JP2016504042A - 改変ace2ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
第1の実施形態においては、活性部位内におけるZn2+が枯渇したレベルのアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)ポリペプチドの集団を提供する。
a.細胞系内でACE2ポリペプチドを発現させ、
b.該発現ポリペプチドを単離し、
c.金属-キレート化剤の添加により、活性部位内に結合した金属イオンの一部または全部を除去する工程を含む、ACE2ポリペプチドの集団の製造方法を提供する。
亜鉛はACE2の構造および活性のための絶対的要件ではないことが見出された。また、亜鉛は、酵素活性を保持したままで他の金属イオンにより置換されうる。したがって、本発明はACE2ポリペプチドの更なる変異体、特に、活性部位における亜鉛のレベルが枯渇した、あるいは活性部位が亜鉛を(またはいずれの他の金属イオンをも)実質的に含有しないACE2ポリペプチド、活性部位が亜鉛以外の別の金属により占拠されているACEポリペプチド、および活性部位内に亜鉛と別の金属イオンとの混合物を有するACE2ポリペプチドの集団を提供する。
(実施例)
実施例1: ACE2標準
等モルの亜鉛/タンパク質の比を用いて、既に記載されているとおりに(WO 2008/151347; 実施例1を参照されたい)、ACE2製剤を得た。この1:1の比は亜鉛含量のICP-MS分析および定量的アミノ酸分析により確認された。ICP分析は以下のとおりに行った。分析前に、サンプルをHNO3(超純粋, 1:100 v/v)で希釈し、酸性化した(これは若干の濁りを引き起こしたが、測定の結果に影響を及ぼさなかった)。亜鉛含量をONORM EN ISO 17294-2による誘導結合質量分析により決定した。
150mM NaClおよび50μM ZnCl2を含有する100mM グリシンバッファー(pH 7.5)中で製剤化された2.0mgのACE2(例えば、実施例1に記載されているとおりに製造される; 400μl)を100μlの0.5M EDTA(pH 8.0)と混合して100mM EDTAの最終濃度を得た。該サンプル中の全亜鉛濃度は約100μMである。これは1:1000の亜鉛対EDTAのモル比(すなわち、1000倍過剰のEDTA)を与える。該溶液を穏やかに混合し、室温で14時間インキュベートした。
亜鉛の添加を伴う及び伴わない反応バッファーにおいて、そしてまた、全身投与後の状況を模擬するためにヒトヘパリン血漿において、ACE2の酵素活性を調べた。それぞれの対照は、亜鉛を含有しない同じバッファーであった。蛍光標識ACE2基質Mca-Ala-Pro-Lys-DNPを、酵素活性を定量するために使用した。DNP(ジ-ニトロ-フェニル)部分は天然ペプチドのMca(メトキシ-クマリン-酢酸)蛍光を消光するが、ACE2により切断されると蛍光シグナルが検出可能となる。約30分間のインキュベーションの後、全てのサンプルをH2Oで1:10の比で希釈した。最後に、50μlの各サンプルを50μlのMca-Ala-Pro-Lys-DNPと混合し(MES-NaClバッファーで1:5で前希釈)、直ちに発光波長としての430nmおよび励起波長としての320nmで測定した。蛍光-時間曲線を記録し、初期勾配を用いて、それぞれのACE2活性を定量した。結果を図2に示す。測定された時間依存的相対蛍光単位(RFU)を各サンプルに関してプロットした。曲線を2次多項式曲線y=B0 + B1t +B2t2(ここで、B1はt=0におけるそれぞれの曲線の初期勾配である)でフィットさせた。B1値は表1に示されており、最大切断活性に対応する。
異なる組合せの反応バッファーにおいて、ACE2の酵素活性も調べた。該反応バッファーは、Zn2+を他の正荷電金属イオンにより置換するために種々の金属イオンで補足されたものであった。前記と同じ蛍光標識ACE2基質 Mca-Ala-Pro-Lys-DNPを使用して、生じた酵素活性を定量した。したがって、枯渇ACE2をMES-NaClバッファーで20μg/mlの濃度まで前希釈した。0、5、2.5、1.25、0.63、0.31、0.15および0.063μg/mlのACE2を含有する系列希釈物を、50μM Zn2+、25μM Co2+、50μM Ni2+、50μM Fe2+、25μM Fe3+、50μM Pb2+、50μM Mg2+、50μM Mn2+および50μM Cu2+溶液で希釈することにより調製し、30分間インキュベートした。50μlの各サンプルを50μlの基質Mca-Ala-Pro-Lys-DNPと混合し(MES-NaClバッファーで1:5で前希釈)、直ちに発光波長としての430nmおよび励起波長としての320nmで測定した。蛍光-時間曲線を記録し、初期勾配を用いて、それぞれのACE2活性を定量した。時間依存的相対蛍光単位(RFU)を各サンプルに関してプロットした。曲線を2次多項式曲線y=B0 + B1t +B2t2(ここで、B1はt=0におけるそれぞれの曲線の初期勾配である)でフィットさせた。B1値は最大活性に対応し、表2に示されている。
rhACE2ストック溶液(前記実施例1および2において製造されたもの)を細胞培養等級水で1μM溶液まで希釈した。1μMの濃度のCuCl2、ZnCl2、NiCl2、MnCl2およびCaCl2の金属イオン溶液を10mMストック溶液から調製した。酵素対可溶性金属イオンの等モル比を得るために、1μM金属イオン溶液の存在下のインキュベーションを15分間および80分間行った。酵素活性試験のために、サンプルを相応金属イオン溶液で1:10希釈し、MES-NaClバッファーで更に1:10希釈した。0.5μM EDTA補足物を含有する活性バッファー中の50μlの200μM基質溶液を50μlのサンプル希釈物に加えることにより活性試験を行い、直ちに、励起用の320nmおよび発光用の430nmの波長フィルターを伴う蛍光検出器Anthos Zenyth 3100, Ser. No. 26001070による測定を行った。測定された相対蛍光単位(RFU)を各rACE2サンプルに関してサイクル(1分)ごとにプロットした(図3および4を参照されたい)。勾配値を計算するために、各曲線を2次多項式曲線(Y = B0 + B1*X +B2*X∧2)によりフィットさせた。B1値を以下に示す。
[1] 活性部位内において枯渇したレベルのZn 2+ を有するアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)ポリペプチドの集団。
[2] Zn 2+ :ACE2ポリペプチドの比が1:1未満、好ましくは<0.99:1、<0.98:1、<0.95:1、<0.92:1または<0.90:1である、1記載のACE2ポリペプチドの集団。
[3] Zn 2+ :ACE2ポリペプチドの比が<0.50:1、<0.45:1、<0.40:1、<0.35:1、<0.30:1、<0.25:1、<0.20:1、<0.15:1、<0.10:1、<0.05:1、<0.02:1または<0.01:1である、2記載のACE2ポリペプチドの集団。
[4] 該比が、実施例4記載の方法に従うICP-MSにより測定される、2または3記載の集団。
[5] ACE2ポリペプチドがヒトACE2ポリペプチドである、前記1〜4のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[6] ACE2ポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号1のアミノ酸1-740または配列番号1のアミノ酸18-740または配列番号1のアミノ酸18-615からなる、5記載のACE2ポリペプチドの集団。
[7] ACE2ポリペプチドが二量体形態で存在する、前記1〜6のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[8] ACE2ポリペプチドが、配列番号1のAsn53、Asn90、Asn103、Asn322、Asn432、Asn546、Asn690からなる群から、独立して選択される1以上の部位でグリコシル化されている、前記1〜7のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[9] ACE2ポリペプチドが、20重量%を超える全糖含量を有する、8記載のACE2ポリペプチドの集団。
[10] 活性部位がZn 2+ を実質的に含有しない、前記1〜9のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[11] 活性部位がいかなる金属イオンをも実質的に含有しない、前記1〜10のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[12] 少なくとも1つの金属イオンを含む溶液中のACE2基質を切断するための、前記1〜11のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の使用。
[13] 金属イオンがCo 2+ 、Ni 2+ 、Mn 2+ 、Cu 2+ 、Zn 2+ 、Fe 3+ 、Fe 2+ 、Pb 2+ Al、Ga、In、Sn、Tl、Pb、BiおよびPo、好ましくはCo 2+ 、Zn 2+ 、Ni 2+ 、Pb 2+ 、Al 3+ 、Al 2+ およびSn 2+ 、例えばZn 2+ 、Fe 3+ 、Cu 2+ 、Mn 2+ およびAl 3+ から選択される、12記載の使用。
[14] ACE2基質がAng IIおよびMca-Ala-Pro-Lys(Dnp)-OHから選択される、12または13記載の使用。
[15] a.細胞系内でACE2ポリペプチドを発現させ、
b.該発現ポリペプチドを単離し、
c.金属-キレート化剤の添加により、活性部位内に結合した金属イオンの一部または全部を除去する工程を含む、1〜11のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の製造方法。
[16] 金属キレート化剤がEDTA、EGTA、8-ヒドロキシキノリン、フェナントロリンおよび/またはジメルカプロールから選択される、15記載の製造方法。
[17] 金属-キレート化剤が(ポリペプチドと比較して)10〜1000倍過剰で存在する、16記載の製造方法。
[18] 1〜11のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団を含む組成物であって、1:1未満、95:1未満、<0.50:1、<0.45:1、<0.40:1、<0.35:1、<0.30:1、<0.25:1、<0.20:1、<0.15:1、<0.10:1、<0.05:1、<0.02:1または<0.01:1の、全亜鉛または他の金属イオンとACE2とのモル比を含む組成物。
[19] 1〜11のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団を含む組成物であって、該組成物中の亜鉛のモル量と比較して10〜1000倍モル過剰の金属キレート化剤を含む組成物。
[20] Co 2+ 、Ni 2+ 、Mn 2+ 、Cu 2+ 、Zn 2+ 、Fe 3+ 、Fe 2+ 、Pb 2+ Al、Ga、In、Sn、Tl、Pb、BiおよびPo、好ましくはCo 2+ 、Zn 2+ 、Ni 2+ 、Pb 2+ 、Al 3+ 、Al 2+ およびSn 2+ 、例えばZn 2+ 、Fe 3+ 、Cu 2+ 、Mn 2+ およびAl 3+ から選択される遷移金属イオンまたはポスト遷移金属イオンにより活性部位が占拠された、10記載のACE2ポリペプチドの集団。
[21] 亜鉛によっては占拠されていない活性部位が、Co 2+ 、Ni 2+ 、Mn 2+ 、Cu 2+ 、Zn 2+ 、Fe 3+ 、Fe 2+ 、Pb 2+ Al、Ga、In、Sn、Tl、Pb、BiおよびPo、好ましくはCo 2+ 、Zn 2+ 、Ni 2+ 、Pb 2+ 、Al 3+ 、Al 2+ およびSn 2+ 、例えばZn 2+ 、Fe 3+ 、Cu 2+ 、Mn 2+ およびAl 3+ から選択される1以上の遷移金属イオンまたはポスト遷移金属イオンにより占拠された、1〜9のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[22] 金属イオン:ACE2ポリペプチドのモル比が>0.10:1、>0.15:1、>0.20:1、>0.25:1、>0.30:1、>0.35:1、>0.40:1、>0.45:1、>0.50:1、>0.55:1、>0.60:1、>0.65:1、>0.75:1、>0.80:1、>0.85:1、>0.90:1、>0.92:1、>0.95:1、>0.98:1、>0.99:1または約1.00:1である、20または21記載のACE2ポリペプチドの集団。
[23] ACE2ポリペプチドがヒトACE2ポリペプチドである、20〜22のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[24] ACE2ポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号1のアミノ酸1-740または配列番号1のアミノ酸18-740または配列番号1のアミノ酸18-615からなる、20〜23のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[25] ACE2ポリペプチドが二量体形態で存在する、20〜24のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[26] ACE2ポリペプチドが、配列番号1のAsn53、Asn90、Asn103、Asn322、Asn432、Asn546、Asn690からなる群から、独立して選択される1以上の部位でグリコシル化されている、20〜25のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[27] ACE2ポリペプチドが、20重量%を超える全糖含量を有する、20〜26のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[28] a.細胞系内でACE2ポリペプチドを発現させ、
b.該発現ポリペプチドを単離し、
c.金属-キレート化剤の添加により、活性部位内に結合した金属イオンの一部または全部を除去し、
d.得られたACE2ポリペプチドを、Co 2+ 、Ni 2+ 、Mn 2+ 、Cu 2+ 、Zn 2+ 、Fe 3+ 、Fe 2+ 、Pb 2+ Al、Ga、In、Sn、Tl、Pb、BiおよびPo、好ましくはCo 2+ 、Zn 2+ 、Ni 2+ 、Pb 2+ 、Al 3+ 、Al 2+ およびSn 2+ 、例えばZn 2+ 、Fe 3+ 、Cu 2+ 、Mn 2+ およびAl 3+ から選択される遷移金属イオンまたはポスト遷移金属イオンを含む溶液と接触させる工程を含む、20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の製造方法。
[29] 基質を切断するための、20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の使用。
[30] 1〜11または20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団と医薬上許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
[31] 療法に用いるための、1〜11または20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[32] 高血圧(高い血圧を含む)、うっ血性心不全、慢性心不全、急性心不全、収縮性心不全、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、腎臓不全、および肺疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧、腎線維症、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎不全、急性腎損傷および多臓器機能不全症候群から選択される疾患の治療または予防における使用のための、1〜11または20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
[33] 高血圧(高い血圧を含む)、うっ血性心不全、慢性心不全、急性心不全、収縮性心不全、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、腎臓不全、および肺疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧、腎線維症、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎不全、急性腎損傷および多臓器機能不全症候群から選択される疾患の治療または予防のための医薬の製造における、1〜11または20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の使用。
[34] 高血圧(高い血圧を含む)、うっ血性心不全、慢性心不全、急性心不全、収縮性心不全、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、腎臓不全、および肺疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧、腎線維症、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎不全、急性腎損傷および多臓器機能不全症候群から選択される疾患の治療または予防方法であって、それを要する患者に1〜11または20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の有効量を投与することを含む方法。
Claims (34)
- 活性部位内において枯渇したレベルのZn2+を有するアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)ポリペプチドの集団。
- Zn2+:ACE2ポリペプチドの比が1:1未満、好ましくは<0.99:1、<0.98:1、<0.95:1、<0.92:1または<0.90:1である、請求項1記載のACE2ポリペプチドの集団。
- Zn2+:ACE2ポリペプチドの比が<0.50:1、<0.45:1、<0.40:1、<0.35:1、<0.30:1、<0.25:1、<0.20:1、<0.15:1、<0.10:1、<0.05:1、<0.02:1または<0.01:1である、請求項2記載のACE2ポリペプチドの集団。
- 該比が、実施例4記載の方法に従うICP-MSにより測定される、請求項2または3記載の集団。
- ACE2ポリペプチドがヒトACE2ポリペプチドである、前記請求項1〜4のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- ACE2ポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号1のアミノ酸1-740または配列番号1のアミノ酸18-740または配列番号1のアミノ酸18-615からなる、請求項5記載のACE2ポリペプチドの集団。
- ACE2ポリペプチドが二量体形態で存在する、前記請求項1〜6のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- ACE2ポリペプチドが、配列番号1のAsn53、Asn90、Asn103、Asn322、Asn432、Asn546、Asn690からなる群から、独立して選択される1以上の部位でグリコシル化されている、前記請求項1〜7のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- ACE2ポリペプチドが、20重量%を超える全糖含量を有する、請求項8記載のACE2ポリペプチドの集団。
- 活性部位がZn2+を実質的に含有しない、前記請求項1〜9のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- 活性部位がいかなる金属イオンをも実質的に含有しない、前記請求項1〜10のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- 少なくとも1つの金属イオンを含む溶液中のACE2基質を切断するための、前記請求項1〜11のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の使用。
- 金属イオンがCo2+、Ni2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Fe3+、Fe2+、Pb2+ Al、Ga、In、Sn、Tl、Pb、BiおよびPo、好ましくはCo2+、Zn2+、Ni2+、Pb2+、Al3+、Al2+およびSn2+、例えばZn2+、Fe3+、Cu2+、Mn2+およびAl3+から選択される、請求項12記載の使用。
- ACE2基質がAng IIおよびMca-Ala-Pro-Lys(Dnp)-OHから選択される、請求項12または請求項13記載の使用。
- a.細胞系内でACE2ポリペプチドを発現させ、
b.該発現ポリペプチドを単離し、
c.金属-キレート化剤の添加により、活性部位内に結合した金属イオンの一部または全部を除去する工程を含む、請求項1〜11のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の製造方法。 - 金属キレート化剤がEDTA、EGTA、8-ヒドロキシキノリン、フェナントロリンおよび/またはジメルカプロールから選択される、請求項15記載の製造方法。
- 金属-キレート化剤が(ポリペプチドと比較して)10〜1000倍過剰で存在する、請求項16記載の製造方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団を含む組成物であって、1:1未満、95:1未満、<0.50:1、<0.45:1、<0.40:1、<0.35:1、<0.30:1、<0.25:1、<0.20:1、<0.15:1、<0.10:1、<0.05:1、<0.02:1または<0.01:1の、全亜鉛または他の金属イオンとACE2とのモル比を含む組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団を含む組成物であって、該組成物中の亜鉛のモル量と比較して10〜1000倍モル過剰の金属キレート化剤を含む組成物。
- Co2+、Ni2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Fe3+、Fe2+、Pb2+ Al、Ga、In、Sn、Tl、Pb、BiおよびPo、好ましくはCo2+、Zn2+、Ni2+、Pb2+、Al3+、Al2+およびSn2+、例えばZn2+、Fe3+、Cu2+、Mn2+およびAl3+から選択される遷移金属イオンまたはポスト遷移金属イオンにより活性部位が占拠された、請求項10記載のACE2ポリペプチドの集団。
- 亜鉛によっては占拠されていない活性部位が、Co2+、Ni2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Fe3+、Fe2+、Pb2+ Al、Ga、In、Sn、Tl、Pb、BiおよびPo、好ましくはCo2+、Zn2+、Ni2+、Pb2+、Al3+、Al2+およびSn2+、例えばZn2+、Fe3+、Cu2+、Mn2+およびAl3+から選択される1以上の遷移金属イオンまたはポスト遷移金属イオンにより占拠された、請求項1〜9のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- 金属イオン:ACE2ポリペプチドのモル比が>0.10:1、>0.15:1、>0.20:1、>0.25:1、>0.30:1、>0.35:1、>0.40:1、>0.45:1、>0.50:1、>0.55:1、>0.60:1、>0.65:1、>0.75:1、>0.80:1、>0.85:1、>0.90:1、>0.92:1、>0.95:1、>0.98:1、>0.99:1または約1.00:1である、請求項20または21記載のACE2ポリペプチドの集団。
- ACE2ポリペプチドがヒトACE2ポリペプチドである、請求項20〜22のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- ACE2ポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号1のアミノ酸1-740または配列番号1のアミノ酸18-740または配列番号1のアミノ酸18-615からなる、請求項20〜23のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- ACE2ポリペプチドが二量体形態で存在する、請求項20〜24のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- ACE2ポリペプチドが、配列番号1のAsn53、Asn90、Asn103、Asn322、Asn432、Asn546、Asn690からなる群から、独立して選択される1以上の部位でグリコシル化されている、請求項20〜25のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- ACE2ポリペプチドが、20重量%を超える全糖含量を有する、請求項20〜26のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- a.細胞系内でACE2ポリペプチドを発現させ、
b.該発現ポリペプチドを単離し、
c.金属-キレート化剤の添加により、活性部位内に結合した金属イオンの一部または全部を除去し、
d.得られたACE2ポリペプチドを、Co2+、Ni2+、Mn2+、Cu2+、Zn2+、Fe3+、Fe2+、Pb2+ Al、Ga、In、Sn、Tl、Pb、BiおよびPo、好ましくはCo2+、Zn2+、Ni2+、Pb2+、Al3+、Al2+およびSn2+、例えばZn2+、Fe3+、Cu2+、Mn2+およびAl3+から選択される遷移金属イオンまたはポスト遷移金属イオンを含む溶液と接触させる工程を含む、請求項20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の製造方法。 - 基質を切断するための、請求項20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の使用。
- 請求項1〜11または請求項20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団と医薬上許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 療法に用いるための、請求項1〜11または請求項20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- 高血圧(高い血圧を含む)、うっ血性心不全、慢性心不全、急性心不全、収縮性心不全、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、腎臓不全、および肺疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧、腎線維症、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎不全、急性腎損傷および多臓器機能不全症候群から選択される疾患の治療または予防における使用のための、請求項1〜11または請求項20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団。
- 高血圧(高い血圧を含む)、うっ血性心不全、慢性心不全、急性心不全、収縮性心不全、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、腎臓不全、および肺疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧、腎線維症、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎不全、急性腎損傷および多臓器機能不全症候群から選択される疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1〜11または請求項20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の使用。
- 高血圧(高い血圧を含む)、うっ血性心不全、慢性心不全、急性心不全、収縮性心不全、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、腎臓不全、および肺疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧、腎線維症、慢性腎不全、急性腎不全、慢性腎不全、急性腎損傷および多臓器機能不全症候群から選択される疾患の治療または予防方法であって、それを要する患者に請求項1〜11または請求項20〜27のいずれか1項記載のACE2ポリペプチドの集団の有効量を投与することを含む方法。
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