JP2016500647A5 - - Google Patents

Claims (19)

1. 下記一般式Ｉで表されるペプチド配列で構成されるデコイペプチドまたはポリペプチド：
   Ｘ_１−Ａｌａ−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｘ_４ （Ｉ）
   前記Ｘ_１は、０〜５０個のアミノ酸残基、前記Ｘ_２は、Ｓｅｒ、ＧｌｕまたはＡｓｐ、前記Ｘ_３は、Ｔｈｒ、ＧｌｕまたはＡｓｐ、前記Ｘ_４は、０〜５０個のアミノ酸残基を示し、前記Ｘ_３がＴｈｒの場合、Ｘ_２はＳｅｒではなく；
   前記デコイペプチドまたはポリペプチドは、競争的阻害によってＰＬＢ（ホスホランバン）のＰＰ１（プロテインホスファターゼ１）媒介の脱リン酸化を抑制する。
2. 前記Ｘ_１は、０〜２０個のアミノ酸残基であり、前記Ｘ_４は、０〜２０個のアミノ酸残基であることを特徴とする請求項１に記載のデコイペプチドまたはポリペプチド。
3. 前記Ｘ_１は、０〜１個のアミノ酸残基であり、前記Ｘ_４は、０〜３個のアミノ酸残基であることを特徴とする請求項２に記載のデコイペプチドまたはポリペプチド。
4. 前記Ｘ_１は、Ａｒｇであることを特徴とする請求項３に記載のデコイペプチドまたはポリペプチド。
5. 前記Ｘ_４は、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−ＰｒｏまたはＭｅｔ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎであることを特徴とする請求項３に記載のデコイペプチドまたはポリペプチド。
6. 前記Ｘ_２は、ＧｌｕまたはＡｓｐであり、Ｘ_３は、Ｔｈｒ、ＧｌｕまたはＡｓｐであることを特徴とする請求項１に記載のデコイペプチドまたはポリペプチド。
7. 前記デコイペプチドまたはポリペプチドは、配列表の配列番号１ないし配列番号６のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列で構成されることを特徴とする請求項１に記載のデコイペプチドまたはポリペプチド。
8. 前記デコイペプチドまたはポリペプチドは、細胞膜透過性ペプチドがさらに結合されていることを特徴とする請求項１に記載のデコイペプチドまたはポリペプチド。
9. （ａ）請求項１ないし８のいずれか一項に記載のデコイペプチドまたはポリペプチドの薬剤学的有効量；及び（ｂ）薬剤学的に許容される担体を含むＰＬＢ関連疾病の予防または治療用の薬剤学的組成物。
10. 前記ＰＬＢ関連疾病は、心臓疾患であることを特徴とする請求項９に記載の薬剤学的組成物。
11. 前記心臓疾患は、心不全、虚血、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、移植拒絶、異常な心臓収縮または異常なＣａ^２＋代謝であることを特徴とする請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
12. 下記ステップを含む競争的阻害によってＰＬＢのＰＰ１媒介の脱リン酸化を抑制するデコイペプチドまたはポリペプチドの製造方法：
    （ａ）ＰＬＢアミノ酸配列（配列番号１０）の１６番目のアミノ酸であるＳｅｒ残基及び／または１７番目のアミノ酸であるＴｈｒ残基をＧｌｕまたはＡｓｐで置換し、前記ＰＬＢアミノ酸配列（配列番号１０）の１５〜１９番目のアミノ酸周辺の周囲アミノ酸残基を０〜９５個選択することによって、ＰＬＢのデコイペプチドまたはポリペプチドを設計するステップであって、前記設計されたデコイペプチドまたはポリペプチドは、下記一般式Ｉで表されるペプチド配列で構成され、
    Ｘ_１−Ａｌａ−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｘ_４ （Ｉ）
    前記Ｘ_１は、０〜５０個のアミノ酸残基、前記Ｘ_２は、Ｓｅｒ、ＧｌｕまたはＡｓｐ、前記Ｘ_３は、Ｔｈｒ、ＧｌｕまたはＡｓｐ、前記Ｘ_４は、０〜５０個のアミノ酸残基を示し、前記Ｘ_３がＴｈｒの場合、Ｘ_２はＳｅｒではないステップ；及び
    （ｂ）前記ステップ（ａ）で設計されたデコイペプチドまたはポリペプチドを製造するステップ。
13. 前記周囲アミノ酸残基は、（ｉ）ＰＬＢのアミノ酸配列（配列番号１０）の１５番目のアミノ酸のＮ末端方向に０〜５０個のアミノ酸残基がつながったアミノ酸配列、及び（ｉｉ）ＰＬＢのアミノ酸配列（配列番号１０）の１９番目のアミノ酸のＣ末端方向に０〜５０個のアミノ酸残基がつながったアミノ酸配列で構成されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. 前記１５番目のアミノ酸のＮ末端方向のアミノ酸配列は、０〜２０個のアミノ酸残基がつながったものであり、前記１９番目のアミノ酸のＣ末端方向のアミノ酸配列は、０〜２０個のアミノ酸残基がつながったものであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. 前記１５番目のアミノ酸のＮ末端方向のアミノ酸配列は、０〜１個のアミノ酸残基がつながったものであり、前記１９番目のアミノ酸のＣ末端方向のアミノ酸配列は、０〜３個のアミノ酸残基がつながったものであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
16. 前記１５番目のアミノ酸のＮ末端方向のアミノ酸残基は、Ａｒｇであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. 前記１９番目のアミノ酸のＣ末端方向のアミノ酸残基は、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−ＰｒｏまたはＭｅｔ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
18. 前記デコイペプチドまたはポリペプチドは、Ｓｅｒ残基またはＳｅｒとＴｈｒ残基全部をＧｌｕまたはＡｓｐ残基で置換して設計したことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
19. 前記デコイペプチドまたはポリペプチドは、配列表の配列番号１ないし配列番号６のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列で構成されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。