JP3646310B1 - Pharmaceutical composition for oral administration - Google Patents
Pharmaceutical composition for oral administration Download PDFInfo
- Publication number
- JP3646310B1 JP3646310B1 JP2004233785A JP2004233785A JP3646310B1 JP 3646310 B1 JP3646310 B1 JP 3646310B1 JP 2004233785 A JP2004233785 A JP 2004233785A JP 2004233785 A JP2004233785 A JP 2004233785A JP 3646310 B1 JP3646310 B1 JP 3646310B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- limaprost
- tablet
- dextran
- oral administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 75
- OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N limaprost Chemical compound CCCC[C@H](C)C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(O)=O OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N 0.000 claims abstract description 101
- 229950009365 limaprost Drugs 0.000 claims abstract description 101
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims abstract description 64
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims abstract description 43
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 31
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 31
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 17
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 abstract description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 abstract description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 abstract description 6
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 78
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 64
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 45
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 35
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 35
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 22
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000310 Alpha glucan Polymers 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 3
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000000861 blow drying Methods 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025005 lumbar spinal stenosis Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-DJHAAKORSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-DJHAAKORSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 240000002943 Elettaria cardamomum Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000005300 cardamomo Nutrition 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L disodium 2-(3-hydroxy-5-sulfonato-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S([O-])(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S([O-])(=O)=O JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011086 glassine Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- AURWGUVCKQSRJX-UYCJUBBXSA-N prorenal Chemical compound CCCC[C@H](C)C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCC\C=C/C(O)=O.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO AURWGUVCKQSRJX-UYCJUBBXSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecanoic acid;hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】 効率的に製造可能であり、安定でかつ付着性を軽減したリマプロスト アルファデクスを含有する経口投与用医薬組成物を提供する。
【解決手段】 リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類（例えば、デキストリン、デキストランまたはプルラン等）および／または賦形剤（例えば、乳糖、トレハロース等）を添加することで、安定なリマプロスト アルファデクス錠を効率的に製造することができる。さらに、医薬組成物に含有される水分の中でも、特に自由水を低減させることで、医薬組成物に含有される水分によって有効成分が分解するのを回避することができる。
【選択図】 なし
PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pharmaceutical composition for oral administration containing limaprost alphadex which can be efficiently produced, is stable and has reduced adhesion.
SOLUTION: Limaprost alphadex and glucans are freeze-dried, and glucans (eg, dextrin, dextran, pullulan, etc.) and / or excipients (eg, lactose, trehalose, etc.) are added to stabilize Limaprost Alphadex tablets can be produced efficiently. Furthermore, it is possible to avoid the active ingredient from being decomposed by the water contained in the pharmaceutical composition by reducing the free water among the water contained in the pharmaceutical composition.
[Selection figure] None
Description
本発明は、リマプロスト アルファデクスとグルカン類を含有してなる安定性を有し、かつ付着性を軽減した経口投与用医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration having stability and reduced adhesion, comprising limaprost alphadex and glucan.
リマプロスト アルファデクスは末梢循環障害の予防および／または治療剤として有用であり、特に慢性疾患である閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に大変有用な薬剤である。リマプロスト アルファデクスは錠剤（リマプロスト アルファデクス錠）として販売されている。しかし、リマプロスト アルファデクス錠は吸湿性を有しており、水分を吸収して有効成分（リマプロスト）が分解しやすいため、現行のリマプロスト アルファデクス錠はＰＴＰ包装のうえアルミ袋に装填されており、湿度の影響を回避する密封包装形態である。 Limaprost alphadex is useful as a preventive and / or therapeutic agent for peripheral circulatory disorders, and is a particularly useful drug for improving symptoms such as obstructive thromboangitis and lumbar spinal stenosis, which are chronic diseases. Limaprost alfadex is sold as a tablet (Limaprost alfadex tablet). However, Limaprost Alphadex Tablets is hygroscopic and absorbs moisture, and the active ingredient (Limaprost) is easily decomposed. This is a sealed packaging configuration that avoids the influence of humidity.
一方、医療現場では、誤飲、誤用防止等患者の利便性を高めるため種々の製剤を一回の服用ごとにポリエチレンラミネートグラシン紙等で一包化等を行うことが多く、ＰＴＰ包装から取り出した無包装状態でも、少なくとも数日から３０日間程度安定な製剤が望まれている。これまでに、プロスタグランジンＥまたはその誘導体のシクロデキストリン包接化合物と多糖類とを凍結乾燥することで安定な注射用プロスタグランジン製剤が製造できることが報告されている（特許文献１および特許文献２参照）。製剤では凍結乾燥による製造法およびその製剤は注射用製剤を製造するのによく用いられる手法であるが、経口用製剤を製造する方法としては、凍結乾燥法は一般的ではなく、薬物を含む基剤などを全て凍結乾燥して経口用製剤を製造するのは非効率で経済的に不利であり、現実的ではない。 On the other hand, in the medical field, in order to improve patient convenience such as accidental ingestion and misuse prevention, various preparations are often packaged with polyethylene laminated glassine paper etc. for each dose and taken out from PTP packaging. There is a demand for a preparation that is stable for at least several days to 30 days even in an unwrapped state. So far, it has been reported that a stable prostaglandin preparation for injection can be produced by freeze-drying a cyclodextrin inclusion compound of prostaglandin E or its derivative and a polysaccharide (Patent Document 1 and Patent Document) 2). For pharmaceutical preparations, a lyophilized manufacturing method and the preparation is a technique often used for manufacturing an injectable preparation. However, as a method for manufacturing an oral preparation, the lyophilization method is not common, and a drug-containing group is used. It is inefficient and economically disadvantageous to produce an oral preparation by lyophilizing all the preparations and the like, which is not practical.
また、湿度に対して不安定な有効成分を含む医薬組成物は、水分透過性の低い包装において保存した場合でも、安定性が損なわれる場合がある。これは、水分透過性の低い包装は、外部の水分が包装内に透過されにくい一方で、医薬組成物の原料に含まれる水分や医薬組成物を製造する過程において混入する水分が包装外に放出されず、この医薬組成物内在性の水分によって有効成分が分解されてしまうことが一因であると考えられる。このような現象は、予測や予防が極めて困難であり、品質管理上大きな問題となる。 In addition, a pharmaceutical composition containing an active ingredient unstable to humidity may lose its stability even when stored in a package with low moisture permeability. This is because packaging with low moisture permeability makes it difficult for external moisture to permeate into the package, while moisture contained in the raw material of the pharmaceutical composition and moisture mixed in the process of producing the pharmaceutical composition are released outside the package. However, it is considered that one reason is that the active ingredient is decomposed by moisture inherent in the pharmaceutical composition. Such a phenomenon is extremely difficult to predict and prevent, and becomes a serious problem in quality control.
例えば、芳香剤として用いられる炭酸ガス発泡製剤は、製剤中のわずかな水分により炭酸ガスと水を出しながら分解し、発生した炭酸ガスにより、包材が膨らんだり、さらには破裂するなどの現象が起こる危険性がある。このような不具合をさけるために、炭酸ガス発泡製剤の水分中の自由水の量を規定すればよいことが開示されている（特許文献３参照。）。 For example, carbon dioxide foamed preparations used as fragrances are decomposed while giving out carbon dioxide gas and water due to slight moisture in the preparation, and the generated carbon dioxide gas causes the phenomenon that the packaging material swells or even ruptures. There is a risk of happening. In order to avoid such inconvenience, it is disclosed that the amount of free water in the water content of the carbon dioxide foam preparation may be defined (see Patent Document 3).
リマプロスト アルファデクスの安定かつ製剤作業効率に優れた医薬組成物が切望されていた。 There has been a strong demand for a pharmaceutical composition that is stable and excellent in formulation work efficiency of Limaprost Alphadex.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、必要最小限のリマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類を添加した化合物が、経済的かつ効率的に製剤化することが可能であり、さらに、安定性を担保した医薬組成物であることを見いだした。しかし、該医薬組成物はグルカン類を多量に含むため、付着性を有することが問題となった。そこで、リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類および任意の割合の賦形剤（例えば、乳糖、トレハロースまたはトウモロコシデンプン等）を加えることによって得られたものが、安定かつ製剤作業効率に優れ、かつ付着性を軽減した優れた医薬組成物であることを見いだした。しかし同時に、該医薬組成物を水分透過性の低い包装において保存した場合、医薬組成物の原料に含まれる水分や医薬組成物を製造する過程において混入する水分が包装外に放出されず、この医薬組成物内在性の水分によって有効成分が分解されてしまうことが判明した。そこで、本発明者らは、該経口用医薬組成物中の水分、とりわけ温度や湿度の影響で容易に移動や蒸発が起こる自由水の量を低減させた医薬品は、内在性の水分によって有効成分が分解されにくくなることを初めて見いだした。すなわち、リマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥し、さらにグルカン類および／または任意の割合の賦形剤を含有した医薬組成物であり、その水分活性値を０．２以下に制限したものは、ＰＴＰ包装のような水分を通しにくい密封包装を施し長期保存しても有効成分が水分によって分解されず、かつ無包装状態でも安定性を担保することを見いだし本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have lyophilized a minimum amount of limaprost alphadex and glucans, and a compound added with glucans can be formulated economically and efficiently. In addition, the present inventors have found that the pharmaceutical composition ensures stability. However, since the pharmaceutical composition contains a large amount of glucan, it has a problem of having adhesiveness. Therefore, the product obtained by freeze-drying Limaprost Alphadex and glucans, and further adding glucans and any proportion of excipients (such as lactose, trehalose or corn starch) is stable and has a high work efficiency. And an excellent pharmaceutical composition with reduced adhesion. However, at the same time, when the pharmaceutical composition is stored in a package with low moisture permeability, the moisture contained in the raw material of the pharmaceutical composition and the moisture mixed in the process of producing the pharmaceutical composition are not released outside the package, It was found that the active ingredient was decomposed by the moisture inherent in the composition. Therefore, the present inventors have determined that the drug in which the amount of free water that easily moves and evaporates due to the influence of temperature and humidity in the oral pharmaceutical composition is reduced by the endogenous moisture is an active ingredient. Found for the first time that is difficult to break down. That is, a pharmaceutical composition comprising freeze-dried limaprost alphadex and glucans and further containing glucans and / or an excipient in an arbitrary ratio, the water activity value of which is limited to 0.2 or less, The present invention has been completed by finding that the active ingredient is not decomposed by moisture even when stored for a long period of time, such as PTP packaging, which does not allow moisture to pass through, and that stability is ensured even in a non-packaging state.
すなわち、本発明は、
１ （１）リマプロスト アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品、ならびに（２）賦形剤を含有し、さらにグルカン類を含有してもよく、医薬組成物を１００質量％としてグルカン類の含有率が１乃至１５質量％であり、２５℃における水分活性値が０．２以下であり、安定で、かつ付着性の軽減された経口投与用医薬組成物。
２ 下記の１乃至３から選択される１以上の特性を有する請求項１記載の経口投与用医薬組成物：
１．医薬組成物を１００質量％として、賦形剤を８０乃至９８．５質量％含有する。
２．密封包装で、常温、常湿で３年間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△2−ＰＧＡ1の生成量が検出限界以上５％以下である。
３．素錠で、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において３０日間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△2−ＰＧＡ1の生成量が検出限界以上１０％以下である。
３ 密封包装剤である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
４ 錠剤である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
５ グルカン類が、デキストリン、デキストランおよびプルランから選択される１種以上である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
６ 賦形剤が、乳糖およびトウモロコシデンプンから選択される１種以上である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
７ 原薬および製剤基剤を混和した後の混和物全体の２５℃における水分活性値が０．４以下である原料を用いて製造された請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
８ 素錠を乾燥させることにより２５℃における水分活性値を０．２以下とした請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
９ リマプロストを約５乃至１０μｇ含有する医薬組成物を１００質量％として、デキストランを約０．５乃至１４質量％およびデキストリンを約１乃至１４．５質量％含有する請求項１乃至３のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
１０ 乳糖を約７５乃至９０質量％およびトウモロコシデンプンを約０．５乃至１０質量％含有する請求項９記載の経口投与用医薬組成物に関する。
That is, the present invention
1 (1) Limaprost freeze-dried product containing alphadex and glucans, and (2) containing excipients and further containing glucans, and containing glucans with a pharmaceutical composition of 100% by mass A pharmaceutical composition for oral administration having a rate of 1 to 15% by mass, a water activity value at 25 ° C. of 0.2 or less, stable and reduced adhesion.
2. The pharmaceutical composition for oral administration according to claim 1, which has one or more properties selected from 1 to 3 below:
1. The pharmaceutical composition is 100% by mass, and contains 80 to 98.5% by mass of excipients.
2. After being stored in sealed packaging at room temperature and humidity for 3 years, the amount of 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 which is a decomposition product of limaprost is not less than the detection limit and not more than 5%.
3. After being stored for 30 days under conditions of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 75%, the amount of 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 which is a decomposition product of limaprost is 10% above the detection limit. It is as follows.
3. The pharmaceutical composition for oral administration according to claim 1, which is a hermetically sealed package.
4. The pharmaceutical composition for oral administration according to claim 1, which is a tablet.
5. The pharmaceutical composition for oral administration according to claim 1, wherein the glucan is one or more selected from dextrin, dextran and pullulan.
6. The pharmaceutical composition for oral administration according to claim 1, wherein the excipient is at least one selected from lactose and corn starch.
7. The pharmaceutical composition for oral administration according to claim 1, which is produced using a raw material having a water activity value at 25 ° C of 0.4 or less of the whole mixture after mixing the drug substance and the preparation base.
8. The pharmaceutical composition for oral administration according to claim 1, wherein the water activity value at 25 ° C is 0.2 or less by drying the uncoated tablet.
9. A pharmaceutical composition containing about 5 to 10 μg of limaprost is taken as 100% by mass, about 0.5 to 14% by mass of dextran and about 1 to 14.5% by mass of dextrin. The pharmaceutical composition for oral administration as described.
10. The pharmaceutical composition for oral administration according to claim 9, comprising about 75 to 90% by mass of lactose and about 0.5 to 10% by mass of corn starch.
本明細書中、リマプロストとは、下記式、 In this specification, limaprost means the following formula:
で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸である。 The chemical name is (E) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(3S, 5S)-(E) -3-hydroxy-5-methyl- 1-nonenyl] -5-oxocyclopentyl] -2-heptanoic acid.
本明細書中、リマプロスト アルファデクスとは、下記式、 In this specification, Limaprost Alphadex is the following formula:
で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸 α−シクロデキストリン包接化合物（Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ．７４３９７−１２−９）である。この化合物は公知であり、公知の方法、例えば特開昭５５−１００３６０に記載された方法等によって製造することができる。 The chemical name is (E) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(3S, 5S)-(E) -3-hydroxy-5-methyl- 1-nonenyl] -5-oxocyclopentyl] -2-heptanoic acid α-cyclodextrin inclusion compound (Registry No. 74397-12-9). This compound is known and can be produced by a known method, for example, the method described in JP-A No. 55-100300.
本発明の医薬組成物中のリマプロストが分解すると、分解生成物として、下記式 When limaprost in the pharmaceutical composition of the present invention is decomposed, the decomposition product is represented by the following formula:
で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ２−ＰＧＡ１（以下、１１−デオキシ体と略す。）、または、下記式 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 (hereinafter abbreviated as 11-deoxy form), or the following formula
で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ2−８−イソ−ＰＧＥ1（以下、８−イソ体と略す。）等が生成される。分解生成物として生成するのは主に１１−デオキシ体であることが知られている。本発明の医薬組成物は大変安定であるため、加湿条件下においても、長期間、１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。具体的には、例えば温度２５℃、相対湿度７５％の加湿試験において、３０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。また、温度２５℃、相対湿度６０％の加湿試験においては、９０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -8-iso-PGE 1 (hereinafter abbreviated as 8-iso form) and the like are produced. It is known that the 11-deoxy form is mainly produced as a decomposition product. Since the pharmaceutical composition of the present invention is very stable, the amount of 11-deoxy derivative produced is not less than the detection limit and not more than about 10%, preferably not less than the detection limit and more preferably not more than about 8%, even under humid conditions. Can be suppressed above the detection limit and below about 5%. Specifically, for example, in a humidification test at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 75%, the production amount of 11-deoxy compound after storage for 30 days is about 10% or less, preferably about 8% or less. More preferably, it can be suppressed to not less than the detection limit and not more than about 5%. In addition, in a humidification test at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 60%, the amount of 11-deoxy compound produced after storage for 90 days is not less than the detection limit and not more than about 10%, preferably not less than the detection limit and not more than about 8%. Can be suppressed above the detection limit and below about 5%.
１１−デオキシ体の生成率は、例えば、組成物中の１１−デオキシ体の量をリマプロストと１１−デオキシ体、８−イソ体の総量に対する割合（質量比）で示すことができる。 The production rate of the 11-deoxy form can be represented, for example, by the ratio (mass ratio) of the 11-deoxy form in the composition to the total amount of limaprost, 11-deoxy form and 8-iso form.
１１−デオキシ体の生成率は、リマプロスト並びにリマプロストの分解生成物（８−イソ体、１１−デオキシ体）の定量を行い、リマプロストと分解生成物の和を１００として算出することができる。 The production rate of the 11-deoxy form can be calculated by quantifying limaprost and degradation products of the limaprost (8-iso form, 11-deoxy form), and taking the sum of the limaprost and the degradation product as 100.
リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等）を用いて測定することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフ法を用いることで、リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量を、同一の条件で、かつ同一のサンプルを用いて高感度で測定することができる。高速液体クロマトグラフ法は、公知の方法によって行われる。 The amount of limaprost, 11-deoxy isomer, and 8-iso isomer can be measured using a known analysis method (for example, high performance liquid chromatography, gas chromatography, thin layer chromatography, etc.). The measurement is preferably performed using a high performance liquid chromatographic method. By using the high performance liquid chromatographic method, the amount of limaprost, 11-deoxy form, and 8-iso form can be measured with high sensitivity under the same conditions and using the same sample. The high performance liquid chromatographic method is performed by a known method.
具体的には、以下の高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）の試験条件によって行われる。本法を用いることによって、リマプロストおよび分解生成物の量を測定し、リマプロストおよび分解生成物の比率を算出することが可能である。また、本法を用いることによって、１１−デオキシ体の量が、検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは検出限界以上約５％以下であるか否かを判断することができる。
ＨＰＬＣの試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）；
カラム：内径約５ｍｍ、長さ１０から２０ｃｍのステンレス管に３から５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する；
移動相：０．０２Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ４．３）／アセトニトリル／イソプロパノール混液（９：５：２）；
流量：リマプロストの保持時間が約１２分になるように調整する；
内部標準溶液：テストステロンのアセトニトリル溶液（１３→２００００）。
Specifically, the test is performed under the following high-performance liquid chromatography (HPLC) test conditions. By using this method, it is possible to measure the amount of limaprost and degradation products and calculate the ratio of limaprost and degradation products. Whether or not the amount of 11-deoxy form is not less than the detection limit and not more than about 10%, preferably not less than the detection limit and not more than about 8%, more preferably not less than the detection limit and not more than about 5% by using this method. Can be judged.
HPLC test conditions :
Detector: ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 215 nm);
Column: a stainless tube having an inner diameter of about 5 mm and a length of 10 to 20 cm is packed with 3 to 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography;
Mobile phase: 0.02 M potassium dihydrogen phosphate (pH 4.3) / acetonitrile / isopropanol mixture (9: 5: 2);
Flow rate: Adjust so that the retention time of limaprost is about 12 minutes;
Internal standard solution: A solution of testosterone in acetonitrile (13 → 20000).
前記したように、分解生成物の量は、高速液体クロマトグラフ法以外の公知の方法によっても測定することができ、また、高速液体クロマトグラフ法であっても、別の測定条件、別の算出法（例えば、外部標準法等）を用いて評価することができる。上記の高速液体クロマトグラフ法以外の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が１０％を超える量であっても、上記の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が検出限界以上約１０％以下であれば、その医薬組成物は本発明に包含される。さらに、１１−デオキシ体が実質測定できないものも本発明に包含される。 As described above, the amount of the decomposition product can be measured by a known method other than the high performance liquid chromatography method. Evaluation can be performed using a method (for example, an external standard method). Using a method other than the above high-performance liquid chromatographic method, even if the amount of 11-deoxy isomer produced exceeds 10%, the amount of 11-deoxy isomer produced exceeds the detection limit using the above method. If it is about 10% or less, the pharmaceutical composition is included in the present invention. Furthermore, the thing which cannot measure 11-deoxy body substantially is also included by this invention.
本明細書中、水分活性値とは医薬組成物中に含まれる全水分中の自由水（水分は結合水と自由水に分類される。医薬組成物の構成成分と強固に結合している結合水に対し、自由水は温度や湿度の影響で容易に移動や蒸発が起こる。）の割合を意味し、医薬組成物を入れた密閉容器内の水蒸気圧とその温度における純水の蒸気圧の比で定義される。２５℃における水分活性値は公知の方法を用いて容易に測定することができ、例えばアクアラブ（AQUA LAB；デカゴン社製；Cat.No.CX-3TE）等を用いて測定することができる。 In this specification, the water activity value is free water in all water contained in the pharmaceutical composition (water is classified into bound water and free water. Bonds that are tightly bound to the components of the pharmaceutical composition. Free water moves and evaporates easily under the influence of temperature and humidity), and the water vapor pressure in the sealed container containing the pharmaceutical composition and the vapor pressure of pure water at that temperature. Defined by ratio. The water activity value at 25 ° C. can be easily measured by using a known method, and for example, it can be measured using AQUA LAB (manufactured by Decagon; Cat. No. CX-3TE).
本発明の医薬組成物の好ましい水分活性値としては、２５℃における水分活性値を約０．２以下、好ましくは約０．１５以下、さらに好ましくは約０．１２以下に調整したものである。医薬組成物の水分活性値を約０．２以下に調整するには、例えば（１）水分含量の低い原料を用いるか、乾燥させた原料を用いて医薬組成物を製造するか、（２）素錠を２５℃において水分活性値を約０．２以下になるまで乾燥させればよい。 As a preferable water activity value of the pharmaceutical composition of the present invention, the water activity value at 25 ° C. is adjusted to about 0.2 or less, preferably about 0.15 or less, more preferably about 0.12 or less. In order to adjust the water activity value of the pharmaceutical composition to about 0.2 or less, for example, (1) use a raw material having a low water content, or produce a pharmaceutical composition using a dried raw material, or (2) The uncoated tablet may be dried at 25 ° C. until the water activity value is about 0.2 or less.
ここで原料とは、医薬組成物の構成成分を指し、原薬および製剤基剤等が含まれる。原薬とは医薬組成物中の有効成分を意味し、当然のことであるが、有効成分を含有する凍結乾燥品も含まれる。本明細書中、原薬とは、例えばリマプロスト、そのα−シクロデキストリン包接化合物またはそれらを含んでなる凍結乾燥品（例えば、リマプロスト アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品等）を意味する。製剤基剤とは、製剤を成型するのに必要な医薬組成物中の原薬以外の成分を意味する。本明細書中、製剤基剤としては、一般的に使用されるものであればなんでもよく、例えばグルカン類、賦形剤または添加剤等が挙げられる。２５℃における水分活性値約０．２以下の医薬組成物を製造するには、原薬および製剤基剤を混和した後の水分活性値が２５℃で約０．４以下であればよい。 Here, the raw material refers to a component of the pharmaceutical composition and includes a drug substance and a pharmaceutical base. The drug substance means an active ingredient in a pharmaceutical composition, and of course, lyophilized products containing the active ingredient are also included. In the present specification, the drug substance means, for example, limaprost, its α-cyclodextrin inclusion compound, or a lyophilized product containing them (for example, lyophilized product containing limaprost alphadex and glucans). . The formulation base means components other than the drug substance in the pharmaceutical composition necessary for molding the formulation. In the present specification, any formulation base may be used as long as it is generally used, and examples thereof include glucans, excipients or additives. In order to produce a pharmaceutical composition having a water activity value of about 0.2 or less at 25 ° C., the water activity value after mixing the drug substance and the formulation base should be about 0.4 or less at 25 ° C.
素錠とは、原料を打錠したものを指す。 An uncoated tablet refers to a tableted raw material.
原料および素錠を乾燥する方法としては、例えば気体送風乾燥、減圧乾燥または加熱減圧乾燥等が挙げられる。気体送風乾燥で使用される気体としては、例えば熱風、温風、不活性ガス（例えば、酸素、窒素、アルゴン等）等が挙げられる。 Examples of the method for drying the raw material and the uncoated tablet include gas blow drying, vacuum drying, and heating vacuum drying. Examples of the gas used in the gas blow drying include hot air, warm air, inert gas (for example, oxygen, nitrogen, argon, etc.) and the like.
原料を乾燥する方法として好ましくは熱風乾燥、減圧乾燥または加熱減圧乾燥である。 The method for drying the raw material is preferably hot air drying, reduced pressure drying or heating under reduced pressure.
素錠を乾燥する方法として好ましくは減圧乾燥または加熱減圧乾燥である。 The method for drying the uncoated tablet is preferably drying under reduced pressure or heating under reduced pressure.
本発明の医薬組成物は、水分透過性の低い密封包装を施すことで、高湿度条件下でも長期間保存することができる。さらに、医薬組成物の水分活性値を約０．２以下にすることで、医薬組成物中の水分による有効成分の分解を回避することができる。例えば、本発明の医薬組成物を、ＰＴＰ包装で常温、常湿において３年間保存後の１１−デオキシ体の生成率は、検出限界以上約５％以下である。もしくは、温度４０℃、湿度７５％の条件下で６ヶ月保存後（常温、常湿において３年間保存した場合に相当する。）の１１−デオキシ体の生成率は、検出限界以上約５％以下である。 The pharmaceutical composition of the present invention can be stored for a long period of time even under high humidity conditions by applying sealed packaging with low moisture permeability. Furthermore, by making the water activity value of the pharmaceutical composition about 0.2 or less, it is possible to avoid the decomposition of the active ingredient due to the water in the pharmaceutical composition. For example, the production rate of 11-deoxy form after storing the pharmaceutical composition of the present invention in PTP packaging at room temperature and humidity for 3 years is not less than the detection limit and not more than about 5%. Alternatively, the 11-deoxy form production rate after storage for 6 months under conditions of a temperature of 40 ° C. and a humidity of 75% (corresponding to storage for 3 years at room temperature and normal humidity) is about 5% or less above the detection limit. It is.
水分透過性の低い密封包装は、水分を透過しにくい包装であれば何でもよく、水分の侵入を防ぐ気密包装または気体や微生物の侵入を防ぐ密封包装が含まれる。密封包装とは、例えばガラス、プラスチック、アルミ、防湿紙等の水分の侵入を防ぐ資材で構成される包装であり、例えば、瓶（ガラス瓶、プラスチック瓶等）、ＰＴＰ包装またはストリップ包装等が挙げられ、好ましくは瓶またはＰＴＰ包装が挙げられる。さらに防湿性を高めるために密封包装と乾燥剤を組み合わせるか、または上記ＰＴＰ包装した医薬組成物をさらにアルミピローに充填してもよい。 The sealed package with low moisture permeability may be anything as long as it is difficult to permeate moisture, and includes a hermetic package that prevents intrusion of moisture or a sealed package that prevents intrusion of gas and microorganisms. Sealed packaging refers to packaging made of materials that prevent intrusion of moisture, such as glass, plastic, aluminum, moisture-proof paper, and the like, and examples include bottles (glass bottles, plastic bottles, etc.), PTP packaging, and strip packaging. Preferably, bottles or PTP packaging are used. Further, in order to further improve moisture resistance, a sealed package and a desiccant may be combined, or the above-mentioned pharmaceutical composition packed in PTP may be further filled in an aluminum pillow.
ＰＴＰ包装は錠剤またはカプセル剤の包装形態の一つであり、医薬品の種類に合わせてシート成形した後、そのくぼみに医薬品を充填しアルミ箔でシールする。一般には、シート用にポリ塩化ビニルが使用されているが、防湿性を高めたタイプとしてポリ塩化ビニルとポリ塩化ビニリデンを併せて用いる場合もある。防湿性に優れた資材ならいかなる資材を用いてもよく、防湿性を高めるために資材の厚さを厚くしてもよい。 PTP packaging is one of the packaging forms of tablets or capsules. After forming a sheet according to the type of pharmaceutical, the hollow is filled with the pharmaceutical and sealed with aluminum foil. In general, polyvinyl chloride is used for the sheet, but polyvinyl chloride and polyvinylidene chloride may be used in combination as a type having improved moisture resistance. Any material may be used as long as the material has excellent moisture resistance, and the thickness of the material may be increased in order to improve moisture resistance.
本明細書中、グルカン類とは、グルカンまたはグルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものをいう。グルカンとは、Ｄ−グルコースから構成される多糖の総称であり、α−グルカン、β−グルカンに分かれる。α−グルカンとしては、α１→４グルコシド結合を有するもの（例えばデンプン、グリコーゲン等）、α１→６グルコシド結合を有するもの（デキストラン等）、またはα１→４とα１→６グルコシド結合を有するもの（例えば、プルラン等）等が挙げられる。β−グルカンとして代表的なものとしては、例えば、β１→４グルコシド結合のセルロース等が挙げられる。グルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものとしては、例えば、デンプンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものであり、例えばデキストリンまたはアルファー化デンプン等が挙げられる。リマプロスト アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類と、例えば錠剤を製造するために添加するグルカン類は、同一または異なっていてもよい。本発明において、好ましいグルカン類としては、α−グルカンが挙げられる。さらに好ましくは、デキストラン（例えば、デキストラン、デキストラン４０、デキストラン７０等）、デキストリン、プルラン等が挙げられる。リマプロスト アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類として好ましくはデキストランが挙げられ、錠剤を製造するために添加するグルカン類として好ましくはデキストリンが挙げられる。 In the present specification, glucan means a glucan or a product obtained by treating glucan with a chemical or enzymatic method. Glucan is a general term for polysaccharides composed of D-glucose, and is divided into α-glucan and β-glucan. α-glucan has α1 → 4 glucoside bond (eg, starch, glycogen, etc.), α1 → 6 glucoside bond (dextran, etc.), or α1 → 4 and α1 → 6 glucoside bond (eg, , Pullulan, etc.). Typical examples of β-glucan include cellulose having a β1 → 4 glucoside bond. Examples of those obtained by treating glucan with a chemical or enzymatic method include those obtained by treating starch with a chemical or enzymatic method, such as dextrin or pregelatinized starch. The glucans used to produce a lyophilized product containing Limaprost alphadex and glucans may be the same as or different from the glucans added, for example, to produce tablets. In the present invention, preferable glucans include α-glucan. More preferably, dextran (for example, dextran, dextran 40, dextran 70 etc.), dextrin, pullulan, etc. are mentioned. Dextran is preferably used as a glucan used for producing a lyophilized product containing limaprost alphadex and glucans, and dextrin is preferably used as a glucan added to produce tablets.
本明細書中、賦形剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。本発明の医薬組成物は、前記の賦形剤から選択される１種以上を含有する。好ましくは、乳糖、トレハロースまたはトウモロコシデンプン等が挙げられる。さらに好ましい賦形剤は、乳糖またはトウモロコシデンプンである。 In the present specification, examples of the excipient include glucose, fructose, maltose, lactose, isomerized lactose, reduced lactose, sucrose, D-mannitol, erythritol, maltitol, xylitol, palatinose, trehalose, sorbitol, and corn starch. Potato starch, wheat starch, rice starch, crystalline cellulose, talc, anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate and the like. The pharmaceutical composition of the present invention contains one or more selected from the above-mentioned excipients. Preferably, lactose, trehalose, corn starch or the like is used. Further preferred excipients are lactose or corn starch.
本発明の医薬組成物は、例えばリマプロスト アルファデクスとグルカン類を溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って凍結乾燥し、凍結乾燥品を粉砕した後、さらにグルカン類を添加し、必要に応じて滑沢剤等の添加剤を添加することによって安定な製剤を製造することができる。しかし、グルカン類が多量に含まれた製剤は安定性に優れているものの、付着性を有するという問題が生じる。そこで、リマプロスト アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品に、グルカン類および／または安定性を損なわない程度の割合で、任意の賦形剤（例えば、乳糖、トレハロースまたはトウモロコシデンプン等）を加え、必要に応じて滑沢剤等の添加剤を添加することによって、安定かつ付着性を軽減した製剤を製造することができる。経済的かつ効率的に錠剤を製造するためには、１錠剤中の凍結乾燥品の含量はできるだけ低い方が好ましく、具体的には、約５質量％以下程度が好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, for example, limaprost alphadex and glucans are dissolved in a solvent (for example, water, an organic solvent (eg, ethanol, acetone, etc.)), freeze-dried according to a conventional method, and the freeze-dried product is pulverized. Thereafter, a stable preparation can be produced by further adding glucans and, if necessary, adding additives such as a lubricant. However, although a preparation containing a large amount of glucan is excellent in stability, there is a problem that it has adhesiveness. Therefore, an arbitrary excipient (for example, lactose, trehalose or corn starch) is added to the lyophilized product containing Limaprost alphadex and glucans in a proportion that does not impair the glucans and / or stability, By adding an additive such as a lubricant as necessary, a stable preparation with reduced adhesion can be produced. In order to produce a tablet economically and efficiently, the content of the lyophilized product in one tablet is preferably as low as possible, specifically about 5% by mass or less.
本発明の医薬組成物中には、例えばリマプロストを約５乃至１０μｇを含有する。グルカン類の配合量は、最終製剤の質量を１００％とした場合、グルカン類の配合含有率は質量％で、好ましくは約０．１％乃至９９％、より好ましくは約０．５％乃至３０％、さらに好ましくは、約１％乃至１５％である。ここで、グルカン類の配合量とは、リマプロスト アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類と、錠剤を製造するために添加するグルカン類の合計量をいう。具体的には、リマプロスト アルファデクスおよびグルカン類を含有する凍結乾燥品を製造するのに用いられるグルカン類を約０．５乃至１４％、好ましくは約０．５乃至５％、錠剤を製造するために添加するグルカン類を約１乃至１４．５％、好ましくは約５乃至１０％含有するものが好ましい。また、賦形剤の配合含有率は好ましくは約１乃至９９．５％、より好ましくは約７０乃至９９％、さらに好ましくは約８０乃至９８．５％である。具体的には、トウモロコシデンプンを約０．５乃至１０％、好ましくは約２．５乃至７．５％、その他の賦形剤を約７５乃至９０％含有するものが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention contains, for example, about 5 to 10 μg of limaprost. The blending amount of glucans is 100% when the mass of the final preparation is 100%. %, More preferably about 1% to 15%. Here, the blending amount of glucans refers to the total amount of glucans used for producing freeze-dried products containing limaprost alphadex and glucans and glucans added to produce tablets. Specifically, in order to produce a tablet containing about 0.5 to 14%, preferably about 0.5 to 5%, of glucans used for producing a lyophilized product containing limaprost alphadex and glucans. It is preferable to contain about 1 to 14.5%, preferably about 5 to 10%, of glucans added to. Further, the content of the excipient is preferably about 1 to 99.5%, more preferably about 70 to 99%, and still more preferably about 80 to 98.5%. Specifically, it preferably contains about 0.5 to 10% corn starch, preferably about 2.5 to 7.5%, and about 75 to 90% of other excipients.
例えば、９０ｍｇ錠にリマプロストを約５乃至１０μｇ含有する錠剤の場合、グルカン類は約０．９乃至１３．５ｍｇ程度、賦形剤は約７６．５乃至８８．７ｍｇ程度配合される。 For example, in the case of a tablet containing about 5 to 10 μg of limaprost in a 90 mg tablet, about 0.9 to 13.5 mg of glucan and about 76.5 to 88.7 mg of excipient are blended.
例えば、１００ｍｇ錠にリマプロストを約５乃至１０μｇ含有する錠剤の場合、グルカン類は約１乃至１５ｍｇ程度、賦形剤は約８４乃至９８．５ｍｇ程度配合される。 For example, in the case of a tablet containing about 5 to 10 μg of limaprost in a 100 mg tablet, about 1 to 15 mg of glucan and about 84 to 98.5 mg of excipient are blended.
例えば、２００ｍｇ錠にリマプロストを約５乃至１０μｇ含有する錠剤の場合、グルカン類は約２乃至３０ｍｇ程度、賦形剤は約１６８乃至１９７ｍｇ程度配合される。 For example, in the case of a tablet containing about 5 to 10 μg of limaprost in a 200 mg tablet, about 2 to 30 mg of glucan and about 168 to 197 mg of excipient are blended.
本発明の医薬組成物としては、例えば、リマプロストを約５乃至１０μｇを含有する医薬組成物中、医薬組成物の質量を１００％とした場合、デキストランを約０．５乃至１４質量％、デキストリンを約１乃至１４．５質量％、乳糖を約７５乃至９０質量％、トウモロコシデンプンを約０．５乃至１０質量％を含有するものが好ましい。 As the pharmaceutical composition of the present invention, for example, in a pharmaceutical composition containing about 5 to 10 μg of limaprost, when the weight of the pharmaceutical composition is 100%, dextran is about 0.5 to 14% by weight and dextrin is used. It preferably contains about 1 to 14.5% by weight, lactose about 75 to 90% by weight, and corn starch about 0.5 to 10% by weight.
本発明の医薬組成物は固体製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等）であることが好ましい。さらに好ましくは錠剤（例えば、素錠、有核錠、コーティング錠、三層錠等）である。 The pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid preparation (eg, tablet, granule, capsule, etc.). More preferred are tablets (for example, uncoated tablets, dry-coated tablets, coated tablets, trilayer tablets, etc.).
本発明の医薬組成物は、リマプロスト アルファデクスと、グルカン類および／または賦形剤の他に、さらに添加剤を含有していてもよい。添加剤としては、固形製剤を製造する際に一般的に使用されるものであればよく、例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention may further contain additives in addition to limaprost alphadex and glucans and / or excipients. The additive may be any one that is generally used in the production of solid preparations. For example, binders, lubricants, disintegrating agents, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, fragrances, and coloring agents. Antioxidants, masking agents, antistatic agents, fluidizing agents, wetting agents, and the like can be used by appropriately blending one or more.
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられる。矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。矯臭剤としては、例えばトレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。 Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder, gelatin, dextrin and the like. One or two or more of these may be appropriately blended and used. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, polyethylene glycol and the like. Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch, corn starch and the like. Examples of the corrigent include sucrose, D-sorbitol, xylitol, citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, malic acid, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, sodium saccharine, dipotassium glycyrrhizin, sodium glutamate, 5′-sodium inosinate, 5 ′ -Sodium guanylate etc. are mentioned. Examples of the flavoring agent include trehalose, malic acid, maltose, potassium gluconate, anise essential oil, vanilla essential oil, cardamom essential oil and the like. Examples of the surfactant include polysorbate (polysorbate 80 and the like), polyoxyethylene / polyoxypropylene copolymer, sodium lauryl sulfate, and the like. As a fragrance | flavor, lemon oil, orange oil, menthol, brackish oil etc. are mentioned, for example. Examples of the colorant include titanium oxide, food yellow No. 5, food blue No. 2, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and the like. Examples of the antioxidant include sodium ascorbate, L-cysteine, sodium sulfite, vitamin E and the like. Examples of the masking agent include titanium oxide. Examples of the antistatic agent include talc and titanium oxide. Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, talc, hydrous silicon dioxide and the like. Examples of the wetting agent include polysorbate 80, sodium laurate sulfate, sucrose fatty acid ester, macrogol, and hydroxypropyl cellulose (HPC).
本発明の医薬組成物に含有される添加剤として好ましくは、例えば、軽質無水ケイ酸またはステアリン酸等が挙げられる。 The additive contained in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably light anhydrous silicic acid or stearic acid.
本発明製剤は公知の方法で製造することができ、例えば、転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、乾式造粒機等を用いて、造粒することにより顆粒を製造することができる。 The preparation of the present invention can be produced by a known method, for example, using a tumbling granulator, a stirring granulator, a fluid granulator, a centrifugal tumbling granulator, a dry granulator, etc. By doing so, granules can be produced.
本発明製剤の固形製剤は、例えば上記方法で得られる顆粒をそのまま顆粒剤として用いることができる。また、本発明固形製剤には、上記顆粒を含有するカプセル剤も含まれる。カプセル剤は公知の方法で製造することができ、例えば前記顆粒、さらに必要に応じて添加剤を添加したものを硬カプセル（例えば、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）カプセル等）にカプセル充填機を用いて充填することにより、行なうことができる。また、本発明製剤には、上記顆粒を含有する錠剤も含まれる。錠剤は公知の方法で製造することができる。例えば上記顆粒および必要に応じて添加剤を均等に混合し、回転式打錠機等によって圧縮成型して素錠を得、該素錠をそのまま錠剤にして使用してもよく、必要に応じてさらにコーティング基剤を用いて被覆してもかまわない。また、造粒を行わずに薬物等を含有する混合末を調製し、それを回転式打錠機等によって錠剤化することもできる。 For the solid preparation of the preparation of the present invention, for example, the granules obtained by the above method can be used as they are as granules. The solid preparation of the present invention also includes capsules containing the above granules. Capsules can be produced by a known method. For example, the above-mentioned granules, and those to which additives are added as necessary are hard capsules (for example, gelatin capsules, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) capsules, pullulan capsules, polyvinyl alcohol) (PVA) capsule or the like) can be filled by using a capsule filling machine. The preparation of the present invention also includes a tablet containing the granule. The tablet can be produced by a known method. For example, the above granules and, if necessary, additives are mixed evenly, and compression-molded by a rotary tableting machine to obtain an uncoated tablet, and the uncoated tablet may be used as a tablet as it is. Further, it may be coated with a coating base. It is also possible to prepare a mixed powder containing a drug or the like without granulation and tablet it with a rotary tableting machine or the like.
本発明の医薬組成物は、末梢循環障害、例えば閉塞性血栓血管炎または腰部脊柱管狭窄症等の治療に有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention is useful for the treatment of peripheral circulatory disorders such as obstructive thromboangiitis or lumbar spinal stenosis.
本発明によって、無包装状態、加湿下において、錠剤同士が付着することなく、かつリマプロストの分解物の生成を抑えることが可能であるため、リマプロスト アルファデクスを含有する医薬組成物を、一包化した状態で臨床に提供することが可能である。さらに、本発明のリマプロスト アルファデクスを含有する医薬組成物の水分活性値を約０．２以下にすることで、水分透過性の低い包装においても医薬組成物中の水分の影響による有効成分の分解を回避することができ、長期間保存することが可能である。 According to the present invention, it is possible to prevent the tablets from adhering to each other in a non-packed state and under humidification, and to suppress the production of a decomposition product of limaprost, so that the pharmaceutical composition containing limaprost alphadex is packaged. It is possible to provide it in the clinical state. Furthermore, by reducing the water activity value of the pharmaceutical composition containing Limaprost Alphadex of the present invention to about 0.2 or less, the active ingredient is decomposed due to the influence of water in the pharmaceutical composition even in packaging with low water permeability. Can be avoided and can be stored for a long time.
以下に、実施例として、製剤例および実験例を示すが、これらは本発明の理解を深めるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１（付着実験用のグルカン類１０％サンプルの製造）
デキストリンを２０ｇ、乳糖を１７９ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを１０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン １０．０ ｍｇ
乳糖 ８９．５ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例２（付着実験用のグルカン類２０％サンプルの製造）
デキストリンを４０ｇ、乳糖を１５９ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを２０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン ２０．０ ｍｇ
乳糖 ７９．５ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例３（付着実験用のグルカン類３０％サンプルの製造）
デキストリンを６０ｇ、乳糖を１３９ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、デキストリンを３０％含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
デキストリン ３０．０ ｍｇ
乳糖 ６９．５ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ ｍｇ
計 １００．０ ｍｇ
実施例４（グルカン類１１％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇにデキストリンを２０ｇ、乳糖を１７６ｇ、軽質無水ケイ酸を０．４ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
デキストリン（添加用） １０．０ ｍｇ
乳糖 ８７．９６６ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例５（グルカン類３％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を２１ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末７ｇに乳糖を１９１．６ｇ、軽質無水ケイ酸を０．４ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） ３．３４ ｍｇ
乳糖 ９５．７９３ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例６（グルカン類１３％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を２１ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末７ｇにデキストリンを２０ｇ、乳糖を１７２ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） ３．３４ ｍｇ
デキストリン（添加用） １０．０ ｍｇ
乳糖 ８５．９９３ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例７（グルカン類１％、乳糖添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇに乳糖を１９６．３ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
乳糖 ９８．１６６ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例８（グルカン類１％、トレハロース添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇにトレハロースを１９６．３ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
トレハロース ９８．１６６ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例９（グルカン類１％、トウモロコシデンプン添加錠剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２．６７ｇにトレハロースを１５６．３ｇ、トウモロコシデンプンを４０ｇ、ステアリン酸を１ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
トレハロース ７８．１６６ ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例１０（グルカン類９８％錠の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２ｇにデキストリンを１４５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．３ｇ、ステアリン酸を２．２５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ｍｇ
デキストリン（添加用） ９７．０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 １．５０ ｍｇ
計 １００ｍｇ
実験例１：製剤の加湿下での付着性の比較
実施例１、２および３で製造した製剤を、ガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを開栓した状態で温度２５℃、相対湿度６０％、温度２５℃、相対湿度７５％、温度３０℃、相対湿度６５％、温度４０℃、相対湿度７５％の各条件の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤を観察し、ガラスビンや錠剤同士の付着の有無について評価を行った。以下に付着の認められたものは「×」で、認められなかったものについては「○」で示した。
In the following, formulation examples and experimental examples are shown as examples, but these are for deepening the understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
Example 1 (Production of 10% Glucan Sample for Adhesion Experiment)
Mixing 20 g of dextrin, 179 g of lactose, and 1 g of stearic acid, and using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting with a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) As a result, 1000 tablets containing 10% dextrin were obtained.
<Composition in tablet (100 mg)>
Dextrin 10.0 mg
Lactose 89.5 mg
Stearic acid 0.5 mg
Total 100.0 mg
Example 2 (Production of 20% Glucan Sample for Adhesion Experiment)
Mixing 40 g of dextrin, 159 g of lactose and 1 g of stearic acid, and using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting with a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) As a result, 1000 tablets containing 20% dextrin were obtained.
<Composition in tablet (100 mg)>
Dextrin 20.0 mg
Lactose 79.5 mg
Stearic acid 0.5 mg
Total 100.0 mg
Example 3 (Production of 30% Glucan Sample for Adhesion Experiment)
Mixing 60 g of dextrin, 139 g of lactose and 1 g of stearic acid, and using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting with a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) As a result, 1000 tablets containing 30% dextrin were obtained.
<Composition in tablet (100 mg)>
Dextrin 30.0 mg
Lactose 69.5 mg
Stearic acid 0.5 mg
Total 100.0 mg
Example 4 (Production of glucans 11%, lactose-added tablets)
1) Production of dextran body powder 7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve (No. 42 sieve) to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 2.67 g of the above dextran powder was mixed with 20 g of dextrin, 176 g of lactose, 0.4 g of light anhydrous silicic acid, and 1 g of stearic acid, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). ) Was used to tablet at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 1000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Dextrin (for addition) 10.0 mg
Lactose 87.966 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 5 (Production of glucan 3%, lactose-added tablet)
1) Production of dextran body powder 21 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve (No. 42 sieve) to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 19 g of lactose, 0.4 g of light anhydrous silicic acid and 1 g of stearic acid were mixed with 7 g of the above dextran powder, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) was used. Tableting was carried out at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 1000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 3.34 mg
Lactose 95.793 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 6 (Production of glucans 13%, lactose-added tablets)
1) Production of dextran body powder 21 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve (No. 42 sieve) to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 20 g of dextrin, 172 g of lactose and 1 g of stearic acid were mixed with 7 g of the above dextran powder, and the tableting pressure was 800 kg / cm using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). Tableting with 2 (100 tablets, 6.5 mmφ) yielded 1000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 3.34 mg
Dextrin (for addition) 10.0 mg
Lactose 85.993 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 7 (Production of glucans 1%, lactose-added tablets)
1) Production of dextran body powder 7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve (No. 42 sieve) to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 196.3 g of lactose and 1 g of stearic acid were mixed with 2.67 g of the above dextran powder, and the tableting pressure was 800 kg / cm using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). Tableting with 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) yielded 1000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Lactose 98.166 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 8 (Production of glucans 1%, trehalose-added tablets)
1) Production of dextran body powder 7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve (No. 42 sieve) to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 2.67 g of the above dextran powder was mixed with 196.3 g of trehalose and 1 g of stearic acid, and the tableting pressure was 800 kg / cm using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). Tableting with 2 (100 tablets, 6.5 mmφ) yielded 1000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Trehalose 98.166 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 9 (Production of glucans 1%, corn starch-added tablets)
1) Production of dextran body powder 7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve (No. 42 sieve) to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 2.67 g of the above dextran powder was mixed with 156.3 g of trehalose, 40 g of corn starch and 1 g of stearic acid, and the mixture was punched using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). By tableting at a tablet pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ), 1000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet were obtained.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Trehalose 78.166 mg
Corn starch 20 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 10 (Production of glucans 98% tablets)
1) Production of dextran body powder 7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 145 g of dextrin, 0.3 g of light anhydrous silicic acid and 2.25 g of stearic acid are mixed with 2 g of the above dextran powder, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) is used. Tableting was carried out at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 1000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167mg
Dextrin (for addition) 97.0 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 1.50 mg
100mg total
Experimental Example 1: Comparison of Adhesiveness of Formulation under Humidity The formulations prepared in Examples 1, 2 and 3 were filled in glass bottles, and the filled glass bottles were opened at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 60%. It was stored in a stability test apparatus under conditions of a temperature of 25 ° C., a relative humidity of 75%, a temperature of 30 ° C., a relative humidity of 65%, a temperature of 40 ° C., and a relative humidity of 75%. The preparation was observed over time, and the presence or absence of adhesion between glass bottles and tablets was evaluated. In the following, the case where adhesion was recognized was indicated by “x”, and the case where adhesion was not observed was indicated by “◯”.
以上の結果に示すように、デキストリン含量２０％以上では明らかに付着が認められ、付着性を回避した製剤にするには、デキストリンの含量を２０％未満にすることが好ましいことが確認された。
実験例２：製剤の加湿下での１１−デオキシ体生成量の比較
実施例４、５、６、７、８、９および１０で製造した製剤およびリマプロスト アルファデクス錠（オパルモン錠：比較例１）を、ガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを開栓した状態で温度２５℃、相対湿度７５％の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。分析結果を表２に示す。
As shown in the above results, it was confirmed that adhesion was clearly observed when the dextrin content was 20% or more, and it was preferable to make the dextrin content less than 20% in order to obtain a preparation avoiding adhesion.
Experimental Example 2: Comparison of production amount of 11-deoxy compound under humidification of preparations Preparations prepared in Examples 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10 and limaprost alphadex tablets (opalmon tablets: Comparative Example 1) Was stored in a stability tester at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 75% with the glass bottle opened. The preparation was sampled over time, and the production rate of the degradation product (11-deoxy form) of limaprost was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). The production rate of the decomposition product was calculated with the sum of limaprost and decomposition product being 100. The analysis results are shown in Table 2.
比較例１は、１ヵ月で２０．７％の１１−デオキシ体が生成したのに対し、錠剤中にグルカン類を含有した実施例４、５、６、７、８、９および１０で製造した錠剤は、いずれも加湿下において大きな安定性改善効果が認められた。また、グルカン類を多量に含有する実施例１０は付着性を有していたのに対し、比較的グルカン類含量の低い実施例４、５、６、７、８および９の製剤は、２５℃７５％１ヵ月保存しても付着性は認められなかった。これらの結果より、１錠剤中のグルカン類の量を約１〜１５％の低量に抑えた製剤は、安定性を担保しかつ付着性を軽減することが示された。
実施例１１
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末３９．９ｇにデキストリンを２６０ｇ、乳糖を２６７９ｇ、軽質無水ケイ酸を６ｇ、ステアリン酸を１５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤２００００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０３２の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
デキストリン（添加用） ８．６７ ｍｇ
乳糖 ８９．３ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例１２（トウモロコシデンプン２．５％製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末４ｇにデキストリンを２６ｇ、乳糖を２６０．４ｇ、トウモロコシデンプンを７．５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．６ｇ、ステアリン酸を１．５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤２０００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０４２の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
デキストリン（添加用） ８．６７ ｍｇ
乳糖 ８９．３ ｍｇ
トウモロコシデンプン ２．５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例１３（トウモロコシデンプン５％製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末４ｇにデキストリンを２６ｇ、乳糖を２５２．９ｇ、トウモロコシデンプンを１５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．６ｇ、ステアリン酸を１．５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤２０００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０３３の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
デキストリン（添加用） ８．６７ ｍｇ
乳糖 ８４．３ ｍｇ
トウモロコシデンプン ５．０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例１４（トウモロコシデンプン７．５％製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末４ｇにデキストリンを２６ｇ、乳糖を２４５．４ｇ、トウモロコシデンプンを２２．５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．６ｇ、ステアリン酸を１．５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤２０００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０２９の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
デキストリン（添加用） ８．６７ ｍｇ
乳糖 ８１．８ ｍｇ
トウモロコシデンプン ７．５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例１５（トウモロコシデンプン１０％製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を３５０ｇ秤量し、精製水１８７５ｇに溶解した。これに５０ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末１３．３ｇにデキストリンを８６．７ｇ、乳糖を７９５ｇ、トウモロコシデンプンを１００ｇ、ステアリン酸を５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤７０００錠を得た。
３）錠剤の乾燥
上記にて得られた錠剤を、６０℃、０．１キロパスカル以下、２時間の条件にて乾燥し、水分活性値０．０３４の錠剤を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
デキストリン（添加用） ８．６７ ｍｇ
乳糖 ７９．５ ｍｇ
トウモロコシデンプン １０．０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例１６（原料乾燥による製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を１０５０ｇ秤量し、精製水５６２５ｇに溶解した。これに１５０ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）原料の乾燥
乳糖、デキストリンおよびトウモロコシデンプンを、流動層乾燥装置（給気温度８０℃、２時間）にて乾燥を行った。
３）錠剤の製造
上記１）のデキストラン体粉末７９８ｇに上記２）にて乾燥したデキストリンを５２０２ｇ、上記２）にて乾燥した乳糖を５２０８０ｇ、上記２）にて乾燥したトウモロコシデンプンを１５００ｇ、軽質無水ケイ酸を１２０ｇ、ステアリン酸を３００ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有する、水分活性値０．１０５の錠剤６０００００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
デキストリン（添加用） ８．６７ ｍｇ
乳糖 ８９．３ ｍｇ
トウモロコシデンプン ２．５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実施例１７（原料乾燥による製剤の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を１０５０ｇ秤量し、精製水５６２５ｇに溶解した。これに１５０ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、篩（５号篩）で解砕したものを粉砕機で粉砕し、デキストラン体粉末を得た。
２）原料の乾燥
乳糖およびデキストリンを、流動層乾燥装置（給気温度８０℃、２時間）にて乾燥を行った。
３）錠剤の製造
上記１）のデキストラン体粉末７９８ｇに上記２）にて乾燥したデキストリンを５２０２ｇ、同じく上記２）にて乾燥した乳糖を５０５８０ｇ、トウモロコシデンプンを３０００ｇ、軽質無水ケイ酸を１２０ｇ、ステアリン酸を３００ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg、6.5mmφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する、水分活性値０．０７１の錠剤６０００００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ ｍｇ
デキストラン４０（凍結乾燥用） １．１６７ ｍｇ
デキストリン（添加用） ８．６７ ｍｇ
乳糖 ８４．３ ｍｇ
トウモロコシデンプン ５．０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 ０．５０ ｍｇ
計 １００ ｍｇ
実験例３：１１−デオキシ体生成量に及ぼす水分活性値の影響
実施例１１の錠剤を任意に加湿することにより水分活性値を変動させ、その錠剤を常法によりＰＴＰ包装し、それをアルミピローに充填し、気密包装化した。この包装製剤を温度６０℃の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。なお、水分活性値（２５℃）はアクアラブ（デカゴン社製；Cat.No.CX-3TE）で測定した。分析結果を表３に示す。
Comparative Example 1 was produced in Examples 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10 containing glucans in tablets, whereas 20.7% of 11-deoxy form was produced in one month. All tablets showed a significant stability improvement effect under humidification. In addition, Example 10 containing a large amount of glucans had adhesiveness, whereas the preparations of Examples 4, 5, 6, 7, 8 and 9 having relatively low glucans content were 25 ° C. Even after 75% storage for 1 month, no adhesion was observed. From these results, it was shown that a preparation in which the amount of glucan in one tablet is suppressed to a low amount of about 1 to 15% ensures stability and reduces adhesion.
Example 11
1) Production of dextran body powder 350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. 50 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After freeze-drying, the material crushed with a sieve (No. 5 sieve) was pulverized with a pulverizer to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 260 g of dextrin, 2679 g of lactose, 6 g of light anhydrous silicic acid and 15 g of stearic acid are mixed with 39.9 g of the above dextran powder, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) is used. Using this, tableting was performed at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 20000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
3) Drying of tablet The tablet obtained above was dried under the conditions of 60 ° C, 0.1 kilopascal or less for 2 hours to obtain a tablet having a water activity value of 0.032.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Dextrin (for addition) 8.67 mg
Lactose 89.3 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 12 (Production of a corn starch 2.5% formulation)
1) Production of dextran body powder 350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. 50 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After freeze-drying, the material crushed with a sieve (No. 5 sieve) was pulverized with a pulverizer to obtain dextran powder.
2) Preparation of tablets 26 g of dextrin, 260.4 g of lactose, 7.5 g of corn starch, 0.6 g of light anhydrous silicic acid, and 1.5 g of stearic acid are mixed with 4 g of the above dextran powder, and the rotary punching is performed. Using a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting was performed with a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 2000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
3) Drying of the tablet The tablet obtained above was dried under the conditions of 60 ° C, 0.1 kilopascal or less for 2 hours to obtain a tablet having a water activity value of 0.042.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Dextrin (for addition) 8.67 mg
Lactose 89.3 mg
Corn starch 2.5 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 13 (Production of 5% corn starch formulation)
1) Production of dextran body powder 350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. 50 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After freeze-drying, the material crushed with a sieve (No. 5 sieve) was pulverized with a pulverizer to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 26 g of dextrin, 252.9 g of lactose, 15 g of corn starch, 0.6 g of light anhydrous silicic acid and 1.5 g of stearic acid are mixed with 4 g of the above dextran powder, and a rotary tablet press. Using 2000 (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting was performed at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 2000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
3) Drying of tablets The tablets obtained above were dried under the conditions of 60 ° C, 0.1 kilopascals or less for 2 hours, and tablets with a water activity value of 0.033 were obtained.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Dextrin (for addition) 8.67 mg
Lactose 84.3 mg
Corn starch 5.0 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 14 (Production of a corn starch 7.5% formulation)
1) Production of dextran body powder 350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. 50 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After freeze-drying, the material crushed with a sieve (No. 5 sieve) was pulverized with a pulverizer to obtain dextran powder.
2) Preparation of tablets 26 g of dextrin, 245.4 g of lactose, 22.5 g of corn starch, 0.6 g of light anhydrous silicic acid, and 1.5 g of stearic acid are mixed with 4 g of the above dextran powder, and rotary punching. Using a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting was performed with a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 2000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
3) Drying of tablet The tablet obtained above was dried under the conditions of 60 ° C, 0.1 kilopascal or less for 2 hours to obtain a tablet having a water activity value of 0.029.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Dextrin (for addition) 8.67 mg
Lactose 81.8 mg
Corn starch 7.5 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 15 (Production of corn starch 10% formulation)
1) Production of dextran body powder 350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. 50 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After freeze-drying, the material crushed with a sieve (No. 5 sieve) was pulverized with a pulverizer to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 13.3 g of the above dextran powder was mixed with 86.7 g of dextrin, 795 g of lactose, 100 g of corn starch and 5 g of stearic acid, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) was used. Using this, tableting was performed at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 7000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
3) Drying of tablets The tablets obtained above were dried under conditions of 60 ° C, 0.1 kilopascal or less for 2 hours to obtain tablets with a water activity value of 0.034.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Dextrin (for addition) 8.67 mg
Lactose 79.5 mg
Corn starch 10.0 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 16 (Production of preparation by drying raw materials)
1) Production of dextran body powder 1050 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 5625 g of purified water. After 150 g of Limaprost alphadex was dissolved in this, this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After freeze-drying, the material crushed with a sieve (No. 5 sieve) was pulverized with a pulverizer to obtain dextran powder.
2) Drying of raw materials Lactose, dextrin and corn starch were dried in a fluidized bed dryer (supplying temperature 80 ° C., 2 hours).
3) Manufacture of tablets 798 g of the dextran powder of 1) above, 5202 g of dextrin dried in 2) above, 52080 g of lactose dried in 2) above, 1500 g of corn starch dried in 2) above, light anhydrous By mixing 120 g of silicic acid and 300 g of stearic acid, and using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting is performed at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ). 600000 tablets containing 5 μg of limaprost per tablet and having a water activity value of 0.105 were obtained.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Dextrin (for addition) 8.67 mg
Lactose 89.3 mg
Corn starch 2.5 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Example 17 (Production of preparation by drying raw materials)
1) Production of dextran body powder 1050 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 5625 g of purified water. After 150 g of Limaprost alphadex was dissolved in this, this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After freeze-drying, the material crushed with a sieve (No. 5 sieve) was pulverized with a pulverizer to obtain dextran powder.
2) Drying of raw material Lactose and dextrin were dried in a fluidized bed drying apparatus (supplying temperature 80 ° C., 2 hours).
3) Manufacture of tablets 598 g of the dextrin dried in 2) above in 798 g of the dextran powder in 1) above, 50580 g of lactose dried in 2) above, 3000 g of corn starch, 120 g of light anhydrous silicic acid, stearin Mixing 300g of acid and using a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), tableting is performed at a tableting pressure of 800kg / cm 2 (1 tablet 100mg, 6.5mmφ). 600000 tablets containing 5 μg and having a water activity value of 0.071 were obtained.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167 mg
Dextran 40 (for lyophilization) 1.167 mg
Dextrin (for addition) 8.67 mg
Lactose 84.3 mg
Corn starch 5.0 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 0.50 mg
100 mg total
Experimental Example 3: Effect of water activity value on 11-deoxy product production amount The water activity value was varied by arbitrarily humidifying the tablet of Example 11, and the tablet was PTP-packaged by a conventional method, and then the aluminum pillow was used. Filled into airtight packaging. This packaged preparation was stored in a stability test apparatus at a temperature of 60 ° C. The preparation was sampled over time, and the production rate of the degradation product (11-deoxy form) of limaprost was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). The production rate of the decomposition product was calculated with the sum of limaprost and decomposition product being 100. The water activity value (25 ° C.) was measured with Aqua Rab (Dekagon; Cat. No. CX-3TE). The analysis results are shown in Table 3.
水分活性値の上昇に伴い、６０℃／１週目における１１−デオキシ体の生成率も増加した。特に水分活性値０．３８４の場合には、１１−デオキシ体の生成率が５．７％と大きな値となり、リマプロストを含む医薬品の規格限度値である５％を越える結果であった。このように水分活性値を低くすることにより、密封包装形態での安定性を改善出来ることが明らかとなった。
実験例４：６０℃における１１−デオキシ体生成率比較
実施例１２、１３、１４、１５、１６および１７の錠剤を常法によりＰＴＰ包装し、それをアルミピローに充填し、気密包装化した。この包装製剤を温度６０℃の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。なお、水分活性値（２５℃）はアクアラブ（デカゴン社製；Cat.No.CX-3TE）で測定した。分析結果を表４に示す。
As the water activity value increased, the production rate of 11-deoxy form at 60 ° C./1 week also increased. In particular, in the case of a water activity value of 0.384, the production rate of the 11-deoxy form was as large as 5.7%, which exceeded the standard limit value of 5% for pharmaceuticals containing limaprost. Thus, it became clear that the stability in the sealed package form can be improved by lowering the water activity value.
Experimental Example 4: Production rate of 11-deoxy compound at 60 ° C. The tablets of Examples 12, 13, 14, 15, 16, and 17 were PTP-packaged by a conventional method, filled in an aluminum pillow, and hermetically packaged. This packaged preparation was stored in a stability test apparatus at a temperature of 60 ° C. The preparation was sampled over time, and the production rate of the degradation product (11-deoxy form) of limaprost was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). The production rate of the decomposition product was calculated with the sum of limaprost and decomposition product being 100. The water activity value (25 ° C.) was measured with Aqua Rab (Dekagon; Cat. No. CX-3TE). The analysis results are shown in Table 4.
成分および乾燥方法を変更した実施例１２、１３、１４、１５、１６および１７においても錠剤の水分活性値を低くすることにより、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を低く抑制することができ、密封包装形態での安定性を改善出来ることが明らかとなった。 In Examples 12, 13, 14, 15, 16 and 17 in which the ingredients and the drying method were changed, the water activity value of the tablet was lowered to suppress the production rate of the degradation product (11-deoxy form) of limaprost. It has become clear that the stability in the sealed package form can be improved.
本発明の医薬組成物は、耐湿性が非常に優れているため、どのような包装形態でも室内に保存することができ、かつ付着性も少ないため、例えば錠剤同士が付着するという問題も回避できる。従って、他の製剤と一包化することが可能であり、品質劣化することなく臨床提供できるため医薬として大変有用である。
Since the pharmaceutical composition of the present invention is very excellent in moisture resistance, it can be stored indoors in any packaging form and has little adhesion, so that the problem of tablets adhering to each other can be avoided. . Therefore, it can be packaged with other preparations and can be provided clinically without deterioration in quality, which is very useful as a medicine.
Claims (10)
１．医薬組成物を１００質量％として、賦形剤を８０乃至９８．５質量％含有する。
２．密封包装で、常温、常湿で３年間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△2−ＰＧＡ1の生成量が検出限界以上５％以下である。
３．素錠で、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において３０日間保存後、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△2−ＰＧＡ1の生成量が検出限界以上１０％以下である。 The pharmaceutical composition for oral administration according to claim 1, which has one or more properties selected from the following 1 to 3:
1. The pharmaceutical composition is 100% by mass, and contains 80 to 98.5% by mass of excipients.
2. After being stored in sealed packaging at room temperature and humidity for 3 years, the amount of 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 which is a decomposition product of limaprost is not less than the detection limit and not more than 5%.
3. After being stored for 30 days under conditions of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 75%, the amount of 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 which is a decomposition product of limaprost is 10% above the detection limit. It is as follows.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004233785A JP3646310B1 (en) | 2004-08-10 | 2004-08-10 | Pharmaceutical composition for oral administration |
| KR1020050015271A KR100833211B1 (en) | 2004-02-27 | 2005-02-24 | Pharmaceutical Composition for Oral Administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004233785A JP3646310B1 (en) | 2004-08-10 | 2004-08-10 | Pharmaceutical composition for oral administration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3646310B1 true JP3646310B1 (en) | 2005-05-11 |
| JP2006052156A JP2006052156A (en) | 2006-02-23 |
Family
ID=34616970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004233785A Expired - Lifetime JP3646310B1 (en) | 2004-02-27 | 2004-08-10 | Pharmaceutical composition for oral administration |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3646310B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006045218A (en) * | 2004-07-08 | 2006-02-16 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Medicinal composition for oral administration |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4890657B1 (en) * | 2011-06-03 | 2012-03-07 | 小野薬品工業株式会社 | Tablet containing Limaprost and β-cyclodextrin |
| JP6084371B2 (en) * | 2012-05-23 | 2017-02-22 | 富士製薬工業株式会社 | Drug-stabilized pharmaceutical composition |
| JP7253178B2 (en) * | 2017-06-08 | 2023-04-06 | 株式会社三旺コーポレーション | Composition containing hydrogen generating material and method for producing the same |
-
2004
- 2004-08-10 JP JP2004233785A patent/JP3646310B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006045218A (en) * | 2004-07-08 | 2006-02-16 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Medicinal composition for oral administration |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2006052156A (en) | 2006-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7216055B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US8921352B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe | |
| IE59158B1 (en) | Method for production of stable nicorandil preparation | |
| JP2005314413A (en) | Medicine composition for oral administration | |
| JP2006206612A (en) | Composition for solid preparation | |
| EP2698159A1 (en) | Pitavastatin-containing preparation and method for producing same | |
| WO2014024268A1 (en) | Medicine | |
| JP4890657B1 (en) | Tablet containing Limaprost and β-cyclodextrin | |
| JP3646310B1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| KR20120121944A (en) | Pharmaceutical composition of limaprost with improved stability and method for preparing thereof | |
| JP7051046B2 (en) | Solid product with improved photostability | |
| JP2004527518A (en) | Pravastatin stable drug composition | |
| JP2006045218A (en) | Medicinal composition for oral administration | |
| KR100833211B1 (en) | Pharmaceutical Composition for Oral Administration | |
| JP2005281178A (en) | Pantethine-containing granule | |
| KR20080071557A (en) | Solid pharmaceutical preparation and pharmaceutical preparation composition | |
| WO2020111089A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2005272458A (en) | Medical composition for oral administration | |
| JP2012162467A (en) | Method for producing candesartan cilexetil-containing granule and method for producing candesartan cilexetil-containing tablet | |
| JP4742679B2 (en) | Composition for solid preparation | |
| JP7004448B2 (en) | Lymaprost-containing lyophilized composition and Limaprost-containing pharmaceutical composition | |
| EP2023901B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin | |
| EP1906931B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing ace inhibitor and method for the preparation thereof | |
| JP2003137778A (en) | Pharmaceutical composition and medicine | |
| TWI508753B (en) | For the manufacture of beta-cyclodextrin (LIMAPROST) preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050117 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050130 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3646310 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080218 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090218 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100218 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100218 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100218 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110218 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110218 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120218 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120218 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130218 Year of fee payment: 8 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130218 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130218 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130218 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140218 Year of fee payment: 9 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |