JP2016507543A - 小胞を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
- 細菌小胞により提供される強いアジュバント性、及び
- 動物小胞により提示され、標的疾患に関連した抗原に対する特異的適応免疫応答
を利用して先天性免疫応答を誘発する治療ワクチンの有望な戦略となる。
本発明で有用な動物小胞は、動物細胞から放出される細胞外小胞である。動物小胞は、生体分子を取り囲む脂質二重層により制限され、典型的には20から1000nmの直径を有する。膜粒子、膜小胞、微小胞、エクソソーム様小胞、エクソソーム、エクトソーム(ectosome)様小胞、エクトソーム又はエクソベシクル(exovesicle)を含む様々なタイプの動物小胞が当技術分野で公知である。Theryら(F1000 Biol Rep. 2011; 3: 15頁)は、エクソソーム及び他の類似の分泌小胞のレビューを提供している。種々のタイプの動物小胞は、直径、細胞内起源、ショ糖中のその密度、形状、沈降速度、脂質組成物、タンパク質マーカー、及び分泌様式(すなわちシグナル後(誘導性)又は自発的(構成性))に基づき区別される。4つの一般的な動物小胞及びこれらの際立った特徴が、以下の表1に記載されている。
本発明で有用な細菌小胞は、グラム陰性菌の外膜を破壊して又は該外膜からブレブリング(blebbling)して外膜由来の抗原を保持する小胞を形成することにより得られる任意のプロテオリポソーム小胞であり得る。故に該用語には、例えば、OMV(「ブレブ(bleb)」と呼ばれることもある)、微小胞(MV [1])及び「天然のOMV」(「NOMV」[2])が含まれる。
本発明者らは、上記に記載された動物小胞及び細菌小胞が、PBSなどの溶液中で混合されると共局在化することを示した。本発明者らは、これらが安定な複合体を形成すると仮定する。
一般に動物小胞は、目的とする特定の疾患に対する免疫応答を刺激するために疾患関連抗原を含む。
TAA(腫瘍特異的抗原-TSAを含む)は、異常な構造及び/又は異常な発現パターンを有する、腫瘍細胞で産生されるタンパク質である。
医薬組成物は、動物小胞及び細菌小胞に加えてさらなる成分を含んでもよい。これらのさらなる成分は、さらなる免疫原性成分及び/又は非免疫原性成分を含んでもよい。
本発明はまた、医薬品に用いるための、例えば疾患の治療又は予防に用いるための本発明の複合体又は組成物を提供する。
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」の他「成る(consisting)」を包含し、例えばXを「含む(comprising)」組成物は、Xのみから成ってもよく、又は追加の何か、例えばX+Yを含んでもよい。
方法
エクソソーム精製及び分析
Hek293-EGFP安定クローンは、製造者の条件下、グリーン蛍光タンパク質EGFPをコードするプラスミド(pcDNA-EGF)を用いて、HEK293-FLPin細胞(Invitrogen)を安定にトランスフェクトして開発した。Hek293-EGFP細胞を37℃、5% CO2でDMEM 10% FBSで培養した。細胞が80〜90%のコンフルエンスになったとき、培地を新鮮な血清不含培地と交換した。24時間後、本発明者らは10mlの細胞培養上清を回収し、エクソソームをExoQuick-TCキット(SBI)を用いて提供者のプロトコルに従って精製した。
機能性TolR遺伝子を欠くBL21(DE3)ΔtolR変異体株の培地、株を0.22μm細孔径フィルター(Millipore、ベッドフォード、MA)により濾過した。濾液を遠心分離により清澄化し、高速遠心分離(200,000×g、2時間)に供し、OMVを含有するペレットをPBSで洗浄し、最後にPBSで再懸濁した。OMVを、標準的なプロトコル手順を用いて共焦点顕微鏡検査用にFM 4-64色素(Molecular probes)で標識した。
エクソソームと相互作用するOMVの能力を実証するために、共局在化試験を実施した。OMVを、FM 4-64色素で標識し、等容量のEGFP-エクソソーム調製物とPBS中、室温で30分間混合し、希釈し、ガラスカバースリップにプレートし、グリセロールプラスチン(glycerol plastine)でマウントした。OMV-エクソソーム複合体を、488nm/543nmレーザー線(LeicaSP5)によるレーザー走査型共焦点顕微鏡下で可視化した。
EGFP-エクソソームの分析は、これらが最も豊富なエクソソームタンパク質の1つであるCD81を含有することを示した。さらに、エクソソームは、ワクチンに用いるために利用され得る一連の腫瘍関連抗原の存在を示した。OMVはFM 4-64色素で標識し、精製EGFP-エクソソームとインキュベートした。エクソソーム-OMV共局在化を、488nm/543nmレーザー線によるレーザー走査型共焦点顕微鏡により検証した。この分析では、OMV-エクソソーム複合体の存在が、重複する488nm及び542nm蛍光シグナルにより明らかにされるのに対し、異なるOMV及びエクソソームは2つの蛍光シグナルのどちらかを示す。図1に示されているように、EGFP-エクソソーム及びOMV FM 4-64を共インキュベートした場合、幾つかのOMV及びエクソソーム小胞は両方とも蛍光シグナルを有しており、これは、細菌小胞及び哺乳動物小胞が共局在化し(図1、パネルAの1及び3として標識されたライトグレーのスポットにより表されている)、複合体を形成することを示すものである。
方法
OMV調製
OMVを、新鮮プレートから500mlのLB(ルリアベルターニブロス)+Amp(100ug/ml)に播種し、撹拌(200 r.p.m.)しながら37℃でインキュベートし、増殖させたBL21(DE3)ΔompA大腸菌細胞から調製した。細菌培養物を37℃でO.D.=1まで増殖させた。この時点で、培地を0.22μm細孔径フィルター(Millipore、ベッドフォード、MA)により濾過した。濾液を高速遠心分離(200,000×g、90分間)に供し、OMVを含有するペレットをPBSで洗浄し、最後にPBSで再懸濁した(Berlandaら(2008) Mol Cell Proteomics 2008 Mar; 7(3):473〜85頁)。
免疫化試験のために、細胞培養上清由来のエクソソームを、Raposoら(1996)Exp. Med. 183、1161〜1172頁により記載された分画遠心分離により単離した。CD81簡単には、1×108 のHCT15細胞を、プレコンフルエンスまで18個の175cm2フラスコ中、DMEM-10% FCSでコンフルエンスまで培養した。エクソソーム調製のために、培地を血清不含培地(PFHM-II Gibco-LifeTechnologies)と交換し、24時間培養し、次いで200×gで10分間遠心分離した(ペレットP1)。上清を回収し、500gで10分間、2回遠心分離した(ペレットP2)。第2の上清を15分間、2,000×gで2回(ペレットP3)、30分間、10,000×gで1回(ペレットP4)、60分間、70,000×gで1回(ペレットP5)、SW28ローター(Beckman instruments、Inc.)を用いて連続的に遠心分離した。細胞ペレットP1を1mlのC-RIPA緩衝液(50mM Tris-Hcl pH7.5、150mM NaCl、1% Nonidet P-40; 2mM EGTA、1mMオルトバナデート、0.1% SDS、0.5% Na-デオキシコレート、1mMフェニルメタンスルホニルフルオリド、10μg/mlロイペプチン、10μg/mlアプロチニン)で可溶化し、一方、上清由来ペレットP2〜P5の各々は0.5lの同じ緩衝液で可溶化した。清澄後、各試料のタンパク質濃度をブラッドフォードにより決定した。
5/6週齢CD1非近交系メスマウス(1群当たり5匹)を、1、14及び28日目に3mg/mlの最終濃度でアジュバントとしての等容量の水酸化アラム(Alum Hydroxide)と共に製剤化したOMV(100マイクロリットル中15マイクログラム)又はOMV+エクソソームの組合せ(100マイクロリットル中各15マイクログラム)又はエクソソーム単独(100マイクロリットル中15マイクログラム)のいずれかで腹腔内免疫した。2週間後、最後の免疫化マウスを出血させ、個々のマウス由来の血清をプールした。
マウスをOMV+エクソソームの組合せで免疫して誘発した総IgG力価を、一連のエクソソミアルタンパク質についてテストし、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によりアッセイした。マイクロELISAプレート(Nunc Maxisorp)の個々のウェルを、PBS(pH7.4)中1μgの各組換えタンパク質で一晩、4℃で被覆した。プレートを洗浄し、PBS-1%BSAで1時間、37℃で処理し、PBS-0.1% Tween中種々の連続希釈物での、OMV、エクソソーム及びOMV+エクソソームに対する抗血清の100μlアリコートをウェルに添加した。37℃で2時間のインキュベーション後、プレートを再び洗浄し、PBS-Tween中、1:2500希釈したアルカリホスファターゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgG(Sigma)と37℃で1時間インキュベートした。
HCT15由来エクソソームにおけるマーカー検出
HCT15細胞における一連のエクソソーム関連タンパク質の発現を、HCT15細胞の全抽出物及び/又はエクソソミアル画分でウエスタンブロットにより検証した。エクソソームを培養上清の連続的な分画遠心分離により調製し、5種類の遠心分離ペレットを得、このうちP1は細胞ペレットであり、P2〜P4は中間上清由来ペレットであり、P5は最終エクソソーム濃縮ペレットである。ペレットP1(20μg/レーン、約1×105細胞に相当)、P4及び最終エクソソームペレットP5(10μg/レーン、2×107細胞に相当)を、エクソソミアルマーカーCD81に対して作出した抗体、及び以下の表Aにリストされた5種類の選択されたタンパク質に対するポリクローナル抗体によるウエスタンブロットに供した。
エクソソミアルタンパク質に対する高い抗体力価を誘発するOMV-エクソソーム組合せの能力を検証するために、CD1マウスを、水酸化アラム中に製剤化された、組合せOMV+エクソソーム(15+15マイクログラム)及びOMV(15マイクログラム)でマウス免疫した。最終免疫化後に回収した血清をプールし、5種類の組換えタンパク質(表A参照)で被覆したプレートでELISAにより分析した。該タンパク質は、エクソソーム関連であること、及び様々なヒト疾患に関与していることにより選択された(表A参照)。図3に示されているように、組合せOMV+エクソソームは、5/5ヒトタンパク質に対する高い抗体力価を誘導した。マウスをOMV単独で免疫した場合、抗体はほとんど検出されず、これは、OMV+エクソソームにより各抗原に対して誘発された抗体応答が特異的であること、及びOMVタンパク質との交差反応によるものではないことを示している。全実験中、マウスは毒性又は疼痛のいずれの明白な徴候も示さなかった。
組合せワクチンにおけるアジュバントは、注射の免疫用量及び回数を低減するのに使用することができ、これにより望ましくない副作用を減らすことができる(Dadanら(1998) Infect. Immun. 66:2093〜20981998頁)。アジュバントは、デポ効果を生み出すこと、免疫細胞を標的にすること、又は特定のサイトカインの産生を増加させることにより、特定の抗原の免疫応答を増強又は調節する(Moingeonら、(2001) Vaccine 19:4363〜4372頁; Guptaら(1995) Vaccine 13:1263〜1276頁)。アジュバントはTh1-Th2バランスの変化を誘導し得、故に生成される抗体サブクラスの変化を誘導し得る。マウスでは、免疫グロブリンG1(IgG1)はTh2様応答に関連しているが、Th1応答はIgG2a、IgG2b、及びIgG3抗体の誘導に関連している(Germannら、(1995) Eur. J. Immunol. 25:823〜829頁)。
Claims (15)
- 医薬組成物を調製する方法であって、(a)動物小胞を(b)細菌小胞と混合するステップを含む前記方法。
- (a)動物小胞及び(b)細菌小胞を含む、免疫原性医薬組成物。
- 動物小胞が少なくとも1つの疾患関連抗原を含む、請求項1に記載の方法又は請求項2に記載の組成物。
- 疾患関連抗原が、腫瘍関連抗原(TAA)、病原体関連抗原、又は変性障害関連抗原から選択される、請求項3に記載の方法又は組成物。
- 少なくとも1つのTAAが、メラン-A、Silv、癌胎児性抗原(CEA)、及びメソテリンから選択される、請求項4に記載の方法又は組成物。
- 動物小胞がエクソソーム又はエクソソーム様小胞である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 細菌小胞が、外膜小胞(OMV)、微小胞(MV)、又は「天然のOMV」(「NOMV」)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 細菌小胞が外膜小胞(OMV)である、請求項7に記載の方法又は組成物。
- 細菌小胞が、例えば親細胞における遺伝子組換えによって修飾されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 動物小胞及び細菌小胞が複合体を形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 複合体が2つの脂質二重層の融合又は表面接着により形成される、請求項10に記載の方法又は組成物。
- 医薬組成物がワクチン組成物である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 疾患の治療又は予防に用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 疾患が、癌、病原体感染、又は変性障害である、請求項13に記載の方法又は組成物。
- 請求項2〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において免疫応答を惹起する方法。
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