JP2016516734A5

JP2016516734A5 -

Info

Publication number: JP2016516734A5
Application number: JP2016504295A
Authority: JP
Filing date: 2014-02-26
Publication date: 2017-03-30

Claims

ベクリン１残基２６９または２７０からべクリン１残基２７８または２７９（ここでベクリン１残基２６９から２７９はＶＦＮＡＴＦＨＩＷＨＳ（配列番号：０１）である）またはこの残基のＤ−レトロ−インベルソ配列を含むオートファジー誘導ペプチドを含む、オートファジー誘導化合物であって、
当該ペプチドが、部分Ｒ _１およびＲ _２によって、それぞれＮおよびＣ末端と直に隣接しており、
前記残基の最大６つは置換されていてよく、
Ｒ_１およびＲ_２は、自然な状態では前記ベクリン１ペプチドと隣接しておらず、
Ｆ２７０およびＦ２７４は、置換されていてもよく、連結していてもよい、オートファジー誘導化合物。
前記ペプチドが、

から選択される非置換配列、または
前記ペプチドのＤ−レトロ−インベルソ配列
を含む、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、形質導入ドメイン、ホーミングペプチドまたは血清安定剤を含む、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、ジグリシンリンカー、特にジグリシン−Ｔ−Ｎリンカーを介して前記ペプチドと連結しているｔａｔタンパク質形質導入ドメインである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２がカルボキシルであるか、またはＲ_２が、親和性タグもしくは検出可能な標識、特に蛍光標識を含む、請求項１に記載の化合物。
ａ）Ｆ２７０およびＦ２７４が、架橋性部分で置換されているおよび／もしくは連結しており、それぞれが、置換されていてもよい、ヘテロ低級アルキル、特に置換されていてもよい、ヘテロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択されてもよい追加のα−炭素置換を含んでもよい；または
ｂ）Ｆ２７０およびＦ２７４が、ジスルフィド架橋を介して結合しているホモシステインで置換されて、環および尾部環状ペプチドを生成する、
請求項１に記載の化合物。
Ｆ２７０およびＦ２７４の側鎖が、リンカー：
ラクタムペプチドを形成する−（ＣＨ_２）_ｎＯＮＨＣＯＸ（ＣＨ_２）_ｍ−、
［ここで、Ｘは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯであり、ｍおよびｎは、整数１−４である］；
エーテルペプチドを形成する−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２−；または
ステープルドペプチドを形成する−（ＣＨ_２）_ｎＣＨＣＨ（ＣＨ_２）_ｍ−
によって置きかえられている、請求項１に記載の化合物。
１から６つの残基が、アラニン置換されている；または
前記ペプチドが、置換：Ｈ２７５ＥおよびＳ２７９Ｄの少なくとも１つを含む；または
前記ペプチドが、１つ以上のＤ−アミノ酸、Ｌ−β−ホモアミノ酸、Ｄ−β−ホモアミノ酸もしくはＮ−メチル化アミノ酸を含む；または
前記ペプチドが、Ｄ−レトロ−インベルソ配列を含む、
請求項１に記載の化合物。
Ｄ−レトロ−インベルソ配列：
ＲＲＱＲＲＫＫＫＲＧＹ−ＧＧ−ＤＨＷＩＥＦＴＡＮＦＶ（配列番号：０８）を含む、請求項１に記載の化合物。
前記ペプチドが、アセチル化、アシル化、ホルミル化、アミド化、リン酸化、硫酸化またはグリコシル化されている、請求項１に記載の化合物。
Ｎ末端アセチル、ホルミル、ミリストイル、パルミトイル、カルボキシルもしくは２−フロシル基および／またはＣ末端ヒドロキシル、アミド、エステルもしくはチオエステル基を含む、請求項１に記載の化合物。
前記ペプチドが環化されている、請求項１に記載の化合物。
前記ペプチドが、配列ＶＷＮＡＴＦＨＩＷＨＤ（配列番号：２６）または該配列のＤ−レトロ−インベルソ配列ＤＨＷＩＨＦＴＡＮＷＶ（配列番号：３０）を含む、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物を、投与可能な単位剤形で含む、医薬組成物。
オートファジーを誘導する方法であって、この誘導を必要とする人に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。