JP2016510417A - 試薬検査装置での偽陽性を低減する装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、試薬分析装置及び試薬分析方法に関する。試薬分析装置は、検査分析機構、例えば光学撮像装置と、プロセッサとを備える。検査分析機構は、試薬に結合された第１のサンプルと試薬に結合されていない第２のサンプルとを読み取って、１つもしくは複数の第１の信号を出力する。プロセッサは、当該１つもしくは複数の第１の信号を受信し、第１のサンプル中の関心分析物の存在が判別されたことに応じて、第２のサンプルを分析するロジックを実行する。プロセッサが実行するロジックは１つもしくは複数の比率のアルゴリズムを用いており、アルゴリズムの結果と予測色を表す予め定められた色とを比較する。

Description

関連出願へのクロスリファレンス
本願は、米国特許法３５ＵＳＣ１１９（ｅ）に基づいて２０１３年２月１４日付提出の米国特許出願第６１／７６４９０５号の優先権を主張し、その開示内容は全体として引用により含まれるものとする。

発明の属する技術分野
本発明は、広くは試薬カードの分析装置に関し、より詳細には、本発明を限定するものではないが、マルチプロフィル試薬カードの分析装置における、偽陽性の読取情報を低減する方法及び装置に関する。

技術背景
試薬検査条片は医用及び診療化学を含む多くの分野で広汎に利用されている。試薬検査条片は通常１つもしくは複数の試薬検査領域を有し、各試薬検査領域は液状検体との接触に応じてその色を変化させる。液状検体は通常１つもしくは複数の関心成分もしくは関心物質もしくは関心特性を含む。検体中のこうした関心成分の有無及び濃度を、試薬検査条片で発生した色変化を分析することにより求めることができる。通常、こうした分析では試薬の検査領域もしくは試薬検査パッドと色標準又は色相環などの色スケールとの間での色比較が行われる。このようにして、医師らは試薬検査条片を用いて疾患その他の健康上の問題に対する診断を行う。

医療分野並びに醸造工業及び化学製造などの他の拡張技術での需要を満足するために、多くの分析プロシージャ及び合成法及びツールが開発されており、そこにはいわゆる「ディップアンドリード」式の試薬検査装置も含まれる。ディップアンドリード式の検査装置が生物学的な体液乃至体組織の分析に用いられるか、又は、商業用乃至工業用の液体もしくは物質の分析に用いられるかには関係なく、通常のプロシージャとして、試薬検査装置は検査すべきサンプルもしくは検体に接触し、手動もしくは機械による分析を行う。

ディップアンドリード試薬検査装置は、比較的低いコストで製造可能であり、個別の使用にきわめて便利である。このため、多くの分析用途、特に体液の化学分析において、幅広く利用されている。その理由は、このような装置は比較的コストが低く、扱いやすく、しかも素早く結果が得られるからである。医学分野では、例えば、ディップアンドリード試薬検査装置を尿又は血液といった体液又は体組織のサンプルに浸漬し（又は、サンプルを試薬検査装置に施与し）、色の変化及び／又は反射もしくは吸収した光の量といった検出可能な反応を検査装置によって観察するだけで、多くの生理学的な機能を監視することができる。

体液成分を検出するためのディップアンドリード試薬検査装置の多くは、定量的な測定又は少なくとも半定量的な測定を行うことができる。したがって、予め決められた時間が経過した後に検出可能な反応を測定することによって、ユーザはテストサンプル中の特定の成分の存在に対する陽性指標だけでなく、その成分がどれだけの量存在しているのかという推定も得ることができる。この種のディップアンドリード試薬検査装置によって、医師並びに検査技師に対し、簡便な診断ツールが提供されるとともに、疾患又は身体の機能不全の程度を評価できるようにする手段も提供される。

現在利用されているディップアンドリード試薬検査装置の例として挙げられるのは、MULTISTIXという商標でSiemens Healthcare Diagnostics社から入手可能な製品及びその他の製品などである。免疫化学的な又は診断上の又は血清学的な検査装置は、通常、吸収紙などのような１つ又は複数のキャリアマトリクスを含んでおり、そこに特定の試薬又は反応体系が組み込まれ、特定のテストサンプルの要素又は成分が存在するときに検出可能な反応（例えば色の変化）を明示する。個々のマトリクスに組み込まれた反応体系に応じて、これらの試薬検査装置は、グルコース、ケトン体、ビリルビン、ウロビリノーゲン、潜血、亜硝酸塩及びその他の物質の存在を検出可能である。試薬検査装置をサンプルに接触させた後、予め定められた時間内に観察される特定の色強度変化が、サンプル中の特定の成分の存在及び／又はその濃度の指標となる。試薬検査装置及びその試薬の他の幾つかの例として、米国特許第３１２３４４３号明細書、同第３２１２８５５号明細書、同第３８１４６６８号明細書を挙げておく。

検査ツール及び検査プロセスは、複数回の検査を経済的かつ迅速に行えるよう、特に自動処理を用いる方式のなかから模索されている。自動分析装置は、検査当たりの費用、検査での取り扱い容積、及び／又は、検査結果もしくはその他の情報の取得速度に関して、手動検査に比べて有利である。

最近の開発段階では、マルチプロフィル試薬カード、及び、マルチプロフィル自動分析装置が導入されている。マルチプロフィル試薬カードとは、ほぼカード状の検査装置であって、基板と、この基板上に配置された、複数の試薬を浸み込ませた試薬パッド（もしくは試薬マトリクス）及び／又は試薬を含まない空白の検査パッド（カラーパッドとして知られる）とを含み、複数の分析物の分析を同時にもしくは連続して実行するものである。これは例えば米国特許第４５２６７５３号明細書に説明されており、この文献の開示内容は全体として引用により本願に含まれるものとする。

マルチプロフィル試薬カードにより、効率的かつ経済的で、迅速簡便な自動分析の実行手段が得られる。自動分析装置はマルチプロフィル試薬カードを利用するように構成されており、典型的には、マルチプロフィル試薬カードを例えばストレージドロワもしくはカセットから取り出し、カード搬送装置を介して分析装置の搬送面を移動させる。カード搬送装置は、例えば、コンベヤベルト、ラチェット機構、滑走傾斜路、カード把持機構もしくはカード引き出し機構などから成る。マルチプロフィル試薬カードが搬送面に沿って移動もしくは搬送される際に、１つもしくは複数のサンプルディスペンサ（例えば手動もしくは自動のピペットもしくはピペットブーム）によって、１つもしくは複数のサンプル又は試薬が１つもしくは複数の試薬パッドへ施与もしくは分配される。次に、検査結果を評価するために、マルチプロフィル試薬カードが、例えば手動もしくは自動で、光学撮像装置、顕微鏡、分光計などによって分析される。最後に、使用済の試薬カードが分析装置から除去され、適切な手法で、例えば処分カード受け入れ口へ廃棄される。

ただし、幾つかの例では、試薬パッド及び検体の検出可能な反応が、検体中に分析物などの成分が検出されたことを表す１つもしくは複数の偽陽性の結果をもたらすことがある。このため、従来技術では、当該方法及び装置に対して、偽陽性の結果の発生を低減したいという要求が存在する。本発明が目指しているコンセプトは、こうした分析乃至検出を検証する方法及び装置を提供することである。

発明の概要
方法及び装置が提示される。望ましくないレベルの偽陽性の結果により、所定成分（例えば分析物）が存在しないにもかかわらず、検体の第１のサンプル中の所定成分の検出が表示されてしまうという問題が、検体の第２のサンプル中の所定成分の存在を検証する方法及び装置によって対応される。これは、第２のサンプルを、所定成分の存在を検証するための別形式のロジックで分析することにより行われる。

ここに開示された本発明によるコンセプトを当業者が実施及び利用しやすくするために、添付の図面を参照する。これらの図面は概略的なものであって、縮尺通りに描こうとしたものではなく、また、整合を図るため、同一又は同等の部材には同じ参照番号が付されている。なお、明瞭性のために、いずれの図面においても、全要素に参照符号が付されているわけではない。さらにこれらの図中、幾つかの特徴乃至外観は誇張して描かれている場合もあり、わかりやすくするためかつ他と整合させるため、縮尺通りではなく概略的に描かれている場合もある。

本発明の分析装置及び試薬カードの実施例を示す斜視図である。 本発明の分析装置及び試薬カードの実施例の一部を拡大して示す部分斜視図である。 本発明の方法の実施例を示すフローチャートである。

詳細な説明
以下に、添付図を参照しながら、詳細に説明する。各図を通して、同じ要素乃至同様の機能を有する要素には同じ参照番号を付してある。

本明細書で提案するメカニズムは、上述した問題を回避するためのものである。第１の実施形態では、試薬分析装置は検査分析機構を備えており、この検査分析機構は、試薬に結合された検体の第１のサンプル及び（他の試薬に結合されているか又はどの試薬にも結合されていない）検体の第２のサンプルの少なくとも１つの特性を読み取って、検査分析機構による試薬に結合された第１のサンプルの読取情報と検査分析機構による第２のサンプルの読取情報とを表す１つもしくは複数の第１の信号を出力するように構成されている。

上記試薬分析装置はさらにプロセッサを備えており、このプロセッサは、まず、試薬に結合された第１のサンプルの読取情報と第２のサンプルの読取情報とを表す１つもしくは複数の第１の信号を受信する。次に、プロセッサは、１つもしくは複数の第１の信号を分析して、試薬に結合された第１のサンプルの予め定められた第１の特性を定量化することにより、第１のサンプル中に関心分析物が存在するか否かを判別する、第１のロジックを実行する。ついで、プロセッサは、１つもしくは複数の第１の信号を分析して、第２のサンプルの予め定められた第２の特性を定量化する、第２のロジックを実行する。さらに、プロセッサは、予め定められた第１の特性及び予め定められた第２の特性の定量化に基づいて第１のサンプル中の関心分析物の存在を検証する、第３のロジックを実行する。なお、ここでの特性は例えば色である。検査分析機構は、第１のサンプル及び第２のサンプルからの光の波長を有する１つもしくは複数の第１の反射信号を受信する光学撮像装置を含み、第１のサンプル及び第２のサンプルの第１の特性及び第２の特性は、光の波長によって表される色もしくは色範囲の尺度量である。

第２の実施形態では、試薬分析装置は検査分析機構を備えており、この検査分析機構は、試薬に結合された第１のサンプルと試薬に結合されていない第２のサンプルとを読み取って、検査分析機構による第１のサンプル及び第２のサンプルの読取情報を表す１つもしくは複数の第１の信号を出力するように構成されている。さらに、試薬分析装置はプロセッサを備えており、このプロセッサは、試薬に結合された第１のサンプルの読取情報を表す１つもしくは複数の第１の信号を受信し、第１のサンプル中の関心分析物の存在を判別したことに応じて、１つもしくは複数の第１の信号における第２のサンプルを分析する、第１のロジックを実行する。検査分析機構は、第１のサンプル及び第２のサンプルからの光の波長を有する１つもしくは複数の反射信号を受信する光学撮像装置であり、１つもしくは複数の第１の信号は、光学撮像装置による第１のサンプル及び第２のサンプルの読取情報を表し、光の波長によって表される色もしくは色範囲を判別するための信号である。

第３の実施形態では、光学撮像装置は、例えばそれぞれ赤色及び青色及び緑色の波長領域などの色成分を表す情報を含む複数のピクセルから成る１つもしくは複数の画像を形成し、当該１つもしくは複数の画像は、第１のサンプルから反射された光の波長を表す第１のピクセル領域と、第２のサンプルから反射された光の波長を表す第２のピクセル領域とを含む。ついで、プロセッサは、比率のアルゴリズムを用いて、検体中の関心分析物の存在を検証するロジックを実行する。関心分析物はビリルビンであり、比率のアルゴリズムは１０００＊（（赤色ＲＧＢコード）／（ＲＧＢコード＋３０））である。さらに、プロセッサは、比率のアルゴリズムの結果と予測色もしくは予測色範囲を表す既知の値とを比較するロジックを実行する。

実施の形態
ここで用いている「含む」「有する」「備える」なる語及びこれに類似の語は、非排他的な含有の意を有する。例えば、一連の要素を含むプロセスもしくは方法もしくは物体もしくは装置は、必ずしも記載された要素のみに限定されず、明示されていない要素を含有していたり内在させていたりしてよい。また、特別のことわりないかぎり、「又は」なる語は、包括選択もしくは非排他的選択の意を有する。例えば、条件「Ａ又はＢ」は、Ａが真であり（存在し）かつＢが偽である（存在しない）ケース、Ａが偽であり（存在せず）かつＢが真である（存在する）ケース、Ａ，Ｂとも真である（存在する）ケースのいずれによっても満足される。

これに加えて、「１つの」「或る」なる語は、実施形態の個々の要素乃至部品を記述するために用いられる。これは単に簡便性のために本発明の一般的意味を表している。これらの語は、１つのみのケース、少なくとも１つのケース、単独であるが他と衝突しないかぎり複数あってよいケースなどのいずれの意も含む。

また、「複数の」なる語は、格別のことわりないかぎり、「２つ以上の」の意を含む。

さらに、本明細書での「実施形態」「実施例」への言及は、関連して説明される特定の要素、特徴、構造もしくは特性などが少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。「一実施形態では」という語句も本明細書中に登場するが、これは必ずしもそのつど同じ実施形態を表しているというわけではない。

上述したように、現在のところ、試薬分析装置からの偽陽性の結果は、検体のサンプル中に分析物などの成分が存在しないのに当該成分が検出されたように表示されてしまう。本発明の一実施形態では、第１のサンプル中の所定成分の存在を検証する方法及び装置に関する欠点が、比率のアルゴリズムを用いて、検体の色を考慮しつつ、試薬を含まない検査パッド上の第２のサンプルを分析することにより、対処される。

一実施形態では、試薬に結合された検体の第１のサンプルの色が、標準色、例えば、第１の試薬に反応する成分を含む第１のサンプル用のカラーチャートもしくは色相環と比較される。当該色は、周知の手法で、反射波長の色成分を表す数値、例えばＲＧＢコードへ変換される。比較によって、検体の第１のサンプルが関心成分を含むことが示された場合、試薬を有さない第２のサンプルの分析が検出結果の検証のために自動的に実行される。特に、確認のための比率のアルゴリズム（又はその他のアルゴリズム）は、第１の試薬を有さない検体の第２のサンプルからの１つもしくは複数の反射信号を分析するために用いられる。確認のための比率のアルゴリズム（又はその他のアルゴリズム）は、分析によって、結果が標準予測範囲に入るか否かを判別し、結果が標準予測範囲に入る場合、検体の第１のサンプルが関心成分を含むという検出結果を確認する。

図１には、本発明のコンセプトによる試薬分析装置１００の実施例の斜視図が示されている。一般に、試薬分析装置１００は、プロセッサ１０２と、保管区画１０４と、カード取り出しアセンブリ１０６と、搬送面１１２に沿って試薬カード１１０を移動させてサンプル供給アセンブリ１１４及び検査分析機構１１６及び光学撮像装置１１６ａを通過させるように構成されたカード搬送アセンブリ１０８とを含む。自動試薬分析装置１００はさらに、例えば試薬カード１１０が検査分析機構１１６によって読み取られた後、その試薬カード１１０を処分するために、処分カード用傾斜部材と、処分カード受け入れ口（図示せず）を含んでもよい。自動試薬分析装置の詳細については、２０１２年１２月１２日付の米国特許出願第１３／７１２１４４号明細書並びに２０１２年１２月１４日付のＰＣＴ米国第２０１２／０６９６２１号明細書に記載されており、これらの文献の開示内容全体は引用により本明細書に含まれるものとする。

プロセッサ１０２は、自動試薬分析装置１００内のどこに配置されてもよい。プロセッサ１０２は、シングルプロセッサとして、或いは、互いに共働して又は独立して動作するマルチプロセッサとして実現することができ、偽陽性の発生を低減するための以下で述べるロジックをなすコードを実行する。プロセッサ９０の具体例としては、ディジタル信号プロセッサＤＳＰ、中央処理ユニットＣＰＵ、マイクロプロセッサ、マルチコアプロセッサ、特定用途向け集積回路、フィールドプログラマブルゲートアレイ及びそれらの組み合わせを挙げることができる。プロセッサ９０は不揮発性のコンピュータ読み出し可能媒体を含むかこれに結合可能である。不揮発性のコンピュータ読み出し可能媒体は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気デバイス、光学デバイス或いは他の何らかのデバイスの形態を取ることができる。不揮発性のコンピュータ読み出し可能媒体は、例えば、単一の不揮発性コンピュータ読み出し可能媒体であってもよいし、又は、論理的に互いに共働して又は独立して動作する複数の不揮発性コンピュータ読み出し可能媒体であってもよい。さらにプロセッサが実行可能なコードを、不揮発性のコンピュータ読み出し可能媒体に格納し、プロセッサ１０２によって読み出して実行し、以下で説明する偽陽性の発生を低減するためのロジックを実施することができる。

保管区画１０４は、１つもしくは複数のマルチプロフィル試薬カード１１０を内部に含む試薬カードカセットを収容するように構成することができる。カード取り出しアセンブリ１０６は、１つもしくは複数の試薬カード１１０を保管区画１０４（例えば１つのカセット又は１つの試薬カードスタック）から離脱、排出、前進などによって取り出すように構成されており、取り出された試薬カード１１０をカード搬送アセンブリ１０８へ送出する。カード搬送アセンブリ１０８は、例えばコンベヤベルトもしくはラチェット機構もしくは滑走傾斜路もしくはカード把持機構もしくはカード引き抜き機構などであってよい。自動試薬分析装置１００の種々の部品を収容し、技師や研究室の作業空間を汚染から保護するために、付加的な外部ハウジング（図示せず）を設けることもできる。

図２によれば、試薬カード１１０は複数の試薬領域１２５を含む。一実施形態によれば、試薬領域１２５は１つもしくは複数の試薬パッド１４０を含む。別の実施形態によれば、試薬領域１２５は、図示されない流体区画、例えば微細流体装置の複数の流体区画を含む。微細流体装置は、２０１２年１０月２６日付の米国特許出願第１３／６４３６３３号明細書（２０１１年４月２２付のＰＣＴ米国第２０１１／０３３５５６号明細書に対応）「サンプル分析装置及びその使用方法」に詳細に説明されており、この文献の内容は引用により本願に含まれるものとする。

試薬カード１１０は、試薬を含まない１つもしくは複数の検査領域１４２、例えば検査パッド１４５を有しており、これはカラーパッド１４５としても知られている。検査パッド１４５は、検体の色を検出するために、検体のサンプルとは反応しないように構成されている。試薬パッド１４０と検査パッド１４５とは、試薬カード１１０の画像内の各検査領域１４２が相互に離間されるよう、相互に所定の距離を置いて配置されている。試薬カード１１０は、マルチ試薬領域１２５及び／又はマルチ検査領域１４２、例えばマルチ試薬パッド１４０及び／又はマルチ検査パッド１４５を含むマルチプロフィル試薬カード１１０である。

１つもしくは複数の試薬カード１１０は、基板１５０と、その上に配置された１つもしくは複数の試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５とを含む。各試薬パッド１４０及び各検査パッド１４５は、検体のサンプルとの接触に応じて色を変化させる。検体は、尿、唾液もしくは血液などの液体である。液状の検体は、１つもしくは複数の関心成分もしくは関心特性、例えばビリルビンを含む。例えば、１つもしくは複数の成分は１つもしくは複数の分析物である。関心成分の存在、及び、その検体中の濃度は、サンプルを試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５に適用してから所定時間が経過した時点で、１つもしくは複数の試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５に生じた色変化を分析することにより検出できる。こうした分析は、サンプル適用後の経過時間の異なる複数の試薬パッド１４０及び／又は複数の検査パッド１４５相互間の色比較、及び／又は、各試薬パッド１４０及び／又は各検査パッド１４５と色標準もしくはカラースケールとの色比較を含む。このようにして、試薬カード１１０は疾病及びその他の健康上の問題の有無を診断する際の補助に用いられる。

試薬領域１２５、例えば試薬パッド１４０には、種々の成分の有無を検出するために、種々の試薬が設けられている。種々の試薬は、検体中の特定タイプの成分、例えば特定タイプの分析物が存在することに応じて１つもしくは複数の色変化を生じる。特定の試薬と特定の分析物との反応によって生じる色は、特定の分析物の光吸収率及び／又は光反射率を表す特徴的な離散スペクトルを定めている。試薬と検体のサンプルとの色変化の範囲は、検体のサンプル中に存在する成分量に依存して定まる。

試薬カード１１０が搬送面１１２の上方を進行するとき、例えばサンプルディスペンサ１６５を含むサンプル供給アセンブリ１１４により、所定容積のサンプルが１つもしくは複数の試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５の中央領域に分配される。サンプル供給アセンブリ１１４の１つもしくは複数のピペットが（手動もしくは自動で）、試薬カード１１０の試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５上に、１つもしくは複数のサンプル及び／又は試薬を施与し、ついで、検査分析機構１１６、例えば光学撮像装置１１６ａが試薬カード１１０を読み取る。また、幾つかの実施形態では、サンプル供給アセンブリ１１４が、ロボットアームによって操作される自動ピペット、手動ピペット、及びこれらを組み合わせた装置などの１つもしくは複数のサンプル供給機構を有し、試薬カード１１０の試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５上にサンプルを施与するようにしてもよい。検査分析機構１１６（例えば光学撮像装置１１６ａ）及びサンプル供給アセンブリ１１４は、例えば、プロセッサ１０２によって制御されて読み取りを行う。

さらに、検査分析機構１１６、例えば光学撮像装置１１６ａは、所定容積のサンプルが１つもしくは複数の試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５に施与された後、所定の時間間隔で、例えば試薬カード１１０の搬送面１１２での位置を考慮せずに、１つもしくは複数の試薬カード１１０の１つもしくは複数の画像を撮影する。一実施形態では、所定容積のサンプルが１つもしくは複数の試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５に施与された後、種々の時間間隔で、１つもしくは複数の試薬カード１１０が搬送面１１２に沿って進行する際に、１つもしくは複数の試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５についての動画像もしくは画像列が撮影される。

光学撮像装置１１６ａは、所望のリーダとして構成されて機能し、試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５の画像が当該光学撮像装置１１６ａによって撮影されるよう、例えば搬送面１１２の上方の予め定められた位置に支持される。各画像は例えば試薬パッド１４０及び検査パッド１４５を表示している。光学撮像装置１１６ａは、試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５の画像を、搬送面１１２に沿った所望の目標位置もしくは目標領域、又は、他の１つもしくは複数の所望の位置もしくは領域で撮影する。

光学撮像装置１１６ａは、ディジタルカメラ、アナログカメラ、ＣＭＯＳ撮像装置、ダイオード、及びこれらを組み合わせた装置などの、所望のディジタル撮像装置もしくはアナログ撮像装置を含む。光学撮像装置１１６ａは、例えば、所望の照明源及び／又はレンズ系を含む。さらに、光学撮像装置１１６ａは可視スペクトルの光学撮像装置に限定されず、マイクロ波撮像装置、Ｘ線撮像装置又はその他の所望の撮像装置であってもよい。

排他的な例ではないが、光学撮像装置１１６ａの例として、分光分析系、ガスクロマトグラフ装置、顕微鏡、赤外線センサ、及びこれらを組み合わせた光学撮像装置も利用可能である。一実施形態では、光学撮像装置１１６ａはプロセッサ１０２を含み、１つもしくは複数のマルチプロフィル試薬カード１１０が自動試薬分析装置１００内を進行する際に検査結果を測定するように構成される。

光学撮像装置１１６ａは、検体のサンプルの色を検出する。検体は、１つもしくは複数の試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５上に分配された尿であり、試薬カード１１０を照明して、試薬パッド１４０及び／又は検査パッド１４５からの１つもしくは複数の反射の読取情報が記録される。反射の読取情報は、それぞれ、種々の光波長に関連する尺度量（すなわち色）を有する。検体の（複数の）サンプルの色、及び／又は、検体と１つもしくは複数の試薬領域の試薬との反応は、種々の色成分の反射信号、例えば赤色反射信号、緑色反射信号及び青色反射信号の相対規模に基づいて判別される。当該色は、１表現色に対する組み合わせとして典型的に３値の色成分もしくは４値の色成分を含む標準カラーコード（例えばＲＧＢコード乃至ＣＭＹＫコード）へ変換される。

光学撮像装置１１６ａによって形成された反射信号の規模の分析に基づいて、プロセッサ１０２は、当該サンプルを、複数のカテゴリのなかの１つのカテゴリに割り当てる。例えば、第１のカテゴリはサンプル中に当該成分が存在しないことを表し、第２のカテゴリはサンプル中に当該成分が低濃度で含まれることを表し、第３のカテゴリはサンプル中に当該成分が中程度の濃度で含まれることを表し、第４のカテゴリはサンプル中に当該成分が高濃度で含まれることを表す。

しかし、幾つかの状況では、実際には成分が検体のサンプルに含まれないのに、プロセッサ１０２が検体のサンプルに成分が含まれるものとカテゴライズしてしまう「偽陽性」の読取情報として知られる状況が存在する。例えば、検体のサンプルが、試薬との反応によって、関心成分が存在するときに生じる色の予め定められた色成分を形成してしまう場合、この検体は、当該色に基づき、関心成分を含むものと標識されてしまう。この問題を回避できるよう、本発明の装置及び方法は、１つもしくは複数の検証アルゴリズムを用いて、試薬を有さない、検体の第２のサンプルを分析するために用いられる。

一実施形態では、サンプル供給アセンブリ１１４が試薬パッド１４０上に検体の第１のサンプルを分配し、検査パッド１４５上に検体の第２のサンプルを分配する。検査分析機構１１６、例えば、光学撮像装置１１６ａは、試薬パッド１４０上の試薬に結合された検体の第１のサンプルからの光の波長を有する１つもしくは複数の反射信号を受信して読み取る。さらに、光学撮像装置１１６ａは、検査パッド１４５上の検体の第２のサンプルからの光の波長を有する１つもしくは複数の反射信号を受信して読み取る。もちろん、検体の第２のサンプルは、検査パッド１４５上でなく、第１の試薬パッド１４０の試薬とは異なる試薬を含む第２の試薬パッド１４０上にあってもよい。

検査分析機構１１６、例えば光学撮像装置１１６ａは、試薬パッド１４０上の試薬に結合された検体の第１のサンプル及び検査パッド１４５上の検体の第２のサンプルからの光反射及び／又は光吸収を表す１つもしくは複数の第１の信号（１つもしくは複数の画像であってもよい）を出力する。プロセッサ１０２は、試薬パッド１４０上の試薬に結合された第１のサンプルの読取情報と検査パッド１４５上の第２のサンプルの読取情報とを表す１つもしくは複数の第１の信号を受信する。ここで、プロセッサ１０２は、試薬パッド１４０上の試薬に結合された検体の第１のサンプルを分析して、予め定められた第１の特性、例えば色を定量化し、例えば定量化された色と既知の標準とを比較することにより、関心分析物が検体の第１のサンプル中に存在するか否かを判別するロジックを実行する。

プロセッサ１０２は、さらに、１つもしくは複数の第１の信号に表されている検体の第２のサンプルを分析して、予め定められた第２の特性、例えば検体の第２のサンプルの予測色もしくは予測色範囲を定量化する、第２のロジックを実行する。１つもしくは複数の第１の信号は、上述したように、ＲＧＢコードなどの適切なカラーコードによって解釈可能なピクセル値を有する画像である。この例では、第２のロジックは、カラーコードのいずれかの成分が分子であり、他のいずれかの成分が分母となる比率のアルゴリズムを含む。当該比率のアルゴリズムは、成分検出を支援するために、カラーコードの２つの成分間の差を増大乃至強調する。プロセッサ１０２はさらに、予め定められた第１の特性及び第２の特性の定量化に基づいて、検体中の関心分析物の存在を検証するロジックを実行する。例えば、プロセッサ１０２は、試薬に反応した検体の第１のサンプルの色を既知の標準と比較し、検体の第２のサンプルの比率のアルゴリズムの結果を既知の他の標準と比較する。２つの異なる標準を用いた比較の結果が双方陽性であれば、検体中の成分検出の陽性を確認できる。

もちろん、検査分析機構１１６は検体の特性の読み取りに用いられるが、特性は必ずしも色でなくてよく、読取情報を表す１つもしくは複数の信号の出力であってよいことは容易に理解されるはずである。

図３に示されているのは、プロセッサ１０２によって実行される、偽陽性の発生を低減するプロセス３００の例である。本発明の一実施形態では、プロセッサ１０２が、検体の第１のサンプルの分析結果に応じて、検査パッド１４５上の検体の第２のサンプルを分析する。例えば、図３のフローチャートに示されているように、プロセッサ１０２が、ステップ３０２で１つもしくは複数の画像を分析し、第１のロジックを用いて、関心成分、例えばビリルビンが検体の第１のサンプル中に存在しているか否かを判別する。第１のロジックは、例えば、１つもしくは複数の画像内のピクセルの色成分についての比率のアルゴリズムであり、数値結果が予め定められた第１の数値スケールと比較される。比較によってビリルビンが存在しないことが示されると、プロセッサ１０２はステップ３０４へ分岐し、情報が記憶され、及び／又は、検体がビリルビンを含まないこと（陰性結果）を示す信号が出力されて、プロセスが終了する。比較の結果、ビリルビンが存在すること（陽性結果）が示された場合、プロセッサ１０２は、検体の第２のサンプルを分析するステップ３０６へ分岐する。検体の第２のサンプルの分析は、ステップ３０６で、１つもしくは複数の画像内のピクセルの色成分についての別の比率のアルゴリズムを用いて、数値結果と予め定められた第２の数値スケールとの比較によって行われる。比較の結果、ビリルビンが存在すること（陽性結果）が示された場合、プロセッサ１０２により、ステップ３０８で、情報が記憶され、及び／又は、検体がビリルビン陽性であることを表す信号が出力される。比較によってビリルビンが存在しないことが示されると、プロセッサ１０２により、検体がビリルビンを含まないこと（最初の偽陽性結果を上書きする陰性結果）がステップ３０４で表示され（例えば情報が記憶され、又は、信号が出力され）、プロセスが終了する。

一実施形態では、光学撮像装置１１６ａが検体の第１のサンプル及び第２のサンプルを読み取るとき、光学撮像装置１１６ａが１つもしくは複数の試薬カード１１０のピクセルを含む画像を形成する。各ピクセルは、赤色波長及び青色波長及び緑色波長などの色成分を表す情報を含んでいる。もちろん、使用される撮像装置に応じて、ＣＭＹＫなどの異なるカラーモデルを使用可能である。１つもしくは複数の画像のピクセルの１つの領域は、試薬パッド１４０上の検体の第１のサンプルから反射された光の波長を表している。１つもしくは複数の画像ピクセルの別の領域は、検査パッド１４５上の検体の第２のサンプルから反射された光の波長を表している。

プロセッサ１０２は、偽陽性の結果が生じる可能性を低減するために、比率のアルゴリズムを用いるロジックを実行する。プロセッサ１０２は、比率のアルゴリズムを用いて、検査パッド１４５上の検体の第２のサンプルの反射信号の波長を分析し、検体の色を表す数値結果を形成する。プロセッサ１０２は当該数値結果と予め定められた予測数値結果のスケールとを比較する。

例えば、ビリルビンは高度の比色性を有し、尿中に存在すると尿を深アンバー色もしくは茶色にする傾向のある物質である。このケースで、ビリルビンを含まない尿サンプルと比べると、反射信号の青色波長成分が低下し、赤色波長成分のコントラストが残留する傾向が示される。一般に、ビリルビンのサンプルのピーク吸収率は約４４０ｎｍの位置にくる。ビリルビンを含む尿サンプルはビリルビン試薬と反応して深アンバー色を呈する。典型的には、ビリルビンは約５１０ｎｍを下回る反射信号を形成する。ビリルビンを含む尿サンプルは、青色波長領域（例えば５１０ｎｍ未満の波長領域）に大きな反射信号を有し、赤色波長領域（例えば５９０ｎｍ超の波長領域）には小さい反射信号を有する。赤色、青色、緑色は、ＲＧＢコードなどの数値のカラーコードに変換される。

検体が尿である場合、検査パッド１４５は使用前には白色を有し、関心分析物はビリルビン、適切な比率のアルゴリズムは１０００＊（赤色ＲＧＢコード）／（ＲＧＢコード＋３０）である。この例での比率のアルゴリズムは白色の検査パッド１４５用に適合化されている。もちろん、当該比率のアルゴリズムは、種々の予測色及び／又は予測色範囲を考慮して修正可能である。例えば、検査パッド１４５が赤色、緑色、青色など異なる色又は色の組である場合、比率のアルゴリズムもこのことを考慮して修正される。また、第２のサンプルが検体の第１のサンプルの適用された試薬パッド１４０とは異なる試薬を含んだ別の試薬パッド１４０に適用される場合にも、比率のアルゴリズムは異なる予測色又は予測色範囲を考慮して修正される。

一実施形態では、第１のサンプル及び第２のサンプルは、当該第１のサンプル及び第２のサンプルが透光性の窓を有するか又は透光性の材料から形成された１つもしくは複数のコンテナもしくは通路もしくはキュベットを通過するときに読み取られる。例えば、１つもしくは複数の光波長は、キュベットを通して、第１のサンプル及び／又は第２のサンプルへ達し、上述した分析が行われる。別の態様では、流体が通過可能なキュベットがサンプルの色の測定に用いられる。例えば、サンプルは比重部ＳＧを通過可能であり、この比重部で、サンプルの比重と明度とが光屈折率により測定される。第１のサンプル及び／又は第２のサンプルがキュベットを通過したとき、透過した光の量が測定されて、上述した分析が行われる。

ここで開示した本発明のコンセプトは、第一義的にはマルチプロフィル試薬カードを用いた自動試薬分析装置に関連して説明したが、こうした自動試薬分析装置又はマルチプロフィル試薬カードのみに限定されない。例えば、本発明のコンセプトは、手動の分析装置によって実現されてもよいし、又は、ディップアンドリード試薬検査装置もしくはリール式試薬検査基板もしくはこれらの組み合わせ装置を利用した自動試薬分析装置によって実現されてもよい。こうしたことは本明細書を読んだ当業者であれば容易に理解されるはずである。

結び
従来、ビリルビンなどの所定の分析物の検出に際して、検体中に実際にはビリルビンが存在しないにもかかわらず、所定成分の存在を表す望ましくない複数の偽陽性の結果が生じていた。本発明の方法及び装置によれば、試薬及び検体のサンプルと試薬無しの検体のサンプルとを分析することにより、陽性の読取情報が検証される。このようにすれば、望ましくない偽陽性の結果の数が低減される。

上述した説明及び図示は本発明のコンセプトを特定の態様に限定するものではない。本明細書の教説に鑑み、又は、本明細書で提案している手法の実践から、種々の修正及び変更が可能である。

特許請求の範囲及び／又は発明の詳細な説明において種々の特徴を特定の組み合わせに即して説明したが、これらの組み合わせも本発明を限定するものでない。実際には、特許請求の範囲及び／又は発明の詳細な説明において説明したのとは異なる様態で、多くの特徴を組み合わせることができる。特許請求の範囲に示されている各請求項には１つもしくは複数の他の請求項が従属しているが、本明細書には、特許請求の範囲における各請求項の種々の関連形態が含まれる。

なお、本明細書で使用されるいずれの要素もしくは動作もしくは命令も、有利な実施形態を外れるものとして特に明示ないかぎり、本発明にとって必須乃至不可欠なものではない。また、「〜に基づいて」なる語句は、格別のことわりないかぎり、「少なくともその一部が〜に基づいて」の意を有する。

Claims (15)

1. 試薬分析装置であって、
   検査分析機構とプロセッサとを備え、
   前記検査分析機構は、検体の試薬に結合された第１のサンプル及び前記検体の第２のサンプルの少なくとも１つの特性を読み取って、前記検査分析機構による前記試薬に結合された前記第１のサンプルの読取情報と、前記検査分析機構による前記第２のサンプルの読取情報とを表す１つもしくは複数の信号を出力するように構成されており、
   前記プロセッサは、前記試薬に結合された前記第１のサンプルの読取情報と前記第２のサンプルの読取情報とを表す前記１つもしくは複数の信号を受信し、さらに、
   ・前記１つもしくは複数の信号を分析して、前記試薬に結合された前記第１のサンプルの予め定められた第１の特性を定量化することにより、前記第１のサンプル中に関心分析物が存在するか否かを判別する、第１のロジックを実行し、
   ・前記１つもしくは複数の信号を分析して、前記第２のサンプルの予め定められた第２の特性を定量化する、第２のロジックを実行し、
   ・前記予め定められた第１の特性及び前記予め定められた第２の特性の定量化に基づいて前記第１のサンプル中の前記関心分析物の存在を検証する、第３のロジックを実行する
   ことを特徴とする試薬分析装置。
2. 試薬分析装置であって、
   検査分析機構とプロセッサとを備え、
   前記検査分析機構は、関心分析物が存在する場合にサンプルに反応するように構成された試薬に結合された、検体の第１のサンプルと、前記試薬に結合されていない、前記検体の第２のサンプルとを読み取って、前記検査分析機構による前記第１のサンプル及び前記第２のサンプルの読取情報を表す１つもしくは複数の第１の信号を出力するように構成されており、
   前記プロセッサは、前記１つもしくは複数の第１の信号を受信し、当該プロセッサが前記第１のサンプル中の関心分析物の存在を判別したことに応じて、前記第２のサンプルを分析する、第１のロジックを実行する、
   ことを特徴とする試薬分析装置。
3. 前記検査分析機構は、前記第１のサンプル及び前記第２のサンプルからの光の波長を有する１つもしくは複数の反射信号を受信する光学撮像装置を含み、
   前記１つもしくは複数の第１の信号は、前記光学撮像装置による前記第１のサンプル及び前記第２のサンプルの読取情報を表し、前記光の波長によって表される色を判別するための信号である、
   請求項２記載の試薬分析装置。
4. 前記光学撮像装置は、それぞれ赤色及び青色及び緑色の波長領域を表す情報を含む複数のピクセルから成る１つもしくは複数の画像を形成し、
   前記１つもしくは複数の画像は、前記第１のサンプルから反射された光の波長を表す第１のピクセル領域と、前記第２のサンプルから反射された光の波長を表す第２のピクセル領域とを含む、
   請求項３記載の試薬分析装置。
5. 前記関心分析物はビリルビンである、
   請求項４記載の試薬分析装置。
6. 前記プロセッサは、前記第１のサンプルを分析して、分析物と試薬との反応に対する予測色を表す予め定められた色範囲と比較することにより、前記第１のサンプル中の関心分析物の存在を検証するロジックを実行する、
   請求項５記載の試薬分析装置。
7. 前記プロセッサは、関心分析物を含む検体の予測色の予め定められた色範囲との比較により、前記第２のサンプルを分析するロジックを実行する、
   請求項６記載の試薬分析装置。
8. 前記プロセッサは、前記第２のサンプルの色を判別し、判別された前記第２のサンプルの色と既知の値とを比較して、前記第１のサンプル中の関心分析物の存在を検証するロジックを実行する、
   請求項６記載の試薬分析装置。
9. 試薬分析装置の光学撮像装置により、関心分析物が存在する場合に検体に反応するように構成された試薬に結合された、検体の第１のサンプルと、前記試薬に結合されていない、前記検体の第２のサンプルとを読み取るステップと、
   前記光学撮像装置による前記第１のサンプル及び前記第２のサンプルの読取情報を表す１つもしくは複数の第１の信号をプロセッサへ送信するステップと、
   前記プロセッサにより、当該プロセッサが前記第１のサンプル中の関心分析物の存在を判別したことに応じて、前記１つもしくは複数の第１の信号における前記第２のサンプルを分析する、第１のロジックを実行するステップと
   を含む方法。
10. 試薬分析装置の光学撮像装置により、ビリルビンが存在する場合に尿検体に反応するように構成された試薬に結合された、尿検体の第１のサンプルと、前記試薬に結合されていない、前記尿検体の第２のサンプルとを読み取るステップと、
    前記光学撮像装置による前記第１のサンプル及び前記第２のサンプルの読取情報を表す１つもしくは複数の第１の信号をプロセッサへ送信するステップと、
    前記プロセッサが、第１のロジックにより、ビリルビンの有無につき、前記１つもしくは複数の第１の信号において前記第１のサンプルを分析するステップと、
    前記プロセッサが、第２のロジックにより、ビリルビンの有無につき、前記１つもしくは複数の第１の信号において前記第２のサンプルを分析するステップと、
    前記第１のサンプル中及び前記第２のサンプル中のビリルビンの存在を判別する前記第１のロジック及び前記第２のロジックの分析に応じて、ビリルビンを含む検体を表す第２の信号を出力するステップと
    を含む方法。
11. 前記第２のサンプルを分析するステップは、前記第１のサンプル中にビリルビンが存在することに応じて行われる、
    請求項１０記載の方法。
12. 試薬分析装置の光学撮像装置により、ビリルビンが存在する場合に尿検体に反応して予め定められた色範囲を形成するように構成された試薬を含む試薬パッドに結合された、尿検体の第１のサンプルの第１の色と、前記試薬に結合されていない検査パッド上の、前記尿検体の第２のサンプルの第２の色とを読み取るステップと、
    前記光学撮像装置によって読み取られた前記第１の色及び前記第２の色を表す１つもしくは複数の第１の信号をプロセッサへ送信するステップと、
    前記プロセッサにより、前記第１の色と前記予め定められた色範囲との比較によって前記プロセッサが前記第１のサンプル中のビリルビンの存在を判別したことに応じて、前記１つもしくは複数の第１の信号における前記第２のサンプルの第２の色を分析する第１のロジックを実行するステップと
    を含む方法。
13. 前記第１のロジックでの分析に際して、前記第２の色と、ビリルビンが存在する場合の試薬なしでの尿検体の第２のサンプルの予測色を表す予め定められた範囲とを比較する、
    請求項１２記載の方法。
14. 前記第２のサンプルの前記第２の色の分析に際して、
    前記１つもしくは複数の第１の信号における前記第２のサンプルの第２の色を、複数の色成分を有するカラーコードへ変換するステップと、
    前記複数の色成分のうち１つの色成分の、別の１つの色成分に対する比率を求めるステップと、
    前記比率の結果を、前記尿検体の第２のサンプルの予測色を表す予め定められた範囲と比較するステップと
    を含む、
    請求項１２記載の方法。
15. 前記プロセッサにより、尿検体中のビリルビンの存在を表す１つもしくは複数の第２の信号を送信する、
    請求項１２記載の方法。

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