JP2016222639A - Stable limaprost alfadex tablet - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リマプロストアルファデックスを含む打錠障害が少なく良好な崩壊性と湿度に対する安定性を示す錠剤に関する。 The present invention relates to a tablet comprising limaprost alfadex, which exhibits good disintegration and humidity stability with little tableting trouble.
リマプロスト アルファデクスは末梢循環障害の予防および／または治療剤として有用であり、特に慢性疾患である閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に大変有用な薬剤である。リマプロスト アルファデクスは、プロスタグランジンＥ１誘導体であって、末梢血流を増加させたり、血小板凝集抑制作用があることから、閉塞性血栓血管炎に伴う潰瘍、疼痛および冷感などの虚血性諸症状を改善したり、後天性腰部脊柱管狭窄症に伴う下肢疼痛や下肢しびれなどの自覚症状および歩行能力を改善するのに用いられている。 Limaprost alphadex is useful as a preventive and / or therapeutic agent for peripheral circulatory disorders, and is a particularly useful drug for improving symptoms such as obstructive thromboangitis and lumbar spinal stenosis, which are chronic diseases. Limaprost alphadex is a prostaglandin E1 derivative that increases peripheral blood flow and suppresses platelet aggregation, thus causing ischemic symptoms such as ulcers, pain and coldness associated with obstructive thromboangiitis It is used to improve subjective symptoms such as lower limb pain and numbness associated with acquired lumbar spinal stenosis and walking ability.
リマプロスト アルファデクス錠は、吸湿性を有しており、水分を吸収して有効成分（リマプロスト）が非常に分解しやすいため、通常は、ＰＴＰ包装のうえ、シリカゲルやゼオライトなどの乾燥剤とともに、アルミ袋に装填されており、外部からの湿度の影響を回避する為の密封包装形態としている。 Limaprost Alphadex tablets are hygroscopic and absorb water and the active ingredient (Limaprost) is very easy to decompose. Therefore, it is usually packed with PTP packaging and desiccant such as silica gel and zeolite together with aluminum. It is loaded in a bag and has a sealed packaging form to avoid the influence of external humidity.
これまでにも、リマプロスト アルファデクス錠の安定性を高める試みとして、例えば、特許文献１には、リマプロストを含有する安定な錠剤として、（１）リマプロスト アルファデクス（リマプロストのα‐シクロデキストリン包接体）およびグルカン類を含有する凍結乾燥品、ならびに（２）賦形剤を含有し、さらにグルカン類を含有してもよく、医薬組成物を１００質量％としてグルカン類の含有率が１乃至１５質量％であり、水分活性値が２５℃において０．２以下である、安定であり、かつ付着性を軽減された経口投与用医薬組成物が記載されている。 To date, as an attempt to increase the stability of limaprost alphadex tablets, for example, Patent Document 1 discloses (1) limaprost alphadex (alpha-cyclodextrin inclusion complex of limaprost as a stable tablet containing limaprost. ) And a lyophilized product containing glucans, and (2) containing excipients and further containing glucans. The content of glucans is 1 to 15 masses based on 100% by mass of the pharmaceutical composition. %, A water activity value of 0.2 or less at 25 ° C., and a stable pharmaceutical composition for oral administration with reduced adhesion is described.
また、特許文献２には、（１）リマプロスト アルファデクス（リマプロストのα‐シクロデキストリン包接体）、グルカン類及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥品、ならびに（２）賦形剤を含有し、さらにグルカン類及びβ‐シクロデキストリンを含有してもよく、医薬組成物を１００質量％としてグルカン類の含有率が０．０１６５乃至２．５質量％であり、β‐シクロデキストリンの含有率が３０乃至９９質量％であり、安定化された経口投与用医薬組成物が記載されている。 Further, Patent Document 2 contains (1) Limaprost Alphadex (α-cyclodextrin inclusion complex of Limaprost), a lyophilized product containing glucans and β-cyclodextrin, and (2) an excipient. Furthermore, it may contain glucans and β-cyclodextrin, the content of glucans is 0.0165 to 2.5% by mass with 100% by mass of the pharmaceutical composition, and the content of β-cyclodextrin is 30-99% by weight and stabilized pharmaceutical compositions for oral administration are described.
しかしながら、これらのいずれの特許文献にも、１重量％未満のグルカン類を含有するリマプロスト アルファデクス錠については、記載も示唆もされていない。 However, none of these patent documents describes or suggests limaprost alphadex tablets containing less than 1% by weight of glucans.
医療現場では、誤飲、誤用防止等患者の利便性を高めるため、種々の製剤を一回の服用分ごとにポリエチレンラミネートグラシン紙等で一包化等を行うことが多く、ＰＴＰ包装から取り出した無包装状態でも、少なくとも数日から３０日間程度安定な製剤が望まれている。 In medical practice, in order to improve patient convenience such as prevention of accidental ingestion and misuse, various preparations are often packaged with polyethylene laminated glassine paper etc. for each dose and taken out from PTP packaging There is a demand for a preparation that is stable for at least several days to 30 days even in an unwrapped state.
本発明は、リマプロストアルファデックス錠の不純物生成を抑制し、打錠障害なく製造でき、良好な崩壊性を有するための新たな手段を提供することを目的とする。 It is an object of the present invention to provide a new means for suppressing the generation of impurities in limaprost alphadex tablets, capable of producing without tableting troubles, and having good disintegration properties.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、驚くべきことに、グルカン類を１重量％未満にすることで、リマプロストの安定性が担保され、打錠障害なく製造でき、良好な崩壊性を有することを見出し、本発明を完成した。 The inventors of the present invention made extensive studies to solve the above-mentioned problems. Surprisingly, the stability of limaprost was ensured by making the glucan content less than 1% by weight, and it was possible to produce without tableting troubles. The present invention was completed.
すなわち、本発明は、具体的に以下の錠剤に関する。
＜１＞リマプロスト アルファデクスを含有する錠剤であって、錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類を含有した錠剤。
＜２＞錠剤全体を１００重量％として、３０重量％未満のβ‐シクロデキストリンを含有してもよい前記＜１＞記載の錠剤。
＜３＞少なくともリマプロスト アルファデクス及び錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類からなる凍結乾燥体を含有する前記＜１＞記載の錠剤。
＜４＞凍結乾燥体中にさらにβ‐シクロデキストリンを含有してもよい前記＜３＞記載の錠剤。
＜５＞錠剤全体を１００重量％として、凍結乾燥体中のグルカン類及びβ‐シクロデキストリンが、共に１重量％未満である前記＜４＞記載の錠剤。
＜６＞リマプロスト アルファデクス、錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類、及びβ‐シクロデキストリンからなる凍結乾燥体と、さらにβ‐シクロデキストリンを含有してもよい錠剤。
＜７＞錠剤全体を１００重量％として、β‐シクロデキストリンが３０重量％未満である前記＜６＞記載の錠剤。That is, the present invention specifically relates to the following tablets.
<1> A tablet containing Limaprost Alphadex, wherein the whole tablet is 100% by weight and contains less than 1% by weight of glucan.
<2> The tablet according to <1>, wherein the whole tablet may be 100% by weight and may contain less than 30% by weight of β-cyclodextrin.
<3> The tablet according to the above <1>, which contains a lyophilized product comprising at least limaprost alphadex and 100% by weight of the whole tablet and comprising less than 1% by weight of glucans.
<4> The tablet according to <3>, wherein the freeze-dried product may further contain β-cyclodextrin.
<5> The tablet according to <4>, wherein the total amount of glucan and β-cyclodextrin in the lyophilized body is less than 1% by weight, with the whole tablet being 100% by weight.
<6> Limaprost Alphadex, a freeze-dried product comprising less than 1% by weight of glucan and 100% by weight of the whole tablet, and β-cyclodextrin, and a tablet that may further contain β-cyclodextrin.
<7> The tablet according to <6>, wherein the whole tablet is 100% by weight and β-cyclodextrin is less than 30% by weight.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、簡便な操作で実施可能であり、リマプロストアルファデックス錠の不純物生成を抑制し、打錠障害なく製造でき、良好な崩壊性を有するための新たな手段を提供することができる。 According to the present invention, the conventional problems can be solved, the object can be achieved, the operation can be carried out by a simple operation, the production of impurities of Rimaprost Alphadex tablets can be suppressed, and the tablet can be produced without any obstruction. It is possible to provide a new means for having good disintegration property.
リマプロスト アルファデクス（（２Ｅ）‐７‐｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）‐３‐Ｈｙｄｒｏｘｙ‐２‐［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）‐３‐ｈｙｄｒｏｘｙ‐５‐ｍｅｔｈｙｌｎｏｎ‐１‐ｅｎ‐１‐ｙｌ］‐５‐ｏｘｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ｝‐ｈｅｐｔ‐２‐ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ−α‐ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）は、以下の化学式により表される化合物である。この化合物は公知であり、公知の方法、例えば特開昭５５−１００３６０に記載された方法等によって製造することができる。
本発明において、グルカン類は、グルカンまたはグルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものをいう。本発明において、グルカン類としては、デキストラン（例えば、デキストラン、デキストラン４０、デキストラン７０等）、デキストリンが挙げられるが、リマプロストの安定化の点でデキストランが好ましい。
グルカン類の配合方法としては、単純に混合してもよいし、例えば、リマプロスト アルファデクス、β‐シクロデキストリン、及びグルカン類を溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って凍結乾燥体を製造することで配合することもできる。グルカン類を配合した場合、配合されるグルカン類の量は微量でよく、錠剤全体を１００重量％として、１重量％未満が好ましく、０．１重量％未満がより好ましい。また、錠剤中にデキストランを配合する場合、リマプロスト アルファデクスとデキストランの配合比率は、リマプロスト アルファデクス：デキストラン＝１：１〜１：８が好ましく、リマプロスト アルファデクス：デキストラン＝１：５〜１：７より好ましい。In the present invention, glucan refers to glucan or a product obtained by treating glucan with a chemical or enzymatic method. In the present invention, examples of the glucan include dextran (for example, dextran, dextran 40, dextran 70, etc.) and dextrin, and dextran is preferable in terms of stabilization of limaprost.
As a blending method of glucans, they may be simply mixed. For example, limaprost alphadex, β-cyclodextrin, and glucans are used in a solvent (for example, water, an organic solvent (for example, ethanol, acetone, etc.)). It can also mix | blend by melt | dissolving and manufacturing a lyophilized body according to a conventional method. When glucans are blended, the amount of the glucans blended may be small, preferably less than 1% by weight, more preferably less than 0.1% by weight, with the whole tablet as 100% by weight. Moreover, when mix | blending dextran in a tablet, the mixing ratio of a limaprost alphadex and a dextran has preferable limaprost alphadex: dextran = 1: 1-1: 8, and a limaprost alphadex: dextran = 1: 5-1: 7. More preferred.
本発明において、β‐シクロデキストリンは、当技術分野で用いられているものであれば何でもよい。 In the present invention, β-cyclodextrin may be anything as long as it is used in the art.
β‐シクロデキストリンの配合方法は、リマプロスト アルファデクスとβ‐シクロデキストリンを公知の方法で混合してもよい。本発明においては、β‐シクロデキストリンを混合する際、溶媒などは添加せず、溶媒非存在下でβ‐シクロデキストリンを混合添加すればよい。また、β‐シクロデキストリンの配合方法は、リマプロスト アルファデクス及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体とした後で粉砕して用いてもよい。リマプロスト アルファデクス及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体は、例えばリマプロスト アルファデクスとβ−シクロデキストリンを溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って製造することができる。また、β‐シクロデキストリンの配合方法は、リマプロスト アルファデクス及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体に、さらにβ‐シクロデキストリンを混合添加してもよく、例えば、上記の方法で製造した凍結乾燥体を粉砕した後、さらにβ‐シクロデキストリンを混合すればよい。 As a blending method of β-cyclodextrin, limaprost alphadex and β-cyclodextrin may be mixed by a known method. In the present invention, when β-cyclodextrin is mixed, a solvent or the like is not added, and β-cyclodextrin may be mixed and added in the absence of a solvent. In addition, the blending method of β-cyclodextrin may be used after pulverization after preparing a lyophilized product containing limaprost alphadex and β-cyclodextrin. A lyophilized product containing Limaprost alphadex and β-cyclodextrin is prepared by, for example, dissolving Limaprost alphadex and β-cyclodextrin in a solvent (for example, water, an organic solvent (eg, ethanol, acetone, etc.), etc.) Can be manufactured. In addition, β-cyclodextrin may be blended by adding β-cyclodextrin to the lyophilized product containing Limaprost Alphadex and β-cyclodextrin. For example, the freeze-dried product produced by the above method may be used. After pulverizing the body, β-cyclodextrin may be further mixed.
リマプロスト アルファデクス及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体とした後で粉砕し、さらにβ‐シクロデキストリンを混合添加する場合には、凍結乾燥体を製造するのに用いられるβ‐シクロデキストリンは微量でよく、錠剤全体を１００重量％として、１重量％未満が好ましく、０．１重量％未満がより好ましい。一方、混合添加するβ−シクロデキストリンは、錠剤全体を１００重量％として、２９重量％未満が好ましい。 When lyophilized containing Limaprost Alphadex and β-cyclodextrin and then pulverized and mixed with β-cyclodextrin, the amount of β-cyclodextrin used to produce the lyophilized product is very small. The total tablet may be 100% by weight, preferably less than 1% by weight, and more preferably less than 0.1% by weight. On the other hand, the β-cyclodextrin to be mixed and added is preferably less than 29% by weight based on 100% by weight of the whole tablet.
配合されるβ‐シクロデキストリンの量は、錠剤全体を１００重量％として、３０重量％未満が好ましい。ここで、β‐シクロデキストリンの量は、凍結乾燥体製造時に添加するβ‐シクロデキストリンと、混合添加するβ−シクロデキストリンの合計量、すなわち、錠剤全体に含有されるβ−シクロデキストリンの総量をいう。 The amount of β-cyclodextrin to be blended is preferably less than 30% by weight based on 100% by weight of the whole tablet. Here, the amount of β-cyclodextrin is the total amount of β-cyclodextrin added at the time of lyophilized product production and β-cyclodextrin to be mixed and added, that is, the total amount of β-cyclodextrin contained in the whole tablet. Say.
本発明においては、当技術分野で既知の任意の添加剤を含んでもよい。当該添加剤としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、着色剤、隠蔽剤、静電気防止剤、等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。 Any additive known in the art may be included in the present invention. As the additive, for example, an excipient, a lubricant, a disintegrant, a fluidizing agent, a binder, a colorant, a masking agent, an antistatic agent, etc., may be used by appropriately blending one or more kinds. Can do.
賦形剤としては、例えば、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、ショ糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose (lactose hydrate, spray-dried lactose, fluidized bed granulated lactose, isomerized lactose, reduced lactose, etc.), sucrose, D-mannitol, corn starch and the like. Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, talc, hydrous silicon dioxide and the like. Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, and the like, and one or two or more of these may be used as appropriate. Examples of the colorant include titanium oxide, food yellow No. 5, food blue No. 2, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and the like. Examples of the masking agent include titanium oxide. Examples of the antistatic agent include talc and titanium oxide.
本発明において錠剤は、素錠でもコーティング錠でもよく、口腔内崩壊錠であってもよい。 In the present invention, the tablet may be an uncoated tablet, a coated tablet, or an orally disintegrating tablet.
本発明の錠剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、リマプロスト、リマプロスト アルファデクス、もしくはリマプロストを含有する凍結乾燥体を粉砕したものおよび添加剤を含有する混合末を調製し、それをロータリー式打錠機等によって直接打錠法にて錠剤化することもできる。また滑沢剤は、内部滑沢法、もしくは外部滑沢法によって混合することもできる。 The tablet of the present invention can be produced by a known method. For example, a pulverized lyophilized product containing limaprost, limaprost alphadex, or limaprost and a mixed powder containing additives are prepared, and tableted by direct compression using a rotary tableting machine or the like. You can also. Further, the lubricant can be mixed by an internal lubrication method or an external lubrication method.
本発明の錠剤は、打錠前もしくは打錠後に乾燥させてもよい。錠剤を乾燥する方法として好ましくは熱風乾燥、減圧乾燥または加熱減圧乾燥である。 The tablet of the present invention may be dried before tableting or after tableting. The method for drying the tablet is preferably hot-air drying, reduced-pressure drying, or heating under reduced pressure.
本発明の錠剤は、末梢循環障害、例えば閉塞性血栓血管炎または腰部脊柱管狭窄症等の治療に有用である。 The tablet of the present invention is useful for the treatment of peripheral circulatory disorders such as obstructive thromboangiitis or lumbar spinal stenosis.
以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and the like. However, the present invention is not limited to the following examples.
精製水６２．７９ｇにリマプロスト アルファデクスを１．６７ｇ、デキストラン４０を１１．６７ｇ及びβ‐シクロデキストリンを１．６７ｇ加えて溶解した。この液を金属のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、パワーミルＰ‐４Ｓ（５００μ目開き）で粉砕し、凍結乾燥体粉末を得た。
上記の凍結乾燥体粉末１．５０１ｇに乳糖水和物を６７．３ｇ、β‐シクロデキストリンを３７ｇ、カルメロースを２０ｇ、軽質無水ケイ酸を０．２ｇ、ステアリン酸１ｇを混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧６００〜１０００ｋｇ／ｃｍ２で打錠（１錠１３０ｍｇ、７ｍｍφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤を得た。To 67.79 g of purified water, 1.67 g of Limaprost alphadex, 11.67 g of dextran 40 and 1.67 g of β-cyclodextrin were added and dissolved. This solution was transferred to a metal tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, it was pulverized with a power mill P-4S (500 μ mesh) to obtain a lyophilized powder.
Lactose hydrate 67.3 g, β-cyclodextrin 37 g, carmellose 20 g, light anhydrous silicic acid 0.2 g and stearic acid 1 g are mixed with the above freeze-dried powder 1.501 g, rotary tableting Tablets containing 5 μg of limaprost per tablet were obtained by tableting (1 tablet 130 mg, 7 mmφ) at a tableting pressure of 600 to 1000 kg / cm 2 using a machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
精製水６２．７９ｇにリマプロスト アルファデクスを１．６７ｇ、デキストラン４０を１１．６７ｇ及びβ‐シクロデキストリンを１．６７ｇ加えて溶解した。この液を金属のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、パワーミルＰ‐４Ｓ（５００μ目開き）で粉砕し，凍結乾燥体粉末を得た。
上記の凍結乾燥体粉末１．５０１ｇに乳糖水和物を８０．８ｇ，β‐シクロデキストリンを３７ｇ、カルメロースを６．５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．２ｇ、ステアリン酸４ｇを混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧６００〜１０００ｋｇ／ｃｍ２で打錠（１錠１３０ｍｇ、７ｍｍφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤を得た。To 67.79 g of purified water, 1.67 g of Limaprost alphadex, 11.67 g of dextran 40 and 1.67 g of β-cyclodextrin were added and dissolved. This solution was transferred to a metal tray and freeze-dried according to a conventional method. After freeze-drying, it was pulverized with a power mill P-4S (500 μ mesh) to obtain a freeze-dried powder.
Lactose hydrate 80.8 g, β-cyclodextrin 37 g, carmellose 6.5 g, light anhydrous silicic acid 0.2 g and stearic acid 4 g are mixed with the above lyophilized powder 1.501 g, rotary type Using a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting (1 tablet 130 mg, 7 mmφ) was performed at a tableting pressure of 600 to 1000 kg / cm 2 to obtain tablets containing 5 μg of limaprost per tablet. .
（比較例１）
精製水６２．７９ｇにリマプロスト アルファデクスを１．６７ｇ，デキストラン４０を１１．６７ｇ及びβ‐シクロデキストリンを１．６７ｇ加えて溶解した。この液を金属のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、パワーミルＰ‐４Ｓ（５００μ目開き）で粉砕し、凍結乾燥体粉末を得た。
上記の凍結乾燥体粉末１．５０１ｇに乳糖水和物を４７．８ｇ、デキストリンを１９．５ｇ、β‐シクロデキストリンを３７ｇ、カルメロースを２０ｇ、軽質無水ケイ酸を０．２ｇ、ステアリン酸４ｇを混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧６００〜１０００ｋｇ／ｃｍ２で打錠（１錠１３０ｍｇ、７ｍｍφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤を得た。(Comparative Example 1)
1.67 g of Limaprost Alphadex, 11.67 g of dextran 40 and 1.67 g of β-cyclodextrin were added to 62.79 g of purified water and dissolved. This solution was transferred to a metal tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, it was pulverized with a power mill P-4S (500 μ mesh) to obtain a lyophilized powder.
Lactose hydrate 47.8g, dextrin 19.5g, β-cyclodextrin 37g, carmellose 20g, light anhydrous silicic acid 0.2g and stearic acid 4g are mixed with the above lyophilized powder 1.501g Then, using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting is performed at a tableting pressure of 600 to 1000 kg / cm 2 (1 tablet 130 mg, 7 mmφ), thereby containing 5 μg of limaprost per tablet. Tablets were obtained.
（試験例１）
崩壊時間：試験液に水を用いて、第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて実施した。
硬度：自動硬度計（シュロイニゲル錠剤硬度計：８Ｍ型，フロイント産業（株））を用いて測定した。(Test Example 1)
Disintegration time: It was carried out according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia disintegration test method using water as a test solution.
Hardness: Measured using an automatic hardness meter (Schleunigel tablet hardness meter: 8M type, Freund Sangyo Co., Ltd.).
実施例１、２及び比較例１で得られた錠剤物性を比較すると（表３）、実施例１、２では良好な硬度、崩壊性が得られたのに対し、比較例１では、崩壊時間が実施例１の２倍以上長くなることが認められた。 When the tablet physical properties obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were compared (Table 3), good hardness and disintegration were obtained in Examples 1 and 2, whereas in Comparative Example 1, the disintegration time was obtained. However, it was observed that the length was longer than that of Example 1.
（試験例２）
実施例１、２で得られた錠剤を、各々ガラス瓶に詰め、開放系にて２５℃、相対湿度７５％ＲＨに保管した。経時的にサンプリングを行い、リマプロストの分解生成物（１１‐デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。
＜分解生成物の測定方法＞
試料溶液は調製後、速やかに行う。本品１０錠をとり、水５ｍＬを加えて振り混ぜ（１０分間、振とう機使用）、錠剤を崩壊させる。次にエタノール（９５）５ｍＬを正確に加え、よく振り混ぜた後、遠心分離し、上澄液を孔径０．４５０μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、希エタノールを加えて、正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１００μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。(Test Example 2)
The tablets obtained in Examples 1 and 2 were each packed in a glass bottle and stored in an open system at 25 ° C. and a relative humidity of 75% RH. Sampling was performed over time, and the production rate of the degradation product (11-deoxy form) of limaprost was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
<Measurement method of decomposition product>
The sample solution is prepared immediately after preparation. Take 10 tablets of this product, add 5 mL of water and shake (use a shaker for 10 minutes) to disintegrate the tablets. Next, 5 mL of ethanol (95) is added accurately, shaken well, then centrifuged, and the supernatant is filtered through a membrane filter having a pore size of 0.450 μm or less. Remove 3 mL of the first filtrate and use the next filtrate as the sample solution. Weigh exactly 1 mL of this solution and add dilute ethanol to make exactly 100 mL, which is used as a standard solution. 100 μL each of sample solution and standard solution are accurately taken and tested by liquid chromatography under the following conditions. The peak area of each solution is measured by the automatic integration method.
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラ フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液／液体クロマトグラフィー用 アセトニトリル／液体クロマトグラフィー用２‐プロパノール混液（９：５： ２）
流量：リマプロストの保持時間が約１２分となるように調整する。
面積測定範囲：試料溶液注入後からリマプロストの保持時間の約３倍の範囲
システム適合性
検出の確認：標準溶液２ｍＬを正確に量り、希エタノールを加えて正確に２０ｍＬと する。この液１００μＬから得たリマプロストのピーク面積が標準溶液のリマ プロストのピーク面積の７〜１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液１００μＬにつき、上記の条件で操作するとき、リマプロ ストのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ３０００段以上、 ２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１００μＬにつき、上記の条件で、試験を６回繰り返すとき、リマプロストのピーク面積の相対標準偏差は３．０％以下である。Test conditions Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 215 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 25 ° C. Mobile phase: 0.02 mol / L Potassium dihydrogen phosphate reagent / for liquid chromatography Acetonitrile / 2-propanol mixture for liquid chromatography (9: 5: 2)
Flow rate: Adjust so that the retention time of limaprost is about 12 minutes.
Area measurement range: Approximately 3 times the retention time of limaprost after injection of the sample solution System suitability Confirmation of detection: Weigh accurately 2 mL of the standard solution and add diluted ethanol to make exactly 20 mL. Confirm that the peak area of limaprost obtained from 100 μL of this solution is 7 to 13% of the peak area of limaprost in the standard solution.
System performance: When 100 μL of the standard solution is operated under the above conditions, the number of theoretical plates and the symmetry factor of the peak of limaprost are 3000 plates or more and 2.0 or less, respectively.
System reproducibility: When the test is repeated 6 times per 100 μL of the standard solution under the above conditions, the relative standard deviation of the peak area of limaprost is 3.0% or less.
結果
表４に示すとおり、１ヵ月間、高い湿度環境に保管しても、良好な安定性が得られた。Results As shown in Table 4, even when stored in a high humidity environment for one month, good stability was obtained.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015123279A JP2016222639A (en) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | Stable limaprost alfadex tablet |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015123279A JP2016222639A (en) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | Stable limaprost alfadex tablet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016222639A true JP2016222639A (en) | 2016-12-28 |
Family
ID=57747452
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2015123279A Pending JP2016222639A (en) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | Stable limaprost alfadex tablet |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2016222639A (en) |
-
2015
- 2015-06-03 JP JP2015123279A patent/JP2016222639A/en active Pending
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