JP2016516421A - 局所進行性胃癌に対する予後予測システム - Google Patents
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Abstract
Description
RS=HR1 *normLogTransValue1+HR2 *normLogTransValue2+...+HRn *normLogTransValuen
RS(%)=100×(生物学的サンプルのRS−母集団のRS最小値)/(母集団のRS最高値−母集団のRS最小値)
normLogTransValuenは、RNA転写体の発現と関連した値であり、この値は、当該遺伝子の全体値を対象として中間値を中心としてスケールを変化させた値であり、
上記母集団は、TNM病期分類でリンパ節転移がないT1NO期、T2N0期、T3N0期またはT4N0期の局所進行性胃癌を有する一定数の集団を意味し、一定数は、RS最高値と最小値を算出することができる程度の任意の整数である。
本発明者は、リンパ節転移がない相対的に初期病期で胃癌患者の予後的差異に原因がある主要生物学的特徴を定義するために、リンパ節転移がない患者から全体ゲノム遺伝子発現プロファイルを作った。このために、フィルタリング基準を変えながら連続分散濾過後にunsupervised hierarchical clustering analysis方法を適用した。予後結果は、クラスタリング分析によって定義された2個の主要分類群に対してlog rank testを使用して推定した。各癌患者の全体生物学的特徴を示す遺伝子を利用した自律分析であるから、それぞれ異なる予後群を示す生物学的特徴は、予後的差異に原因がある主要生物学的特徴であり、治療方案の開発のための潜在的標的に利用されることができる。
RS=HR1 *normLogTransValue1+HR2 *normLogTransValue2+...+HR*normLogTransValuen
RS(%)=100×(生物学的サンプルのRS−母集団のRS最小値)/(母集団のRS最高値−母集団のRS最小値)
normLogTransValuenは、RNA転写体の発現と関連した値であり、この値は、当該遺伝子の全体値を対象として中間値を中心にスケールを変化させた値であり、
上記母集団は、TNM病期分類でリンパ節転移がないT1NO期、T2N0期、T3N0期またはT4N0期の局所進行性胃癌を有する一定数の集団を意味し、一定数は、RS最高値と最小値を算出することができる程度の任意の定数である。
RS=−GART×3.584+PTN×3.631−PCNA×2.7027+GLI3×4.073+SMARCD3×2.266−SULT1A3×3.278+ILK×2.251−FUCA1×2.80899+PKD1×2.827−TOP2A×1.7668+ABL1×2.784−CKS2×1.9685+FZD1×4.302−TIAL1×4.2553+SGCD×2.494−PIGF×2.6525−CCNB1×2.4272−CSK×3.2573+CRYAB×1.524+TPM1×2.975−RFC4×2.817+GUCY1B3×2.801−TYMS×2.0617−FEN1×2.3148+GNAI1×2.758+CSRP1×1.642−UNG×2.695+AXL×2.018+MAP1×B1.705+VCL×2.478+ITGA5×1.642−LIG1×2.841−HPRT1×2.95−GRB2×3.636−HMMR×1.98−MCM4×2.02+SRF×2.287+DMPK×1.925−ACP5×2.551−CD38×2.16−PRIM1×3.003−CCNF×2.024+GLRB×2.138−IFNAR2×3.717+HSPA2×1.734−CLN3×2.445−BUB1×1.74+CALM1×2.839−CDC2×1.562+ATF4×5.677−RRM1×3.717
上記で決定された値を母集団で該当する順位に変換して全体生存率(Overall Survival、OS)の観点から上記RS(%)が50%以上を有するサンプルを高危険群、25%以上〜50%未満の場合、中間危険群、25%未満の場合、低危険群に分類する。高危険群は、悪い予後、低危険群は、良い予後であると判断することができる。すなわち、RS(%)値が50%以上を有するサンプルを、高危険群は3年以上、6年以上、10年以上の期間の間に全体生存率が低いことを意味し、25%未満の低危険群は、3年以上、6年以上、10年以上の間に全体生存率が高いことを意味する。上記用語、良い予後は、臨床結果の肯定的臨床結果可能性の増加で表現されることができ、悪い予後は、臨床結果の肯定的臨床結果可能性の減少で表現されることができる。
細胞増殖/DNA復旧に関与する遺伝子セット:PCNA、GLI3、SMARCD3、ILK、TOP2A、CKS2、FZD1、CCNB1、RFC4、TYMS、FEN1、UNG、MCM4、SRF、DMPK、ACP5、PRIM1、CCNF、CALM1及びCDC2
GART、PTN、PCNA、GLI3、SMARCD3、SULT1A3、ILK、FUCA1、PKD1、TOP2A、ABL1、CKS2、FZD1、TIAL1、SGCD、PIGF、CCNB1、CSK、CRYAB、TPM1、RFC4、GUCY1B3、TYMS、FEN1、GNAI1、CSRP1、UNG、AXL、MAP1B、VCL、ITGA5、LIG1、HPRT1、GRB2、HMMR、MCM4、SRF、DMPK、ACP5、CD38、PRIM1、CCNF、GLRB、IFNAR2、HSPA2、CLN3、BUB1、CALM1、CDC2、ATF4及びRRM1のRNA転写体の発現水準を測定する段階と、
上記転写体の発現増加は、肯定的な臨床結果可能性の増加と判断する段階とを含む、胃癌として診断された対象で予後を予測する方法を提供する。
GART、PTN、PCNA、GLI3、SMARCD3、SULT1A3、ILK、FUCA1、PKD1、TOP2A、ABL1、CKS2、FZD1、TIAL1、SGCD、PIGF、CCNB1、CSK、CRYAB、TPM1、RFC4、GUCY1B3、TYMS、FEN1、GNAI1、CSRP1、UNG、AXL、MAP1B、VCL、ITGA5、LIG1、HPRT1、GRB2、HMMR、MCM4、SRF、DMPK、ACP5、CD38、PRIM1、CCNF、GLRB、IFNAR2、HSPA2、CLN3、BUB1、CALM1、CDC2、ATF4及びRRM1のRNA転写体の発現度を決定する段階と、
上記段階で決定されたRNAの発現度に基づいて上記試料の危険度点数(RS、Risk Score)及びRS百分率(RS(%))を計算し、全体生存率(Overall Survival、OS)の観点から上記RS(%)の設定値の範囲が50%以上を有する場合、高危険群患者、25%以上〜50%未満の場合、中間危険群患者、25%未満の場合、低危険群患者に分類する段階とをコンピュータに実行させるプログラムを記録したコンピュータで読み取り可能な記録媒体を提供する。
遺伝子発現プロファイル作成方法は、ポリヌクレオチドの混成化分析に基づく方法、ポリヌクレオチドの配列化に基づく方法、及びプロテオミクス基盤方法を含む。例えばmRNA発現の定量化のための方法は、ノーザンブロッティング(northern blotting)及びインサイチュー ハイブリダイゼーション(in situ hybridization);RNAse保護検定試験;及びPCR基盤方法、例えば逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)などを含む。または、DNA二本鎖、RNA二本鎖、及びDNA−RNAハイブリッド二本鎖またはDNA−タンパク質二本鎖を含む特定の二本鎖を認識することができる抗体が使用されることができる。配列化基盤遺伝子発現分析で代表的な方法は、遺伝子発現の連続分析(Serial Analysis of Gene Expression、SAGE)及び大量並行シグネチャー配列化(massively parallel signature sequencing、MPSS)による遺伝子発現分析を含む。
新鮮なまたはパラフィンに包埋された腫瘍組織で癌関連遺伝子の発現プロファイルを測定することができる。この方法では、関心を有する配列(cDNA及びオリゴヌクレオチド含み)をマイクロチップ基板上にプレーティングまたは配列させる。配列された配列を引き続いて関心を有する細胞または組織からの特定DNAプローブと混成化させる。RT−PCR方法と同様に、mRNAの供給源は、通常、ヒトの腫瘍または腫瘍細胞株、及び対応する正常組織または細胞株から単離された全体RNAである。したがって、RNAは、各種主要腫瘍または腫瘍細胞株から単離されることができる。マイクロアレイ技術は、cDNAクローンのPCR増幅された挿入物を緻密なアレイで基板上に提供する。好ましくは、10,000以上のヌクレオチド配列を基板に加える。10,000エレメントそれぞれでマイクロチップ上に固定化された微細配列された遺伝子が厳格な条件下での混成化に適している。蛍光的に標識されたcDNAプローブが関心を有する組織から抽出されたRNAの逆転写によって蛍光ヌクレオチドの混入を通じて生成されることができる。チップに加えられた標識されたcDNAプローブは、アレイ上のDNA各スポットに特異性を有するように混成化される。非特異的に結合されたプローブを除去するための厳格な洗浄後、チップを同一焦点レーザー顕微鏡によってまたは他の検出方法、例えばCCDカメラによって走査する。各配列されたエレメントの混成化に対する定量化は、対応するmRNA過多の評価を可能にする。二重色蛍光の場合、2個のRNA供給源から生成された別途に標識されたcDNAプローブがアレイに各対別に混成化される。したがって、各明示された遺伝子に対応する2個の供給源からの転写体の相対的過多が同時に決定される。小型化規模の混成化が多い数の遺伝子に対する発現パターンの便利で且つ迅速な評価を提供する。このような方法は、稀な転写体(これは、細胞当たり少数個の複製物に発現される)を検出するのに、及び発現度において少なくとも略2倍の差異で再現可能に検出するのに必要な敏感性を有するものと現われた。マイクロアレイ分析は、商業的に入手可能な装備によって製造業社のプロトコルによって、例えばアフィメトリクスジーンチップ(Affymetrix GeneChip)技術またはインサイト(Incyte’s)マイクロアレイ技術を使用して行われることができる。
パラフィンに包埋された組織を使用して遺伝子発現プロファイルを作成する技術は、前述した通りである。最終的に得られたデータを分析して観察された腫瘍サンプルで確認された特徴的な遺伝子発現パターンに基づいて患者に利用することができる最上の治療選択事項を判別する。
胃癌再発の可能性に対する癌予後方法を区分づける演算の特徴は、1)再発可能性を測定するのに使用された独特の試験mRNAsセット(または対応する遺伝子発現生成物)、2)発現データを式で合わせるのに使用された特定加重値、及び3)患者を異なる水準の危険を有する群、例えば低、中間及び高危険群に分けるのに使用された閾値を含む。この演算は、数値的な危険度点数(RS)及びRS(%)を算出する。
(a)上記対象体から得た癌細胞を含む生物学的サンプルで遺伝子またはタンパク質発現プロファイルを作成し;
(b)多数個の個別遺伝子の発現度、すなわち、mRNA水準を定量化して各遺伝子に対する発現値を定め;
(c)それぞれ癌−関連生物学的関数によって及び(または)同時発現によって連結された遺伝子に対する発現値を含む、遺伝子発現値のサブセットを生成させ;
(d)1サブセット内の各遺伝子の発現度に上記サブセット内での当該癌再発反応に対する相対的寄与度を反映する係数を乗算し、乗算した値を加算し、上記サブセットに対する値を算出し;
(e)各サブセットの値に当該癌再発反応に対する寄与度を反映する係数を乗算し;
(f)上記係数を乗算した各サブセットに対する値の和を求め、
危険度点数(RS)及びRS(%)を得ることによって決定され、ここで、癌再発と線形相関関係を示さない各サブセットの寄与度は、ただ所定の閾値以上だけで含まれ、
明示された遺伝子の増加された発現が癌再発危険を減少させるサブセットには、負の値を付与し、明示された遺伝子の発現が癌再発危険を増加させるサブセットには、正の値を付与する。
(a)GART、PTN、PCNA、GLI3、SMARCD3、SULT1A3、ILK、FUCA1、PKD1、TOP2A、ABL1、CKS2、FZD1、TIAL1、SGCD、PIGF、CCNB1、CSK、CRYAB、TPM1、RFC4、GUCY1B3、TYMS、FEN1、GNAI1、CSRP1、UNG、AXL、MAP1B、VCL、ITGA5、LIG1、HPRT1、GRB2、HMMR、MCM4、SRF、DMPK、ACP5、CD38、PRIM1、CCNF、GLRB、IFNAR2、HSPA2、CLN3、BUB1、CALM1、CDC2、ATF4及びRRM1のRNA転写体の発現度を測定し、
(b)下記数式1及び2によって危険度点数(RS)及びRS(%)を計算することによって決定される:
RS=HR1 *normLogTransValue1+HR2 *normLogTransValue2+...+HRn *normLogTransValuen
RS(%)=100×(生物学的サンプルのRS−母集団のRS最小値)/(母集団のRS最高値−母集団のRS最小値)
HRnは、n番目RNA転写体の危険係数(hazard ratio)を示し、上記HRnが1未満の場合、−1/HRnに変換して使用し、
normLogTransValuenは、RNA転写体の発現と関連した値であり、この値は、当該遺伝子の全体値を対象として中間値を中心にスケールを変化させた値であり、
上記母集団は、TNM病期分類でリンパ節転移がないT1NO期、T2N0期、T3N0期またはT4N0期の局所進行性胃癌を有する一定数の集団を意味し、一定数は、RS最高値と最小値を算出することができる程度の任意の定数である。
予後予測対象を選定するために、1999年から2006年まで延世大学校セブランス病院で一次治療で胃切除術を受けた胃腺腫患者(YUSH、n=78)から腫瘍標本及び臨床データを得た。すべてのサンプルは、患者から詳細に記載された同意書を受けた後、収集し、研究は、延世大学校セブランス病院の調査倫理委員会の承認を受けた。臨床データは、溯及して得た。全体生存期間は、手術から死亡に至る時間と定め、データは、患自が最後の接触時に生きているとき、検閲を受けたものと見なした。YUSHデータは、予後結果に主に原因がある生物学的特徴を糾明し、トレーニングデータセット(Training data set)を利用して予後予測モデルを開発するのに使用した。
YUSHデータセットで78個のサンプルに対する実験及び分析は、延世大学校セブランス病院で行った。遺伝子発現プロファイルは、48803個の遺伝子特徴を含むIllumina human bead arrays(Human HT−12、v3.0、Illumina、San Diego、CA)と標識されたcRNAsを混成化させて作った。全体RNAは、mirVanaTMRNA分離標識化キット(Ambion、Inc.)を使用して新鮮な冷凍組織から抽出した。製造メーカ(Illumina)のマニュアルによって500ngの全体RNAを標識化及び混成化のために使用した。上記ビーズチップは、Illumina Bead Array Scannerでスキャニングした後、マイクロアレイデータは、R言語環境(Bolstad BM、2003)でマイクロアレイデータ(LIMMA)パッケージのための線形模型で四分位数標準化方法によって標準化した。一次マイクロアレイデータは、NCBI遺伝子発現オムニバス(GEO)公開データベース(microarray platform GEO0000、microarray data GEO0000)で利用することができる。MDACCデータセットで80個サンプルに対する実験及び分析は、YUSHデータセットで行われたことと同様の過程でMDアンダーソン癌センターのシステム生物学部で行った。MDACCデータセットに対する一次マイクロアレイデータは、NCBI遺伝子発現オムニバス(GEO)公開データベース(microarray platform GEO0000、microarray data GEO0000)で利用することができる。
クラスタ分析は、クラスタ及びトリビュ(http://rana.lbl.gov/EigenSoftware.htm)で行った。クラスタ分析のために、ログベース2変換されたデータは、各遺伝子発現値に対して中間値を記載した。患者の間に異なる発現水準を有する遺伝子を作るために、フィルタリング基準を替えながら連続遺伝子濾過を作った。unsupervised clustering analysisは、連続分散濾過後に行い、2個の主要クラスタで構成された2個のクラスの予後的差異は、log rank test及びKaplan Meier Plotによって試験した。
腫瘍発生及び転移に主に原因がある遺伝子に基づく危険度評点システムを作るために、CGAPで注釈がついた遺伝子から機能的に分類された遺伝子の予後的影響を行った。危険度評点システムは、CGAPで注釈がついた遺伝子を利用して作成し、Cox−回帰分析(p<0.001)で有意的な予後値を有する。危険度点数は、発現値の中間値に危険係数(hazard ratio、HR)を乗算し、その値の総和を計算して作成した。HR値が1未満の場合、−1/HRに変換した。危険度点数の百分率(percentile Risk Score)は、次の式によって計算した:
フィルタリング基準を替えながら行う連続分散濾過は、独特の2つの主要クラスタを有する15個のクラスタを発生した。分散濾過した後、多数の遺伝子は、5612個のプローブから701個のプローブに至るまで多様であり、log rank testでp値は、分散濾過基準によって最大0.291(M2_1:中間値と比べて2倍以上の増加または減少を示すプローブを少なくとも1個有する遺伝子を選択して分散濾過した後、5612個のプローブを有するクラスタ)で最小0.0181(M3_3:中間値と比べて3倍以上の増加または減少を示すプローブを少なくとも3個有する遺伝子を選択して分散濾過した後、706個のプローブを有するクラスタ)まで多様であった。15個のクラスタのうち、11個のクラスタは、unsupervised hierachical clustering analysisでlog rank testで統計的に有意的な予後的差異を示す2つの主要クラスを発生した(図1a及び表1)。
予後結果でこのような差異を示す2個のクラスの主要遺伝的特徴を定義するために、2個のサンプルに対するt−テストを行った。unsupervised clustering analysis後、M2_5の2個の主要クラスタを示す2個のクラスの比較は、2886個の有意的に異なるプローブを生成した(p<0.001)。
予後予測模型を作るために、3個の異なる予後予測アルゴリズム、すなわちCompound Covariate Prediction(CCP)、Linear Discriminant Analysis(LDA)、Nearest Centroid(NC)を使用した。分類群予測のために、0.001有意水準で2個のクラスの間に有意的に異なる遺伝子を使用し、単一残留交差検証法を使用して訂正予測比を計算した。
NIHでCGAPから遺伝子注釈は、主に腫瘍生成、腫瘍進行及び癌転移に影響を与える機能的遺伝子分類を特徴としている。したがって、これら機能的遺伝子分類に基づく予後特性糾明は、これら接近法が癌の或る病期の予後に主に原因となる主要生物学的特徴を示すときに非常に有益である。したがって、本発明者は、YUSH(n=78)及びMDACC(n=80)及び加算した全体患者データセット(n=158)から2個のデータセットから各遺伝子分類の影響を試験した。
unsupervised clustering analysis後各クラスで作った死亡率と2個の分類群M3_3及びM2_5の予測された結果で患者を配列するとき、或る患者は、分類群及び機能的遺伝子分類で定義されたクラスタのタイプによって異なるクラスに分類されることを知見した。したがって、特徴または分類群の特定タイプに基づく分類及び予後予測は、たとえ定義されたクラスがlog rank testの予後比較において統計的有意を示すとしても、完全に予後結果を示すものではなかった(図10a)。主に胃癌患者の複雑な生物学的特徴に起因し、胃癌患者の予後結果に影響を与える生物学的または生理学的特徴のすべての側面を考慮することが重要であることを暗示する。
Claims (11)
- 対象から得た癌細胞を含む生物学的サンプルで
GART、PTN、PCNA、GLI3、SMARCD3、SULT1A3、ILK、FUCA1、PKD1、TOP2A、ABL1、CKS2、FZD1、TIAL1、SGCD、PIGF、CCNB1、CSK、CRYAB、TPM1、RFC4、GUCY1B3、TYMS、FEN1、GNAI1、CSRP1、UNG、AXL、MAP1B、VCL、ITGA5、LIG1、HPRT1、GRB2、HMMR、MCM4、SRF、DMPK、ACP5、CD38、PRIM1、CCNF、GLRB、IFNAR2、HSPA2、CLN3、BUB1、CALM1、CDC2、ATF4及びRRM1のRNA転写体の発現度を決定する段階と、
上記段階で決定されたRNA転写体の発現度に基づいて上記生物学的サンプルの危険度点数(RS、Risk Score)及びRS百分率(RS(%))を計算し、上記RS(%)によって予後を判断する段階とを含む、胃癌として診断された対象で予後を予測する方法。 - RS及びRS(%)は、下記数式1及び2によって計算する、請求項1に記載の方法:
[数式1]
RS=HR1 *normLogTransValue1+HR2 *normLogTransValue2+...+HRn *normLogTransValuen
[数式2]
RS(%)=100×(生物学的サンプルのRS−母集団のRS最小値)/(母集団のRS最高値−母集団のRS最小値)
上記式中、
HRnは、n番目RNA転写体の危険係数(hazard ratio)を示し、上記HRnが1未満の場合、−1/HRnに変換して使用し、
normLogTransValuenは、n番目RNA転写体の発現と関連した値であり、この値は、当該遺伝子の全体値を対象として中間値を中心にスケールを変化させた値であり、
上記母集団は、TNM病期分類でリンパ節転移がないT1NO期、T2N0期、T3N0期またはT4N0期の局所進行性胃癌を有する一定数の集団を意味し、一定数は、RS最高値と最小値を算出することができる程度の任意の整数である。 - 上記方法がTNM病期分類でリンパ節転移がないT1NO期、T2N0期、T3N0期またはT4N0期の局所進行性胃癌の手術による切除後の臨床結果を予測するものである、請求項1に記載の方法。
- 上記方法は、全体生存率(Overall Survival、OS)の観点から生物学的サンプルのRS(%)が50%以上を有する場合、高危険群、25%以上〜50%未満の場合、中間危険群、25%未満の場合、低危険群と判断するものである、請求項1に記載の方法。
- 対象から得た癌細胞を含む生物学的サンプルで
GART、PTN、PCNA、GLI3、SMARCD3、SULT1A3、ILK、FUCA1、PKD1、TOP2A、ABL1、CKS2、FZD1、TIAL1、SGCD、PIGF、CCNB1、CSK、CRYAB、TPM1、RFC4、GUCY1B3、TYMS、FEN1、GNAI1、CSRP1、UNG、AXL、MAP1B、VCL、ITGA5、LIG1、HPRT1、GRB2、HMMR、MCM4、SRF、DMPK、ACP5、CD38、PRIM1、CCNF、GLRB、IFNAR2、HSPA2、CLN3、BUB1、CALM1、CDC2、ATF4及びRRM1のRNA転写体の発現水準を測定する段階と、
上記転写体の発現増加は、肯定的な臨床結果可能性の増加と判断する段階を含む、胃癌として診断された対象で予後を予測する方法。 - 上記方法がアレイ基盤方法である、請求項5に記載の方法。
- 上記臨床結果が全体生存率(Overall Survival、OS)の観点から表現されるものである、請求項5に記載の方法。
- 上記方法がTNM病期分類でリンパ節転移がないT1NO期、T2N0期、T3N0期またはT4N0期の局所進行性胃癌の手術による切除後の臨床結果を予測するものである、請求項5に記載の方法。
- 胃癌の予後予測を実行するプログラムを記録したコンピュータで読み取り可能な記録媒体において、患者から得た核酸試料で
GART、PTN、PCNA、GLI3、SMARCD3、SULT1A3、ILK、FUCA1、PKD1、TOP2A、ABL1、CKS2、FZD1、TIAL1、SGCD、PIGF、CCNB1、CSK、CRYAB、TPM1、RFC4、GUCY1B3、TYMS、FEN1、GNAI1、CSRP1、UNG、AXL、MAP1B、VCL、ITGA5、LIG1、HPRT1、GRB2、HMMR、MCM4、SRF、DMPK、ACP5、CD38、PRIM1、CCNF、GLRB、IFNAR2、HSPA2、CLN3、BUB1、CALM1、CDC2、ATF4及びRRM1のRNA転写体の発現度を決定する段階と、
上記段階で決定されたRNAの発現度に基づいて上記試料の危険度点数(RS、Risk Score)及びRS百分率(RS(%))を計算し、全体生存率(Overall Survival、OS)の観点から上記RS(%)の設定値の範囲が50%以上を有する場合、高危険群患者、25%以上〜50%未満の場合、中間危険群患者、25%未満の場合、低危険群患者に分類する段階とをコンピュータに実行させるプログラムを記録したコンピュータで読み取り可能な記録媒体。 - 上記RS及びRS(%)は、下記数式1及び2によって計算するものである、請求項9に記載の記録媒体:
[数式1]
RS=HR1 *normLogTransValue1+HR2 *normLogTransValue2+...+HRn *normLogTransValuen
[数式2]
RS(%)=100×(生物学的サンプルのRS−母集団のRS最小値)/(母集団のRS最高値−母集団のRS最小値)
上記式中、
HRnは、n番目RNA転写体の危険係数(hazard ratio)を示し、上記HRnが1未満の場合、−1/HRnに変換して使用し、
normLogTransValuenは、RNA転写体の発現と関連した値であり、この値は、当該遺伝子の全体値を対象として中間値を中心にスケールを変化させた値であり、
上記母集団は、TNM病期分類でリンパ節転移がないT1NO期、T2N0期、T3N0期またはT4N0期の局所進行性胃癌を有する一定数の集団を意味し、一定数は、RS最高値と最小値を算出することができる程度の任意の整数である。 - 上記記録媒体は、TNM病期分類でリンパ節転移がないT1NO期、T2N0期、T3N0期またはT4N0期の局所進行性胃癌の手術による切除後の臨床結果を予測するものである、請求項9に記載の記録媒体。
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