感染、または前記病原体により引き起こされる潜在的な感染は本明細書において特許請求される式Iの化合物の1つ以上での治療に感受性であり、前記治療は前記病原体により引き起こされる感染の排除、回避、または軽減をもたらす可能性がある。
以下は式I、図1、表1、表2、等を参照する:式I、図2、ならびに表1および2においてとくに指示のない限り、すべての炭素鎖は直鎖、すなわちn−アルキルまたはn−アルキレン基であり、分岐鎖ではない。
XがOであり、R1がC(O)C7H15である場合、化合物は本明細書ではK05と示され、6”−O−オクタノイルカナマイシンAと称される。
XがOであり、R1がC(O)C9H19である場合、化合物は本明細書ではK07と示され、6”−O−デカノイルカナマイシンAと称される。
XがNHであり、R1がC8H17である場合、化合物は本明細書ではK17と示され、6”−デオキシ−6”−オクチルアミノカナマイシンAと称される。
XがSであり、R1がC8H17である場合、化合物は本明細書ではK18と示され、6”−デオキシ−6”−オクチルチオカナマイシンAと称される。
XがOであり、R1がS(O)2p−トリルである場合、化合物は本明細書ではK19と示され、6”−O−トルエンスルホニルカナマイシンAと称される。
XがOであり、R1がS(O)2C8H17である場合、化合物は本明細書ではK20と示され、6”−O−オクタンスルホニルカナマイシンAと称される。
XがOであり、R1がS(O)2C6H13である場合、化合物は本明細書ではK22と示され、6”−O−ヘキサンスルホニルカナマイシンAと称される。
比較を目的として、カナマイシンAは構造:
を有する。
を有する。
以下の定義のいくつかまたはすべては本開示全体を通して用いられることがある。
真菌感染:「真菌感染」の語は本明細書では、関連が実際か潜在的かにかかわらず、真菌有機体の宿主との関連と定義される。例えば、実際の関連は真菌が宿主上またはその中に物理的に存在する場合起こる。潜在的な関連の例は、真菌が宿主に少なくともいくらか能動的または受動的に転移される可能性がある、宿主の周囲の環境上またはその中の真菌を含む。真菌有機体と宿主との間の関連のタイプをさらに限定することを望むことなく、真菌有機体の宿主との関連の例としては、病原性もしくは非病原性、寄生虫性もしくは非寄生虫性、共生性もしくは非共生性、相利共生性もしくは非相利共生性、片利共生性、自然発生もしくは人工であってもよい生物学的関連、またはその他の生物学的相互作用がある。
それを必要とする宿主:「それを必要とする宿主」のフレーズは本明細書では、真菌有機体と関連または潜在的に関連した、いずれかの宿主であって、前記宿主は真菌感染の排除、予防、または軽減から実際または潜在的に利益を得ることができる、宿主と定義される。
フザリウム胴枯れ病:「フザリウム胴枯れ病」のフレーズは本明細書では真菌フザリウム・グラミネアラムにより引き起こされるいずれかの真菌性疾患と定義される。
界面活性剤:「界面活性剤」の語は一般的な実験室界面活性剤C58H114O26を示すのに用いられる。「界面活性剤」の語のすべての使用は、とくに指示のない限り、C58H114O26を指す。
予防的:「予防的」の語は本明細書では疾患の予防のための抗菌化合物の投与を指すのに用いられる。
N/A:本明細書においてデータ点を記載するのに用いられる場合、「N/A」の略語は未試験を意味する。
補助剤:「補助剤」の語は本明細書では、薬剤の薬理効果を補助および増強、または免疫系を刺激する抗原の能力を向上させる物質と定義される。
賦形剤:「賦形剤」の語は本明細書では薬剤の活性成分の担体として用いられる不活性物質と定義される。
希釈剤:「希釈剤」の語は本明細書では活性成分を希釈または担持するのに用いられるいずれかの液体または固体材料と定義される。
抗真菌量または抗真菌効果的:とくに指示のない限り、「抗真菌量」または「抗真菌効果的」のフレーズは本明細書では宿主上またはその中の真菌感染または真菌感染の症状を低減、排除、または軽減するのに十分な抗真菌剤の量を記載するのに用いられる。
MIC:MICの語は最小発育阻止濃度または24、48、もしくは72時間のインキュベーション後に微生物の視認できる増殖を阻害する抗菌剤の最低濃度を意味する。
添加混合:「添加混合」の語は本明細書では他の化学物質または化合物との混合物または組み合わせ中の化学物質または化合物を記載するのに用いられる。
投与:「投与」の語は本明細書では、有機体が化学物質または化合物の曝露、処理、供給または適用から実際または潜在的に利益を得るだろう、化学物質または化合物をいずれかの生きた有機体または生きた有機体と関連した無生物に提供、曝露、処理、またはいずれかの方法で物理的に供給もしくは適用する行為を記載するものと定義される。
局所:「局所」の語は本明細書では、身体部分の表面、植物の表面部分、または土壌のような、無生物もしくは組成物の表面に関すると定義される。例えば、医療では、局所薬剤は皮膚または粘膜のような体表、例えば、喉、目および耳に適用される。
担体:「担体」の語は本明細書では薬剤または抗菌剤の送達および効果を向上させるのに役立ついずれかの物質と定義され、上で定義された賦形剤を含む。例としては:生分解性ポリマー、ポリ(ラクティック−co−グリコリック)酸からなるミクロスフェア、アルブミンミクロスフェア、合成ポリマー(可溶性)、タンパク質−DNA複合体、タンパク質複合体、赤血球、ナノ粒子、およびリポソームが挙げられる。
穀物の穂:本明細書において用いられる場合「穀物の穂」の語は小穀物および大穀物の両方を含むことを意図する。
温血動物:本明細書において用いられる「温血動物」のフレーズは、環境温度に関係なく比較的一定の温かい体温を維持することにより特徴づけられる;恒温性の動物を意味する。
本明細書中の特定の用語は、それらの使用の文脈により示されるように、医療、抗菌剤、および作物病害の技術分野において一般的に用いられるように解釈されるものである。これらの用語は、スプレーノズル、液滴、治療的、外側、スプレー、局所、治療、および予防を含む。
PDB−CA:PDB−CAの語はMIC試験において真菌増殖のために希釈剤として用いられるポテトデキストロース液体培地+カザミノ酸培地を指す。1LのPDB−CAを製造するには、200gの角切りにした新鮮なジャガイモを500mLの蒸留水中で30分間茹でた。液体培地を2層のチーズクロスを通して濾過し、体積を1Lに合わせた。20gのグルコース(2%、w/v)および4gのカザミノ酸(0.4%、w/v)の添加後、すべての固体が溶解するまでその混合物を磁気棒で撹拌した。pHはHClおよびNaOHで5.1に調整した。次に、その培地を30分間オートクレーブすることにより滅菌した。
PDA−CA:PDA−CAの語はPDB−CAに溶解した2%の寒天からなる固体増殖培地を指す。混合物を30分間オートクレーブすることにより滅菌し、滅菌ペトリ皿プレートに注ぎ、室温まで冷却してプレート中で凝固させた。
RPMI1640:RPMI1640の語は20のアミノ酸、11のビタミン、硝酸カルシウム(Ca(NO3)24H2O)、硫酸マグネシウム(MgSO4)(無水)、塩化カリウム(KCl)、塩化ナトリウム(NaCl)、二塩基性硫酸ナトリウム(Na2HPO4)無水物、デキストロース、グルタチオン(還元)からなり、0.165Mのモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)緩衝液で7.0のpHまで緩衝された、化学的に明確な細胞増殖培地(Moore,G.E.,Gerner,R.E.and Franklin,H.A.(1967)J.Amer.Med.Assoc.199:519に記載)を指す。本明細書に記載される実験のためRPMI1640を米国ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrich Chemical Co.から購入した。
B.アミノグリコシド
本発明はアミノグリコシドおよびアゾールを含む抗菌化合物に関する。例となるアミノグリコシドとしては、次の式I:
の化合物があり、
式中:
XはO、S、およびNR2からなる群から選択される要素であり;
R1はR3(アルキル)、C(O)OR3(アルコキシカルボニル)、NH(CO)R3(アルキルアミノカルボニル)、S(O)2R3(アルキルスルホニル)、S(O)2R4(フェニルスルホニル)、S(O)R3(アルキルスルフィニル)、P(O)2R3(アルキルホスホニル)、C(O)R3(アルカノイル)、およびフェニルからなる群から選択される要素であり、フェニル基はC1〜C6アルキル置換してもよく;
R2はHまたはC1〜C6分岐もしくは直鎖アルキルであり;
R3は直鎖または分岐鎖C4〜C12アルキル基であり;
R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである。
本発明はアミノグリコシドおよびアゾールを含む抗菌化合物に関する。例となるアミノグリコシドとしては、次の式I:
の化合物があり、
式中:
XはO、S、およびNR2からなる群から選択される要素であり;
R1はR3(アルキル)、C(O)OR3(アルコキシカルボニル)、NH(CO)R3(アルキルアミノカルボニル)、S(O)2R3(アルキルスルホニル)、S(O)2R4(フェニルスルホニル)、S(O)R3(アルキルスルフィニル)、P(O)2R3(アルキルホスホニル)、C(O)R3(アルカノイル)、およびフェニルからなる群から選択される要素であり、フェニル基はC1〜C6アルキル置換してもよく;
R2はHまたはC1〜C6分岐もしくは直鎖アルキルであり;
R3は直鎖または分岐鎖C4〜C12アルキル基であり;
R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである。
上述した炭素鎖では、記載範囲内のいずれの整数を用いてもよい。例えば、R1中のフェニル基は分岐または直鎖C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル基で置換してもよく;R2は分岐または直鎖C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル基であってもよく;R3は分岐または直鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、またはC12アルキル基であってもよく;R4はC1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキル(直鎖または分岐)置換フェニルであってもよい。
これらの化合物はカナマイシンAの置換類似体である。本発明はこうした類似体の合成方法およびそれらの抗真菌剤としての使用方法にも関する。
ここで本発明をより詳細に見ると、式Iでは本発明に関する化合物の構造が示される。本発明に関する化合物は親分子カナマイシンAの類似体である。本発明に関する構造は親分子カナマイシンAとは環IIIの6位のアルキルまたはフェニル基のいずれかで終端している官能基の存在により異なる。
より具体的には、式Iを見ると、環IIIの6位の官能基はXR1と示され、XはO、S、またはNR2からなる群から選択される要素であり、R2はHまたはC1〜C6アルキルであり、R1はR3(アルキル)、C(O)OR3(アルコキシカルボニル)、NH(CO)R3(アルキルアミノカルボニル)、S(O)2R3(アルキルスルホニル)、S(O)2R4(フェニルスルホニル)、S(O)R3(アルキルスルフィニル)、P(O)2R3(アルキルホスホニル)、C(O)R3(アルカノイル)、およびフェニルからなる群から選択される要素であり、フェニル基はC1〜C6アルキル置換してもよく;R2はHまたはC1〜C6分岐または直鎖アルキルであり;R3は直鎖または分岐鎖C4〜C12アルキル基であり;R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである。とくに指示のない限りR3は好適にはn−アルキルである。
より好適な実施形態では、XはOまたはSであり、Oがとくに好適であるが、NR2とすることもでき、R2は好適にはHである。R1は好適にはC(O)OR3(アルコキシカルボニル)、S(O)2R3(アルキルスルホニル)、S(O)2R4(フェニルスルホニル)、およびC4〜C12直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択される要素である。R3もC4〜C12直鎖または分岐鎖アルキルである。R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである。XがSまたはNR2である場合、R1はC4〜C12直鎖または分岐鎖アルキルである。
実施形態では、アミノグリコシドは塩、または標的有機体への送達に適したその他の形態として、以上で示したように用いてもよい。
C.アゾール
上述および式Iに記載したアミノグリコシドは1つ以上の適切なアゾールと組み合わせてもよい。アゾールは、1つの窒素原子、2つ以上の窒素原子、1つの窒素原子および1つの酸素原子、ならびに1つの窒素原子および1つの硫黄原子を含むアゾールのような、窒素、硫黄、または酸素のいずれかの少なくとも1つの他の非炭素原子を含有する5員窒素複素環を有する化合物を含む。5員窒素複素環はさらに置換してもよい。
上述および式Iに記載したアミノグリコシドは1つ以上の適切なアゾールと組み合わせてもよい。アゾールは、1つの窒素原子、2つ以上の窒素原子、1つの窒素原子および1つの酸素原子、ならびに1つの窒素原子および1つの硫黄原子を含むアゾールのような、窒素、硫黄、または酸素のいずれかの少なくとも1つの他の非炭素原子を含有する5員窒素複素環を有する化合物を含む。5員窒素複素環はさらに置換してもよい。
殺生物または抗生物質効果のため化合物が用いられるいくつかの実施形態では、適切なアゾールは少なくともいくらかの所望の殺生物効果を有するものを含む。例となるアゾールとしては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられる。
いくつかの実施形態では、アゾールは下記:イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、ケトコナゾール、メトコナゾール、テブコナゾール、およびピラクロストロビンの1つ以上から選択してもよい。
実施形態では、アゾールは塩、または標的有機体への送達に適したその他の形態として、以上で示したように用いてもよい。
D.組み合わせ
アミノグリコシドおよびアゾールはいずれかの適切な比または組み合わせで用いてもよい。アゾール対アミノグリコシドの比は約1:1〜約1:1000、約1:5〜約1:600、約1:20〜約1:500、約1:30〜約1:200、および約1:50〜約1:100であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、アゾール:アミノグリコシドの比は約1:5、1:21、1:32、1:53、1:180、および1:533であってもよい。
アミノグリコシドおよびアゾールはいずれかの適切な比または組み合わせで用いてもよい。アゾール対アミノグリコシドの比は約1:1〜約1:1000、約1:5〜約1:600、約1:20〜約1:500、約1:30〜約1:200、および約1:50〜約1:100であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、アゾール:アミノグリコシドの比は約1:5、1:21、1:32、1:53、1:180、および1:533であってもよい。
本発明の1つの好適な実施形態は、宿主と関連した細菌の排除または低減が望ましくない、それを必要とする宿主における真菌感染の治療である。本発明の範囲をいずれの方法でも限定することを望むことなく、1つのこうした使用はヒトまたは非ヒト哺乳類において行うことができ、K20のような本発明のアミノグリコシドでの真菌感染の治療は真菌感染を排除または軽減するが、宿主の腸内細菌叢の完全性には影響を及ぼさない。同様に、本発明を限定することなく、第2の例は、宿主作物の細菌の多様性または存在量に影響を及ぼすことが望ましくない、宿主作物における真菌性疾患の治療または予防である。
広範な実施形態では、本発明は新規抗真菌化合物、前記新規抗真菌化合物の合成方法、およびヒト、動物、土壌、または植物を治療し、真菌増殖および活性を排除するための前記新規抗真菌化合物の使用方法に関する。1つの広範な実施形態では、本発明に関する構造は、カナマイシンAの環IIIと同等の環III上のさまざまな置換基の付加により修飾することができるカナマイシンA以外の親アミノグリコシド分子に由来する。環III上の本明細書に示される炭素アルキル鎖の付加がとくに好ましい。
また別の広範な実施形態では、本発明は本明細書に示される合成方法による親アミノグリコシド分子に由来するが、本発明に関する構造の環III上の炭素アルキル鎖のような置換基は炭素原子および水素原子の数が異なる。
さらにまた別の広範な実施形態では、本発明はヒト、作物、または動物の疾患に関するさまざまな真菌病原体を治療するのに用いられる。
さらに広範な実施形態では、本発明の化合物は、真菌性疾患を引き起こす、または引き起こし得る真菌病原体により直ちに脅威を受ける、または潜在的に脅威を受けるヒト、動物、または作物のいずれかに、スプレー、直接注入、局所塗布、摂取(本発明に関する構造を含む医薬組成物を含む)、または水分補給に含めることにより投与され、本発明の化合物の投与は真菌性疾患を低減、排除、または回避する。
下記実施例は例示的のみであり、本開示をいずれの方法でも限定することを意図しない。下記材料および方法を以下で挙げる実施例の1つ以上に用いた。さらなる材料および方法は各実施例の説明において提供される。
アミノグリコシド
すべてのアミノグリコシドはDr.Cheng−Wei T.Chang(ユタ州立大学化学・生化学科)の実験室より提供した。抗真菌剤試験のため、ストック溶液を10mgmL−1水溶液として調製し、マイナス20℃で保存した。
すべてのアミノグリコシドはDr.Cheng−Wei T.Chang(ユタ州立大学化学・生化学科)の実験室より提供した。抗真菌剤試験のため、ストック溶液を10mgmL−1水溶液として調製し、マイナス20℃で保存した。
真菌増殖培地
全体を通してPDB−CAおよびPDA−CA増殖培地を用いた。しかしながら、実施形態ではRPMI1640、またはその他の適切な増殖培地を用いてもよい。
全体を通してPDB−CAおよびPDA−CA増殖培地を用いた。しかしながら、実施形態ではRPMI1640、またはその他の適切な増殖培地を用いてもよい。
細菌および真菌有機体
大腸菌(Escherichia coli)TGI、大腸菌B、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538、ミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)、およびカンジダ・アルビカンスATCC10231はAmerican Type Culture Collection(米国バージニア州マナサス)から入手した。フザリウム・グラミネアラム菌株B−4−5Aは米国ミネソタ州ミネアポリスのミネソタ大学Small Grain Pathology Programから入手した。サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)W303Cおよびロドトルラ・ピリミネ(Rhodotorula piliminae)はDr.J.Y.Takemoto(米国ユタ州ローガンのユタ州立大学)から入手した。アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、フザリウム・オキシスポラム(Fusarium oxysporum)、フザリウム・クルモラム(Fusarium culmorum)、ミクロドキウム・ニバル(Microdochium nivale)、ムコール・ヒエマリス(Mucor hiemalis)、ウロクラジウム属種(Ulocladium spp.)、ペニシリウム属種(Penicillium spp.)、リゾプス・ストロニファー(Rhizopus stolonifer)およびクラドスポリウム・クラドスポリオイデス(Cladosporium cladosporioides)はDr.B.Kropp(米国ユタ州ローガンのユタ州立大学)から入手し、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)はDr.C.Nischwitz(米国ユタ州ローガンのユタ州立大学)から入手した。糸状菌および酵母はPDB−CAにおいて35℃で培養した。ミューラー−ヒントン培地(Difco、BD、米国ニュージャージー州フランクリンレイクス)上で増殖させた黄色ブドウ球菌ATCC6538を除き、細菌株はルリア−ベルターニ培地(14)上、24時間37℃で増殖させた。
大腸菌(Escherichia coli)TGI、大腸菌B、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538、ミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)、およびカンジダ・アルビカンスATCC10231はAmerican Type Culture Collection(米国バージニア州マナサス)から入手した。フザリウム・グラミネアラム菌株B−4−5Aは米国ミネソタ州ミネアポリスのミネソタ大学Small Grain Pathology Programから入手した。サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)W303Cおよびロドトルラ・ピリミネ(Rhodotorula piliminae)はDr.J.Y.Takemoto(米国ユタ州ローガンのユタ州立大学)から入手した。アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、フザリウム・オキシスポラム(Fusarium oxysporum)、フザリウム・クルモラム(Fusarium culmorum)、ミクロドキウム・ニバル(Microdochium nivale)、ムコール・ヒエマリス(Mucor hiemalis)、ウロクラジウム属種(Ulocladium spp.)、ペニシリウム属種(Penicillium spp.)、リゾプス・ストロニファー(Rhizopus stolonifer)およびクラドスポリウム・クラドスポリオイデス(Cladosporium cladosporioides)はDr.B.Kropp(米国ユタ州ローガンのユタ州立大学)から入手し、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)はDr.C.Nischwitz(米国ユタ州ローガンのユタ州立大学)から入手した。糸状菌および酵母はPDB−CAにおいて35℃で培養した。ミューラー−ヒントン培地(Difco、BD、米国ニュージャージー州フランクリンレイクス)上で増殖させた黄色ブドウ球菌ATCC6538を除き、細菌株はルリア−ベルターニ培地(14)上、24時間37℃で増殖させた。
インビトロ抗真菌剤試験の手順
インビトロ抗真菌活性は臨床・検査標準協会の一般的な方法(NCCLS。糸状菌の液体培地希釈抗真菌剤感受性試験の参照方法。認可標準M38−A(米国臨床検査標準委員会、ペンシルバニア州ウェイン、2002))により決定した。MIC試験のため、フザリウム・グラミネアラム、ロドトルラ・ピリミネ、およびアスペルギルス・フラバスをPDB−CA培地において48時間28℃で好気的に振盪しながら増殖させた。ディスク拡散増殖阻害アッセイのため、さまざまな真菌種をPDA−CA培地プレート表面の中央に接種した。滅菌済みペーパーディスク(直径0.5cm)を接種済み寒天培地表面上に等距離で真菌接種材料の周囲に配置した。8μLアリコートの試験溶液(10mgmL−1)をディスクに塗布し、そのプレートを24〜48時間28℃でインキュベートした後、ディスク周囲の増殖阻害のクリアゾーンとして見られる阻害パターンの試験を行った。MIC決定アッセイを滅菌平底96ウェルマイクロタイタープレート(Corning Costar、ニューヨーク州コーニング)において500〜1μgmL−1の範囲内で行った。類似体のストック溶液を水中で2mgmL−1の濃度で調製した。マイクロタイタープレートでは、50μLアリコートのストック溶液を第3列中に添加し、10個の連続した2倍段階希釈液を各行において滅菌蒸留水で生成した。次に、40μLのPDB−CA培地および10μLアリコートの100,000大分生子/真菌懸濁液mLを各ウェルに添加した。陰性(90μLの増殖培地および10μLの水)および陽性(90μLの増殖培地および10μLの培養物または大分生子)対照を別々のウェルに入れた。マイクロタイタープレートを28℃でインキュベートし、24時間毎に目視検査を行い、点数をつけた。単一のMIC試験での微量液体培地希釈アッセイを3回繰り返し、各試験を少なくとも2回繰り返した。
インビトロ抗真菌活性は臨床・検査標準協会の一般的な方法(NCCLS。糸状菌の液体培地希釈抗真菌剤感受性試験の参照方法。認可標準M38−A(米国臨床検査標準委員会、ペンシルバニア州ウェイン、2002))により決定した。MIC試験のため、フザリウム・グラミネアラム、ロドトルラ・ピリミネ、およびアスペルギルス・フラバスをPDB−CA培地において48時間28℃で好気的に振盪しながら増殖させた。ディスク拡散増殖阻害アッセイのため、さまざまな真菌種をPDA−CA培地プレート表面の中央に接種した。滅菌済みペーパーディスク(直径0.5cm)を接種済み寒天培地表面上に等距離で真菌接種材料の周囲に配置した。8μLアリコートの試験溶液(10mgmL−1)をディスクに塗布し、そのプレートを24〜48時間28℃でインキュベートした後、ディスク周囲の増殖阻害のクリアゾーンとして見られる阻害パターンの試験を行った。MIC決定アッセイを滅菌平底96ウェルマイクロタイタープレート(Corning Costar、ニューヨーク州コーニング)において500〜1μgmL−1の範囲内で行った。類似体のストック溶液を水中で2mgmL−1の濃度で調製した。マイクロタイタープレートでは、50μLアリコートのストック溶液を第3列中に添加し、10個の連続した2倍段階希釈液を各行において滅菌蒸留水で生成した。次に、40μLのPDB−CA培地および10μLアリコートの100,000大分生子/真菌懸濁液mLを各ウェルに添加した。陰性(90μLの増殖培地および10μLの水)および陽性(90μLの増殖培地および10μLの培養物または大分生子)対照を別々のウェルに入れた。マイクロタイタープレートを28℃でインキュベートし、24時間毎に目視検査を行い、点数をつけた。単一のMIC試験での微量液体培地希釈アッセイを3回繰り返し、各試験を少なくとも2回繰り返した。
実施例1:6”−O−オクタンスルホニルカナマイシンA(K20)
図1を参照して、テトラ−Boc保護カナマイシン(B4K)を報告された方法(J.Med.Chem.1991,34,1468−1476)で調製することができる。無水ピリジン(800mL)中のB4K(90g)、塩化オクタンスルホニル(64mL)の溶液を0℃で一晩撹拌し、温度を室温まで上昇させた。その透明な褐色がかった混合物をさらに6日間室温で、そして1日間40℃で撹拌した後、油性粗生成物に濃縮した。水(500mL)を添加し、その混合物をもう1日間撹拌した。その混合物を、さらなる水およびEtOAc(2L)を含む分液漏斗に移した。その有機層を0.5NのHCl(aq)(×2)および水で洗浄した。一連の洗浄を3〜4回繰り返した。固体沈殿(ほぼ未反応B4K)が発生した場合、その有機層をまず濾過してその固体を除去した。洗浄の完了後、EtOAc溶液はフリット漏斗を通して濾過し、EtOAcは蒸発させた。その褐色がかった粗生成物をTFA/DCM(1/4)の溶液(200mL)で処理した。一晩撹拌した後、その溶媒を除去した。水を添加し、残留酸を確実に除去するように蒸発させた。その粗生成物を水に溶解し、EtOAc中の色が透明になるまでEtOAcで洗浄した。その水溶液は蒸発させ、Dowex1X−8(Cl形態)を充填したカラムに通した。溶媒の除去後、所望のK20を黄色がかった固体として得た。
図1を参照して、テトラ−Boc保護カナマイシン(B4K)を報告された方法(J.Med.Chem.1991,34,1468−1476)で調製することができる。無水ピリジン(800mL)中のB4K(90g)、塩化オクタンスルホニル(64mL)の溶液を0℃で一晩撹拌し、温度を室温まで上昇させた。その透明な褐色がかった混合物をさらに6日間室温で、そして1日間40℃で撹拌した後、油性粗生成物に濃縮した。水(500mL)を添加し、その混合物をもう1日間撹拌した。その混合物を、さらなる水およびEtOAc(2L)を含む分液漏斗に移した。その有機層を0.5NのHCl(aq)(×2)および水で洗浄した。一連の洗浄を3〜4回繰り返した。固体沈殿(ほぼ未反応B4K)が発生した場合、その有機層をまず濾過してその固体を除去した。洗浄の完了後、EtOAc溶液はフリット漏斗を通して濾過し、EtOAcは蒸発させた。その褐色がかった粗生成物をTFA/DCM(1/4)の溶液(200mL)で処理した。一晩撹拌した後、その溶媒を除去した。水を添加し、残留酸を確実に除去するように蒸発させた。その粗生成物を水に溶解し、EtOAc中の色が透明になるまでEtOAcで洗浄した。その水溶液は蒸発させ、Dowex1X−8(Cl形態)を充填したカラムに通した。溶媒の除去後、所望のK20を黄色がかった固体として得た。
他のK20類似体、すなわちK05、K07、K17、K18、K19およびK22は塩化オクタンスルホニルの代わりに適切な反応物質を用いて同様の方法で調製することができる。
実施例2:細菌および真菌種に対するK20の相対増殖阻害活性
ここで表1を参照すると、ディスク拡散寒天プレートアッセイにより決定される細菌および真菌のさまざまな種に対するK20の相対増殖阻害活性が示される。
ここで表1を参照すると、ディスク拡散寒天プレートアッセイにより決定される細菌および真菌のさまざまな種に対するK20の相対増殖阻害活性が示される。
フザリウム・グラミネアラムに対して示される活性はかなり重要である。フザリウム・グラミネアラムは小麦に感染する真菌であり、その病害は赤かび病またはフザリウム胴枯れ病としても知られ、良質な小麦の収穫に対する深刻な妨害であり、多くの場合農業従事者は作物を処分せざるを得ない。表1に示されるディスク拡散アッセイデータと一貫して、フザリウム・グラミネアラムに対するK20のMIC試験はPDB−CA増殖培地を用いて7.8〜15.6μgmL−1のMICをもたらした。
実施例3:フザリウム・グラミネアラムおよび/またはロドトルラ・ピリミネに対するK20類似体の抗真菌活性
ここで表2を参照すると、MICアッセイまたはディスク拡散寒天プレートアッセイにより決定されるフザリウム・グラミネアラムおよび/またはロドトルラ・ピリミネに対するK20類似体の相対増殖阻害活性が示される。
ここで表2を参照すると、MICアッセイまたはディスク拡散寒天プレートアッセイにより決定されるフザリウム・グラミネアラムおよび/またはロドトルラ・ピリミネに対するK20類似体の相対増殖阻害活性が示される。
カナマイシンAのアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、およびアルキルチオ誘導体は、それでもいくらかの抗真菌活性を示すアルキルアミノおよびトルエン(p−メチルフェニル)誘導体より活性であることが示された。
実施例4:K20の選択的抗菌活性
K20のMICを選択される細菌病原体について決定した。この段落で議論される実験を目的として、MICは細菌の増殖を阻害するのに必要な化合物の最低濃度と定義される。選択される細菌の溶液をトリプチケースソイ液体培地(Difco、BD、米国ニュージャージー州フランクリンレイクス)中に35℃で接種し、1〜2時間インキュベートした。インキュベーション後、細菌濃度を決定し、625nmで0.08〜0.1の吸収値まで、必要に応じて、液体培地で希釈した。その調整した接種済み培地(100mL)を10mLの液体培地で希釈した後、96ウェルマイクロタイタープレート(50mL)に塗布した。一連のK20の溶液(それぞれ2倍希釈液中50mL)を試験ウェルに添加した。96ウェルプレートを35℃で12〜18時間インキュベートした。MIC試験を少なくとも3回繰り返した。K20のMIC値(μgmL−1)は大腸菌Bについて250、ミクロコッカス・ルテウスについて62.5であった。カナマイシンAおよびBの対応するMIC値はミクロコッカス・ルテウスについて0.98μgmL−1、大腸菌Bについて1.95μgmL−1であった。カナマイシンAおよびBのMIC値は効果的な抗細菌活性を示したが、K20について決定された細菌MIC値は一般的に候補化合物の効果的な抗細菌抗生物質としての検討を促す値(<16μgmL−1)を超えた。
K20のMICを選択される細菌病原体について決定した。この段落で議論される実験を目的として、MICは細菌の増殖を阻害するのに必要な化合物の最低濃度と定義される。選択される細菌の溶液をトリプチケースソイ液体培地(Difco、BD、米国ニュージャージー州フランクリンレイクス)中に35℃で接種し、1〜2時間インキュベートした。インキュベーション後、細菌濃度を決定し、625nmで0.08〜0.1の吸収値まで、必要に応じて、液体培地で希釈した。その調整した接種済み培地(100mL)を10mLの液体培地で希釈した後、96ウェルマイクロタイタープレート(50mL)に塗布した。一連のK20の溶液(それぞれ2倍希釈液中50mL)を試験ウェルに添加した。96ウェルプレートを35℃で12〜18時間インキュベートした。MIC試験を少なくとも3回繰り返した。K20のMIC値(μgmL−1)は大腸菌Bについて250、ミクロコッカス・ルテウスについて62.5であった。カナマイシンAおよびBの対応するMIC値はミクロコッカス・ルテウスについて0.98μgmL−1、大腸菌Bについて1.95μgmL−1であった。カナマイシンAおよびBのMIC値は効果的な抗細菌活性を示したが、K20について決定された細菌MIC値は一般的に候補化合物の効果的な抗細菌抗生物質としての検討を促す値(<16μgmL−1)を超えた。
まとめると、本発明のアミノグリコシド類似体は不十分な抗細菌活性を示し、または抗細菌活性をまったく示さず、環III上の炭素アルキル鎖またはアリール環の存在のためカナマイシンAとは構造的に異なる。親分子カナマイシンA上に存在しない環III上の炭素アルキル鎖またはアリール環は、本発明の新規抗真菌活性の要因である可能性が高い本発明の構造的特徴である。従来のアミノグリコシドは細菌耐性を促進するが、本発明の使用は細菌耐性を促進しないので、本発明の真菌特異性は作物保護戦略に利益をもたらすだろう。
実施例5:イトラコナゾールおよびK20によるアゾール耐性カンジダ・アルビカンスATCC10231の相乗的阻害を決定するディスク拡散試験
方法:ディスク拡散増殖阻害アッセイにより決定されるインビトロ抗真菌活性は臨床・検査標準協会により推奨される方法2、3によって決定した。カンジダ・アルビカンスATCC10231酵母細胞をPDB−CA培地において48時間30℃で好気的に振盪しながら増殖させた。培養密度を〜5×105c.f.u.mL−1に調整し、その真菌培養物をPDB−CA寒天プレート培地表面上に塗抹した。滅菌済みペーパーディスク(直径0.5cm)を接種済み寒天培地表面上に配置した。図2に示されるように、10μLのイトラコナゾール(ITC)+K20(0.5+32μg/mL)、ITC(0.5μg/mL)、K20(32μg/mL)および蒸留水をそのディスク上に(それぞれ、左から右に)塗布した。そのプレートを24〜48時間最適な増殖温度(30℃)でインキュベートした後、増殖阻害について観測される阻害クリアゾーンの直径の試験および測定を行った。
方法:ディスク拡散増殖阻害アッセイにより決定されるインビトロ抗真菌活性は臨床・検査標準協会により推奨される方法2、3によって決定した。カンジダ・アルビカンスATCC10231酵母細胞をPDB−CA培地において48時間30℃で好気的に振盪しながら増殖させた。培養密度を〜5×105c.f.u.mL−1に調整し、その真菌培養物をPDB−CA寒天プレート培地表面上に塗抹した。滅菌済みペーパーディスク(直径0.5cm)を接種済み寒天培地表面上に配置した。図2に示されるように、10μLのイトラコナゾール(ITC)+K20(0.5+32μg/mL)、ITC(0.5μg/mL)、K20(32μg/mL)および蒸留水をそのディスク上に(それぞれ、左から右に)塗布した。そのプレートを24〜48時間最適な増殖温度(30℃)でインキュベートした後、増殖阻害について観測される阻害クリアゾーンの直径の試験および測定を行った。
結果:増殖阻害ゾーンはITC+K20の組み合わせのみで視認でき(図2)、相乗的殺真菌活性を示した。ディスク当たり0.5μgmL−1および32μgmL−1のITCおよびK20単独では殺真菌活性を有さなかった。
実施例6:アゾールおよびK20によるアゾール耐性カンジダ・アルビカンスATCC10231の相乗的阻害を決定するチェッカーボードアッセイ
方法:アゾール耐性C.アルビカンスATCC10231に対するK20とアゾールとの間の相互作用は酵母のCLSI M27−Aガイドラインに従って微量希釈チェッカーボード法を用いて試験した。相乗的相互作用は96ウェル平底マイクロタイタープレートを用いて行った。C.アルビカンスATCC10231接種材料は寒天プレート上の生細胞コロニー計数により決定される1×105c.f.u.mL−1の生細胞密度であった。薬剤の最終濃度はイトラコナゾール(ITC)について0.04〜3μgmL−1;フルコナゾール(FLC)について0.3〜48μgmL−1;ボリコナゾール(VRZ)について0.01〜1μgmL−1;メトコナゾールについて0.07〜2.5μgmL−1;ピラクロストロビンについて0.04〜3μgmL−1;クロトリマゾールについて0.07〜2.5μgmL−1;チオコナゾールについて0.005〜0.5μgmL−1;ポサコナゾールについて0.005〜2μgmL−1;ケトコナゾールについて0.3〜24μgmL−1;およびK20について2〜256μgmL−1の範囲であった。
方法:アゾール耐性C.アルビカンスATCC10231に対するK20とアゾールとの間の相互作用は酵母のCLSI M27−Aガイドラインに従って微量希釈チェッカーボード法を用いて試験した。相乗的相互作用は96ウェル平底マイクロタイタープレートを用いて行った。C.アルビカンスATCC10231接種材料は寒天プレート上の生細胞コロニー計数により決定される1×105c.f.u.mL−1の生細胞密度であった。薬剤の最終濃度はイトラコナゾール(ITC)について0.04〜3μgmL−1;フルコナゾール(FLC)について0.3〜48μgmL−1;ボリコナゾール(VRZ)について0.01〜1μgmL−1;メトコナゾールについて0.07〜2.5μgmL−1;ピラクロストロビンについて0.04〜3μgmL−1;クロトリマゾールについて0.07〜2.5μgmL−1;チオコナゾールについて0.005〜0.5μgmL−1;ポサコナゾールについて0.005〜2μgmL−1;ケトコナゾールについて0.3〜24μgmL−1;およびK20について2〜256μgmL−1の範囲であった。
マイクロタイタープレートでは、50μLアリコートのK20のストック溶液を第9列中に添加し、8個の連続した2倍段階希釈液を各行において滅菌蒸留水で生成した。同様に、100μLアリコートのアゾールのストック溶液を第8行中に添加し、8個の連続した2倍段階希釈液を各列においてK20および滅菌蒸留水と混合して生成した。この方法では、すべてのアゾール標準希釈液を適切な濃度のK20化合物と混合し、こうして一連のアゾールおよびK20化合物の組み合わせを得た。次に、90μLのPDB−CA増殖培地および10μLの真菌培養物を各ウェルに添加した。陰性(190μLの増殖培地および10μLの水)および陽性(190μLの増殖培地および10μLの有機体)対照を別々のウェルに入れた。プレートを室温または30℃でインキュベートし、24〜48時間毎に目視検査を行い、点数をつけた。単一の試験でのチェッカーボード微量液体培地希釈アッセイを3回繰り返し、各試験を少なくとも2回繰り返した。K20およびアゾールの組み合わせの分析は分画阻害濃度指数(FICI)を下記:FICI=(MIC薬剤A組み合わせ/MIC薬剤A単独)+(MIC薬剤B組み合わせ/MIC薬剤B単独)のように計算することにより得た。薬剤相互作用は分画阻害濃度指数(FICI)に従って相乗、無作用、または相反と分類した。相互作用は、FICIが≦0.5であった場合に相乗、>0.5だが<4.0であった場合に無作用、>4.0であった場合に相反と定義した。
結果:(表3にまとめる)。アゾールおよびK20の最小阻害濃度(MIC)値はC.アルビカンス10231に対してそれぞれ0.25〜48μgmL−1および128μgmL−1の範囲であった。同様に、アゾールおよびK20のインビトロ相互作用はC.アルビカンス10231に対して相乗効果を示し、FICI値は0.12〜0.31の範囲であった。
実施例7:PDB−CA培地において増殖するアゾール耐性カンジダ・アルビカンスATCC10231に対するイトラコナゾールおよびK20の相乗的相互作用を観測する殺菌時間曲線
方法:菌株カンジダ・アルビカンスATCC10231をPDB−CA培地において105c.f.u.mL−1の接種材料サイズで調製した。用いた薬剤濃度はK20について32μgmL−1、イトラコナゾールについて0.18μgmL−1であった。指定時間(インキュベーション後0、3、6、9、24および48時間)で、100μLアリコートを各溶液から除去し、滅菌水で10倍段階希釈した。各希釈液の100μLをポテトデキストロース寒天プレートの寒天表面上にストリークし、増殖させた。コロニー数は48時間のインキュベーション後決定した。実験は3回繰り返した。抗真菌剤の組み合わせの相互作用評価のため、次の基準を適用した:(i)「相乗作用」はもっとも活性な成分と比較してc.f.u.mL−1の≧2log10減少と定義され;(ii)「拮抗作用」はもっとも活性でない成分と比較してc.f.u.mL−1の≧2log10増加と定義される。
方法:菌株カンジダ・アルビカンスATCC10231をPDB−CA培地において105c.f.u.mL−1の接種材料サイズで調製した。用いた薬剤濃度はK20について32μgmL−1、イトラコナゾールについて0.18μgmL−1であった。指定時間(インキュベーション後0、3、6、9、24および48時間)で、100μLアリコートを各溶液から除去し、滅菌水で10倍段階希釈した。各希釈液の100μLをポテトデキストロース寒天プレートの寒天表面上にストリークし、増殖させた。コロニー数は48時間のインキュベーション後決定した。実験は3回繰り返した。抗真菌剤の組み合わせの相互作用評価のため、次の基準を適用した:(i)「相乗作用」はもっとも活性な成分と比較してc.f.u.mL−1の≧2log10減少と定義され;(ii)「拮抗作用」はもっとも活性でない成分と比較してc.f.u.mL−1の≧2log10増加と定義される。
結果:イトラコナゾールおよびK20の相乗的相互作用はカンジダ・アルビカンスATCC10231に対する殺菌時間曲線により確認した(図2)。それぞれ0.18+32μgmL−1(白抜きの四角、□)、およびそれぞれ0.37+32μgmL−1(黒塗りのマル)のイトラコナゾールおよびK20の組み合わせは、0.18および0.37μgmL−1のイトラコナゾール(それぞれ黒塗りの三角、およびバツ、×)ならびに32μgmL−1のK20(白抜きのひし形、◇)単独と比較してc.f.u.mL−1の≧2log10減少をもたらした。32μgmL−1のK20単独での効果は化合物の添加のない対照(黒塗りの四角)と同じであった。
実施例8:チャイニーズハムスター卵巣細胞に対するイトラコナゾールおよびK20の混合物の細胞毒性
方法:チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(株1〜15)は、標準的な動物細胞培養条件(5%CO2、37℃)下、48時間、往復振盪フラスコにおいて約50〜100rpmでHyCell CHO増殖培地(Thermo Fisher Scientific)に維持および懸濁した。細胞を2.5×105細胞mL−1の細胞密度で10mLの培地を含有する滅菌50mLFalconコニカルプラスチックチューブに移した。0.18:32、0.37:16、0.9:160および3.7:80の最終濃度比([イトラコナゾール]:[K20](μgmL−1))でのイトラコナゾールおよびK20の異なる組み合わせの混合物、イトラコナゾール単独(3.7μgmL−1)、K20単独(160μgmL−1)、ならびに等量の滅菌再蒸留水(未処理の対照)をその懸濁細胞に別々に添加した。その懸濁液を加湿したインキュベータにおいて5%CO2、37℃で48時間、連続的に撹拌しながらインキュベートした。24および48時間後、1mLポーションの細胞培養懸濁液(処理済みまたは未処理の薬剤)をBeckman Coulter Vi−Cell XRカップに移し、トリパンブルーと混合し、Beckman Coulter Vi−Cell計数装置において細胞数および生存率を決定した。
方法:チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(株1〜15)は、標準的な動物細胞培養条件(5%CO2、37℃)下、48時間、往復振盪フラスコにおいて約50〜100rpmでHyCell CHO増殖培地(Thermo Fisher Scientific)に維持および懸濁した。細胞を2.5×105細胞mL−1の細胞密度で10mLの培地を含有する滅菌50mLFalconコニカルプラスチックチューブに移した。0.18:32、0.37:16、0.9:160および3.7:80の最終濃度比([イトラコナゾール]:[K20](μgmL−1))でのイトラコナゾールおよびK20の異なる組み合わせの混合物、イトラコナゾール単独(3.7μgmL−1)、K20単独(160μgmL−1)、ならびに等量の滅菌再蒸留水(未処理の対照)をその懸濁細胞に別々に添加した。その懸濁液を加湿したインキュベータにおいて5%CO2、37℃で48時間、連続的に撹拌しながらインキュベートした。24および48時間後、1mLポーションの細胞培養懸濁液(処理済みまたは未処理の薬剤)をBeckman Coulter Vi−Cell XRカップに移し、トリパンブルーと混合し、Beckman Coulter Vi−Cell計数装置において細胞数および生存率を決定した。
結果および結論:最適な抗真菌剤FICIをもたらすイトラコナゾールおよびK20の混合物(例えば0.18:32および0.37:16の[イトラコナゾール]:[K20](μgmL−1))は未処理の対照と比較してCHO細胞に対して毒性効果を示さなかった(図3)。しかしながら、生存率の38%および63%減少をそれぞれ0.9:160および3.7:80の[イトラコナゾール]:[K20](μgmL−1)比で観測した。160μgmL−1のK20単独では毒性でなく、未処理の対照のそれに匹敵する生存率を示した。3.7μgmL−1のイトラコナゾール単独では細胞生存率が63%減少した。その結果は、最適なFICIを示す、最低FIC値を有する薬剤濃度のイトラコナゾール:K20の組み合わせ混合物がCHO細胞に対して毒性でないことを示す。また、K20はそのMIC(最大160μgmL−1)を超える濃度でCHO細胞に対して毒性でないが、イトラコナゾールはそのMICより5倍高い濃度でこれらの細胞に対して毒性である。図3に示されるデータは次のように説明され得る:棒は細胞生存率の程度を表し、薬剤処理なし(対照)(A)、K20(160μgmL−1)(F)およびイトラコナゾール(3.7μgmL−1)(G)での処理、ならびに0.18:32(C)、0.37:16(D)、0.9:160(E)、および3.7/80(F)の[イトラコナゾール]:[K20](μgmL−1)比のイトラコナゾールおよびK20の組み合わせでの処理である。
本発明の前記説明は当業者が現在その最良の態様であるとみなされるものを製造および使用することを可能とするが、当業者であれば本明細書の特定の実施形態、方法、および実施例の変形、組み合わせ、および同等物の存在を理解するだろう。本発明はしたがって、上述した実施形態、方法、および実施例によって限定されるべきではなく、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲および精神内のすべての実施形態および方法により限定されるべきである。こうした実施形態は、これらに限定されないが、スプレー、局所塗布、または注入を含む、本発明の化合物の異なる適用手段を含んでもよい。さまざまな実施形態はまた真菌感染に感受性である異なる種類の宿主の治療を含んでもよい。宿主のタイプとしては、これらに限定されないが、温血動物(ヒトおよび他の哺乳類を含む)、植物、魚、または細菌培養物を挙げることができる。
さまざまな上記および他の特徴および作用、またはこれらの代替は望ましくは多数の他の異なるシステムまたは用途に組み合わせてもよいことが理解されるだろう。また、現在まだそこで想定されていないさまざまな代替、変更、変形、または改善はその後当業者により行われ得、下記特許請求の範囲にも含まれることを意図する。
Claims (20)
- 式:
を有するアミノグリコシド化合物、またはその塩と、
式中:
XはO、S、およびNR2からなる群から選択される要素であり;
R1はR3、C(O)OR3、NH(CO)R3、S(O)2R3、S(O)2R4、S(O)R3、P(O)2R3、C(O)R3、およびフェニルからなる群から選択される要素であり、フェニル基はC1〜C6アルキル置換してもよく;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は直鎖または分岐鎖C4〜C12アルキル基であり;
R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである;
アゾールとを含む、殺真菌化合物。 - XがO、SまたはNHであり;
R1がC(O)R3、S(O)2R3、S(O)2R4からなる群から選択される要素であり、
R3がC4〜C12直鎖または分岐鎖アルキルであり、
R4がフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである、
請求項1に記載の化合物。 - XがOであり、R1がC(O)R3である、請求項2に記載の化合物。
- R3がn−C7H15である、請求項3に記載の化合物。
- R3がn−C9H17である、請求項3に記載の化合物。
- XがOであり、R1がS(O)2R3である、請求項2に記載の化合物。
- R3がC6H13である、請求項6に記載の化合物。
- R3がC8H17である、請求項6に記載の化合物。
- XがOであり、R1がS(O)2R4である、請求項2に記載の化合物。
- R4がp−トリルである、請求項9に記載の化合物。
- XがNHであり、R1がR3である、請求項2に記載の化合物。
- R3がC8H17である、請求項11に記載の化合物。
- アゾールがイトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、ケトコナゾール、メトコナゾール、テブコナゾール、およびピラクロストロビンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 殺真菌化合物を効果的な量でそれを必要とする宿主に投与するステップを備える、真菌感染の治療または予防方法であって、当該殺真菌化合物は、
式:
を有するアミノグリコシド化合物、またはその塩と、
式中:
XはO、S、およびNR2からなる群から選択される要素であり;
R1はR3、C(O)OR3、NH(CO)R3、S(O)2R3、S(O)2R4、S(O)R3、P(O)2R3、C(O)R3、およびフェニルからなる群から選択される要素であり、フェニル基はC1〜C6アルキル置換してもよく;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は直鎖または分岐鎖C4〜C12アルキル基であり;
R4はフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである;
アゾールとを含む殺真菌化合物である、真菌感染の治療または予防方法。 - XがO、SまたはNHであり;
R1がC(O)R3、S(O)2R3、S(O)2R4からなる群から選択される要素であり、
R3がC4〜C12直鎖または分岐鎖アルキルであり、
R4がフェニルまたはC1〜C6アルキル置換フェニルである、
請求項14に記載の方法。 - XがOであり、R1がS(O)2R3である、請求項15に記載の方法。
- R3がC6H13である、請求項16に記載の方法。
- R3がC8H17である、請求項16に記載の方法。
- それを必要とする前記宿主が植物または動物である、請求項14に記載の方法。
- アゾールがイトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、ケトコナゾール、メトコナゾール、テブコナゾール、およびピラクロストロビンからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
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