JP2016222659A - ペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(A)で示されるタモキシフェン化合物に19S調節因子に認識される、4個〜10個のアミノ酸残基からなるペプチドを結合させた化合物。
(R1及びR2は夫々独立にH又はC1−6アルキル基、或いは、R1及びR2は、互いに結合して飽和の5〜8員単環を形成;R8はカルボキシ基又はアミノメチル基)
【選択図】なし
Description
本発明に係るペプチド(I)は、以下の(I-1)〜(I-13)に示す態様を包含する。
(I-8) 配列番号1〜51のいずれかに示すアミノ酸配列からなる、上記(I-1)〜(I-7)のいずれか1項に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
nは0以上の整数を示す。
zは2または3を示す。
で表される化合物またはその塩である、上記(I-11)に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
本発明に係るペプチド結合化合物(II)は下記一般式(2)で表される化合物またはその塩である。
R3は上記ペプチド(I)の残基である。
当該ペプチド残基のアミド末端はカルボニル基とペプチド結合している。
本発明に係る製造方法(III)は、上記ペプチド結合化合物(II)またはその塩の製造方法であって、下記一般式(3)
で表される化合物と、上記ペプチド(I)とを、脱水縮合剤の存在下で反応させる工程を含む、製造方法。
本発明の化合物(IV)は、下記一般式(3)で表される化合物(またはその塩)である。
本発明に係る製造方法(V)は、上記化合物(IV)またはその塩の製造方法であって、下記一般式(4)
zは、上記一般式(1)において定義されるzと同じである。
で表される化合物またはその塩と、下記一般式(5)
R5はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む、製造方法。
本発明に係るプロテアソーム阻害剤(VI)は、上記ペプチド結合化合物(II)を含む、以下の(VI-1)または(VI-2)に示す態様を包含する。
本発明に係る医薬組成物は、上記ペプチド結合化合物(II)またはその塩を含む、以下の(VII-1)または(VII-2)に示す態様を包含する。
ペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔項2〕 前記ペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチドのアミノ酸配列が、20Sプロテアソームを構成するβ1サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、項1に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔項3〕 前記ペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチドのアミノ酸配列が、20Sプロテアソームを構成するβ2サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、項1に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔項4〕 前記ペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチドのアミノ酸配列が、20Sプロテアソームを構成するβ5サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、項1に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔項5〕 配列番号1〜51のいずれかに示すアミノ酸配列からなる、項1〜項4のいずれか1項に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔項6〕 配列番号1〜5のいずれかに示すアミノ酸配列からなる、項1〜項5のいずれか1項に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔項7〕 プロテアソーム阻害剤の作用を増強させるために用いられる、項1〜項6のいずれか1項に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔項8〕 プロテアソーム阻害剤が非ペプチド性化合物である、項7に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔項9〕 非ペプチド性化合物が、下記一般式(1)
[式中、R1およびR2は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはC1−6アルキル基を示す。或いは、R1およびR2は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ原子を介してまたは介することなく、互いに結合して飽和の5〜8員単環を形成する。
nは0以上の整数を示す。
zは2または3を示す。
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩である、項8に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔項10〕 下記一般式(2)
R3は項1〜項9のいずれかに示すペプチドの残基である。
当該ペプチド残基のアミド末端がカルボニル基とペプチド結合している。
で表されるペプチド結合化合物またはその塩。
〔項11〕 項10に記載のペプチド結合化合物またはその塩の製造方法であって、
下記一般式(3)
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩と、項1〜項9のいずれかに示すペプチドとを、脱水縮合剤の存在下で反応させる工程を含む、製造方法。
〔項12〕 下記一般式(3)
で表されるタモキシフェン化合物又はその塩。
〔項13〕 項12に記載のタモキシフェン化合物またはその塩の製造方法であって、
下記一般式(4)
zは上記に同じである。
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩と、下記一般式(5)
R5はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む、製造方法。
〔項14〕 項10に記載のペプチド結合化合物を含む、プロテアソーム阻害剤。
〔項15〕 項10に記載のペプチド結合化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
R8はカルボキシ基またはアミノメチル基を示す。
nは0以上の整数を示す。
zは2または3を示す。
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩。
〔A2〕 R8がカルボキシ基である、A1に記載のタモキシフェン化合物またはその塩。
〔A3〕 R8がアミノメチル基である、A1に記載のタモキシフェン化合またはその塩。
〔A4〕 A2に記載のタモキシフェン化合物またはその塩の製造方法であって、下記一般式(B)
[式中、R4はカルボキシル基の保護基である。
zは、上記に同じである。
で表される化合物またはその塩と、下記一般式(5)
[式中、R1、R2、およびnは、それぞれ上記に同じである。
R5はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む、製造方法。
〔A5〕 A3に記載のタモキシフェン化合物またはその塩の製造方法であって、下記一般式(c)
R9は水酸基の保護基である。
で表される化合物またはその塩を、還元する工程を含む、製造方法。
〔A6〕 A1〜A3の何れかに記載のタモキシフェン化合物またはその塩と、
19S調節因子に認識され、且つ、4個〜10個のアミノ酸残基からなるペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドとがアミド結合した、
複合体。
〔A7〕 前記ペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドが、20Sプロテアソームを構成するβ1サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、A6に記載の複合体。
〔A8〕 前記ペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドが、20Sプロテアソームを構成するβ2サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、A6に記載の複合体。
〔A9〕 前記ペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドが、20Sプロテアソームを構成するβ5サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、A6に記載の複合体。
〔A10〕 前記ペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドが、配列番号1〜102のいずれかに示すアミノ酸配列を含むものである、A6〜A9の何れかに記載の複合体。
〔A11〕 請求項2に記載のタモキシフェン化合物と、配列番号1〜51に記載のペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドとがアミド結合した、A6〜A10の何れかに記載の複合体。
〔A12〕 請求項3に記載のタモキシフェン化合物と、配列番号52〜104に記載のペプチド、またはその末端が修飾されるペプチドとがアミド結合した、A6〜A10の何れかに記載の複合体。
〔A13〕 A6〜A12の何れかに記載する複合体を製造する方法であって、下記一般式(A)
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩と、19S調節因子に認識され、且つ、4個〜10個のアミノ酸残基からなるペプチド、またはその末端が修飾されるペプチドとを、脱水縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、製造方法。
〔A14〕 A6〜A12の何れかに記載する複合体を含むプロテアソーム阻害剤。
〔A15〕 A14に記載のプロテアソーム阻害剤と、薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
なお、上記の〔A1〕〜〔A15〕に記載する、「末端が修飾されるペプチド」とは、
ペプチドのN末端がアセチル化されるか、またはペプチドのC末端がアミド化されることを意味する。
ペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチド。
〔B2〕 前記ペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチドのアミノ酸配列が、20Sプロテアソームを構成するβ1サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、B1に記載のペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチド。
〔B3〕 前記ペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチドのアミノ酸配列が、20Sプロテアソームを構成するβ2サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、B1に記載のペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチド。
〔B4〕 前記ペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチドのアミノ酸配列が、20Sプロテアソームを構成するβ5サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、B1に記載のペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチド。
〔B5〕 配列番号52〜104のいずれかに示すアミノ酸配列からなる、B1〜B4のいずれか1項に記載のペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチド。
〔B6〕 配列番号54のいずれかに示すアミノ酸配列からなる、B1〜B5のいずれか1項に記載のペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチド。
〔B7〕 プロテアソーム阻害剤の作用を増強させるために用いられる、項1〜項6のいずれか1項に記載のペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチド。
〔B8〕 プロテアソーム阻害剤が非ペプチド性化合物である、B7に記載のペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチド。
〔B9〕 非ペプチド性化合物が、下記一般式(1)
nは0以上の整数を示す。
zは2または3を示す。
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩である、B8に記載のペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチド。
〔B11〕 下記一般式(A−1)
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩のアミノメチル基と、B1〜B9に示すペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチドのカルボキシル基とが、ペプチド結合してなる複合体。
〔B11〕 B10に記載の複合体の製造方法であって、
下記一般式(A−1)
で表される化合物またはその塩と、B1〜B9のいずれかに示すペプチドとを、脱水縮合剤の存在下で反応させる工程を含む、製造方法。
〔B12〕 下記一般式(3)
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩。
〔B13〕 項12に記載のタモキシフェン化合物またはその塩の製造方法であって、
下記一般式(c)
R9は水酸基の保護基である。
で表される化合物またはその塩を、還元する工程を含む、製造方法。
〔B14〕 B10に記載のペプチド結合化合物を含む、プロテアソーム阻害剤。
〔B15〕 B10に記載のペプチド結合化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
本発明のペプチド(I)は、ペプチドまたはそのカルボキシ末端がアミド化されてなるペプチドであり、これらのペプチドは19S調節因子に認識され、且つ、4個〜10個のアミノ酸残基からなる。ペプチド(I)を構成するアミノ酸残基の個数は、たとえば4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の中から適宜決定することができる。好ましくは5個〜9個のいずれかである。
本発明のペプチド結合化合物(II)は、下記一般式(2)で表される。
R3は上記ペプチド(I)の残基である。
当該ペプチド残基のアミド末端がカルボニル基とペプチド結合している。
本発明のペプチド結合化合物(II)の製造方法(III)は、下記一般式(3)に表されるタモキシフェン化合物と、上記ペプチド(I)とを、脱水縮合剤の存在下で反応させる工程を含む。
本発明の化合物(IV)は、上記一般式(3)で表される。すなわち、上記のペプチド結合化合物(II)とは異なるタモキシフェン化合物である。化合物(IV)は、上記ペプチド結合化合物(II)の中間体であり、たとえば一般式(1)で表される化合物が有するプロテアソーム阻害効果を損なうことなく、これにペプチドを結合させることができる点で有用である。
本発明の製造方法(V)は上記化合物(IV)の製造方法である。すなわち、一般式(3)で表されるタモキシフェン化合物の製造方法である。一般式(3)で表される化合物の製造方法は、たとえば、下記(反応式−1)に示す方法により製造できる。
zは、上記に同じである。
で表される化合物と、下記一般式(5)
R5はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む。
R6は水酸基の保護基を示す。]
で表される化合物と、脱保護剤とを反応させる方法を挙げることができる。
で表される化合物を酸化させ、次いで生成する酸化物とそのカルボキシル基に保護基を付与するための剤(以下、カルボキシル基保護剤とする。)とを、塩基の存在下で反応させる方法を挙げることができる。
R7は、R6と異なる水酸基の保護基である。]
で表される化合物と、脱保護剤とを反応させる方法を挙げることができる。
で表される化合物と、水酸基に保護基を付与するための剤(以下、水酸基保護剤という。)とを反応させる方法を挙げることができる。
で表される化合物を酸化反応に供する方法を挙げることができる。酸化反応のなかでもDMSOを酸化剤とし、これと塩化オキサリル〔(COCl)2〕とを併せて用いるSwern酸化を採用することが好ましい。
で表される化合物を酸化反応に供し、続いてエチル基を有する試薬を用いて、酸化反応物にエチル基を付与するエチル化反応に供する方法を挙げることができる。
本発明のプロテアソーム阻害剤(VI)はペプチド結合化合物(II)を含む。よって、上記ペプチド(I)で詳述したプロテアソーム阻害剤とは異なる。
本発明の医薬組成物(VII)は、ペプチド結合化合物(II)またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明に係るペプチド(C)は、19S調節因子に認識されるペプチドまたはそのアミド末端がアセチル化されてなるペプチドであり、4個〜10個のアミノ酸残基からなるものである。ペプチド(C)を構成するアミノ酸残基の個数は、たとえば4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の中から適宜決定することができる。好ましくは5個〜9個のいずれかである。
残基またはグルタミン酸残基とし、且つその最後から6番目、7番目、8番目、および9番目のアミノ酸残基を、同一または異なって、それぞれアラニン残基またはグリシン残基とすることもできる。
本発明のタモキシフェン化合物またはその塩は、下記一般式(A-1)
で表される。
上記タモキシフェン化合物またはその塩(化合物(A-1))は、例えば、下記のスキーム(反応式1−2)に従って製造することができる。
R9は水酸基の保護基である。
で表される化合物またはその塩を、還元する工程を含む。
で表される化合物と、下記一般式(5)
R5はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む。
R9は、一般式(c)で定義したものと同じである。]
で表される化合物と、脱保護剤とを反応させる方法を挙げることができる。
ホルミル基保護剤の使用量は、特に限定はされず、たとえば、一般式(7−2)で表される化合物に対して、通常は1当量〜5当量程度、好ましくは1.05当量〜3当量程度、更に好ましくは1.1当量〜2当量程度である。
本発明の複合体(B)は、下記一般式(A−1)
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩のアミノメチル基と、本発明のペプチド(C)のカルボキシル末端とが、ペプチド結合してなる複合体(B)である。
上記のタモキシフェン化合物はプロテアソーム阻害活性を有しているため、本発明の複合体もプロテアソーム阻害剤として有用である。
よって、本発明のプロテアソーム阻害剤(D)は、上記の本発明の複合体(B)を含む。プロテアソームとは特に限定はされず、26Sプロテアソームとすることもできるし20Sプロテアソームとすることもできる。好ましくは20Sプロテアソームである。
で表される化合物またはその塩と、上記ペプチド(C)とを、脱水縮合剤の存在下で反応させる工程を含む。
本発明の医薬組成物(E)は、複合体(C)またはその薬学的に許容される塩を含む。
RID−F−COOHの合成
RID−F−COOHは、出発原料として1,3−フェニレンジメタノールを使用し、下記の反応スキームに従って製造した。
PMB:保護基であるp−メトキシベンジル基、
TBAI:触媒であるヨウ化テトラブチルアンモニウム、
TBS:保護基であるtert−ブチルジメチルシラ二ル基、
DMAP:触媒であるN,N−ジメチル−4−アミノピリジン、
DDQ:脱保護剤であるジクロロジシアノベンゾキノン、
DMP:酸化剤であるデス・マーチン・ペルヨージナン、
TBAF:脱保護剤であるフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム。
1,3-ベンゼンジメタノール(3.51 g, 25.4 mmol)をTHF(84.4 mL)に懸濁し、0 ℃で撹拌した後、55%水素化ナトリウム(1.11 g, 25.4 mmol)を加えた。さらに4-メトキシベンジルクロリド(3.43 mL, 25.4 mmol)を滴下した後、テトラブチルアンモニウムヨージド(1.00 g, 2.71 mmol)を加え室温で1時間、60 ℃に加熱してさらに3時間撹拌した。冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集合して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製すると目的の化合物が得られた(2.15 g, 33%)。
DMSO (1.16 mL, 17.7 mmol)を塩化メチレン(78.0 mL)に溶解させ、−78 ℃に冷却した後塩化オキサリル(1.15 mL, 13.2 mmol)を加えて20分撹拌した。ここに化合物1 (2.15 g, 8.32 mmol)/塩化メチレン溶液(10.0 mL)を加えて15分撹拌した。さらにトリエチルアミン(3.68 mL, 26.4 mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。冷却後、水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集合して水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてこれを濃縮すると目的の化合物2を含む粗生成物が得られた。これをTHF (17.6 mL)に溶解させ、0 ℃に冷却した後別途調製したエチルマグネシウムブロミド(1.0 M, 13.2 mL, 13.2 mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集合して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてこれを濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製すると目的の化合物が得られた(2.38 g, 86%)。
DMSO (0.45 mL, 6.88 mmol)を塩化メチレン(29.4 mL)に溶解させ、−78 ℃に冷却した後塩化オキサリル(0.45 mL, 5.16 mmol)を加えて15分撹拌した。ここに化合物3 (937 mg, 3.27 mmol)/塩化メチレン溶液(5.0 mL)を加えて15分撹拌した。さらにトリエチルアミン(1.44 mL, 10.3 mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。冷却後、水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集合して水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてこれを濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製すると目的の化合物が得られた(930 mg, 96%)。
−10 ℃に冷却した反応容器に亜鉛粉末(2.76 g, 42.2 mmol)、THF(21.1 mL)を入れ撹拌し、続いて四塩化チタン(2.1 mL, 19.1 mmol)をゆっくり滴下した。THF(5.0 mL)を加え室温に戻した後、加熱還流を2時間行った。その後反応溶液を室温まで放冷し、さらに0 ℃に冷却した。次に4,4’-ジヒドロキシベンゾフェノン(2.15 g, 10.0 mmol)と化合物4 (890 mg, 3.13 mmol)のTHF溶液(54.0 mL)を添加し、遮光下で2時間加熱還流を行った。反応後、室温に放冷し氷冷下で10%炭酸カリウム水溶液を加えて反応を停止した。セライトろ過を行い金属塩を除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製すると目的の化合物が得られた(756 mg, 52%)。
化合物5 (38.1 mg, 0.0817 mmol)をDMF (2.04 mL)に溶解させ、0 ℃に冷却した後、イミダゾール(44.5 mg, 0.654 mmol)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(49.2 mg, 0.326 mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.20 mg, 1.64 μmol)を加えて室温で14時間半撹拌した。冷却後、水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を集合して、1 N水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてこれを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル= 9/1)で精製すると目的物が得られた(46.6 mg, 82%)。
化合物6 (182 mg, 0.262 mmol)を塩化メチレン/バッファーpH 7溶液=9/1 (6.55 mL)に溶解させ、0 ℃に冷却した後DDQ (119 mg, 0.524 mmol)を加えて室温下で1時間半撹拌した。冷却後、反応混合物にバッファーpH 7を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル= 3/1)で精製すると目的物が得られた(109 mg, 72%)。
化合物7 (99.4 mg, 0.173 mmol)を塩化メチレン(3.46 mL)に溶解させ、デス-マーチンペルヨージナン(117 mg, 0.277 mmol)を加えて室温下で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物にジエチルエーテルを加えて希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の体積比が1/1の混合液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を集合して飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル= 10/1)で精製すると目的物が得られた(93.1 mg, 94%)。
化合物8 (16.0 mg, 0.0279 mmol)をTHF (0.47 mL)に溶解させ、2-メチル-2-ブテン(0.030 mL, 0.279 mmol)、tert-ブチルアルコール(0.47 mL)および亜塩素酸ナトリウム(6.3 mg, 0.0559 mmol)とリン酸二水素ナトリウム(16.6 mg, 0.140 mmol)の水溶液(0.47 mL)を加えて室温で3時間半撹拌した。冷却後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてこれを濃縮すると目的の化合物9を含む粗生成物が得られた。これをDMF (1.00 mL)に溶解させ、55%水素化ナトリウム(2.9 mg, 0.0670 mmol)およびベンジルブロミド(3.98 μL, 0.0335 mmol)を加えて室温で11時間半撹拌した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集合して水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてこれを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル= 4/1)で精製すると目的物が得られた(15.2 mg, 80%)。
化合物10 (52.1 mg, 0.0767 mmol)をTHF (2.5 mL)に溶解させ、0 ℃に冷却した後、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム/ THF溶液(1.0 M, 0.30 mL, 0.300 mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてこれを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル= 1/2)で精製すると目的物が得られた(21.0 mg, 61%)。
化合物11 (21.0 mg, 0.0466 mmol)をDMF (1.2 mL)に懸濁し、55%水素化ナトリウム (12.2 mg, 0.280 mmol)を加えて50 ℃で15分撹拌した。これにN-(2-クロロエチル)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン塩酸塩(30.5 mg, 0.154 mmol)を加えて50 ℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集合して無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア= 90/10/2)で精製し、RID-F-COOHを含む混合物(96.4 mg)を得た。混合物から析出した結晶(57.6 mg)を除いた後に残渣をトルエン共沸すると目的の化合物が得られた(22.1 mg, 77%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.37-7.28 (6H, m, Ar), 6.92-6.87 (2H, m, Ar), 4.71 (2H, s, 1-H), 4.53 (2H, s, Bn), 4.51 (2H, s, Bn), 3.81 (3H, s, OCH3).
化合物3:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ7.35-7.28 (6H, m, Ar), 6.91-6.88 (2H, m, Ar), 4.61 (1H, td, J = 6.25, 3.50 Hz, 1-H), 4.53 (2H, s, Bn), 4.50 (2H, s, Bn), 3.81 (3H, s, OCH3), 1.87-1.71 (3H, m, 2-H and OH), 0.92 (3H, t, J = 7.25 Hz, 3-H).
化合物4:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.94 (1H, s, Ar), 7.90-7.88 (1H, m, Ar), 7.57-7.55 (1H, m, Ar), 7.46-7.42 (1H, m, Ar), 7.32-7.28 (2H, m, Ar), 6.92-6.88 (2H, m, Ar), 4.57 (2H, s, Bn), 4.52 (2H, s, Bn), 3.82 (3H, s, OCH3), 3.01 (2H, q, J = 7.20 Hz, 2-H), 1.23 (3H, t,J = 7.20 Hz, 3-H).
化合物5:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ7.20-7.15 (3H, m, Ar), 7.10-7.06 (3H, m, Ar), 7.04-7.00 (2H, m, Ar) 6.90-6.84 (2H, m, Ar), 6.78-6.74 (2H, m, Ar), 6.68-6.64 (2H, m, Ar), 6.42-6.37 (2H, m, Ar), 4.37 (2H, s, Bn), 4.23 (2H, s, Bn), 3.77 (3H, s, OCH3), 2.48 (2H, q, J = 7.50 Hz, 3-H), 0.90 (3H, t, J = 7.50 Hz, 4-H).
化合物6:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ7.24-7.21 (2H, m, Ar), 7.15-7.12 (1H, m, Ar), 7.10-7.07 (4H, m, Ar), 7.03-7.01 (1H, m, Ar), 6.89-6.86 (2H, m, Ar), 6.82-6.79 (2H, m, Ar), 6.72-6.69 (2H, m, Ar), 6.47-6.44 (2H, m, Ar), 4.40 (2H, s, Bn), 4.31 (2H, s, Bn), 3.81 (3H, s, OCH3), 2.48 (2H, q, J = 7.50 Hz, 3-H), 1.00 (9H, s, TBS), 0.92 (3H, t, J = 7.50 Hz, 4-H), 0.89 (9H, s, TBS), 0.22 (6H, s, TBS), 0.06 (6H, s, TBS).
化合物7:
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.16-7.00 (6H, m, Ar), 6.82-6.80 (2H, m, Ar), 6.71-6.67 (2H, m, Ar), 6.48-6.45 (2H, m, Ar), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz, CH2O), 2.49 (2H, q, J = 7.3 Hz, 3-H), 0.99 (9H, s, TBS), 0.94-0.91 (12H, 4-H and TBS), 0.22 (6H, s, TBS), 0.09 (6H, s, TBS).
化合物8:
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.87 (1H, s, CHO), 7.62-7.60 (2H, m, Ar), 7.35-7.29 (2H, m, Ar), 7.11-7.08 (2H, m, Ar), 6.83-6.80 (2H, m, Ar), 6.71-6.68 (2H, m, Ar), 6.49-6.46 (2H, m, Ar), 2.54 (2H, q, J = 7.5 Hz, 3-H), 1.00 (9H, s, TBS), 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz, 4-H), 0.90 (9H, s, TBS), 0.23 (6H, s, TBS), 0.08 (6H, s, TBS).
化合物10:
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ7.87-7.87 (1H, m, Ar), 7.81-7.79 (1H, m, Ar), 7.44-7.33 (6H, m, Ar), 7.24-7.22 (1H, m, Ar), 7.18-7.15 (1H, m, Ar), 7.10-7.07 (2H, m, Ar), 6.82-6.79 (2H, m, Ar), 6.70-6.67 (2H, m, Ar), 6.48-6.45 (2H, m, Ar), 5.32 (2H, s, Bn), 2.52 (2H, q, J = 7.5 Hz, 3-H), 1.00 (9H, s, TBS), 0.93-0.90 (12H, m, 4-H and TBS), 0.22 (6H, s, TBS), 0.07 (6H, s, TBS).
化合物11:
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ7.88-7.87 (1H, m, Ar), 7.82-7.80 (1H, m, Ar), 7.43-7.33 (5H, m, Ar), 7.26-7.24 (1H, m, Ar), 7.21-7.18 (1H, m, Ar), 7.10-7.08 (2H, m, Ar), 6.81-6.79 (2H, m, Ar), 6.70-6.68 (2H, m, Ar), 6.46-6.43 (2H, m, Ar), 5.32 (2H, s, Bn), 2.51 (2H, q, J = 7.5 Hz, 3-H), 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz, 4-H).
RID−F−COOH:
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 11.59 (1H, br s, COOH), 7.90 (1H, s, Ar), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ar), 7.17-7.10 (3H, m, Ar), 7.06-7.04 (1H, m, Ar), 6.86-6.83 (2H, m, Ar), 6.76-6.74 (2H, m, Ar), 6.48-6.46 (2H, m, Ar), 4.31 (2H, t, J = 4.5 Hz, OCH2), 4.16 (2H, t, J = 4.5 Hz, OCH2), 3.37-3.33 (4H, m, NCH2), 3.23-3.21 (8H, m, azepinyl), 2.48 (2H, q, J = 7.2 Hz, 3-H), 1.88-1.83 (8H, m, azepinyl), 1.69-1.65 (8H, m, azepinyl), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz, 4-H).
RID−F−ペプチドの合成
配列番号1〜5に示すアミノ酸配列からなり、そのC末端がアミド化されたペプチドで修飾された、各種RID−F−COOH(RID−F−CONH−GLLE〔配列番号1〕−NH2、RID−F−CONH−GLLVY〔配列番号2〕−NH2、RID−F−CONH−GRRRRRRRR〔配列番号3〕−NH2、RID−F−CONH−GRRRRRR〔配列番号4〕−NH2、およびRID−F−CONH−GRRRR〔配列番号5〕−NH2)を製造した(図1〜5)。
プロテアソーム阻害活性実験
96wellマイクロプレートに測定用の緩衝液(50mMのTris−HCl〔pH7.5〕、40mMのKCl、5mMのMgCl2、0.5mMのATP、0.05mg/mlのBSA、および1mMのDTTを含む)を添加した。
・β1サブユニット(PGPH様活性)に対して
Z−Leu−Leu−Glu−MCA
・β2サブユニット(トリプシン様〔T−L〕活性)に対して
Boc−Leu−Arg−Arg−MCA
・β5サブユニット(キモトリプシン様〔CT−L〕活性)に対して
Suc−Leu−Leu−Val−Tyr−MCA
RID−F−CH 2 NH 2 の合成
RID−F−CH2NH2は、上記化合物8を出発原料とし、下記の反応スキームに従って製造した。
TBS:保護基であるtert−ブチルジメチルシラ二ル基、
TBAF:脱保護剤であるフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム。
化合物8(56.0 mg, 97.7 μmol)をメタノール(0.98 mL)に溶解し、O-ベンジルヒドロキシルアミン(13.2 mg, 0.107 mmol)を加え室温で18時間撹拌した。冷却後、反応混合物にブラインを加えて反応を停止し、反応混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製すると化合物а(51.5 mg, 77.8 %)が得られた。
化合物а(16.3 mg, 24.0 μmol)をTHF(0.6 mL)に溶解させ、0 ℃に降温し、テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M)(72.1 μL, 72.1 μmol)を加えた後、室温で30分撹拌した。冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製すると無色油状の化合物bが得られた(9.5 mg, 87.8%)。
化合物b(8.5 mg, 18.9 μmol)をDMF (0.4 mL)に溶解し、55%水素化ナトリウム(8.3 mg, 0.189 mmol)を加えて50 ℃で15分撹拌した。これにN-(2-クロロエチル)ヘキサヒドロ-1H-アゼピン塩酸塩(18.7 mg, 94.5 μmol)を加えて50 ℃で12時間撹拌した。冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集合して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=90/3/2)で精製すると化合物cが得られた(10.2 mg, 75%)。
化合物c(67.7 mg, 0.25 mmol)のTHF溶液(1.2 mL)を0 °Cに降温した後、水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液(1 M)(40.6 μL)を加えて、室温で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物に飽和ロッシェル塩水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集合して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=90/3/2)で精製すると目的の化合物であるRID−F−CH2NH2が得られた(6.4 mg, 80.0%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H, 5-H), 7.44-7.31 (m, 7H, Ar), 7.14-7.04 (m, 4H, Ar), 6.83-6.80 (m, 2H, Ar), 6.72-6.69 (m, 2H, Ar), 6.50-6.47 (m, 2H, Ar), 5.19 (s, 2H, Bn), 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H, 3-H), 1.01 (s, 9H, TBS), 0.95-0.92 (m, 12H, TBS and 4-H), 0.23 (s, 6H, TBS), 0.10 (s, 6H, TBS); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 154.4, 153.7, 149.2, 143.2, 140.1, 138.8, 137.5, 136.5, 136.1, 131.9, 131.7, 131.6, 130.5, 128.5, 128.4, 128.1, 127.9, 124.4, 119.5, 119.0, 76.3, 28.7, 25.7, 18.2, 14.6; HR MS: calcd for C42H56NO3SiNa (M + Na+) 678.3793, found 678.3815.
化合物b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H, 5-H), 7.43-7.30 (m, 7H, Ar), 7.15-7.05 (m, 4H, Ar), 6.82-6.78 (m, 2H, Ar), 6.73-6.70 (m, 2H, Ar), 6.47-6.44 (m, 2H, Ar), 5.19 (s, 2H, Bn), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H, 3-H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H, 4-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 154.4, 153.5, 149.4, 143.1, 140.3, 138.3, 137.5, 136.1, 135.6, 132.1, 131.72, 131.67, 130.7, 128.42, 128.38, 128.2, 128.0, 124.6, 115.0, 114.4, 76.3, 28.8, 13.6.
化合物c:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.24 (m, 9H, Ar), 7.12-6.87 (m, 2H, Ar), 6.73-6.73 (m, 2H, Ar), 6.57-6.55 (m, 2H, Ar), 4.54 (s, 2H, Bn), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H, OCH2), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H, NCH2), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2), 2.80-2.69 (m, 8H, azepinyl 2-H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H, 3-H), 1.67-1.59 (m, 16H, azepinyl 3-H and 4-H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H, 4-H).
RID−F−CH 2 NH 2 :
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23-7.05 (m, 8H, Ar), 6.89-6.75 (m, 6H, Ar), 6.52 (m, 2H, Ar), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H, OCH2), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H, OCH2), 3.70 (s, 2H, 5-H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H, NCH2), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H, NCH2), 2.80 (q, azepinyl 2-H), 2.73 (q, azepinyl 2-H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H, 3-H), 1.68-1.56 (m, 16H, azepinyl 3-H and 4-H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H, 4-H); HR MS: calcd for C39H54N3O2 (M + H+) 596.4211, found 596.4207.
ペプチドーRID−Fの合成
配列番号54、103、および104に示すアミノ酸配列からなり、そのC末端がアセチル化されたペプチドで修飾された、各種RID−F(Ac−LLEG〔配列番号103〕−CONHCH2−RID−F、Ac−LLVYG〔配列番号104〕−CONHCH2−RID−F、およびAc−RRRRRRRRG〔配列番号54〕−CONHCH2−RID−F;RRRRRRRRGはR8Gともいう。)を製造した(図7)。
MTTアッセイ
RID−Fペプチド付加体の細胞作用を測定するためにHeLa細胞を用いてMTTアッセイを行った。HeLa細胞は、10%fetal bovine serum、ペニシリンーストレプトマイシン混合溶液(100unit/ml)(ナカライテスク(株))入りのRPMI1640培地にて培養した。最初に、96WellプレートへHeLa細胞を5000cells/well播種し、24時間インキュベートしプレート底面に定着させた。
Proteasome Glo TM アッセイ
上記のMTTアッセイによって細胞に対して作用を示すことが明らかとなった、細胞膜透過配列を含むペプチド付加RID−F化合物(R8G−RID−F)の細胞内プロテアソームの活性部位別の阻害活性を、Proteasome−GloTMCell−based assay(プロメガ(株))を用いて評価した。
Claims (15)
- 下記一般式(A)
R8はカルボキシ基またはアミノメチル基を示す。
nは0以上の整数を示す。
zは2または3を示す。
で表されるタモキシフェン化合物。 - R8がカルボキシ基である、請求項1に記載のタモキシフェン化合物。
- R8がアミノメチル基である、請求項1に記載のタモキシフェン化合物。
- 請求項2に記載のタモキシフェン化合物の製造方法であって、下記一般式(B)
[式中、R4はカルボキシル基の保護基である。
zは、請求項1において定義されるzと同じである。
で表される化合物と、下記一般式(5)
[式中、R1、R2、およびnは、請求項1において定義されるR1、R2、およびnとそれぞれ同じである。
R5はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む、製造方法。 - 請求項3に記載のタモキシフェン化合物の製造方法であって、下記一般式(C)
R9は水酸基の保護基である。
で表される化合物またはその塩を、還元する工程を含む、製造方法。 - 請求項1〜3の何れかに記載のタモキシフェン化合物と、
19S調節因子に認識され、且つ、4個〜10個のアミノ酸残基からなるペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドとがアミド結合した、
複合体。 - 前記ペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドが、20Sプロテアソームを構成するβ1サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、請求項6に記載の複合体。
- 前記ペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドが、20Sプロテアソームを構成するβ2サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、請求項6に記載の複合体。
- 前記ペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドが、20Sプロテアソームを構成するβ5サブユニットの活性に対する基質として認識されるアミノ酸配列を含むものである、請求項6に記載の複合体。
- 前記ペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドが、配列番号1〜102のいずれかに示すアミノ酸配列を含むものである、請求項6〜9の何れかに記載の複合体。
- 請求項2に記載のタモキシフェン化合物と、
配列番号1〜51に記載のペプチド、またはその末端が修飾されたペプチドとがアミド結合した、請求項6〜10の何れかに記載の複合体。 - 請求項3に記載のタモキシフェン化合物と、
配列番号52〜102に記載のペプチド、またはその末端が修飾されるペプチドとがアミド結合した、請求項6〜10の何れかに記載の複合体。 - 請求項6〜12の何れかに記載する複合体を製造する方法であって、下記一般式(A)
で表されるタモキシフェン化合物またはその塩と、19S調節因子に認識され、且つ、4個〜10個のアミノ酸残基からなるペプチド、またはその末端が修飾されるペプチドとを、脱水縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、製造方法。 - 請求項6〜12の何れかに記載する複合体を含むプロテアソーム阻害剤。
- 請求項14に記載のプロテアソーム阻害剤と、薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
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