JP2016501838A

JP2016501838A - 併用療法

Info

Publication number: JP2016501838A
Application number: JP2015539952A
Authority: JP
Inventors: ゴールド，ダニエル，ピー．; ガルシア−マネロ，ギレルモ
Original assignee: Mei Pharma Inc
Current assignee: Mei Pharma Inc
Priority date: 2012-10-30
Filing date: 2013-10-30
Publication date: 2016-01-21
Anticipated expiration: 2033-10-30
Also published as: JP6343285B2; EP2914254A1; HRP20200521T1; CA2927565A1; CA2927565C; LT2914254T; ES2774296T3; EP3662911A1; US20210100775A1; RS60122B1; CY1123043T1; EP2914254A4; HUE048584T2; WO2014070948A1; SI2914254T1; EP2914254B1; DK2914254T3; PT2914254T; PL2914254T3; US20150258068A1

Abstract

ヒストンデアセチラーゼの調節異常に関連する疾患または障害の処置方法、より詳細には、ベンゾイミダゾール化合物およびＤＮＡメチル化抑制剤を含む併用剤の治療有効量を投与する工程を含む、化学療法抵抗性の癌を感作し処置する方法、ならびに当該併用剤を含むキットを提供する。当該方法において使用される好ましいＤＮＡメチル化抑制剤は５−アザシチジン（アザシチジン）である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１０月３０日に出願された米国特許出願第６１／７２０，３４６号の恩典を主張するものであり、なお、当該特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

局所クロマチン構造は、遺伝子発現の制御における重要な因子として一般的に認識されている。タンパク質−ＤＮＡ複合体であるクロマチンの構造は、タンパク質成分であるヒストンの翻訳後修飾に強く影響される。ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡに対する転写因子の接近可能性を変えることによる遺伝子発現の調節の主要な成分である。一般的に、ヒストンアセチル化のレベル増加は、転写活性の増加に関連しているが、その一方で、アセチル化のレベル減少は、遺伝子発現の抑制に関連している［ＷａｄｅｍＰ．Ａ．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０，６９３−６９８（２００１）、ＤｅＲｕｉｊｔｅｒＡ．Ｊ．Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７０，７３７−７４９（２００３）］。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、一緒にヒストンのアセチル化のレベルを制御してバランスを維持している。ＨＤＡＣの阻害は、結果として、アセチル化されたヒストンの蓄積を生じ、これは、アポトーシス、ネクローシス、分化、細胞生存、増殖の阻害、および細胞分裂抑制などの様々な細胞型依存性細胞応答を生じる。

ＨＤＡＣの阻害剤は、それらの癌細胞への治療効果について研究されてきた。例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、マウス赤白血病、膀胱、および骨髄腫細胞系における分化および／またはアポトーシスの強力な誘導剤である［ＲｉｃｈｏｎＶ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：５７０５−５７０８（１９９６）、ＲｉｃｈｏｎＶ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：３００３−３００７（１９９８）］。ＳＡＨＡは、インビトロおよびインビボにおいて前立腺癌細胞の増殖を抑制することが分かっている［ＢｕｔｌｅｒＬ．Ｍ．ら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６０，５１６５−５１７０（２０００）］。抗癌活性について広く研究されている他のＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびトラポキシンＢである［ＹｏｓｈｉｄａＭ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１７１７４（１９９０）、ＫｉｊｉｍａＭ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２４２９（１９９３）］。トリコスタチンＡは、哺乳類のＨＤＡＣの可逆的阻害剤である。トラポキシンＢは環状テトラペプチドであり、これは哺乳類のＨＤＡＣの不可逆的阻害剤である。しかしながら、これらの化合物のインビボでの不安定性から、これらは、抗癌剤としてはそれほど望ましくない。近年、他の小分子ＨＤＡＣ阻害剤が、臨床評価可能となった［ＵＳ６，５５２，０６５］。さらなるＨＤＡＣ阻害化合物が、文献［ＢｏｕｃｈａｉｎＧ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，８２０−８３０（２００３）］および特許［ＷＯ０３／０６６５７９Ａ２］において報告されている。そのような阻害剤のインビボ活性は、生物学的試料中でのアセチル化ヒストンの量を増加させるそれらの能力により、直接モニターすることができる。ＨＤＡＣ阻害剤は、神経変性過程を妨げることが報告されており、例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、ポリグルタミン依存性神経変性を停止させる［Ｎａｔｕｒｅ，４１３（６８５７）：７３９−４３，２００１年１０月１８日］。加えて、ＨＤＡＣ阻害剤はさらに、炎症性疾患および／または免疫系障害に関係していることが知られているＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬー１などのサイトカインの産生を阻害することも知られている［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０；２６５（１８）：１０２３２−１０２３７；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；２８１：１００１−１００５；ＤｉｎａｒｅｌｌｏＣ．Ａ．およびＭｏｌｄａｗｅｒＬ．Ｌ．Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ａｐｒｉｍｅｒｆｏｒｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ，第三版，ＡｍｇｅｎＩｎｃ．，２０００］。

米国特許第６，５５２，０６５号公報国際公開ＷＯ０３／０６６５７９Ａ２号公報

Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０，６９３−６９８（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７０，７３７−７４９（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：５７０５−５７０８（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：３００３−３００７（１９９８）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６０，５１６５−５１７０（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１７１７４（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２４２９（１９９３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，８２０−８３０（２００３）Ｎａｔｕｒｅ，４１３（６８５７）：７３９−４３Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０；２６５（１８）：１０２３２−１０２３７Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；２８１：１００１−１００５Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ａｐｒｉｍｅｒｆｏｒｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ，第三版，ＡｍｇｅｎＩｎｃ．，２０００］。

それにもかかわらず、癌、神経変性疾患、血管新生を伴う障害、ならびに炎症性および／または免疫系障害などの疾患の処置において有用で改良された薬学的特性を有することが期待される、さらなるＨＤＡＣ阻害剤の併用剤を提供することが依然として求められている。

本明細書では、ある特定の実施形態において、（ｉ）ＤＮＡメチル化抑制剤；および（ｉｉ）以下の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、ヒストンデアセチラーゼの調節異常に関連している疾患または障害を処置する方法を提供する。

式中、
Ｒ^１は、任意選択により置換されているヘテロアリール基、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル基、または以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_ｏ−ＮＲ^２６Ｒ^２７
の基であり；
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）ＳＯ_２Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
ＸおよびＹは、同じかまたは異なっており、ならびに、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＣＯＲ^５、−ＳＨ、−ＳＲ^６、−ＯＲ^６アシル、および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^１３は、結合であるか、または、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＣＯＲ^５、−ＳＨ、−ＳＲ^６、−ＯＲ^６、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^２０およびＲ^２１は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく、および／または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく、および／または
Ｒ^２４およびＲ^２５は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
各Ｒ^２６およびＲ^２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＷ、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく、あるいは、Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚは、非置換の、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択され；
ｍ、ｎ、およびｏは、０、１、２、３、および４からなる群より独立して選択される整数である。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの構造を有する。

式中、
Ｒ^１は、以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_ｏ−ＮＲ^２６Ｒ^２７
を有する基であり；
Ｒ^２は、アルキル、フルオロアルキル、シアノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または任意選択により＝Ｏで置換されているヘテロアルキルであり；
各Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、独立してＨまたはメチルであり；
各Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシルアルキル、またはアルキルであり；ならびに
ｍ、ｎ、およびｏは、独立して、０、１、２、３、または４の整数である。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）若しくは（Ｉｆ）、又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの構造を有する。

式中、
Ｒ^２は、アルキル、フルオロアルキル、シアノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または任意選択により＝Ｏで置換されているヘテロアルキルであり；
各Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、独立してＨまたはメチルであり；
各Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立してＨ、ヒドロキシルアルキル、またはアルキルである。

本明細書では、いくつかの実施形態において、Ｒ^２６およびＲ^２７が独立してＨまたはアルキルである、式（Ｉ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物について説明する。特定の実施形態において、Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、以下の構造を有する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、エチル、１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、２メチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、ペンチル、２，４，４−トリメチル−ペンチル、ヘキシル、またはオクチルである。いくつかの特定の実施形態において、Ｒ^２はブチルである。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。

いくつかの実施形態において、ＤＮＡメチル化抑制剤は、５−アザシチジン（アザシチジン）、５−アザデオキシシチジン（デシタビン）、ＳＧＩ−１１０、ゼブラリン、またはプロカインである。ある特定の実施形態において、ＤＮＡメチル化抑制剤は、５−アザシチジン（アザシチジン）である。

いくつかの実施形態において、ヒストンデアセチラーゼの調節異常に関連する疾患または障害は癌である。いくつかの実施形態において、当該癌は造血器悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該造血器悪性腫瘍は、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、血栓溶解性白血病、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患、不応性貧血、前白血病症候群、リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または型分類困難な白血病である。いくつかの特定の実施形態において、当該癌は、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である。他の特定の実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態において、当該癌は、化学治療法および／またはハプロタイプ一致幹細胞移植に対して、治療抵抗性、無反応、または抵抗性である。いくつかの実施形態において、当該癌は、アザシチジン、デシタビン、ＳＧＩ−１１０、レナリドマイド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに対して抵抗性である。いくつかの実施形態において、当該癌は、アザシチジン、デシタビン、レナリドマイド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに対して抵抗性である。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物は、５ｍｇ〜１２０ｍｇの量において投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約６０ｍｇの量において投与される。いくつかの実施形態において、ＤＮＡメチル化抑制剤は、５ｍｇ／ｍ^２〜１２５ｍｇ／ｍ^２の量において投与される。他の実施形態において、ＤＮＡメチル化抑制剤は、７５ｍｇ／ｍ^２の量において投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は経口投与され、ＤＮＡメチル化抑制剤は、静脈内投与または皮下投与される。いくつかの実施形態において、ＤＮＡメチル化抑制剤は、静脈内投与される。

本明細書では、ある特定の実施形態において、（ｉ）ＤＮＡメチル化抑制剤；および（ｉｉ）以下の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、化学療法抵抗性癌を処置する方法を提供する。

式中、
Ｒ^１は、任意選択により置換されているヘテロアリール基、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル基、または以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_ｏ−ＮＲ^２６Ｒ^２７
の基であり；
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）ＳＯ_２Ｒ^１３−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
ＸおよびＹは、同じかまたは異なっており、ならびに、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＣＯＲ^５、−ＳＨ、−ＳＲ^６、−ＯＲ^６アシル、および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^１３は、結合であるか、または、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＣＯＲ^５、−ＳＨ、−ＳＲ^６、−ＯＲ^６、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ^２０およびＲ^２１は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく、および／または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく、および／または
Ｒ^２４およびＲ^２５は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
各Ｒ^２６およびＲ^２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＷ、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく、あるいは、Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚは、非置換の、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択され；
ｍ、ｎ、およびｏは、０、１、２、３、および４からなる群より独立して選択される整数である。

いくつかの実施形態において、当該癌は造血器悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該癌は、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である。ある特定の実施形態において、当該癌は、アザシチジン、デシタビン、ＳＧＩ−１１０、レナリドマイド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに対して抵抗性である。いくつかの実施形態において、当該癌は、アザシチジン、デシタビン、レナリドマイド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに対して抵抗性である。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉｄ）の化合物は、以下の構造を有する。

いくつかの実施形態において、ＤＮＡメチル化抑制剤は、５−アザシチジン（アザシチジン）である。

本明細書では、いくつかの実施形態において、ＤＮＡメチル化抑制剤で満たされた１つまたは複数の容器と、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグで満たされた１つまたは複数の容器と、を含むキットを提供する。

［式中、
Ｒ^１は、任意選択により置換されているヘテロアリール基、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル基、または以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_ｏ−ＮＲ^２６Ｒ^２７
の基であり、
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）ＳＯ_２Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく、_；
ＸおよびＹは、同じかまたは異なっており、ならびに、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＣＯＲ^５、−ＳＨ、−ＳＲ^６、−ＯＲ^６アシル、および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^１３は、結合であるか、または、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；
各Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＣＯＲ^５、−ＳＨ、−ＳＲ^６、−ＯＲ^６、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ^２０およびＲ^２１は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく、および／または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく、および／または
Ｒ^２４およびＲ^２５は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
各Ｒ^２６およびＲ^２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＷ、およびアシルからなる群より独立して選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよく、あるいは、Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらに結合している窒素原子と一緒に、任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｚは、非置換かまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択され、
ｍ、ｎ、およびｏは、０、１、２、３、および４からなる群より独立して選択される整数である。

いくつかの実施形態において、当該キットは、ＤＮＡメチル化抑制剤としての５−アザシチジン（アザシチジン）と、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物と、を含む。

参照による組み入れ
本明細書において言及したすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み入れられることが具体的かつ個別的に示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられるものとする。

本発明の詳細な説明
本明細書において本発明の好ましい実施形態について図示および説明してきたが、そのような実施形態は単なる一例として与えられているに過ぎないことは、当業者には明らかであろう。よって、当業者であれば、本発明から逸脱することなく多くの変形、変更、および置換を思いつくであろう。本発明を実践するにあたって、本明細書において説明される本発明の実施形態に対する様々な代替形態を用いることができることは理解されるべきである。本発明の範囲が後述の特許請求項によって定義されること、ならびにこれらの特許請求項の範囲に含まれる方法および構造ならびにそれらの等価物がそれによって網羅されることが意図される。

ヒストンデアセチラーゼの調節異常に関連する疾患または障害（例えば、癌）の処置のための有効な治療法を開発および提供することが依然として必要とされている。本明細書では、いくつかの実施形態において、癌を処置するための併用療法について説明する。

定義
特に明記しない限り、使用される専門用語は、当業者によって理解されるようなそれらの通常の意味を与えられるべきである。

本明細書において使用される場合、「非置換」なる用語は、置換基が存在しないかまたは唯一の置換基が水素であることを意味する。

本明細書全体を通して使用される「任意選択により置換されている」なる用語は、基が、１つまたは複数の置換基でさらに置換または（縮合多環系を形成するために）縮合されていてもまたはされていなくてもよいことを意味する。好ましくは、当該置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＣＯＮＨＲ^５、ＮＨＣＯＲ^５、ＮＨＣＯＯＲ^５、ＮＨＣＯＮＨＲ^５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^５、−ＳＨ、−ＳＲ^５、−ＯＲ^５、およびアシルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基である。

基としてまたは基の一部としての「アルキル」は、特に明記されない限り、直鎖状もしくは分岐鎖状の脂肪族炭化水素基、好ましくはＣ_１〜Ｃ_１４アルキル、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６またはＣ_１〜Ｃ_３を意味する。好適な直鎖状および分岐鎖状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アルキルアミノ」は、特に明記されない限り、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方を包含する。「モノアルキルアミノ」は、−ＮＨ−アルキル基を意味し、この場合、アルキルは上記で定義される通りである。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）_２基を意味し、この場合、各アルキルは、同一であってもまたは異なっていてもよく、ならびにそれぞれが本明細書においてアルキルについて定義される通りである。アルキル基は、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アリールアミノ」は、特に明記されない限り、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノの両方を包含する。モノ−アリールアミノは、式アリールＮＨ−の基を意味し、この場合、アリールは本明細書において定義される通りであり、ジ−アリールアミノは、式（アリール_２）Ｎ−の基を意味し、この場合、各アリールは、同一であってもまたは異なっていてもよく、ならびにそれぞれが本明細書においてアリールについて定義される通りである。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アシル」は、アルキル−ＣＯ−基を意味し、この場合、当該アルキル基は本明細書において説明される通りである。アシルの例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。当該アルキル基は、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

基または基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含みかつ直鎖状または分岐鎖状であり得る、好ましくは２〜１４個の炭素原子、より好ましくは２〜１２個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を直鎖中に有している脂肪族炭化水素基を意味する。当該基は、直鎖中に複数の二重結合を有していてもよく、ならびにそれぞれに関する立体配置は独立してＥまたはＺである。例示的アルケニル基としては、これらに限定されるわけではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、およびノネニルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、この場合、アルキルは本明細書において定義される通りである。好ましくは、当該アルコキシは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである。その例としては、これらに限定されるわけではないが、メトキシおよびエトキシが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アルケニルオキシ」は、−Ｏ−アルケニル基を意味し、この場合、アルケニルは本明細書において定義される通りである。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシ基である。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−アルキニル基を意味し、この場合、アルキニルは本明細書において定義される通りである。好ましいアルキニルオキシ基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニルオキシ基である。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を意味し、この場合、アルキルは、本明細書において定義される通りである。当該アルキル基は、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である。その例としては、これらに限定されるわけではないが、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基を意味し、この場合、アルキルは上記において定義される通りである。当該アルキル基は、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である。例示的アルキルスルフィニル基としては、これらに限定されるわけではないが、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル基を意味し、この場合、アルキルは上記において定義される通りである。当該アルキル基は、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である。その例としては、これらに限定されるわけではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

基または基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含みかつ直鎖状または分岐鎖状であり得る、好ましくは２〜１４個の炭素原子、より好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を直鎖中に有している脂肪族炭化水素基を意味する。例示的構造としては、これらに限定されるわけではないが、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アルキルアミノカルボニル」は、アルキルアミノ−カルボニル基を意味し、この場合、アルキルアミノは上記において定義される通りである。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「シクロアルキル」は、特に明記されない限り、好ましくは１つの環あたり３〜９個の炭素を含む、飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合もしくはスピロ多環式の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、を意味する。これは、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環係、ならびにアダマンタンなどの多環係を包含する。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含みかつ好ましくは１つの環あたり５〜１０個の炭素原子を有する、非芳香族の単環係もしくは多環係を意味する。例示的単環式シクロアルケニル環としては、シクロヘプテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルが挙げられる。当該シクロアルケニル基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

アルキル置換基およびシクロアルキル置換基についての上記の説明は、他の置換基、例えば、これらに限定されるわけではないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル、およびアルキルエステル置換基など、のアルキル部分にも当てはまる。

「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、この場合、シクロアルキル部分およびアルキル部分は、上記において説明される通りである。例示的モノシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘプチルメチルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を表す。

「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄、酸素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは少なくとも１つの環に１〜３つのヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分飽和の単環式、二環式、または多環式の環を意味する。各環は、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは４〜７員環である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、および１，４−オキサチアパンが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「ヘテロシクロアルケニル」は、上記において説明された通りであるがただし少なくとも１つの二重結合を含むヘテロシクロアルキルを意味する。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、この場合、ヘテロシクロアルキル部分およびアルキル部分は、上記において説明される通りである。例示的ヘテロシクロアルキルアルキル基としては、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「ヘテロアルキル」は、好ましくは鎖中に２〜１４個の原子、より好ましくは２〜１０個の原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味し、この場合、当該原子のうちの１つまたは複数は、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択されるヘテロ原子である。例示的ヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アルキルスルフィドなどが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

基または基の一部としての「アリール」は、（ｉ）好ましくは１つの環あたり５〜１２個の原子を有する、任意選択により置換されている単環式または縮合多環式の芳香族炭素環（全て炭素である環原子を有する環構造）、そのようなアリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる；（ｉｉ）任意選択により置換されている部分飽和の二環式芳香族炭素環部分（この場合、フェニルとＣ_５〜７シクロアルキルもしくはＣ_５〜７シクロアルケニル基が一緒に縮合して環構造を形成している）（例えば、テトラヒドロナフチル、インデニル、またはインダニルなど）を表す。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アリールアルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、この場合、アリールおよびアルケニルは、上記において説明される通りである。例示的アリールアルケニル基としてはフェニルアリルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、この場合、アリール部分およびアルキル部分は、上記において説明される通りである。好ましいアリールアルキル基はＣ_１〜５アルキル部分を含む。例示的アリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチル、およびナフテレンメチルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「アリールアシル」は、アリール−アシル−基を意味し、この場合、アリール部分およびアシル部分は上記において説明される通りである。一般的に、アリール部分は、アシル部分のアルキル部分、典型的にはアシル部分のアルキル部位の末端炭素に結合している。好ましいアリールアシル基は、アシル部分にＣ_１〜Ｃ_５アルキル部分を含む。例示的アリールアシル基としては、２−フェニル−アセチルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

単独もしくは基の一部の「ヘテロアリール」は、環原子として芳香族環中に１つまたは複数のヘテロ原子を有しかつ残りの環原子が炭素原子である芳香族環（好ましくは５員もしくは６員の芳香族環）を有する基を意味する。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、もしくは５−イソキノリニル、１−、２−、もしくは３−インドリル、ならびに２−もしくは３−チエニルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、この場合、ヘテロアリール部分およびアルキル部分は、上記において説明される通りである。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含む。例示的ヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルが挙げられる。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

基としての「低級アルキル」は、特に明記されない限り、鎖中に１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素を有する、直鎖状もしくは分岐鎖状であり得る脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、または第三級ブチル）など、を意味する。当該基は、末端基または架橋基であり得る。

式（Ｉ）ならびに式（Ｉ）内の化合物のサブセットを定義する式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）には、ベンズイミダゾール環系が示されている。この環系内において、４−、５−、６−、および７−環位に置換可能な位置が存在する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）のそれぞれにおいて、環位の１つにおいて酸性部分の結合のための要件が存在する。この酸性部分は、これらに限定されるわけではないが、加水分解されたときに当該酸性部分を提供するヒドロキサム酸またはそのような酸の塩誘導体を含む群によって提供され得る。いくつかの実施形態において、当該酸性部分は、アルケニレン基（例えば、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−など）またはアルキレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−など）を介して当該環位に結合し得る。酸性部分の結合のための好ましい位置は、５−および６−環位である。

式（Ｉ）の化合物のファミリーには、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに「Ｅ」もしくは「Ｚ」立体配置異性体の幾何異性体またはＥおよびＺ異性体の混合物を含む異性体形が含まれることが理解される。ジアステレオマー、エナンチオマー、および幾何異性体などのいくつかの異性体形は、物理的および／または化学的方法により当業者により分離することができることも理解される。

開示された実施形態の化合物のうちのいくつかは、単独の立体異性体、ラセミ体、ならびに／あるいはエナンチオマーおよび／あるいはジアステレオマーの混合物として存在し得る。全てのそのような単独の立体異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物は、説明されかつ権利主張される本主題の範囲内であることが意図される。

さらに、式（Ｉ）は、適用可能な場合には、化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態を包含することが意図される。したがって、各式は、水和形態および非水和形態を含む、示された構造を有する化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物に加えて、様々な実施形態のＨＤＡＣ阻害剤は、そのような化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および活性代謝物、ならびにそのような代謝物の薬学的に許容される塩を含む。

「薬学的に許容される塩」なる用語は、上記において識別された化合物の、所望の生物活性を保持する塩を意味し、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、複素環式カルボン酸、およびスルホン酸のクラスから選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、および亜鉛から作られる金属塩、ならびに、コリン、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から作られる有機塩が挙げられる。有機塩の他の例は、アンモニウム塩、四級塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩など）；アミノ酸付加塩（例えば、グリシンおよびアルギニンとの塩など）である。薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，イーストン，ＰＡ１９９５に見出すことができる。固体の薬剤の場合、当業者は、本発明の化合物、薬剤、および塩が、異なる結晶形または多形形態において存在し得ること、それらの全てが、本発明および指定した式の範囲内であることが意図されることを理解する。

「プロドラッグ」は、代謝的手段により（例えば、加水分解、還元、または酸化により）、インビボにおいて式（Ｉ）の化合物へと転化可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、インビボにおいて加水分解によって親分子へと転化可能であり得る。ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物の好適なエステルは、例えば、アセテート、シトレート、ラクテート、タルトレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲスチセート（ｇｅｓｔｉｓａｔｅ）、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタルトレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、およびキナートである。別の例として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、インビボにおいて加水分解によって親分子へと転化可能であり得る（エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１８：３７９，１９８７に記載されているものである）。

「治療有効量」または「有効量」なる用語は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回または複数回投与において投与することができる。有効量は、典型的には、病状の進行を、緩和し、改善し、安定させ、回復させ、遅らせ、または停滞させるのに十分な量である。治療有効量は、従来の技術の使用によって、および類似の状況下において得られる結果を観察することによって、担当診断医により容易に決定することができる。治療有効量を決定する際には、これらに限定されるわけではないが、動物の種、その大きさ、年齢、および一般的な健康、関与する特定の症状、病状の重篤度、処置に対する患者の感度、投与される特定の化合物、投与の方法、投与される調製物のバイオアベイラビリティ、選択した投薬計画、他の薬物療法の使用、および他の関連する状況を含む、多数の因子が考慮される。

ＨＤＡＣ阻害剤
一態様において、本発明は、以下の式式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。

本発明の一実施形態において、Ｒ^４はＨであり、当該化合物は、以下の式（Ｉａ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、この場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、およびＺは、式（Ｉ）の化合物に対して定義される通りである。

別の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４はＨであり、当該化合物は、以下の式（Ｉｂ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、この場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、およびＺは、式（Ｉ）の化合物に対して定義される通りである。

特定の有用性を有する、構造的に関連する化合物の任意の基と同様に、その最終用途において式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）の化合物にとって特定の基が好ましい。

一実施形態において、基Ｒ^１は、以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_ｏ−ＮＲ^２６Ｒ^２７
の基であり、この場合、ｍ、ｎ、およびｏは、０、１、２、３、および４からなる群より独立して選択される整数である。

したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉｃ）の化合物である。

式中、
Ｒ^１は、以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）ｏ−ＮＲ^２６Ｒ^２７
の基であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、ｍ、ｎ、およびｏは、式（Ｉ）の化合物に対して定義される通りである。

ｍ、ｎ、およびｏの値が、０〜４の範囲の整数であるので、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２からなる群より選択される整数である。一実施形態において、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群より選択される整数である。別の実施形態において、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、０、１、２、３、および４からなる群より選択される整数である。別の実施形態において、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は、２および３からなる群より選択される整数である。

特定の実施形態において、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は２である。この場合、Ｒ^１は、
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_２−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_２−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_２−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、以下の基：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
である。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの構造を有する。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）若しくは（Ｉｆ）またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの構造を有する。

式中、
Ｒ^２は、アルキル、フルオロアルキル、シアノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または任意選択により＝Ｏで置換されているヘテロアルキルであり；
各Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、独立してＨまたはメチルであり；ならびに
各Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立してＨ、ヒドロキシルアルキル、またはアルキルである。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２６、およびＲ^２７は、式（Ｉ）において定義される通りである。

この実施形態の特定の形態において、Ｒ^４がＨである、式（ＩＩａ）の化合物が提供される。式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２６、およびＲ^２７は、式（Ｉ）において定義される通りである。

別の特定の形態において、Ｒ^３はＨであり、これは、式（ＩＩｂ）の化合物を導く。式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^２３、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２６、およびＲ^２７は、式（Ｉ）において定義される通りである。

この実施形態のさらなる特定の形態において、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３はＨであり、これは、式（ＩＩｃ）の化合物を提供する。式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^２６、およびＲ^２７は、式（Ｉ）において定義される通りである。

別の実施形態において、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は３である。この場合、Ｒ^１は、
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_３−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_３−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_３−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_２−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_２−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_２−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_２−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_２−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_２−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）−ＮＲ^２６Ｒ^２７
の基である。

これは、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、およびＲ^２７は、式（Ｉ）において定義される通りである。

式（ＩＩＩ）

この実施形態の特定の形態において、Ｒ^４はＨであり、これは、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、およびＲ^２７は、式（Ｉ）において定義される通りである。

式（ＩＩＩａ）

別の特定の形態において、Ｒ^３はＨであり、これは、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じる。式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、およびＲ^２７は、式（Ｉ）において定義される通りである。

この実施形態のさらなる特定の形態において、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２４、およびＲ^２５はＨであり、ならびにＲ^２２およびＲ^２３はメチルであり、これは、式（ＩＩＩｃ）の化合物を提供する。式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^２６、およびＲ^２７は、式（Ｉ）において定義される通りである。

本発明の上記のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２０およびＲ^２１は、いくつかの異なる変数を表し得る。一実施形態において、Ｒ^２０およびＲ^２１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ^２０およびＲ^２１は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される。さらなる別の実施形態において、Ｒ^２０およびＲ^２１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルからなる群より独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ^２０およびＲ^２１は、両方ともＨである。

本発明の上記のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、いくつかの異なる変数を表し得る。一実施形態において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される。さらなる別の実施形態において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルからなる群より独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、アルキルからなる群より独立して選択される。最も特異的な実施形態において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、両方ともメチルである。

本発明の上記のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２４およびＲ^２５は、いくつかの異なる変数を表し得る。一実施形態において、Ｒ^２４およびＲ^２５は、好ましくは、Ｈ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ^２４およびＲ^２５は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される。さらなる別の実施形態において、Ｒ^２４およびＲ^２５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルからなる群より独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ^２４およびＲ^２５は、両方ともＨである。

上記のそれぞれの実施形態において、Ｒ^２６およびＲ^２７に対し、いくつかの値が存在する。一実施形態において、Ｒ^２６およびＲ^２７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、およびアシルからなる群より独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ^２６およびＲ^２７は、Ｈ、アルキル、およびアシルからなる群より独立して選択される。さらなる別の実施形態において、Ｒ^２６およびＲ^２７は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチルプロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、アセチル、および２−メトキシ−エチルからなる群より独立して選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１は、任意選択により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。

この実施形態の一形態において、当該ヘテロシクロアルキル基は、以下の基からなる群より選択される。

式中、Ｒ^２８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ^５、およびアシルからなる群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよい。

一実施形態において、Ｒ^２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、およびアリールアシルからなる群より選択される。Ｒ^２８の特定値は、Ｈ、メチル；エチル；プロピル；２−メチル−プロピル、２−２ジメチル−プロピル；イソプロピル；３，３，３−トリフルオロ−プロピル；ブチル；イソブチル；３，３−ジメチル−ブチル；ペンチル；２，４，４−トリメチル−ペンチル；ペンテン−４−イル、ヘキシル；ヘプチル、オクチル、ノニル、２−メトキシノニル、ベンジル、２フェニル−エチル、２−フェニル−アセチル、３−フェニル−プロピルである。

別の実施形態において、当該ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、および１，４−オキサチアパンである。特定の一形態において、ａ１は、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、およびピロリジンからなる群より選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリール基である。

別の実施形態において、Ｒ^１は、以下からなる群より選択される基である。

特定の一実施形態において、Ｒ^１は、以下の式の基である。

別の特定の実施形態において、Ｒ^１は、以下の式の基である。

さらなる別の特定の実施形態において、Ｒ^１は、以下の式の基である。

一実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルアルキルから成る群より選択され、この場合、これらの基のそれぞれは、任意選択により置換されていてもよい。

この実施形態の一形態において、Ｒ^２はアルキルである。一実施形態において、当該アルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルである。この実施形態の別の形態において、当該アルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。この実施形態の別の形態において、Ｒ^２は、メチル；エチル；プロピル；２−メチルプロピル、２−２−ジメチル−プロピル；イソプロピル；３，３，３−トリフルオロ−プロピル；ブチル；イソブチル；３，３−ジメチルブチル；ペンチル；２，４，４−トリメチル−ペンチル；ヘキシル；ヘプチル、オクチル、ノニル、および２−メトキシノニルからなる群より選択される。

この実施形態の一形態において、Ｒ^２は、アルケニルである。この実施形態の一形態において、当該アルケニルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニルである。この実施形態の別の形態において、当該アルケニルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル基である。この実施形態の別の形態において、Ｒ^２は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニルブタ−３−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３エニル、ペンタ−４−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−５−エニルからなる群より選択される。

別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３−、Ｒ^１１Ｎ（Ｒ^１２）ＳＯ_２Ｒ^１３−、およびＲ^１１Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−からなる群より選択される。この実施形態の一形態において、Ｒ^２は、式Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３−の基である。この実施形態の一形態において、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。この実施形態の特定の形態において、Ｒ^１３は、メチルまたはエチルである。この実施形態の一形態において、Ｒ^１２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。Ｒ^１２の特定値はＨである。この実施形態の一形態において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。Ｒ^１１のための特定値は、ｔ−ブチルおよびプロピルを含む。このタイプの基の具体例としては、（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−；（ＣＨ_３）_３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−；（ＣＨ_３）_３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ_２）−、およびＣＨ_３（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）−が挙げられる。

Ｒ^２の特定値は、Ｈ；メチル；エトキシメチル；［ビシクロ［２．２．１］２−イルメチル；アダマンタ−２−イルメチル；２−メタンスルファニル−エチル；２，２，２−トリフルオロ−エチル；プロピル；２−２−ジメチル−プロピル；イソプロピル；３，３，３−トリフルオロ−プロピル；ブチル；イソブチル；３，３−ジメチル−ブチル；ブタ−３−エニル；ブタ−３−インｙ；ペンチル；２，４，４−トリメチル−ペンチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エナ−２イル；ヘキシル；ヘキサ−３−エニル；オクチル；ノン−３−エニル；ノン−６−エニル；２−メトキシノニル、２−フェニル−シクロプロピル；シクロヘキシル；（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−；（ＣＨ_３）_３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２−；（ＣＨ_３）_３ＣＣＯＮＨ（ＣＨ_２）−、およびＣＨ_３（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）−からなる群より選択される。

一実施形態において、ＸおよびＹは、同じかまたは異なっていてもよく、ならびに、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＣＲ^６、−ＳＲ^６、−ＣＮ、およびＮＲ^７Ｒ^８からなる群より選択される。

一実施形態において、ＸはＨである。一実施形態において、ＹはＨである。一実施形態において、ＸおよびＹ（存在する場合）は、芳香族環の４位および７位に位置する。

一実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアシルである。別の実施形態において、Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。一実施形態において、Ｒ^３はＨである。

一実施形態において、Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。一実施形態において、Ｒ^４はＨである。

一実施形態において、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヘテロアルキル、またはアシルである。一実施形態において、Ｒ^５はメチルである。

一実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヘテロアルキル、またはアシルである。一実施形態において、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

一実施形態において、Ｒ^７およびＲ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。

上記において説明した変数の、全てではないがその多くは、任意選択により置換されていてもよい。当該変数が任意選択により置換されている場合、一実施形態において、当該任意選択の置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＨ、−ＳＲ^５、−ＯＲ^６、およびアシルからなる群より選択される。

さらなる実施形態において、当該任意選択の置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＣＯＯＨ、ＳＨ、およびアシルからなる群より選択される。

一実施形態において、Ｚ部分は、５位または６位に位置する。特定の実施形態において、Ｚ部分は、５位に位置する。一実施形態において、Ｚ部分は、式−ＣＨ＝ＣＨ−の基である。Ｚ部分がこのタイプの基の場合、好ましくは「Ｅ」立体配置にある。

好ましいＨＤＡＣ阻害剤としては、１０μＭ以下のＩＣ_５０を有するものが挙げられる。

開示される実施形態は、式（Ｉ）の化合物に加えて、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、およびそのような化合物の薬学的に活性な代謝物、ならびにそのような代謝物の薬学的に許容される塩も対象とする。そのような化合物、塩、プロドラッグ、および代謝物は、時には、本明細書において「ＨＤＡＣ阻害性薬剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」と呼ばれる。

本発明の特定の化合物としては、以下が挙げられる。

本明細書において説明される式（Ｉ）の化合物は、２００６年８月１日に「ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」の名称で出願された国際出願Ｎｏ．：ＰＣＴ／ＳＧ２００６／０００２１７に見出される開示を含み、なお、当該国際出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書において開示される式（Ｉ）の化合物および実施形態は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する。ある特定の実施形態において、当該ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、細胞中において、ヒストンデアセチラーゼの同じクラスまたはヒストンデアセチラーゼの異なるクラスのいずれかに由来し得る複数の公知のヒストンデアセチラーゼの活性に相互作用しおよび／または活性を減少させる。いくつかの他の実施形態において、当該ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、主に一つのヒストンデアセチラーゼ、例えば、クラスＩのＨＤＡＣ酵素に属するＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、またはＨＤＡＣ−８など、の活性に相互作用しならびに低下させる［ＤｅＲｕｉｊｔｅｒＡ．Ｊ．Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７０，７３７−７４９（２００３）］。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、重要な増殖抑制効果を有し、ならびに分化、Ｇ１またはＧ２期での細胞周期停止を促進し、アポトーシスを誘発する。

ＤＮＡメチル化抑制剤
任意の好適なメチル化抑制剤を、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用してもよい。本明細書において提供される方法での使用のためのＤＮＡメチル化抑制剤としては、これらに限定されるわけではないが、５−アザシチジン（アザシチジン）、５−アザデオキシシチジン（デシタビン）、ＳＧＩ−１１０、ゼブラリン、およびプロカインが挙げられる。ある特定の実施形態において、該ＤＮＡメチル化抑制剤は、５−アザシチジン（アザシチジン）である。

方法
本明細書において、（ｉ）ＤＮＡメチル化抑制剤および（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、ヒストンデアセチラーゼの調節異常に関連する疾患または障害を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、該ＤＮＡメチル化抑制剤は、式（Ｉ）の化合物と相加的に作用する。いくつかの実施形態において、該ＤＮＡメチル化抑制剤は、式（Ｉ）の化合物と相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物である。

本明細書において提供されるいくつかの実施形態は、ＤＮＡメチル化抑制剤および式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む、細胞増殖および／または血管新生の混乱によって引き起こされるか、それと関連するか、またはそれを伴う障害の処置の方法について説明する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物である。

本明細書ではさらに、いくつかの実施形態において、細胞増殖および／または血管新生の混乱によって引き起こされるか、それと関連するか、またはそれを伴う障害の処置のための薬剤も提供される。いくつかの実施形態において、当該薬剤は、ＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物である。

本明細書において説明されるいくつかの実施形態は、細胞増殖および／または血管新生の混乱によって引き起こされるか、それと関連するか、またはそれを伴う障害の処置のための医薬品の調製におけるＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一実施形態において、当該障害は増殖性障害である。特定の実施形態において、当該障害は癌である。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）の化合物の併用療法は、低毒性を示す。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）の化合物の併用療法は、強力な増殖抑制活性を示す。

本明細書において説明される他の実施形態は、ＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む、ヒストンデアセチラーゼの阻害によって処置することができる障害、疾患、または症状の処置方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物である。

本明細書ではさらに、ヒストンデアセチラーゼの阻害によって処置することができる障害、疾患、または症状の処置のための薬剤についても説明する。一実施形態において、当該薬剤は、抗癌剤である。いくつかの実施形態において、当該薬剤は、ＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物である。

本明細書において説明されるいくつかの実施形態は、ＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）による化合物の有効量の投与を含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。

本明細書では、ある特定の実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）の化合物の有効量を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、化学療法抵抗性癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、当該癌は、化学療法に対して、治療抵抗性、無反応、または抵抗性である。いくつかの実施形態において、当該癌は、ハプロタイプ一致幹細胞移植に対して、治療抵抗性、無反応、または抵抗性である。いくつかの実施形態において、当該癌は、アザシチジン、デシタビン、ＳＧＩ−１１０、レナリドマイド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに対して抵抗性である。いくつかの実施形態において、当該癌は、アザシチジン、デシタビン、レナリドマイド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに対して抵抗性である。

一実施形態において、当該障害は、これらに限定されるわけではないが、癌（例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経芽腫、黒色腫）からなる群より選択される。別の実施形態において、当該障害は増殖性障害である。一実施形態において、当該増殖性障害は、癌である。当該癌は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を含み得る。

いくつかの実施形態において、本明細書において説明される方法は、これらに限定されるわけではないが、以下：ユーイング肉腫、骨肉種、軟骨肉腫などを含む骨癌、聴神経腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および他の脳腫瘍、脊髄腫瘍を含む脳およびＣＮＳ腫瘍、導管腺癌、転移性腺管乳癌を含む乳癌、結直腸癌、進行性結腸直腸腺癌、および大腸癌、副腎皮質癌、膵癌、下垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌腺腫を含む内分泌腺癌、胃癌、食道癌、小腸癌、肝臓癌、肝外胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢癌を含む消化管癌、精巣癌、陰茎癌、前立腺癌を含む泌尿生殖器癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、子宮／子宮内膜癌、外陰癌、妊娠性絨毛癌、卵管癌、子宮肉腫を含む婦人科癌、口腔癌、口唇癌、唾液腺癌、喉頭癌、下咽頭癌、中咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌を含む頭部および頸部癌、小児白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、急性前骨髄球性白血病、形質細胞性白血病、赤白血症、骨髄腫を含む白血病、骨髄形成異常症候群、骨髄増殖性疾患、再生不良性貧血、ファンコニ貧血、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液障害、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫を含む肺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ腫、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫を含む眼の癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、扁平細胞癌、メルケル細胞癌、軟部組織肉腫、例えば小児軟部組織肉腫、成人軟部組織肉腫、カポジ肉腫を含む皮膚癌、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌を含む泌尿器系の癌、および移行上皮癌、を含む様々な癌の処置において有用である。

いくつかの実施形態において、ヒストンデアセチラーゼの調節異常に関連する当該疾患または障害は癌である。いくつかの実施形態において、当該癌は造血器悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該造血器悪性腫瘍は、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、血栓溶解性白血病、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患、不応性貧血、前白血病症候群、リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または型分類困難な白血病である。いくつかの特定の実施形態において、当該癌は、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である。当該非ホジキンリンパ腫の非限定的な例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。

本明細書において説明される方法によって処置され得る他の例示的癌としては、これらに限定されるわけではないが、白血病、例えば、赤白血症、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、急性Ｔ細胞白血病など、ならびにリンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキット・リンパ種）、皮膚類Ｔ細胞性悪性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、および末梢Ｔ細胞リンパ腫など、が挙げられる。

本明細書において説明される方法によって処置され得るある特定の例示的癌としては、固形腫瘍および血液悪性腫瘍が挙げられる。別の実施形態において、本発明の化合物で処置され得る好ましい癌は、結腸癌、前立腺癌、肝細胞癌、および卵巣癌である。

用量
ＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）の化合物の量は、処置される対象によって変わるであろう。対象がヒトであるようないくつかの場合において、用量は、通常、処方医によって決定され、その投与量は、一般的に、年齢、性別、食物、体重、健康状態、個々の患者の反応性、患者の症状の重症度、処置される正確な兆候または症状、処置される兆候または症状の深刻さ、投与のタイミング、投与の経路、組成物の性質、排出の速度、および処方医の裁量によって変わる。いくつかの実施形態において、１日の総投与量は、所望であれば、１日の間において分割して数回で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書において説明される併用療法が単独療法でないような組み合わせ的応用は、ＤＮＡ低メチル化剤および式（Ｉ）の化合物のより少ない量の投与を可能にする。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の投与量は、１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１〜３００ｍｇの範囲である。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の投与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．１〜１００ｍｇ、１日あたり体重１キログラムあたり０．２〜８０ｍｇ、および１日あたり体重１キログラムあたり０．２〜５０ｍｇ、の範囲である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の有効量は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、１０００ｍｇ未満、９００ｍｇ未満、８００ｍｇ未満、７００ｍｇ未満、６００ｍｇ未満、５００ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、約１０００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９５ｍｇ、約９０ｍｇ、約８５ｍｇ、約８０ｍｇ、約７５ｍｇ、約７０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５５ｍｇ、約５０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４０ｍｇ、約３５ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、約８ｍｇ、約５ｍｇ、約２ｍｇ、または約１ｍｇである。ある特定の実施形態において、本明細書において説明される方法のいずれかに従って投与される式（Ｉ）の化合物の有効量は、約６０ｍｇである。

特定の実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤の有効量は、約５ｍｇ／ｍ^２〜約１０００ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２〜約１２５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約１０００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約８００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約７００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約６００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約５００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約４００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約３５０ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約３００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約１７５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約１２５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約１１５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約１００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約８０ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約６０ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約２０ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２〜約２０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約５００ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約４００ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２〜約３５０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約３００ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約２５０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約２２５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約１７５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約１５０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約１２５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約１００ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約９０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２〜約８０ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２〜約８０ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２〜約２５０ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２〜約２００ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２〜約１５０ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２〜約１２５ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２未満、９００ｍｇ／ｍ^２未満、８００ｍｇ／ｍ^２未満、７００ｍｇ／ｍ^２未満、６００ｍｇ／ｍ^２未満、５００ｍｇ／ｍ^２未満、４００ｍｇ／ｍ^２未満、３５０ｍｇ／ｍ^２未満、３００ｍｇ／ｍ^２未満、２７５ｍｇ／ｍ^２未満、２５０ｍｇ／ｍ^２未満、２２５ｍｇ／ｍ^２未満、２００ｍｇ／ｍ^２未満、１７５ｍｇ／ｍ^２未満、１５０ｍｇ／ｍ^２未満、１２５ｍｇ／ｍ^２未満、１１５ｍｇ／ｍ^２未満、１００ｍｇ／ｍ^２未満、９０ｍｇ／ｍ^２未満、８０ｍｇ／ｍ^２未満、７０ｍｇ／ｍ^２未満、６０ｍｇ／ｍ^２未満、５０ｍｇ／ｍ^２未満、４０ｍｇ／ｍ^２未満、３０ｍｇ／ｍ^２未満、２０ｍｇ／ｍ^２未満、１０ｍｇ／ｍ^２未満、約１０００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２、約３５０ｍｇ／ｍ^２、約３００ｍｇ／ｍ^２、約２５０ｍｇ／ｍ^２、約２２５ｍｇ／ｍ^２、約２００ｍｇ／ｍ^２、約１７５ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１４０ｍｇ／ｍ^２、約１３０ｍｇ／ｍ^２、約１２５ｍｇ／ｍ^２、約１１５ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２、約９５ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２、約８５ｍｇ／ｍ^２、約８０ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２、約７０ｍｇ／ｍ^２、約６５ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約５５ｍｇ／ｍ^２、約４５ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、約３５ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約２５ｍｇ／ｍ^２、約２０ｍｇ／ｍ^２、約１５ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２、または約２ｍｇ／ｍ^２である。ある特定の実施形態において、本明細書において説明される方法のいずれかに従って投与されるＤＮＡ低メチル化剤の有効量は、約７５ｍｇ／ｍ^２である。

投与
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤は、経口もしくは経直腸などの経腸投与のために任意の許容される方式によって、あるいは、皮下、筋肉内、静脈内、皮内経路などの非経口投与によって、対象（例えば、ヒト）に投与される。いくつかの実施形態において、注射は、ボーラス投与であるか、または持続注入もしくは間欠的注入によるものである。様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤の組み合わせは、急速に増殖する細胞、例えば癌性腫瘍など、に対して、正常な細胞に対してよりも、選択的に毒性もしくはより毒性である。

本発明の化合物は、単独で、あるいは薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態において、投与することができる。本発明の化合物は、それ自身が有効である一方で、典型的には、それらの薬学的に許容される塩の形態において処方および投与されるが、これは、典型的には、これらの形態が、より安定で、より容易に結晶化され、ならびに増大した溶解性を有するためである。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤は、投与の所望の方式に応じて製剤化された医薬組成物の形態において使用される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む。他の実施形態において、医薬組成物は、ＤＮＡ低メチル化剤と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と、ＤＮＡ低メチル化剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドである。ある特定の実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤は、５−アザシチジンである。ある特定の実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤は、５−アザデオキシシチジンである。

本明細書において提供されるいくつかの実施形態は、薬学的に許容される、滅菌水性溶液もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁剤、またはエマルション、ならびに使用直前に滅菌注射液もしくは分散液へと再構築するための滅菌粉末、を含む、非経口注入のための医薬組成物について説明する。好適な水性担体および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの非限定的な例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散液の場合に必要とされる粒子径を維持することによって、ならびに界面活性剤の使用によって維持される。

本明細書では、いくつかの実施形態において、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態において、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などが、微生物の作用を防ぐために含まれる。いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含む。いくつかの実施形態において、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の含有によってもたらされる。

いくつかの実施形態において、より効果的な分配のために、当該活性薬剤は、高分子マトリックス、リポソーム、およびミクロスフィアなどの徐放システムもしくは標的化送達システム中に組み入れられる。

ある特定の実施形態において、注入可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通したろ過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散される滅菌固体組成物の形態において滅菌剤を組み込むことによって、滅菌される。

経口投与用の固体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、投与形態は、緩衝剤も含み得る。

いくつかの実施形態において、固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤と高分子量ポリエチレングリコールとを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤を含む。

いくつかの例において、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、例えば、製薬分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティング剤およびシェル剤を用いて調製される。いくつかの実施形態において、当該固体投薬形態は、任意選択により不透明化剤を含み、ならびに、腸管の特定部位において、任意選択により遅延方式において、活性成分のみをまたは選択的に放出する。使用することのできる包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。

いくつかの実施形態において、当該化合物は、徐放性システムもしくは標的化送達システム、例えば、高分子マトリックス、リポソーム、およびミクロスフィアなど、に組み入れられる。

場合によって、当該活性化合物は、適切な場合、１種または複数種の上記において言及した賦形剤を用いたマイクロカプセル化された形態である。

経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容されるエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。場合によって、液体投薬形態は、当該分野において通常用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有する。

場合によって、経口組成物はさらに、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、ならびに賦香剤など、も含む。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の任意の化合物は、静脈内投与、皮下投与、または経口投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。ある特定の実施形態において、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドは経口投与される。ある特定の実施形態において、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドは静脈内投与される。

いくつかの実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤は、静脈内投与、皮下投与、または経口投与される。ある特定の実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤は静脈内投与される。他の実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤は皮下投与される。ある特定の実施形態において、５−アザシチジンは静脈内投与される。他の特定の実施形態において、５−アザシチジンは皮下投与される。ある特定の実施形態において、５−アザデオキシシチジンは静脈内投与される。他の特定の実施形態において、５−アザデオキシシチジンは皮下投与される。

本明細書において提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤を含む併用療法について説明し、この場合、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤は、お互いに組み合わされて投与される。場合によって、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤は、同時に投与される。他の場合において、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤は、連続して投与される。他の場合において、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤は、同じ週内に投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、毎日、１日おき、１週間に１日おきに３回、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、隔週、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回、投与される。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ低メチル化剤は、毎日、１日おき、１週間に１日おきに３回、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、隔週、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回、投与される。

場合によって、式（Ｉ）の化合物またはＤＮＡ低メチル化剤は、任意選択により、連続して；交互に与えられ、この場合、投与される薬物の用量は、ある特定の期間において一時的に減じられるかまたは一時的に中断される（すなわち、「休薬日」）。休薬日の長さは、例えば単なる一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日など、任意選択により２日〜１年の間で変わる。休薬日の間に減らされる用量としては、単なる一例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％など、１０％〜１００％が挙げられる。

本明細書において提供されるいくつかの実施形態は、化学療法薬またはＨＤＡＣ阻害薬である１種または複数種の追加の薬物、および／または言及された障害／疾患の処置のための手順（例えば、手術、放射線治療）、との組み合わせにおいて使用または投与される併用療法について説明する。いくつかの実施形態において、当該追加の薬物は、同じ製剤または別々の製剤において投与される。いくつかの実施形態において、別々の製剤において投与される場合、併用療法は、当該追加の薬物と連続してまたは（組み合わされた調製物として）同時に投与される。

キット
本明細書において提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物で満たされた１つまたは複数の容器ならびにＤＮＡ低メチル化剤で満たされた１つまたは複数の容器を含む医薬パックもしくはキットについて説明する。いくつかの実施形態において、当該キットは、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤で満たされた１つの容器を含む。いくつかの実施形態において、当該キットは、薬剤の単位投与量を有する容器を含む。ある特定の実施形態において、当該キットは、式（Ｉ）の化合物およびＤＮＡ低メチル化剤を含む１種または複数種の組成物（凍結乾燥組成物を含む）を含み、これらは、使用前にさらに希釈することができかあるいは使用濃度において提供することができ、当該バイアルは、１回もしくは複数回の投与量を含んでいてもよい。簡便のために、当該キットでは、医者がバイアルを直接使用することができるように１回投与量を殺菌バイアルにおいて提供することができ、この場合、当該バイアルは、所望の量および濃度の薬剤を有している。そのような容器に付属するものは、種々の文書、例えば、使用指示書、または医薬または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって既定されている形式での告知など、であり得、当該告知は、ヒトへの投与のための、製造、使用、または販売におけるその機関による承認を反映している。

いくつかの実施形態において、当該キットは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドおよび５−アザシチジンで満たされた容器含む。他の実施形態において、当該キットは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドおよび５−アザデオキシシチジンで満たされた容器を含む。いくつかの実施形態において、当該キットは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドで満たされた１つまたは複数の容器と、５−アザシチジンで満たされた１つまたは複数の容器とを含む。他の実施形態において、当該キットは、３−［２−ブチル−１−（２ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドで満たされた１つまたは複数の容器と、５−アザデオキシシチジンで満たされた１つまたは複数の容器とを含む。

実施例１．造血器悪性腫瘍の処置
造血器悪性腫瘍のための併用療法の安全性および有効性のヒト臨床試験

治験設計：このパイロットフェーズＩＩの治験は、中間リスク群２または高リスク群のＭＤＳの患者に対して４週サイクルにおいて与えられた３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（連続３週間において１日おきに６０ｍｇを週３回の経口投与）と５−アザシチジン（３〜６週間毎に７５ｍｇ／ｍ^２を５日連続の静脈内投与）との組み合わせの有効度および安全性を特定するために、造血器悪性腫瘍における３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドのフェーズＩのトライアルとの関連における拡張治験として実施した。

２０１１年５月〜２０１１年９月に９人の患者（内６人は女性）を得た。患者の年齢の中央値は６４歳（２２〜７３）であり、ＷＢＣは２．４×１０^９（０．７〜９．３）、Ｈｇは１０ｇ／ｄＬ（８．２〜１１）、血小板は３１×１０^９／ｄＬ（１４〜２６９）、ならびに骨髄芽球は７％（０％〜１８％）であった。７人（７８％）の患者は、以前の化学治療法／放射線療法の曝露の前歴（乳癌３人、非ホジキンリンパ腫２人、乳癌および卵巣癌１人、ならびに黒色腫１人）による治療関連骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）を有していた。３人の患者は、前の治療法：デシタビンおよびハプロタイプ一致幹細胞移植（ＳＣＴ；ｎ＝１）、レナリドマイド（ｎ＝１）、ならびにデシタビンおよびＴＸＡ−１２７（ｎ＝１）、に失敗している。全ての患者は、細胞遺伝学的異常：複雑型（ｎ＝４、３人は−７を有し１人は−５を有する）、−７（ｎ＝３、内１人が＋８を有する）、ｔ（６；９）（ｎ＝１）、ならびにｔ（１４；１６）およびｄｅｌ（２０）（ｎ＝１）を有していた。−７の２人の患者は、遺伝子突然変異も抱えており、すなわち、１人はＣＥＢＰであり、１人はＩＤＨ２^{Ｒ１４０Ｑ}であった。患者達は、４サイクル（中間値）を受けた。

結果：９人全ての患者が評価可能であった。全奏効率（ＯＲＲ；完全奏効率（ＣＲ）＋不完全血小板回復（Ｃｒｉ）を伴うＣＲ＋部分奏効率（ＰＲ）として定義される）は、８／９（８９％）であり、ＣＲ＋ＣＲｉ率は７／９（７８％）である。５人（５６％）の患者は、ＩＤＨ２^{Ｒ１２０Ｑ}を有する患者を含めて、完全な細胞遺伝学的奏効を達成し、患者においてそのような突然変異は検知されなくなった。８週間の死亡率は０％であった。１人（１１％）の患者のみが死亡したが、治験薬とは無関係であった（同種異系−ＳＣＴ後）。奏効期間の中央値は４５日（０〜２９９）であった。中断の理由は：同種異系−ＳＣＴへの移行（ｎ＝５）、スポンサーによる３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの入手不可（ｎ＝２）、奏効なし（ｎ＝１）、およびＡＭＬへの進行（ｎ＝１）であった。当該組み合わせは、良く忍容された。全ての毒性はグレード１または２であった。最も頻繁であった毒性は、疲労および嘔気であった（それぞれ５６％）。

３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドおよび５−アザシチジンの組み合わせは、ＭＤＳを有する患者において非常に良好に忍容された。この治験におけるほとんどの患者が、高リスク細胞遺伝を有し、および／または処置関連のＭＤＳを有しており、ＭＤＳの両方のサブセットが予後不良を有することを考慮すると、８９％の予備的ＯＲＲは、非常に有望である。

実施例２．急性骨髄白血病のための併用処置
急性骨髄白血病（ＡＭＬ）の処置に対する３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドおよび５−アザシチジンの安全性および有効性のヒト臨床

試験
治験設計：この治験は、急性骨髄白血病患者でのフェーズＩＩの治験である。患者は、臨床試験開始の２週間以内に自身の癌に対して処置を受けていてはならない。処置は、化学療法、造血成長因子、およびモノクローン抗体などの生物学的療法の使用を包含する。患者は、以前の処置に関連する全ての毒性から回復していなければならない（グレード０または１に）。全ての対象者は安全性について評価され、薬物動態分析のための全ての血液採取が、予定されている通りに採取される。全ての治験は、施設内倫理委員会の承認および患者の同意により実施される。

フェーズＩＩ：患者は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（連続４週間において１日おきに週３回の経口投与）および５−アザシチジン（４週間毎に５日連続の静脈内投与）を受ける。処置は、疾患進行または許容できない毒性の不在下において２〜６コースを４週毎に繰り返す。治験治療の２コースの完了後、完全もしくは部分的奏効を達成する患者は、追加の４コースを受け得る。治験治療の６コースの完了後に２ヶ月を超えて安定な疾患を維持している患者は、当該患者が元の適格性基準を満たす限り、疾患進行の時点で追加の６コースを受けることができる。

採血：化合物３１の投与の前後において、静脈への直接的穿刺によって連続採血される。投薬の約１０分前および投薬後のおよそ以下の時期：１日目、８日目、１５日目、および２２日目に、血清濃度を測定するために静脈血試料（５ｍＬ）を採取した。各血清試料は、２つのアリコートに分割される。全ての血清試料はー２０℃で保存される。血清試料はドライアイス上において輸送される。

薬物動態：患者は、処置開始前および１日目、８日目、１５日目、および２２日目に薬物動態評価のための血漿／血清試料採取を受ける。薬物動態パラメータは、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用するＤｉｇｉｔａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎＶＡＸ８６００コンピュータシステムにおいて、モデル非依存性の方法よって計算される。以下の薬物動態パラメータ：ピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）；ピーク血清濃度までの時間（ｔ_ｍａｘ）；直線台形公式の使用によって計算された、濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）の時間ゼロから最終血液採取時間まで（ＡＵＣ_０−７２）；ならびに排出速度定数から計算した最終排出半減期（ｔ_１／２）、を特定する。当該排出速度定数は、対数−直線濃度−時間プロットの最終直線領域における連続データ点の線形回帰によって見積もられる。それぞれの処置に対して、薬物動態パラメータの中央値、標準偏差（ＳＤ）、および変動係数（ＣＶ）を計算する。パラメータ中央値の比率（保存された調合物／非保存の調合物）を計算する。

併用療法に対する患者の奏効：患者の奏効を、Ｘ線写真画像、ＣＴスキャン、ＭＲＩにより評価し、撮影は、治験開始前および最初のサイクルの終了時に実施し、ならびに４週間毎または連続サイクルの終了時に追加の撮影を行う。画像診断法は、癌のタイプおよび実現可能性／可用性に基づいて選択し、同様の癌タイプに対してならびに各患者の治験コース全体を通じて、同じ画像診断法を用いる。ＲＥＣＩＳＴ評価基準を使用して奏効率を特定する（Ｔｈｅｒａｓｓｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．２０００年２月２日；９２（３）：２０５−１６；ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）。患者はさらに、流動細胞計測法、ウェスタンブロット法、およびＩＨＣによって前駆細胞癌腫細胞表現型および分裂増殖における変化を評価するために、ならびにＦＩＳＨにより細胞遺伝の変化を評価するために、癌／腫瘍生体組織検査も受ける。治験処置の完了後、患者は、４週間において定期的に追跡調査される。

本明細書において本発明の好ましい実施形態を図示および説明してきたが、それらの実施形態が単なる一例として与えられているに過ぎないということは、当業者には明かであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、数多くの変形、変更、および置換を思いつくであろう。本発明の実践においては、本明細書において説明された本発明の実施形態に対する様々な代替案を採用することができることは理解されるべきである。本発明の範囲は、以下の特許請求項によって定義され、これらの特許請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの同等物もこれに包含されることが意図される。

実施例３．急性骨髄白血病のための併用処置
急性骨髄白血病（ＡＭＬ）の処置に対する３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドおよび５−アザデオキシシチジンの安全性および有効性のヒト臨床試験

治験設計：この治験は、急性骨髄白血病患者でのフェーズＩＩの治験である。患者は、臨床試験開始の２週間以内に自身の癌に対して処置を受けていてはならない。処置は、化学療法、造血成長因子、およびモノクローン抗体などの生物学的療法の使用を包含する。患者は、以前の処置に関連する全ての毒性から回復していなければならない（グレード０または１に）。全ての対象者は安全性について評価され、薬物動態分析のためめの全ての血液採取が、予定されている通りに採取される。全ての治験は、施設内倫理委員会の承認および患者の同意により実施される。

フェーズＩＩ：患者は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（連続４週間において１日おきに週３回の経口投与）および５−アザデオキシシチジン（４週間毎に５日連続の静脈内投与）を受ける。処置は、疾患進行または許容できない毒性の不在下において２〜６コースに対して４週毎に繰り返す。試験治療の２コースの完了後、完全もしくは部分的奏効を達成する患者は、追加の４コースを受け得る。研究治療の６コースの完了後に２ヶ月を超えて安定な疾患を維持している患者は、当該患者が元の適格性基準を満たす限り、疾患進行の時点で追加の６コースを受けることができる。

実施例４．骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）
骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）の処置に対する３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドおよび５−アザデオキシシチジンの安全性および有効性のヒト臨床試験

治験設計：この治験は、骨髄形成異常症候群の患者でのフェーズＩＩの試験である。患者は、臨床試験開始の２週間以内に自身の癌に対して処置を受けていてはならない。処置は、化学療法、造血成長因子、およびモノクローン抗体などの生物学的療法の使用を包含する。患者は、以前の処置に関連する全ての毒性から回復していなければならない（グレード０または１に）。全ての対象者は安全性について評価され、薬物動態分析のための全ての血液採取が、予定されている通りに採取される。全ての治験は、施設内倫理委員会の承認および患者の同意により実施される。

フェーズＩＩ：患者は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（連続４週間での１日おきに週３回の経口投与）および５−アザデオキシシチジン（４週間毎に５日連続の静脈内投与）を受ける。処置は、疾患進行または許容できない毒性の不在下において２〜６コースを４週毎に繰り返す。治験治療の２コースの完了後、完全もしくは部分的奏効を達成する患者は、追加の４コースを受け得る。治験治療の６コースの完了後に２ヶ月を超えて安定な疾患を維持している患者は、当該患者が元の適格性基準を満たす限り、疾患進行の時点で追加の６コースを受けることができる。

Claims

ヒストンデアセチラーゼの調節異常に関連する疾患または障害を処置する方法であって、
（ｉ）ＤＮＡメチル化抑制剤；および
（ｉｉ）以下の式（Ｉｄ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。

（式中、
Ｒ^１は、以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_ｏ−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
を有する基であり；
Ｒ^２は、アルキル、フルオロアルキル、シアノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または任意選択により＝Ｏで置換されているヘテロアルキルであり；
各Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、独立してＨまたはメチルであり；
各Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシルアルキル、またはアルキルであり；ならびに
ｍ、ｎ、およびｏは、独立して、０、１、２、３、または４の整数である。）
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の方法。
Ｒ^２６およびＲ^２７が、独立してＨまたはアルキルである、請求項１または２に記載の方法。
Ｒ^２６およびＲ^２７が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^１が以下の構造を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^２が、エチル、１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、２−メチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、ペンチル、２，４，４−トリメチル−ペンチル、ヘキシル、またはオクチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^２がブチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化抑制剤が、５−アザシチジン（アザシチジン）、５−アザデオキシシチジン（デシタビン）、ＳＧＩ−１１０、ゼブラリン、またはプロカインである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化抑制剤が、５−アザシチジン（アザシチジン）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患または障害が癌である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
前記癌が造血器悪性腫瘍である、請求項１１に記載の方法。
前記造血器悪性腫瘍が、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、血栓溶解性白血病、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患、不応性貧血、前白血病症候群、リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または型分類困難な白血病である、請求項１２に記載の方法。
前記癌が、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
前記癌が、化学治療法および／またはハプロタイプ一致幹細胞移植に対して、治療抵抗性、無反応、または抵抗性である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
前記癌が、アザシチジン、デシタビン、レナリドマイド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに対して抵抗性である、請求項１５に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が、５ｍｇ〜１２０ｍｇの量において投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が約６０ｍｇの量において投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化抑制剤が、５ｍｇ／ｍ^２〜１２５ｍｇ／ｍ^２の量において投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化抑制剤が７５ｍｇ／ｍ^２の量において投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が経口投与され、前記メチル化抑制剤が、静脈内投与または皮下投与される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
化学療法抵抗性癌を処置する方法であって、
（ｉ）ＤＮＡメチル化抑制剤；および
（ｉｉ）以下の式（Ｉｄ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。

（式中、
Ｒ^１は、以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_ｏ−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
を有する基であり；
Ｒ^２は、アルキル、フルオロアルキル、シアノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または任意選択により＝Ｏで置換されているヘテロアルキルであり；
各Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、独立してＨまたはメチルであり；
各Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシルアルキル、またはアルキルであり；ならびに
ｍ、ｎ、およびｏは、独立して、０、１、２、３、または４の整数である。）
前記癌が造血器悪性腫瘍である、請求項２２に記載の方法。
前記癌が、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である、請求項２２または２３に記載の方法。
前記癌が、アザシチジン、デシタビン、レナリドマイド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに対して抵抗性である、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
前記ＤＮＡメチル化抑制剤が、５−アザシチジン（アザシチジン）である、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
ＤＮＡメチル化抑制剤で満たされた１または複数の容器と、式（Ｉｄ）の化合物またはそれらの医薬組成物で満たされた１または複数の容器とを含むキット。

（式中、
Ｒ^１は、以下の式：
−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｍ−（ＣＲ^２２Ｒ^２３）_ｎ−（ＣＲ^２４Ｒ^２５）_ｏ−ＮＲ^２６Ｒ^２７；
を有する基であり；
Ｒ^２は、アルキル、フルオロアルキル、シアノ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または任意選択により＝Ｏで置換されているヘテロアルキルであり；
各Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、独立してＨまたはメチルであり；
各Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシルアルキル、またはアルキルであり；ならびに
ｍ、ｎ、およびｏは、独立して、０、１、２、３、または４の整数である。）
前記ＤＮＡメチル化抑制剤が５−アザシチジン（アザシチジン）であり、前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有する、請求項２８に記載のキット。