KR100833211B1 - Pharmaceutical Composition for Oral Administration - Google Patents
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Abstract
효율적으로 제조 가능하고, 안정적이며, 동시에 부착성이 경감된 리마프로스트 알파덱스를 함유하는 경구 투여용 의약조성물을 제공한다. 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류를 동결 건조하고, 또한 글루칸류(예를 들면, 덱스트린, 덱스트란 또는 플루란 등) 및/또는 부형제(예를 들면, 유당, 트레할로스 등)을 첨가하여, 안정한 리마프로스트 알파덱스정을 효율적으로 제조할 수 있다. 또한 의약조성물에 함유되는 수분 중에도, 특히 자유수를 저감시켜, 의약조성물에 함유된 수분에 의한 유효성분의 분해를 회피할 수 있다.Provided is a pharmaceutical composition for oral administration containing limaprost alphadex that can be efficiently produced, stable, and at the same time reduced adhesion. Freeze-drying limaprost alphadex and glucans, and also adding glucans (e.g., dextrin, dextran, or pullulan) and / or excipients (e.g. lactose, trehalose, etc.) to stabilize limaprost. Alphadex tablets can be efficiently produced. In addition, even in the water contained in the pharmaceutical composition, free water can be particularly reduced, and the decomposition of the active ingredient by the water contained in the pharmaceutical composition can be avoided.
리마프로스트 알파덱스, 경구 투여용 의약조성물 Limaprost alphadex, pharmaceutical composition for oral administration
Description
본 발명은 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류를 함유하는 안정성이 있고, 동시에 부착성이 경감된 경구투여용 의약조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration having a stable containing limaprost alphadex and glucans, and at the same time reduced adhesion.
리마프로스트 알파덱스(Limaprost alfadex)는 말초순환장해의 예방 및/또는 치료제로서 유용하며, 특히 만성질환인 폐색성 혈전혈관염이나 요부척주관협착증의 증상의 개선에 대단히 유용한 약제이다. 리마프로스트 알파덱스는 정제(리마프로스트 알파덱스정)로 판매되고 있다. 그러나 리마프로스트 알파덱스정은 흡습성을 가지므로 수분을 흡수하여, 유효성분(리마프로스트)이 분해되기 쉽기 때문에, 현행의 리마프로스트 알파덱스정은 PTP 포장한 후 알루미늄 포대에 장진되어 있으며, 습도의 영향을 회피하는 밀봉 포장 형태로 되어 있다.Limaprost alfadex is useful as a preventive and / or therapeutic agent for peripheral circulatory disorders, and is particularly useful for improving the symptoms of obstructive thrombitis or lumbar spinal stenosis, a chronic disease. Limaprost alphadex is sold as a tablet (limaprost alphadex tablet). However, since limaprost alphadex tablets are hygroscopic, they absorb moisture and are susceptible to decomposition of the active ingredient (limaprost) .The current limaprod alphadex tablet is loaded in aluminum bags after PTP packaging, and avoids the influence of humidity. Is in the form of sealed packaging.
한편 의료현장에서는 오음, 오용방지 등 환자의 편리성을 높이기 위하여, 각종 제제를 1회 복용마다 폴리에틸렌라미네이트글라신지 등으로 1포화 등을 행하는 경우가 많고, PTP 포장에서 꺼낸 무포장 상태에서도, 적어도 수일에서 30일 정도 동안 안정적인 정제가 요망되고 있다. 지금까지, 프로스타글란딘 E 또는 그 유도체인 시클로덱스트린 포접화합물과 다당류를 동결건조함으로써 안정된 주사용 프로스타글란딘 제제를 제조할 수 있다는 것이 보고되어 있다(일본특허공개공보 평7-157431호 및 일본특허공개공보 평7-109254 참조). 제제에서는 동결건조에 의한 제조법 및 그 제제는 주사용제제를 제조하는 데 많이 사용되는 방법이지만, 경구용제제를 제조하는 방법으로서는 동결건조법은 일반적이지 않고, 약물을 포함하는 기제 등을 전부 동결건조하여 경구용제제를 제조하는 것은 비효율적이며, 경제적으로 불리하고 현실적이지 않다.On the other hand, in the medical field, in order to increase the convenience of patients, such as prevention of misuse and misuse, one often saturates various drugs with polyethylene laminate glass, etc., and at least several days even in an unpacked state taken out of PTP packaging. Stable purification for 30 days is desired. Until now, it has been reported that a stable injectable prostaglandin preparation can be prepared by lyophilizing prostaglandin E or a derivative thereof and a cyclodextrin clathrate compound (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-157431 and Japanese Patent Laid-Open No. 7). -109254). In the formulation, the preparation method by lyophilization and its preparation are widely used to prepare injectable preparations. However, as a method for preparing oral preparations, the lyophilization method is not common, and all the bases containing drugs are lyophilized. The preparation of oral solvents is inefficient, economically disadvantageous and unrealistic.
또한, 습도에 대하여 불안정한 유효성분을 함유하는 의약조성물은 수분투과성이 낮은 포장으로 보존하는 경우에도 안정성이 손상되는 경우가 있다. 이는 수분투과성이 낮은 포장은 외부의 수분이 포장 내로 투과되기 어려운 한편, 의약조성물 원료에 함유되어 있는 수분이나 의약조성물을 제조하는 과정에서 혼입된 수분이 포장외로 방출되지 않고, 이 의약조성물의 내재성 수분에 의하여 유효성분이 분해되는 것이 한 요인이라고 생각된다. 이러한 현상은 예측이나 예방이 극히 곤란하고, 품질관리상 큰 문제가 된다.In addition, a pharmaceutical composition containing an active ingredient that is unstable with respect to humidity may be impaired in stability even when stored in a package having low moisture permeability. This is because packaging with low moisture permeability is difficult for external moisture to penetrate into the packaging, while moisture contained in the raw material of the pharmaceutical composition or moisture mixed in the process of preparing the pharmaceutical composition is not released out of the packaging, and the intrinsic resistance of the pharmaceutical composition is It is considered that one factor is that the active ingredient is decomposed by moisture. This phenomenon is extremely difficult to predict or prevent, and is a great problem in quality control.
예를 들면, 방향제로서 사용되는 탄산가스 발포제제는 제제 속의 미소한 수분에 의하여 탄산가스와 물을 방출하면서 분해되고, 발생된 탄산가스에 의하여, 포장재가 팽창되거나, 파열되는 등의 현상이 생길 위험성이 있다. 이러한 문제를 피하기 위하여, 탄산가스 발포제제의 수분중 자유수의 량을 규정하면 된다는 것이 개시되어 있다(일본특허공개공보 2001-170153호 참조).For example, the carbonic acid foaming agent used as a fragrance is decomposed while releasing carbon dioxide gas and water by the minute moisture in the formulation, and the resulting carbon dioxide gas may cause the packaging material to expand or burst. There is this. In order to avoid such a problem, it is disclosed that the amount of free water in the water of the carbon dioxide blowing agent may be defined (see Japanese Patent Laid-Open No. 2001-170153).
리마프로스트 알파덱스의 안정적이고, 또한 제제작업 효율이 우수한 의약조성물을 제공하는 것이다. It is to provide a stable pharmaceutical composition of Limaprost alphadex and excellent formulation efficiency.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 필요 최소한의 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류를 동결 건조하고, 다시 글루칸류를 첨가한 화합물이 경제적이고 효율적으로 제제화될 수 있고, 또한 안정성을 담보하는 의약조성물임을 발견하였다. 그러나 해당 의약조성물은 글루칸류를 다량 함유하므로, 부착성을 갖는 것이 문제가 되었다. 그래서 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류 등을 동결 건조하고, 또한 글루칸류 및 임의의 비율의 부형제(예를 들면, 유당, 트레할로스 또는 옥수수전분 등)을 첨가하여 얻은 것이 안정적이고 제제작업 효율이 우수하며, 또한 부착성이 경감된 우수한 의약조성물인 것을 발견하였다. 그러나 동시에 상기 의약조성물을 수분투과성이 낮은 포장에 보존한 경우에 의약조성물의 원료에 함유되어 있던 수분이나 의약조성물을 제조하는 과정에 혼입되는 수분이 포장외로 방출되지 않고, 그 의약조성물의 내재성 수분에 의하여 유효성분이 분해되어 버리는 것이 판명되었다. 그래서 본 발명자들은 상기 경구용 의약조성물 중의 수분 특히 온도나 습도의 영향으로 용이하게 이동이나 증발이 일어나는 자유수의 양을 저감시킨 의약품은 내재성 수분에 의한 유효성분의 분해가 어렵게 된다는 것을 처음으로 발견하였다. 즉, 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류를 동결 건조하고, 또한 글루칸류 및/또는 임의의 비율의 부형제를 함유한 의약조성물이고, 그 수분활성치를 0.2 이하로 제한한 것은 PTP 포장과 같이 수분 통과가 어려운 밀봉 포장처리를 하여 장기보존하여도 유효성분이 수분에 의하여 분해되지 않고, 또한 무포장상태에서도 안정성을 담보할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.MEANS TO SOLVE THE PROBLEM As a result of earnestly examining in order to solve the said subject, the compound which carried out freeze-drying of the minimum required limaprost alphadex and glucans, and again added glucans can be formulated economically and efficiently, and also ensures stability. Found to be a pharmaceutical composition. However, since the pharmaceutical composition contains a large amount of glucans, it has become a problem to have adhesion. Thus, lyophilized alphadex and glucans are freeze-dried, and also obtained by adding glucans and any ratio of excipients (e.g. lactose, trehalose or corn starch, etc.) It has also been found to be an excellent pharmaceutical composition with reduced adhesion. At the same time, however, when the pharmaceutical composition is stored in a package having low water permeability, the moisture contained in the raw material of the pharmaceutical composition or the water mixed in the process of preparing the pharmaceutical composition is not released out of the package, and the intrinsic moisture of the pharmaceutical composition is It has been found that the active ingredient is decomposed by. Therefore, the present inventors have found for the first time that the medicine in which the amount of free water which is easily moved or evaporated due to the influence of moisture, especially temperature or humidity, in the oral pharmaceutical composition becomes difficult to be difficult to decompose by the intrinsic moisture. It was. That is, a medicinal composition freeze-dried limaprost alphadex and glucans, and also containing glucans and / or any ratio of excipients, and its water activity value limited to 0.2 or less is difficult to pass water like PTP packaging. The present invention has been completed by discovering that the effective ingredient is not decomposed by moisture even after long term storage by sealing packaging treatment, and can ensure stability even in an unpacked state.
즉, 본 발명은
1. (1) 리마프로스트 알파덱스 및 글루칸류를 함유하는 동결건조품, 및 (2) 부형제를 함유하고 또한 글루칸류를 함유해도 되며, 의약조성물을 100 질량%로 하고, 글루칸류의 함유량이 1 내지 15 질량%이며, 25℃에 있어서의 수분활성치가 0.2 이하이며, 안정적이고 또한 부착성이 경감된 경구 투여용 의약조성물.
2. 제1항에 있어서, 하기 1 내지 3에서 선택되는 1 이상의 특성을 가진 경구투여용 의약조성물.
1. 의약조성물을 100 질량%로 하고, 부형제를 80 내지 98.5 질량% 함유한다.
2. 밀봉포장으로 상온 상습에서 3년간 보존 후, 리마프로스트의 분해생성물인 17S, 20-디메틸-트랜스-△2-PGA1 의 생성량이 검출한계이상 5% 이하이다.
3. 나정으로 온도 25℃, 상대 습도 75％의 조건하에서 30일간 보존 후, 리마프로스트의 분해생성물인 17S, 20-디메틸-트랜스-△2-PGA1의 생성량이 검출한계이상 10% 이하.
3. 제1항에 있어서, 밀봉포장인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약조성물.
4. 제1항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 글루칸류가 덱스트린, 덱스트란 및 플루란으로부터 선택되는 1종류 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 부형제가 유당 및 옥수수전분으로부터 선택되는 1종류 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약조성물.
7. 제1항에 있어서, 원약 및 제제 기제를 혼합한 후의 혼합물 전체의 25℃에 있어서의 수분활성치가 0.4 이하인 원료를 사용하여 제조하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약조성물.
8. 제1항에 있어서, 나정을 건조시킴으로써, 25℃에 있어서의 수분활성치를 0.2 이하로 한 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약조성물.
9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 리마프로스트를 약 5 내지 10㎍을 함유하는 의약조성물을 100 질량%로 하고, 덱스트란을 약 0.5 내지 14 질량% 및 덱스트린을 약 1 내지 14.5 질량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약조성물.
10. 제9항에 있어서, 유당을 약 75 내지 90 질량% 및 옥수수전분을 약 0.5 내지 10 질량% 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약조성물에 관한 것이다.That is, the present invention
1. (1) lyophilized product containing limaprost alphadex and glucans, and (2) an excipient and may contain glucans, and the pharmaceutical composition is 100% by mass, and the content of glucans is 1 to 1. The pharmaceutical composition for oral administration which is 15 mass%, the water activity value in 25 degreeC is 0.2 or less, and was stable and the adhesiveness was reduced.
2. The pharmaceutical composition for oral administration according to item 1, having one or more properties selected from the following 1 to 3.
1. 100 mass% of pharmaceutical compositions are contained, and 80-98.5 mass% of excipients are contained.
2. After 3 years of storage at room temperature and humidity in a sealed package, the amount of lysprod degradation product, 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 , is not less than 5%.
3. After storage for 30 days under the condition of 25 ° C. and 75% relative humidity in uncoated tablets, the amount of production of decomposed product of limaprost, 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 , is greater than or equal to the detection limit of 10% or less.
3. The pharmaceutical composition for oral administration according to item 1, which is sealed packaging.
4. The pharmaceutical composition for oral administration according to item 1, which is a tablet.
5. The pharmaceutical composition for oral administration according to item 1, wherein the glucan is at least one kind selected from dextrin, dextran, and pullulan.
6. The pharmaceutical composition for oral administration according to item 1, wherein the excipient is at least one selected from lactose and corn starch.
7. The pharmaceutical composition for oral administration according to item 1, which is prepared using a raw material having a water activity value of 0.4 or less at 25 ° C. of the entire mixture after mixing the raw drug and the agent base.
8. The pharmaceutical composition for oral administration according to item 1, wherein the water activity at 25 ° C. is set to 0.2 or less by drying uncoated tablets.
9. The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 3, wherein the pharmaceutical composition containing about 5 to 10 µg of limaprost is 100% by mass, about 0.5 to 14% by mass of dextran and about 1% of dextrin. A pharmaceutical composition for oral administration, containing from 1 to 14.5 mass%.
10. The pharmaceutical composition for oral administration according to 9, which contains about 75 to 90% by mass of lactose and about 0.5 to 10% by mass of corn starch.
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본 명세서중에서, 리마프로스트는 하기식In the present specification, Limafrost is the following formula
[화학식 1][Formula 1]
로 표시되는 화합물이고, 화학명은 (E)-7-[(1R, 2R, 3R)-3-히드록시-2-[(3S, 5S)-(E)-3-히드록시-5-메틸-1-노네닐]-5-옥소시클로펜틸]-2-헵탄산이다.The chemical name is (E) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(3S, 5S)-(E) -3-hydroxy-5-methyl- 1-nonenyl] -5-oxocyclopentyl] -2-heptanoic acid.
본 명세서 중에서, 리마프로스트 알파덱스는 하기식In the present specification, Limaprost alphadex is the following formula
[화학식 2][Formula 2]
로 표시되는 화합물이고, 화학명은 (E)-7-[(1R, 2R, 3R)-3-히드록시-2-[(3S, 5S)-(E)-3-히드록시-5-메틸-1-노네닐]-5-옥소시클로펜틸]-2-헵탄산 α-시클로덱스트린포접화합물(등록번호 제 74397-12-9)이다. 이 화합물은 공지화합물이고, 공지의 방법, 예를 들면 일본특허공개공보 소55-100360에 기재된 방법 등에 의하여 제조할 수 있다.The chemical name is (E) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(3S, 5S)-(E) -3-hydroxy-5-methyl- 1-nonenyl] -5-oxocyclopentyl] -2-heptanoic acid α-cyclodextrin inclusion compound (Registration No. 74397-12-9). This compound is a well-known compound, and can be manufactured by a well-known method, for example, the method of Unexamined-Japanese-Patent No. 55-100360.
본 발명의 의약조성물 중의 리마프로스트가 분해되면, 분해생성물로서 하기식When limaprost in the pharmaceutical composition of the present invention is decomposed, the decomposition product
[화학식 3][Formula 3]
로 표시되는 17S, 20-디메틸-트랜스-△2-PGA1 (이하, 11-데옥시체로 약칭한다), 또는 하기식17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 (hereinafter, abbreviated as 11-deoxy body) represented by the following formula, or
[화학식 4][Formula 4]
로 표시되는 17S, 20-디메틸-트랜스-△2-8-이소-PGE1 (이하, 8-이소체로 약칭한다) 등이 생성된다. 분해 생성물로서 생성되는 것은 주로 11-데옥시체인 것이 알려져 있다. 본 발명의 의약조성물은 대단히 안정적이기 때문에, 가습조건하에 있어서도 장기간 11-데옥시체의 생성량을 검출한계이상 약 10% 이하, 바람직하게는 검출한계 이상 약 8%이하, 더욱 바람직하게는 검출한계 이상 약 5%이하로 억제할 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 온도 25℃, 상대습도 75%의 가습시험에 있어서 30일간의 보존후의 11-데옥시체의 생성량을 검출한계이상 약 10%이하, 바람직하게는 검출한계 이상 약 8%이하, 더욱 바람직하게는 검출한계 이상 약 5%이하로 억제할 수 있다. 또한, 온도 25℃, 상대습도 60%의 가습시험에 있어서는 90일간의 보존 후의 11-데옥시체의 생성량을 검출한계이상 약 10%이하, 바람직하게는 검출한계 이상 약 8%이하, 더욱 바람직하게는 검출한계 이상 약 5%이하로 억제할 수 있다. 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -8 -iso-PGE 1 (hereinafter, abbreviated as 8-isoform) and the like are generated. It is known that what is produced as a decomposition product is mainly 11-deoxy body. Since the pharmaceutical composition of the present invention is extremely stable, even under humidification conditions, the amount of 11-deoxy produced for a long time is at least about 10% or less, preferably at least about 8% or less, even more preferably at or above a detection limit. It can be suppressed to 5% or less. Specifically, for example, in a humidification test with a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 75%, the amount of 11-deoxy produced after 30 days of storage is detected at least 10% or less, preferably at least 8% or less. More preferably, it can be suppressed to the detection limit or more and about 5% or less. In a humidification test having a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 60%, the amount of 11-deoxy produced after 90 days of storage is detected at least 10% or less, preferably at least 8% or less, more preferably at least 8% or less. The detection limit can be suppressed to about 5% or less.
11-데옥시체의 생성율은 예를 들면 조성물중의 11-데옥시체의 량을 리마프로스트와 11-데옥시체, 8-이소체의 총량에 대한 비율(질량비)로 표시할 수 있다.The production rate of 11-deoxy may be expressed by, for example, the amount of 11-deoxy in the composition as a ratio (mass ratio) to the total amount of limaprost, 11-deoxy and 8-iso.
11-데옥시체의 생성율은 리마프로스트 및 리마프로스트의 분해생성물(8-이소체, 11-데옥시체)을 정량하고, 리마프로스트 및 분해생성물의 합을 100으로 하여 산출할 수 있다. The production rate of 11-deoxy can be calculated by quantifying lymaprost and degradation products of limaprost (8-iso- and 11-deoxy), and adding sum of limaprost and degradation products to 100.
리마프로스트 및 11-데옥시체, 8-이소체의 량은 공지의 분석방법(예를 들면, 고속액체크로마토그래피법, 가스크로마토그래피법, 박층크로마토그래피법 등)을 이용하여 측정할 수 있으나, 특히 고속액체크로마토그래피법을 사용하여 측정하는 것이 바람직하다. 고속액체크로마토그래피법을 사용함으로써, 리마프로스트 및 11-데옥시체, 8-이소체의 량을 동일조건에서, 또한 동일 샘플을 사용하여 고감도로 측정할 수 있다. 고속액체크로마토그래피법은 공지의 방법에 따라 시행한다. The amount of limaprost, 11-deoxy and 8-isosomes can be measured using known analytical methods (e.g., high performance liquid chromatography, gas chromatography, thin layer chromatography, etc.). It is preferable to measure using a high performance liquid chromatography method. By using a high performance liquid chromatography method, the amounts of limaprost, 11-deoxy and 8-isosomes can be measured under the same conditions and with high sensitivity using the same sample. High performance liquid chromatography is performed according to a known method.
구체적으로는 이하의 고속액체크로마토그래피(HPLC)의 시험조건에 따라 시행한다. 본 방법으로 리마프로스트 및 분해생성물의 량을 측정하여, 리마프로스트 및 분해생성물의 비율을 산출할 수 있다. 또한, 본 방법을 사용하여, 11-데옥시체의 량이 검출한계이상 약 10%이하, 바람직하게는 검출한계이상 약 8%이하, 더욱 바람직하게는 검출한계이상 약 5%이하인가 여부를 판단할 수 있다.Specifically, the test is carried out according to the following high performance liquid chromatography (HPLC) test conditions. By measuring the amount of limaprost and degradation products in this method, it is possible to calculate the ratio of limaprost and degradation products. In addition, using this method, it is possible to determine whether the amount of 11-deoxy is above the detection limit of about 10% or less, preferably above the detection limit of about 8% or less, more preferably above the detection limit of about 5% or less. have.
HPLC 시험조건 HPLC test conditions
검출기: 자외흡광광도계(측정파장: 215 nm);Detector: ultraviolet absorbance photometer (wavelength: 215 nm);
칼럼: 내경 약 5 mm, 길이 10 ~ 20 cm의 스테인리스관에 3 ~ 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화실리카겔을 충전한다.Column: A stainless tube of approximately 5 mm in diameter and 10-20 cm in length is filled with octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography of 3 to 5 m.
이동상: 0.02 M 인산이수소칼륨(pH 4.3)/아세트니트릴/이소프로파놀 혼액(9:5:2);Mobile phase: 0.02 M potassium dihydrogen phosphate (pH 4.3) / acetonitrile / isopropanol mixture (9: 5: 2);
유량: 리마프로스트의 체류 시간(retention time)이 약 12분으로 되도록 조정한다;Flow rate: adjust so that the retention time of limaprost is about 12 minutes;
내부표준용액: 테스토스테론의 아세트니트릴 용액(13→20000).Internal standard solution: Acetonitrile solution of testosterone (13 → 20000).
전술한바와 같이 분해생성물의 량은 고속액체크로마토그래피법 이외의 공지의 방법에 의해서도 측정할 수 있으며, 또한 고속액체크로마토그래피법이더라도 다른 측정 조건, 다른 산출법(예를 들면 외부표준법 등)을 사용하여 평가할 수 있다. 상기 고속액체크로마토그래피법 이외의 방법을 사용하여 11-데옥시체의 생성량이 10%를 초과하는 량인 경우에도, 상기 방법을 사용하여 11-데옥시체의 생성량이 검출한계이상 약 10%이하이면 그 의약조성물은 본 발명에 포함된다. 또한 11-데옥시체가 실질적으로 측정되지 않는 것도 본 발명에 포함된다.As described above, the amount of decomposition products can be measured by a known method other than the high-speed liquid chromatography method. Also, even if the high-speed liquid chromatography method uses different measurement conditions and other calculation methods (for example, an external standard method), Can be evaluated Even when the production amount of 11-deoxy is more than 10% by using a method other than the high-speed liquid chromatography method, if the production amount of 11-deoxy is more than the detection limit by using the method or less than about 10%, the medicament The composition is included in the present invention. Also included in the present invention are no substantially measured 11-deoxy bodies.
본 명세서에서, 수분활성치란 의약조성물 중에 함유되는 전체 수분중의 자유수(수분은 결합수와 자유수로 분류된다. 의약조성물의 구성성분과 강하게 결합되어 있는 결합수에 대하여, 자유수는 온도나 습도의 영향으로 용이하게 이동 또는 증발된다)의 비율을 의미하고, 의약조성물을 넣는 밀폐용기 내의 수증기압과 그 온도에 있어서의 순수 증기압의 비로 정의된다. 25℃에 있어서의 수분활성치는 공지의 방법을 사용하여 용이하게 측정할 수 있고, 예를 들면 아쿠아랩(AQUA LAB; 데카곤사; Cat.No. CX-3TE) 등을 사용하여 측정할 수 있다.In the present specification, the water activity value refers to free water in the total water contained in the pharmaceutical composition (water is classified into bound water and free water. With respect to the bound water strongly bound to the constituents of the pharmaceutical composition, the free water is determined by temperature or It is a ratio of water vapor pressure in an airtight container into which a pharmaceutical composition is put and the pure vapor pressure at the temperature. The water activity at 25 ° C. can be easily measured using a known method, and can be measured using, for example, Aqua Lab (AQUA LAB; Decagon Co .; Cat.No. CX-3TE).
본 발명의 의약조성물의 바람직한 수분활성치로서는 25℃에 있어서 수분활성치를 약 0.2 이하, 바람직하게는 약 0.15 이하, 보다 바람직하게는 약 0.12 이하로 조정하는 것이다. 의약조성물의 수분활성치를 약 0.2 이하로 조정하기 위해서는 예를 들면 (1) 수분함량이 낮은 원료를 사용하거나, 건조시킨 원료를 사용하여 의약조성물을 제조하거나 (2) 나정을 25℃에 있어서 수분활성치를 약 0.2 이하가 될 때까지 건조시키면 된다.As a preferable water activity value of the pharmaceutical composition of this invention, a water activity value is adjusted to about 0.2 or less, Preferably it is about 0.15 or less, More preferably, about 0.12 or less at 25 degreeC. In order to adjust the water activity value of the pharmaceutical composition to about 0.2 or less, for example, (1) a pharmaceutical composition is prepared by using a raw material having a low water content or by using a dried raw material, or (2) a water active value at 25 ° C. What is necessary is just to dry until it becomes about 0.2 or less.
여기에서 원료란 의약조성물의 구성성분을 지칭하는 것으로, 원약 및 제제기제 등이 포함된다. 원약이란 의약조성물중의 유효성분을 의미하고, 당연히 유효성분을 함유하는 동결건조품도 포함된다. 본 명세서에서 원약이란 예를 들면 리마프로스트, 그의 α-시클로덱스트린포접화합물 또는 그것들을 포함하여 이루어지는 동결건조품(예를 들면 리마프로스트 알파덱스 및 글루칸류를 함유하는 동결건조품 등)을 의미한다. 제제기제란 제제를 성형하는데 필요한 의약조성물 중 원약 이외의 성분을 의미한다. Here, the raw material refers to the constituents of the pharmaceutical composition, and includes the raw medicine and the formulation base. Raw material means an active ingredient in a pharmaceutical composition, and of course also includes a lyophilized product containing the active ingredient. In the present specification, for example, medicament means limaprost, α-cyclodextrin clathrate compound thereof, or a lyophilized product (for example, lyophilized product containing limaprost alphadex and glucan). The formulation base means a component other than the original drug in the pharmaceutical composition necessary for molding the formulation.
본 명세서에서, 제제기제로서는 일반적으로 사용되는 것이면 어떤 것이든 되며, 예를 들면 글루칸류, 부형제 또는 첨가제 등을 들 수 있다. 25℃에 있어서의 수분활성치가 약 0.2 이하의 의약조성물을 제조하기 위해서는 원약 및 제제기제를 혼합한 후에 수분활성치가 25℃에서 약 0.4 이하이면 된다.In the present specification, any of the agent bases may be any one commonly used. Examples thereof include glucans, excipients or additives. In order to produce a pharmaceutical composition having a water activity value of about 0.2 or less at 25 ° C., the water activity value may be about 0.4 or less at 25 ° C. after mixing the raw drug and the formulation.
나정이란 원료를 타정한 것을 말한다.Uncoated tablet is a tableted raw material.
원료 및 나정을 건조하는 방법으로서는 예를 들면 기체송풍건조, 감압건조 또는 가열감압건조 등을 들 수 있다. 기체송풍건조에 사용되는 기체로서는 예를 들면 열풍, 온풍, 불활성 기체(예를 들면 산소, 질소, 아르곤 등)등을 들 수 있다.As a method of drying a raw material and an uncoated tablet, gas blowing drying, reduced pressure drying, or heating and pressure drying, etc. are mentioned, for example. As a gas used for gas blowing drying, hot air, warm air, an inert gas (for example, oxygen, nitrogen, argon etc.) etc. are mentioned.
원료를 건조하는 방법으로서는 바람직하게는 열풍건조, 감압건조 또는 가열감압건조이다.The method for drying the raw material is preferably hot air drying, reduced pressure drying, or reduced pressure drying.
나정을 건조하는 방법으로서는 바람직하게는 감압건조 또는 가열감압건조이다.As a method of drying uncoated tablets, it is preferable to dry under reduced pressure or drying under reduced pressure.
본 발명의 의약조성물은 수분투과성이 낮은 밀봉 포장처리를 함으로써 고습도 조건하에서도 장기간 보존할 수 있다. 또한, 의약조성물의 수분활성치를 약 0.2이하로 함으로써 의약조성물 중의 수분에 의한 유효성분의 분해를 회피할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 의약조성물을 PTP 포장으로 상온, 상습에 있어서 3년간 보존 후의 11-데옥시체의 생성율은 검출한계이상 약 5%이하이다. 또는 온도 40℃, 습도 75%의 조건하에서 6개월간 보존 후(상온, 상습에 있어서 3년간 보존한 경우에 상당한다)의 11-데옥시체의 생성율은 검출한계이상 약 5%이하이다.The pharmaceutical composition of the present invention can be stored for a long time even under high humidity conditions by performing a sealed packaging treatment having low moisture permeability. Further, by setting the water activity value of the pharmaceutical composition to about 0.2 or less, decomposition of the active ingredient by water in the pharmaceutical composition can be avoided. For example, the production rate of 11-deoxy substance after three years storage at room temperature and humidity in the pharmaceutical composition of this invention in PTP packaging is more than a detection limit about 5% or less. Alternatively, the production rate of 11-deoxy bodies after storage for 6 months under the conditions of 40 ° C. and 75% humidity (corresponding to the case of 3 years of storage at room temperature and humidity) is more than the detection limit and about 5% or less.
수분투과성이 낮은 밀봉포장은 수분을 투과하기 어려운 포장이면 어떤 것이나 되며, 수분의 침입을 방지하는 기밀포장 또는 기체나 미생물의 침입을 방지하는 밀봉포장을 포함한다. 밀봉포장이라는 것은 예를 들면 유리, 플라스틱, 알루미늄, 방습지 등의 수분 침입을 방지하는 자재로 구성된 포장이며, 예를 들면 병(유리병, 플라스틱 병 등), PTP 포장 또는 스트립포장 등을 들 수 있고, 바림직하게는 병 또는 PTP 포장을 들 수 있다. 또한 방습성을 높이기 위하여 밀봉포장과 건조제를 조합하거나, 또는 상기 PTP 포장한 의약조성물을 다시 알루미늄필로에 충전해도 된다.The low-permeability sealed packaging may be any package that is difficult to permeate moisture, and includes a hermetic packaging that prevents the ingress of moisture or a hermetic packaging that prevents the invasion of gas or microorganisms. Sealed packaging is, for example, a package composed of a material that prevents moisture invasion such as glass, plastic, aluminum, moisture-proof paper, and the like, for example, a bottle (glass bottle, plastic bottle, etc.), PTP package, or strip package. Preferably, bottle or PTP packaging. Moreover, in order to improve moisture resistance, you may combine a sealing package and a desiccant, or the said PTP-packed pharmaceutical composition may be filled in the aluminum filler again.
PTP 포장은 정제 또는 캅셀제의 포장 형태의 하나이며, 의약품의 종류에 맞추어 시트 성형한 후에, 그 파인 곳에 의약품을 충전하고, 알루미늄박으로 봉인한다. 일반적으로는 시트용으로 폴리염화비닐이 사용되고 있으나, 방습성을 높인 형태로서 염화비닐과 폴리염화비닐덴을 병용하여 사용하는 경우도 있다. 방습성에 우수한 자재라면 어떤 자재를 사용하여도 되며, 방습성을 높이기 위하여 자재의 두께를 두껍게 하여도 좋다. PTP packaging is one of tablet or capsule packaging forms, and after sheet-forming according to the type of medicine, the medicine is filled in the hollow and sealed with aluminum foil. Generally, polyvinyl chloride is used for the sheet, but in some cases, polyvinyl chloride and polyvinylidene chloride may be used in combination as a form having improved moisture resistance. Any material may be used as long as the material is excellent in moisture resistance, and the thickness of the material may be thickened in order to increase moisture resistance.
본 명세서에서, 글루칸류란 글루칸 또는 글루칸을 화학적 또는 효소적 방법으로 처리한 것을 말한다. 글루칸이란 D-글루코스로 구성된 다당을 총칭하는 것으로, α-글루칸, β-글루칸으로 분류된다. α-글루칸으로서는 α 1→4 글루코시드 결합을 갖는 것(예를 들면 전분, 글리코겐 등), α 1→6 글루코시드 결합을 갖는 것(덱스트란 등), 또는 α 1→4와 α 1→6 글루코시드 결합을 갖는 것(예를 들면, 플루란 등) 등을 들 수 있다. β-글루칸으로서 대표적인 것으로서는 예를 들면 β 1→4 글루코시드 결합의 셀룰로스 등을 들 수 있다. 글루칸을 화학적 또는 효소적 방법으로 처리한 것으로서는 예를 들면 전분을 화학적 또는 효소적 방법으로 처리한 것이며, 예를 들면 덱스트린 또는 알파화전분 등을 들 수 있다. 리마프로스트 알파덱스 및 글루칸류를 함유하는 동결 건조품을 제조하는데 사용될 수 있는 글루칸류와 예를 들면 정제를 제조하기 위하여 첨가하는 글루칸류는 동일 또는 상이하여도 된다. 본 발명에 있어서 바람직한 글루칸류로서는 α-글루칸을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 덱스트란(예를 들면 덱스트란, 덱스트란40, 덱스트란70 등), 덱스트린, 플루란 등을 들 수 있다. 리마프로스트 알파덱스 및 글루칸류를 함유하는 동결건조품을 제조하는데 사용될 수 있는 글루칸류로서는 바람직하게는 덱스트란을 들 수 있고, 정제를 제조하기 위하여 첨가하는 글루칸류로서는 바람직하게 덱스트린을 들 수 있다.In the present specification, glucans refer to those treated with glucan or glucan by chemical or enzymatic methods. Glucan is a generic term for polysaccharides composed of D-glucose, and is classified into α-glucan and β-glucan. α-glucans include those having an α 1 → 4 glucoside bond (for example starch, glycogen, etc.), those having an α 1 → 6 glucoside bond (such as dextran), or α 1 → 4 and α 1 → 6 The thing which has a glucoside bond (for example, pullulan etc.) etc. are mentioned. Typical examples of β-glucan include cellulose of β 1 → 4 glucoside bonds and the like. As the glucan treated by chemical or enzymatic method, the starch is treated by chemical or enzymatic method, for example, dextrin or alpha starch. The glucans that can be used to prepare lyophilized articles containing limaprost alphadex and glucans, for example, the glucans that are added to prepare tablets, may be the same or different. Preferred glucans in the present invention include? -Glucans. More preferably, dextran (for example, dextran, dextran 40, dextran 70, etc.), dextrin, pullulan, etc. are mentioned. The glucans that can be used to prepare lyophilized products containing limaprost alphadex and glucans are preferably dextran, and the glucans added to prepare tablets are preferably dextrins.
본 명세서에서 부형제로서는 예를 들면, 포도당, 과당, 맥아당, 유당, 이성화유당, 환원유당, 서당, D-만니톨, 에리스리톨, 말티톨, 크실리톨, 파라티노스, 트레할로스, 솔비톨, 옥수수전분, 감자전분, 소맥전분, 쌀전분, 결정셀룰로스, 탈크, 무수규산, 무수인산칼슘, 침강탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약조성물은 상기 부형제로부터 선택되는 1종류 이상을 함유한다. 바람직하게는 유당, 트레할로스 또는 옥수수전분 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 부형제는 유당 또는 옥수수전분이다.Excipients herein include, for example, glucose, fructose, maltose, lactose, isomerized lactose, reducing lactose, sucrose, D-mannitol, erythritol, maltitol, xylitol, paratinose, trehalose, sorbitol, corn starch, potato starch, Wheat starch, rice starch, crystalline cellulose, talc, silicic anhydride, calcium phosphate anhydrous, precipitated calcium carbonate, calcium silicate and the like. The pharmaceutical composition of this invention contains 1 or more types chosen from the said excipient. Preferably lactose, trehalose or corn starch, etc. are mentioned. More preferred excipients are lactose or corn starch.
본 발명의 의약조성물은 예를 들면 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류를 용매(예를 들면 물, 유기용매(예를 들면 에탄올, 아세톤 등) 등에 용해하고, 통상의 방법에 의하여 동결건조하고, 동결건조품을 분쇄한 후에 다시 글루칸류를 첨가하고, 필요한 경우 활택제 등의 첨가제를 첨가함으로써 안정적인 제제를 제조할 수 있다. 그러나 글루칸류가 다량 함유된 제제는 안정성이 우수하지만 부착성을 갖는다는 문제가 생긴다. 따라서, 리마프로스트 알파덱스 및 글루칸류를 함유하는 동결건조품에 글루칸류 및/또는 안정성을 해하지 않는 정도의 비율로 임의의 부형제(예를 들면, 유당, 트레할로스 또는 옥수수전분 등)을 첨가하고, 필요한 경우 활택제 등의 첨가제를 첨가함으로써 안정적이면서도 동시에 부착성이 경감된 제제를 제조할 수 있다. 경제적이고 효율적으로 정제를 제조하기 위하여는 1정제 중의 동결건조품의 함량은 되도록이면 낮은 것이 바람직하고, 구체적으로는 약 5질량% 이하 정도가 바람직하다.In the pharmaceutical composition of the present invention, for example, limaprost alphadex and glucan are dissolved in a solvent (e.g., water, an organic solvent (e.g., ethanol, acetone, etc.), and lyophilized by a conventional method. It is possible to prepare a stable formulation by adding glucans again after grinding and adding additives such as lubricants, if necessary, but formulations containing a large amount of glucans have excellent stability but have a problem of adhesion. Therefore, any excipients (e.g. lactose, trehalose or corn starch, etc.) are added to the lyophilized product containing limaprost alphadex and glucans in such a proportion as not to impair glucans and / or stability, and In this case, by adding an additive such as a lubricant, it is possible to prepare a formulation which is stable and has reduced adhesiveness at the same time. And for the production of efficiently purified it is preferably as low as possible content of the freeze-dried product in the first purification and, specifically, is preferably less than about 5% by weight.
본 발명의 의약조성물 중에는 예를 들면 리마프로스트를 약 5 내지 10㎍을 함유한다. 글루칸류의 배합량은 최종제제의 질량을 100%로 한 경우, 글루칸류의 배합 함유율은 질량%로 바람직하게는 약 0.1 내지 99%, 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 30%, 더욱 바람직하게는 약 1% 내지 15%이다. 여기에서, 글루칸류의 배합량이란 리마프로스트 알파덱스 및 글루칸류를 함유하는 동결건조품을 제조하기 위해 사용되는 글루칸류와 정제를 제조하기 위하여 첨가되는 글루칸류의 합계량을 말한다. 구체적으로는 리마프로스트 알파덱스 및 글루칸류를 함유하는 동결건조품을 제조하는데 사용되는 글루칸류를 약 0.5 내지 14%, 바람직하게는 약 0.5 내지 5%, 정제를 제조하기 위하여 첨가하는 글루칸류를 약 1 내지 14.5%, 바람직하게는 약 5 내지 10% 함유하는 것이 좋다. 또한, 부형제의 배합 함유율은 바람직하게는 약 1 내지 99.5%, 보다 바람직하게는 약 70 내지 99%, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 98.5%이다. 구체적으로는 옥수수전분을 약 0.5 내지 10%, 바람직하게는 약 2.5 내지 7.5%, 그 외의 부형제를 약 75 내지 90% 함유하는 것이 좋다.The pharmaceutical composition of the present invention contains, for example, about 5 to 10 µg of limaprost. When the blending amount of the glucans is 100% by mass of the final formulation, the blending content of the glucans is preferably about 0.1 to 99%, more preferably about 0.5% to 30%, even more preferably about 100% by mass. 1% to 15%. Here, the compounding quantity of glucan means the sum total of the glucans used for manufacturing lyophilized product containing limaprost alphadex and glucans, and the glucans added for manufacturing a tablet. Specifically, about 0.5 to 14%, preferably about 0.5 to 5%, of glucans used to prepare lyophilized products containing limaprost alphadex and glucans, and about 1 to about 1% of glucans To 14.5%, preferably about 5 to 10%. In addition, the blending content of the excipient is preferably about 1 to 99.5%, more preferably about 70 to 99%, even more preferably about 80 to 98.5%. Specifically, it is preferable to contain about 0.5 to 10% of corn starch, preferably about 2.5 to 7.5%, and about 75 to 90% of other excipients.
예를 들면 90㎎ 정제에 리마프로스트를 약 5 내지 10㎍ 함유하는 정제의 경우, 글루칸류를 약 0.9 내지 13.5㎎ 정도, 부형제는 약 76.5 내지 88.7㎎ 정도 배합한다.For example, in the case of a tablet containing about 5 to 10 µg of limaprost in a 90 mg tablet, about 0.9 to 13.5 mg of glucans and about 76.5 to 88.7 mg of an excipient are blended.
예를 들면 100㎎ 정제에 리마프로스트를 약 5 내지 10㎍ 함유하는 정제의 경우, 글루칸류를 약 1 내지 15㎎ 정도, 부형제는 약 84 내지 98.5㎎ 정도 배합한다.For example, in the case of a tablet containing about 5 to 10 µg of limaprost in a 100 mg tablet, about 1 to 15 mg of glucans and about 84 to 98.5 mg of an excipient are blended.
예를 들면 200㎎ 정제에 리마프로스트를 약 5 내지 10㎍ 함유하는 정제의 경우, 글루칸류를 약 2 내지 30㎎ 정도, 부형제는 약 168 내지 197㎎ 정도 배합한다.For example, in the case of a tablet containing about 5 to 10 µg of limaprost in a 200 mg tablet, about 2 to 30 mg of glucans and about 168 to 197 mg of an excipient are blended.
본 발명의 의약조성물으로서는 예를 들면, 리마프로스트를 약 5 내지 10㎍ 함유하는 의약조성물중, 의약조성물의 질량을 100%로 한 경우, 덱스트란을 약 0.5 내지 14 질량%, 덱스트린을 약 1 내지 14.5 질량%, 유당을 약 75 내지 90 질량%, 옥수수전분을 약 0.5 내지 10 질량% 함유하는 것이 좋다.As the pharmaceutical composition of the present invention, for example, in the pharmaceutical composition containing about 5 to 10 µg of limaprost, when the mass of the pharmaceutical composition is 100%, the dextran is about 0.5 to 14% by mass and the dextrin is about 1 to 1 It is preferable to contain 14.5 mass%, lactose about 75 to 90 mass%, and corn starch about 0.5 to 10 mass%.
본 발명의 의약조성물은 고형제제(예를 들면, 정제, 과립제, 캅셀제 등)인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 정제(예를 들면, 나정, 유핵정, 코팅정, 삼층정 등)이다.It is preferable that the pharmaceutical composition of this invention is a solid preparation (for example, a tablet, a granule, a capsule, etc.). More preferably, they are tablets (for example, uncoated tablet, nucleated tablet, coated tablet, three-layer tablet, and the like).
본 발명의 의약조성물은 리마프로스트 알파덱스와, 글루칸류 및/또는 부형제 이외에, 추가로 첨가제를 함유하고 있어도 된다. 첨가제로서는 고형제제를 제조하는데 일반적으로 사용되는 것이라면 되고, 예를 들면 결합제, 활택제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 계면활성제, 향료, 착색제, 항산화제, 은폐제, 정전기 방지제, 유동화제, 습윤제 등을 1종류 또는 2종류 이상 적당히 배합하여 사용할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further contain additives in addition to limaprost alphadex, glucans and / or excipients. The additive may be any one generally used for preparing a solid preparation, and for example, a binder, a lubricant, a disintegrant, a copulating agent, a odorant, a surfactant, a fragrance, a colorant, an antioxidant, a masking agent, an antistatic agent, a fluidizing agent, and a humectant. One type or two types or more can be mix | blended suitably and can be used.
결합제로서는 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로스, 부분알파화전분, 알파화전분, 알긴산나트륨, 플루란, 아라비아고무말, 젤라틴, 덱스트린 등을 들 수 있고, 이중 1종류 또는 2종류 이상을 적당하게 배합하여 사용할 수도 있다. 활택제로서는 예를 들면 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 서당지방산에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아린산, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는 예를 들면 저치환도히드록시프로필셀룰로스, 카멜로스, 카멜로스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 히드록시프로필스타치, 옥수수전분 등을 들수 있다. 교미제로서는 예를 들면, 백당, D-솔비톨, 크실리톨, 구연산, 아스코르빈산, 주석산, 말산, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 소마틴, 사카린나트륨, 글리틸리틴이칼륨, 글루타민산나트륨, 5'-이노신산나트륨, 5'-구아닐산나트륨 등을 들 수 있다. 교취제로서는 예를 들면 트레할로스, 말산, 말토스, 글루콘산 칼륨, 아니스정유, 바닐라정유, 카르다몬정유 등을 들 수 있다. 계면활성제로서는 예를 들면 폴리솔베이트(폴리솔베이트 80 등), 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 공중합물, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 향료로서는 예를 들면 레몬유ㅡ 오렌지유, 멘톨, 박하유 등을 들 수 있다. 착색제로서는 예를 들면 산화티탄, 식용황색 5호, 식용청색 2호, 삼이산화철, 황색삼이산화철 등을 들 수 있다. 항산화제로서는 예를 들면 아스코르빈산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 비타민 E등을 들 수 있다. 은폐제로서는 예를 들면 산화티탄 등을 들 수 있다. 정전기 방지제로서는 예를 들면 탈크, 산화티탄 등을 들 수 있다. 유동화제로서는 예를 들면 경질무수규산, 탈크, 함수이산화규소 등을 들 수 있다. 습윤제로서는 예를 들면 폴리솔베이트80, 라우릴산황산나트륨, 서당지방산에스테르, 마크로골, 히드록시프로필셀룰로스(HPC) 등을 들 수 있다.As the binder, for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, povidone, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose, partially alpha starch, alpha starch, sodium alginate, flulan , Gum arabic, gelatin, dextrin, etc. may be used, and one or two or more of these may be appropriately used in combination. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid esters, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, polyethylene glycol, and the like. Examples of the disintegrating agent include low-substituted hydroxypropyl cellulose, camelos, camel calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch, corn starch and the like. Examples of the copulating agent include sucrose, D-sorbitol, xylitol, citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, malic acid, aspartame, acesulfame potassium, somatin, sodium saccharin, glycitritin potassium, sodium glutamate, and the like. Sodium sodium inosine, sodium sodium guanylate, and the like. Examples of the odorants include trehalose, malic acid, maltose, potassium gluconate, anise essential oil, vanilla essential oil, cardamom essential oil and the like. As surfactant, polysorbate (polysorbate 80 etc.), a polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer, sodium lauryl sulfate, etc. are mentioned, for example. As a fragrance, lemon oil, orange oil, menthol, peppermint oil etc. are mentioned, for example. Examples of the colorant include titanium oxide, edible yellow No. 5, edible blue No. 2, iron trioxide, and yellow trioxide. As an antioxidant, sodium ascorbate, L-cysteine, sodium sulfite, vitamin E etc. are mentioned, for example. As a concealing agent, titanium oxide etc. are mentioned, for example. Examples of the antistatic agent include talc, titanium oxide, and the like. Examples of the fluidizing agent include light silicic anhydride, talc, hydrous silicon dioxide and the like. Examples of the wetting agent include polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, sucrose fatty acid ester, macrogol, hydroxypropyl cellulose (HPC), and the like.
본 발명의 의약조성물에 함유되는 첨가제로서는 바람직하게는 예를 들면 경질무수규산 또는 스테아린산 등을 들 수 잇다.As an additive contained in the pharmaceutical composition of this invention, Preferably, hard silicic anhydride, a stearic acid, etc. are mentioned, for example.
본 발명제제는 공지의 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들면, 전동조립기(轉動造粒機), 교반조립기, 유동조립기, 원심전동조립기, 건식조립기 등을 사용하여 조립함으로써 과립을 제조할 수 있다.The present invention can be produced by a known method, and granules can be produced by granulating using, for example, an electric granulator, a stirring granulator, a fluid granulator, a centrifugal electric granulator, a dry granulator, and the like. .
본 발명 제제의 고형제제는 예를 들면 상기 방법으로 얻은 과립을 그대로 과립제로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명 고형제제에는 상기 과립을 함유하는 캅셀제도 포함된다. 캅셀제는 공지의 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들면 상기 과립, 또한 필요한 경우 첨가제를 첨가한 것을 경질캅셀(예를 들면 젤라틴 캅셀, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)캅셀, 플루란캅셀, 폴리비닐알콜(PVA)캅셀 등)에 캅셀충전기를 사용하여 충전하여 시행할 수 있다. 본 발명제제에는 상기 과립을 함유하는 정제도 포함된다. 정제는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 상기 과립 및 필요한 경우 첨가제를 균등하게 혼합하여 회전식타정기 등으로 압축성형하여 나정을 얻고, 상기 나정을 그대로 정제로 사용하여도 되고, 필요한 경우 다시 코팅기제를 사용하여 피복하여도 무방하다. 또한 조립을 하지않고 약물 등을 함유하는 혼합말을 조제하고 그것을 회전식 타정기 등에 의해 정제화 할 수 있다.The solid preparation of the formulation of the present invention can be used, for example, as granules, granules obtained by the above method. In addition, the solid preparation of the present invention also includes a capsule containing the granules. The capsules can be prepared by a known method, and for example, those granules, and those to which additives are added, if necessary, are hard capsules (for example, gelatin capsules, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) capsules, flulan capsules, and polyvinyl). Alcohol (PVA) capsules, etc.) can be charged using a capsule charger. The preparation of this invention also contains the tablet containing the said granule. A tablet can be manufactured by a well-known method. For example, the granules and, if necessary, the additives may be uniformly mixed and compression-molded with a rotary tablet press to obtain uncoated tablets, and the uncoated tablets may be used as they are as tablets or, if necessary, coated with a coating base. In addition, a mixed powder containing a drug or the like can be prepared without granulation, and the tablet can be tableted by a rotary tablet machine or the like.
본 발명의 의약조성물은 말초순환장애, 예를 들면 폐색성혈전혈관염 또는 요부척주관협착증 등의 치료에 유용하다.The pharmaceutical composition of the present invention is useful for the treatment of peripheral circulation disorders such as obstructive thrombosis or lumbar spinal stenosis.
본 발명에 의하여 무포장상태, 가습하에서 정제끼리 부착하지 않고 동시에 리마프로스트의 분해물의 생성을 억제하는 것이 가능하기 때문에, 리마프로스트 알파덱스를 함유하는 의약조성물을 1포화한 상태에서 임상에 제공할 수 있다. 또한 본 발명의 리마프로스트 알파덱스를 함유하는 의약조성물의 수분활성치를 약 0.2 이하로 함으로써 수분 투과성이 낮은 포장에 있어서도 의약조성물 중의 수분의 영향에 의한 유효성분의 분해를 회피할 수 있고 장기보관하는 것이 가능하다.According to the present invention, it is possible to suppress the production of lysate of limaprost at the same time without attaching tablets to each other under an unpacked state and humidification, so that a pharmaceutical composition containing limaprost alphadex can be provided to a clinic in a single state. have. Furthermore, by setting the water activity value of the pharmaceutical composition containing limaprost alphadex of the present invention to about 0.2 or less, it is possible to avoid degradation of the active ingredient due to the influence of moisture in the pharmaceutical composition even in a package having low moisture permeability, and to store it for a long time. It is possible.
이하에서는 실시예로서 제제예 및 실험예를 예시하나 이는 본 발명의 이해를 돕기위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.Hereinafter, the formulation examples and experimental examples are illustrated as examples, but these are merely to aid the understanding of the present invention, and do not limit the scope of the present invention.
실시예 1 (부착실험용 글루칸류 10% 샘플의 제조)Example 1 (Preparation of 10% Sample of Attachment Glucan)
덱스트린 20g, 유당 179g, 스테아린산 1g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 덱스트린을 10% 함유하는 정제 1000정을 얻었다.20g of dextrin, 179g of lactose and 1g of stearic acid are mixed, and tableted (1 tablet 100mg, 6.5mmφ) at a tablet pressure of 800Kg / ㎠ using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.), containing 10% of dextrin. 1000 tablets were obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
덱스트린 10.0mgDextrin 10.0mg
유당 89.5mgLactose 89.5mg
스테아린산 0.5mg0.5 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 2 (부착실험용 글루칸류 20% 샘플의 제조)Example 2 (Preparation of 20% Sample of Attachment Glucan)
덱스트린 40g, 유당 159g, 스테아린산 1g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 덱스트린을 20% 함유하는 정제 1000정을 얻었다.A tablet containing 20% of dextrin by mixing 40 g of dextrin, 159 g of lactose, and 1 g of stearic acid, and using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.) at a tablet pressure of 800 Kg / cm 2 (one tablet (100 mg, 6.5 mmφ)). 1000 tablets were obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
덱스트린 20.0mgDextrin 20.0mg
유당 79.5mgLactose 79.5mg
스테아린산 0.5mg0.5 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 3 (부착실험용 글루칸류 30% 샘플의 제조)Example 3 (Preparation of 30% Sample of Attachment Glucan)
덱스트린 60g, 유당 139g, 스테아린산 1g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠으로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 덱스트린을 30% 함유하는 정제 1000정을 얻었다.A tablet containing 30% of dextrin by mixing 60 g of dextrin, 139 g of lactose, and 1 g of stearic acid, and using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.) at a tablet pressure of 800 Kg / ㎠ (1 tablet of 100 mg, 6.5 mmφ). 1000 tablets were obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
덱스트린 30.0mgDextrin 30.0mg
유당 69.5mgLactose 69.5mg
스테아린산 0.5mg0.5 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 4 (글루칸류 11%, 유당첨가정제의 제조)Example 4 (11% of glucans, preparation of lactose additive)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 7g 칭량하여, 정제수 37.5g에 용해하였다. 여기에 1g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 유발로 분쇄하여, 체(42호체)로 쳐서 덱스트란체 분말을 얻었다.7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. After dissolving 1 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was ground with a mortar, and sieved to a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 2.67g에 덱스트린을 20g, 유당 176g, 경질무수규산 0.4g, 스테아린산 1g을 혼합하여, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠으로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 1000정을 얻었다.2.67 g of the dextran body powder was mixed with 20 g of dextrin, lactose 176 g, hard silicic anhydride 0.4 g, and stearic acid 1 g, and tableted at a tablet pressure of 800 Kg / cm 2 using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.). One tablet 100 mg, 6.5 mm phi) was obtained to obtain 1000 tablets containing 5 µg of limaprost per tablet.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
덱스트린(첨가용) 10.0mgDextrin 10.0 mg
유당 87.966mgLactose 87.966 mg
경질무수규산 0.20mgLight anhydrous silicic acid 0.20mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 5 (글루칸류 3%, 유당첨가정제의 제조)Example 5 (glucans 3%, lactose additive)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 21g 칭량하여, 정제수 37.5g에 용해하였다. 여기에 1g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 유발로 분쇄하여, 체(42호체)로 쳐서 덱스트란체 분말을 얻었다.21 g of Dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. After dissolving 1 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was ground with a mortar, and sieved to a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 7g에 유당 191.6g, 경질무수규산 0.4g, 스테아린산 1g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠으로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 1000정을 얻었다.Lactose 191.6g, hard silicic anhydride 0.4g, stearic acid 1g are mixed with 7g of the dextran body powder, and tableted at a tablet pressure of 800Kg / cm 2 using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.) (1 tablet 100mg, 6.5 mm phi) to obtain 1000 tablets containing 5 µg of limaprost per tablet.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 3.34mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 3.34 mg
유당 95.793mgLactose 95.793 mg
경질무수규산 0.20mgLight anhydrous silicic acid 0.20mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 6 (글루칸류 13%, 유당첨가정제의 제조)Example 6 (glucans 13%, production of lactose additive)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 21g 칭량하여, 정제수 37.5g에 용해하였다. 여기에 1g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 유발로 분쇄하여, 체(42호체)로 쳐서 덱스트란체 분말을 얻었다.21 g of Dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. After dissolving 1 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was ground with a mortar, and sieved to a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 7g에 덱스트린 20g, 유당 172g, 스테아린산 1g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠으로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 1000정을 얻었다.7 g of dextran body powder was mixed with 20 g of dextrin, lactose 172 g, and 1 g of stearic acid, and tableted (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) at a tablet pressure of 800 Kg / cm 2 using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.). 1000 tablets containing 5 g of limaprost per tablet were obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 3.34mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 3.34 mg
덱스트린(첨가용) 10.0mg, Dextrin 10.0 mg,
유당 85.993mgLactose 85.993 mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 7 (글루칸류 1%, 유당첨가정제의 제조)Example 7 (glucans 1%, lactose additive)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 7g 칭량하여, 정제수 37.5g에 용해하였다. 여기에 1g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 유발로 분쇄하여, 체(42호체)로 쳐서 덱스트란체 분말을 얻었다.7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. After dissolving 1 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was ground with a mortar, and sieved to a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 2.67g에 유당 196.3g, 스테아린산 1g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 1000정을 얻었다.2.67 g of the dextran body powder was mixed with lactose 196.3 g and stearic acid 1 g, and tableted (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) at a tablet pressure of 800 Kg / cm 2 using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.). 1000 tablets containing 5 µg of ready-made limaprost were obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
유당 98.166mgLactose 98.166mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 8 (글루칸류 1%, 트레할로스 첨가 정제의 제조)Example 8 (1% of glucans, preparation of trehalose-added tablets)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 7g 칭량하여, 정제수 37.5g에 용해하였다. 여기에 1g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 유발로 분쇄하여, 체(42호체)로 쳐서 덱스트란체 분말을 얻었다.7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. After dissolving 1 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was ground with a mortar, and sieved to a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 2.67g에 트레할로스 196.3g, 스테아린산 1g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 1000정을 얻었다.2.67 g of the dextran body powder was mixed with 196.3 g of trehalose and 1 g of stearic acid, and tableted (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) at a tablet pressure of 800 Kg / cm 2 using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Corporation). 1000 tablets containing 5 µg of ready-made limaprost were obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
트레할로스 98.166mgTrehalose 98.166mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 9 (글루칸류 1%, 옥수수전분 첨가 정제의 제조)Example 9 (1% glucans, preparation of corn starch added tablets)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 7g 칭량하여, 정제수 37.5g에 용해하였다. 여기에 1g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 유발로 분쇄하여, 체(42호체)로 쳐서 덱스트란체 분말을 얻었다.7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. After dissolving 1 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was ground with a mortar, and sieved to a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 2.67g에 트레할로스 156.3g, 옥수수전분 40g, 스테아린산 1g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 1000정을 얻었다.2.67 g of the dextran body powder was mixed with 156.3 g of trehalose, 40 g of corn starch, and 1 g of stearic acid, and tableted at a tablet pressure of 800 Kg / cm 2 using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.) (1 tablet 100 mg, 6.5 mm?) to obtain 1000 tablets containing 5 µg of limaprost per tablet.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
트레할로스 78.166mgTrehalose 78.166mg
옥수수전분 20mgCorn Starch 20mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 10 (글루칸류 98% 정의 제조)Example 10 (manufacture of glucans 98% definition)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 7g 칭량하여, 정제수 37.5g에 용해하였다. 여기에 1g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 유발로 분쇄하여, 체로 쳐서 덱스트란체 분말을 얻었다.7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. After dissolving 1 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was ground with a mortar, and sieved to obtain dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 2g에 덱스트린을 145g, 경질무수규산 0.3g, 스테아린산 2.25g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 1000정을 얻었다.To 2 g of the dextran body powder, 145 g of dextrin, 0.3 g of hard silicic anhydride, and 2.25 g of stearic acid were mixed, and tableted at a tablet pressure of 800 Kg / cm 2 using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.) (1 tablet 100 mg). , 6.5 mm phi) to obtain 1000 tablets containing 5 µg of limaprost per tablet.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
덱스트린(첨가용) 97.0mgDextrin 97.0mg
경질무수규산 0.20mgLight anhydrous silicic acid 0.20mg
스테아린산 1.50mgStearic acid 1.50mg
계 100mg100 mg
실험예 1: 정제의 가습하에서의 부착성 비교Experimental Example 1: Comparison of adhesion of tablets under humidification
실시예 1, 2 및 3에서 제조한 정제를 유리병에 넣고, 그 유리병을 뚜껑을 연 상태로 온도 25℃, 상대습도 60%, 온도 25℃, 상대습도 75%, 온도 30℃, 상대습도 65%, 온도 40℃, 상대습도 75%의 각 조건의 안정성 시험장치에 보존하였다. 경시 적으로 제제를 관찰하고, 유리병이나 정제 끼리의 부착 유무에 대하여 평가하였다. 이하에서는 부착이 확인된 것은 「×」로, 확인되지 않은 것은 「○」로 표시하였다.The tablets prepared in Examples 1, 2 and 3 were placed in a glass bottle, and the glass bottle was opened with the lid open at a temperature of 25 ° C., a relative humidity of 60%, a temperature of 25 ° C., a relative humidity of 75%, a temperature of 30 ° C., and a relative humidity. It was preserve | saved in the stability test apparatus of each condition of 65%, the temperature of 40 degreeC, and a relative humidity of 75%. The preparation was observed over time, and the presence or absence of adhesion between glass bottles and tablets was evaluated. Below, the thing which confirmed the adhesion was represented by "x", and the thing which was not confirmed was represented by "(circle)".
이상의 결과에 나타낸 바와 같이 덱스트린 함량 20% 이상에서는 명확하게 부착이 확인되고, 부착성을 회피한 정제가 되기위해서는 덱스트린의 함량을 20% 미만으로 하는 것이 바람직한 것을 확인하였다.As shown in the above results, the adhesion was clearly confirmed at 20% or more of the dextrin content, and it was confirmed that the content of the dextrin was preferably less than 20% in order to be a tablet which avoided the adhesion.
실험예 2: 정제의 가습하에서의 11-데옥시체 생성량의 비교Experimental Example 2: Comparison of 11-deoxygen production amount under humidification of tablets
실시예 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10에서 제조한 정제 및 리마프로스트 알파덱스정(오팔몬정:비교예 1)을 유리병에 넣고, 그 유리병을 뚜껑을 연 상태로 온도 25℃, 상대습도 75%의 안정성 시험장치에 보존하였다. 경시적으로 제제를 샘플링하여, 리마프로스트의 분해생성물(11-데옥시체)의 생성율을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 분해물의 생성율은 리마프로스트와 분해물의 합을 100으로 하여 산출하고, 분석결과를 표 2에 나타내었다.Tablets prepared in Examples 4, 5, 6, 7, 8, 9, and 10 and limaprost alphadex tablets (Opalmon tablets: Comparative Example 1) were placed in a glass bottle, and the glass bottle was opened at a temperature of 25 It was preserve | saved in the stability test apparatus of 75 degreeC and relative humidity. The formulation was sampled over time, and the production rate of the degradation product of limaprost (11-deoxy) was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). The yield of the decomposed product was calculated by adding 100 sum of Limaprost and the decomposed product, and the analysis results are shown in Table 2.
비교예 1은 1개월에 20.7%의 11-데옥시체를 생성함에 반하여, 정제중에 글루칸류가 함유된 실시예 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10에서 제조한 정제는 모두 가습하에서도 매우 큰 안정성 개선 효과가 확인되었다. 또한, 글루칸류를 다량으로 함유하는 실시예 10은 부착성이 있는 것에 반하여, 비교적 글루칸류 함량이 낮은 실시예 4, 5, 6, 7, 8 및 9 제제는 25℃ 75%에서 1개월간 보존하여도 부착성을 나타내지 않았다. 이러한 결과는 1정중의 글루칸류의 량을 약 1 ~ 15%의 낮은 량으로 억제한 제제가 안정성을 담보하는 동시에 부착성이 경감되는 것을 보여주었다.Comparative Example 1 produced 20.7% of 11-deoxy body in one month, whereas the tablets prepared in Examples 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10 containing glucans in the tablets were all humidified. Very large stability improvements were found. In addition, while Example 10, which contains a large amount of glucans, is adherent, Examples 4, 5, 6, 7, 8, and 9 formulations having a relatively low content of glucans are stored at 75 ° C. for 1 month. No adhesion was shown. These results showed that the formulation which suppressed the amount of glucans in one tablet at a low amount of about 1 to 15% ensured stability and reduced adhesion.
실시예 11 Example 11
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 350g 칭량하여, 정제수 1875g에 용해하였다. 여기에 50g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 체(5호체)로 해쇄(解碎)한 것을 분쇄기로 분쇄하여 덱스트란체 분말을 얻었다.350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. After dissolving 50 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the crushed product was pulverized with a sieve (No. 5 sieve) to obtain a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 39.9g에 덱스트린을 260g, 유당 2679g, 경질무수규산 6g, 스테아린산 15g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 20000정을 얻었다.To 39.9 g of the dextran body powder, 260 g of dextrin, 2679 g of lactose, 6 g of hard silicic anhydride, and 15 g of stearic acid were mixed, and tableted at a tablet pressure of 800 Kg / cm 2 using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Corporation). Tablets 100 mg, 6.5 mm phi) to obtain 20,000 tablets containing 5 µg of limaprost per tablet.
3) 정제의 건조3) drying of tablets
상기에서 얻어진 정제를 60℃, 0.1킬로파스칼(KPa) 이하, 2시간의 조건에서 건조하여 수분활성치 0.032의 정제를 얻었다.The tablet obtained above was dried at 60 degreeC and 0.1 kilopascal (KPa) or less for 2 hours, and the tablet of the water activity value 0.032 was obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
덱스트린(첨가용) 8.67mgDextrin (additive) 8.67 mg
유당 89.3mgLactose 89.3mg
경질무수규산 0.20mgLight anhydrous silicic acid 0.20mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 12(옥수수전분 2.5% 제제의 제조)Example 12 (Preparation of Corn Starch 2.5% Formulation)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 350g 칭량하여, 정제수 1875g에 용해하였다. 여기에 50g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 체(5호체)로 해쇄한 것을 분쇄기로 분쇄하여 덱스트란체 분말을 얻었다.350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. After dissolving 50 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the crushed product was pulverized with a sieve (No. 5 sieve) to obtain a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 4g에 덱스트린을 26g, 유당 260.4g, 옥수수전분 7.5g, 경질무수규산 0.6g, 스테아린산 1.5g을 혼합하여, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 2000정을 얻었다.To 4 g of the dextran body powder, 26 g of dextrin, 260.4 g of lactose, 7.5 g of corn starch, 0.6 g of hard silicic anhydride, and 1.5 g of stearic acid were mixed, and a tablet press was made using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Co., Ltd.). Tableting (800 mg, 6.5 mmφ) was carried out at 800 kg / cm 2 to obtain 2000 tablets containing 5 µg of limaprost per tablet.
3) 정제의 건조3) drying of tablets
상기에서 얻어진 정제를 60℃, 0.1KPa 이하, 2시간의 조건에서 건조하여 수분활성치 0.042의 정제를 얻었다.The tablet obtained above was dried at 60 degreeC, 0.1 KPa or less, and the conditions for 2 hours, and the tablet of the water activity value 0.042 was obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
덱스트린(첨가용) 8.67mgDextrin (additive) 8.67 mg
유당 89.3mgLactose 89.3mg
옥수수전분 2.5mgCorn Starch 2.5mg
경질무수규산 0.20mgLight anhydrous silicic acid 0.20mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 13(옥수수전분 5% 정제의 제조)Example 13 (Preparation of Corn Starch 5% Tablets)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 350g 칭량하여, 정제수 1875g에 용해하였다. 여기에 50g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 체(5호체)로 해쇄한 것을 분쇄기로 분쇄하여 덱스트란체 분말을 얻었다.350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. After dissolving 50 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the crushed product was pulverized with a sieve (No. 5 sieve) to obtain a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 4g에 덱스트린을 26g, 유당 252.9g, 옥수수전분 15g, 경질무수규산 0.6g, 스테아린산 1.5g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 2000정을 얻었다.To 4 g of the dextran body powder, 26 g of dextrin, 252.9 g of lactose, 15 g of corn starch, 0.6 g of hard silicic anhydride, and 1.5 g of stearic acid were mixed, and the tableting pressure was 800 Kg using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Co., Ltd.). Tablets (tablets 100 mg, 6.5 mm φ) at / cm 2 were obtained tablets containing 2000 μg of limaprost per tablet.
3) 정제의 건조3) drying of tablets
상기에서 얻어진 정제를 60℃, 0.1KPa 이하, 2시간의 조건에서 건조하여 수분활성치 0.033의 정제를 얻었다.The tablet obtained above was dried on 60 degreeC, 0.1 KPa or less, and the conditions for 2 hours, and the tablet of the water activity value 0.033 was obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
덱스트린(첨가용) 8.67mgDextrin (additive) 8.67 mg
유당 84.3mgLactose 84.3 mg
옥수수전분 5.0mgCorn Starch 5.0mg
경질무수규산 0.20mgLight anhydrous silicic acid 0.20mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 14(옥수수전분 7.5% 제제의 제조)Example 14 (Preparation of Corn Starch 7.5% Formulation)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 350g 칭량하여, 정제수 1875g에 용해하였다. 여기에 50g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 체(5호체)로 해쇄한 것을 분쇄기로 분쇄하여 덱스트란체 분말을 얻었다.350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. After dissolving 50 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the crushed product was pulverized with a sieve (No. 5 sieve) to obtain a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 4g에 덱스트린을 26g, 유당 245.4g, 옥수수전분 22.5g, 경질무수규산 0.6g, 스테아린산 1.5g을 혼합하여, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠으로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 2000정을 얻었다.To 4 g of the dextran body powder, 26 g of dextrin, lactose 245.4 g, corn starch, 22.5 g, light anhydrous silicic acid 0.6 g, stearic acid 1.5 g were mixed, and a tablet press was made using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Co., Ltd.). Tablets (800 mg, 6.5 mmφ) were tableted at 800 kg / cm 2 to obtain 2000 tablets containing 5 µg of limaprost per tablet.
3) 정제의 건조3) drying of tablets
상기에서 얻어진 정제를 60℃, 0.1KPa 이하, 2시간의 조건에서 건조하여 수분활성치 0.029의 정제를 얻었다.The tablet obtained above was dried on 60 degreeC, 0.1 KPa or less, and the conditions for 2 hours, and the tablet of the water activity value 0.029 was obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
덱스트린(첨가용) 8.67mgDextrin (additive) 8.67 mg
유당 81.8mgLactose 81.8mg
옥수수전분 7.5mgCorn starch 7.5mg
경질무수규산 0.20mgLight anhydrous silicic acid 0.20mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 15(옥수수전분 10% 제제의 제조)Example 15 (Preparation of Corn Starch 10% Formulation)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 350g 칭량하여, 정제수 1875g에 용해하였다. 여기에 50g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 체(5호체)로 해쇄한 것을 분쇄기로 분쇄하여 덱스트란체 분말을 얻었다.350 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 1875 g of purified water. After dissolving 50 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the crushed product was pulverized with a sieve (No. 5 sieve) to obtain a dextran body powder.
2) 정제의 제조2) Preparation of Tablets
상기 덱스트란체 분말 13.3g에 덱스트린을 86.7g, 유당 795g, 옥수수전분 100g, 스테아린산 5g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하는 정제 7000정을 얻었다.13.3 g of the dextran body powder was mixed with 86.7 g of dextrin, 795 g of lactose, 100 g of corn starch, and 5 g of stearic acid, and tableted at a tablet pressure of 800 Kg / cm 2 using a rotary tablet press (manufactured by Kikusui Co., Ltd.) (1 Tablets 100 mg, 6.5 mm phi) to obtain 7000 tablets containing 5 µg of limaprost per tablet.
3) 정제의 건조3) drying of tablets
상기에서 얻어진 정제를 60℃, 0.1KPa 이하, 2시간의 조건에서 건조하여 수분활성치 0.034의 정제를 얻었다.The tablet obtained above was dried at 60 degreeC and 0.1 KPa or less for 2 hours, and the tablet of 0.034 of water activity value was obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
덱스트린(첨가용) 8.67mgDextrin (additive) 8.67 mg
유당 79.5mgLactose 79.5mg
옥수수전분 10.0mgCorn Starch 10.0mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 16(원료건조에 의한 제제의 제조)Example 16 (Preparation of Formulation by Raw Material Drying)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 1050g 칭량하여, 정제수 5625g에 용해하였다. 여기에 150g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 체(5호체)로 해쇄한 것을 분쇄기로 분쇄하여 덱스트란체 분말을 얻었다.1050 g of Dextran 40 was weighed and dissolved in 5625 g of purified water. After dissolving 150 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the crushed product was pulverized with a sieve (No. 5 sieve) to obtain a dextran body powder.
2) 원료의 건조2) drying of raw materials
유당, 덱스트린 및 옥수수전분을 유동층건조장치(급기온도 80℃, 2시간)에서 건조하였다.Lactose, dextrin and corn starch were dried in a fluid bed dryer (air temperature 80 ° C., 2 hours).
3) 정제의 제조3) Preparation of Tablets
상기 1)의 덱스트란체 분말 798g에 상기 2)에서 건조한 덱스트린을 5202g, 상기 2)에서 건조한 유당 52080g, 상기 2)에서 건조한 옥수수전분 1500g, 경질무수규산 120g, 스테아린산 300g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하고 수분활성치 0.105의 정제 600000정을 얻었다.To 798 g of the dextran body powder of 1), 5202 g of dextrin dried in 2), 52080 g of lactose dried in 2), 1500 g of dried corn starch, 120 g of hard silicic anhydride, 300 g of stearic acid, and a rotary tablet press Tablets (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) were used at a tablet pressure of 800 Kg / cm < 2 > using Kikusui Manufacturing Co., Ltd.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
덱스트린(첨가용) 8.67mgDextrin (additive) 8.67 mg
유당 89.3mgLactose 89.3mg
옥수수전분 2.5mgCorn Starch 2.5mg
경질무수규산 0.20mgLight anhydrous silicic acid 0.20mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실시예 17(원료건조에 의한 제제의 제조)Example 17 (Preparation of Formulation by Raw Material Drying)
1) 덱스트란체 분말의 제조1) Preparation of Dextran Body Powder
덱스트란40을 1050g 칭량하여, 정제수 5625g에 용해하였다. 여기에 150g의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 용액을 동결건조용 트레이에 옮겨서, 통상의 방법에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후 체(5호체)로 해쇄한 것을 분쇄기로 분쇄하여 덱스트란체 분말을 얻었다.1050 g of Dextran 40 was weighed and dissolved in 5625 g of purified water. After dissolving 150 g of Limaprost alphadex therein, the solution was transferred to a lyophilization tray and lyophilized according to a conventional method. After lyophilization, the crushed product was pulverized with a sieve (No. 5 sieve) to obtain a dextran body powder.
2) 원료의 건조2) drying of raw materials
유당 및 덱스트린을 유동층건조장치(급기온도 80℃, 2시간)에서 건조하였다.Lactose and dextrin were dried in a fluid bed dryer (air supply temperature 80 ° C., 2 hours).
3) 정제의 제조3) Preparation of Tablets
상기 1)의 덱스트란체 분말 798g에 상기 2)에서 건조한 덱스트린을 5202g, 동일하게 상기 2)에서 건조한 유당 50580g, 옥수수전분 3000g, 경질무수규산 120g, 스테아린산 300g을 혼합하고, 로타리식 타정기(기쿠스이제작소(주)제)를 사용하여 타정압 800Kg/㎠으로 타정(1정 100mg, 6.5mmφ)하여 1정당 리마프로스트를 5㎍함유하고 수분활성치 0.71의 정제 600000정을 얻었다.To 798 g of the dextran body powder of 1), 5202 g of dextrin dried in 2), 50580 g of lactose dried in 2), 3000 g of corn starch, 120 g of hard silicic anhydride, 300 g of stearic acid, and a rotary tableting machine (Kikusui) The tablet was manufactured by tablet press at 800 Kg / cm <2>, and tablet tablet (100 mg, 6.5 mm diameter) was contained 5 micrograms of limaprost per tablet, and the tablet 600000 tablet of 0.71 of water activity value was obtained.
<정제(100mg) 중의 조성><Composition in Tablet (100mg)>
리마프로스트 알파덱스 0.167mgLimaprost Alphadex 0.167mg
덱스트란40(동결건조용) 1.167mgDextran 40 (for Freeze-Drying) 1.167mg
덱스트린(첨가용) 8.67mgDextrin (additive) 8.67 mg
유당 84.3mgLactose 84.3 mg
옥수수전분 5.0mgCorn Starch 5.0mg
경질무수규산 0.20mgLight anhydrous silicic acid 0.20mg
스테아린산 0.50mg0.50 mg stearic acid
계 100mg100 mg
실험예 3: 11-데옥시체 생성량에 미치는 수분활성치의 영향Experimental Example 3: Effect of water activity on the amount of 11-deoxygen produced
실시예 11의 정제를 임의로 가습하여 수분활성치를 변동시키고, 그 정제를 통상의 방법에 따라 PTP 포장하고, 이를 알루미늄필로에 충전하여, 기밀포장화하였다. 이 포장제제를 온도 60℃의 안정성 시험장치에 보존하였다. 경시적으로 제제를 샘플링하고, 리마프로스트의 분해생성물(11-데옥시체)의 생성율을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 분해물의 생성율은 리마프로스트와 분해물의 합을 100으로 하여 산출하였다. 또한 수분활성치(25℃)는 아쿠아랩(AQUA LAB; 데카곤사; Cat.No. CX-3TE) 으로 측정하였다. 분석 결과를 표 3에 나타내었다.The tablet of Example 11 was optionally humidified to vary the water activity value, and the tablet was PTP packaged according to a conventional method, which was filled with an aluminum filler and hermetically packed. This packaging product was stored in a stability test apparatus at a temperature of 60 ° C. The formulation was sampled over time, and the production rate of the degradation product of limaprost (11-deoxy) was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). The yield of the decomposed product was calculated by setting the sum of Limaprost and the decomposed product to 100. In addition, the water activity value (25 ℃) was measured by Aqua Lab (AQUA LAB; Decagon Co .; Cat.No. CX-3TE). The analysis results are shown in Table 3.
수분활성치의 상승에 따라 60℃/1주일째에 있어서의 11-데옥시체의 생성율도 증가하였다. 특히 수분활성치 0.384의 경우에는 11-데옥시체의 생성율이 5.7%의 높은 수치를 나타내어, 리마프로스트를 포함하는 의약품의 규격한도치인 5%을 초과하는 결과를 나타내었다. 이와 같이 수분활성치를 낮춤으로써 밀봉포장형태에서의 안정성을 개선할 수 있음이 명백해졌다.As the water activity value increased, the production rate of 11-deoxy body at 60 ° C / week was also increased. Particularly, in the case of water activity value of 0.384, the production rate of 11-deoxy was shown as high as 5.7%, which resulted in exceeding the standard limit of 5% of the drug containing limaprost. It has been clarified that by lowering the water activity value, the stability in the sealed packaging form can be improved.
실험예 4: 60℃에 있어서 11-데옥시체 생성율 비교Experimental Example 4: Comparison of 11-deoxygen production rate at 60 ° C
실시예 12, 13, 14, 15, 16 및 17의 정제를 통상의 방법에 따라 PTP 포장하고, 이를 알루미늄필로에 충전하여 기밀포장화하였다. 그 포장제제를 온도 60℃의 안정성 시험장치에 보존하였다. 경시적으로 제제를 샘플링하고, 리마프로스트의 분해생성물(11-데옥시체)의 생성율을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 분해물의 생성율은 리마프로스트와 분해물의 합을 100으로 하여 산출하였다. 또한 수분활성치(25℃)는 아쿠아랩(AQUA LAB; 데카곤사; Cat.No. CX-3TE) 으로 측정하였다. 분석 결과를 표 4에 나타내었다.The tablets of Examples 12, 13, 14, 15, 16, and 17 were PTP packaged according to a conventional method, which was filled with aluminum pill and hermetically packed. The packaging was stored in a stability tester at a temperature of 60 ° C. The formulation was sampled over time, and the production rate of the degradation product of limaprost (11-deoxy) was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). The yield of the decomposed product was calculated by setting the sum of Limaprost and the decomposed product to 100. In addition, the water activity value (25 ℃) was measured by Aqua Lab (AQUA LAB; Decagon Co .; Cat.No. CX-3TE). The analysis results are shown in Table 4.
성분 및 건조방법을 변경한 실시예 12, 13, 14, 15, 16 및 17에 있어서도 정제의 수분활성치를 낮춤으로써 리마프로스트의 분해생성물(11-데옥시체)의 생성율을 낮게 억제할 수 있고, 밀봉포장형태에서의 안정성을 개선시킬 수가 있음이 명백해졌다.Also in Examples 12, 13, 14, 15, 16, and 17 in which the ingredients and drying methods were changed, the production rate of the degradation product (11-deoxy substance) of limaprost was reduced by lowering the water activity value of the tablet, It has been clarified that stability in the form of packaging can be improved.
본 발명의 의약조성물은 내습성이 매우 뛰어나므로, 어떤 포장형태에서도 실내에 보존할 수 있고, 동시에 부착성도 낮으므로 예를 들면 정제끼리 부착되는 문제를 회피할 수 있다. 따라서, 다른 제제와 1포화하는 것이 가능하며, 품질이 열화되지 않아 임상제공할 수 있으므로 의약품으로서 매우 유용하다.Since the pharmaceutical composition of this invention is very excellent in moisture resistance, it can be stored indoors in any packaging form, and at the same time, since adhesiveness is low, the problem which sticks together for example can be avoided. Therefore, it is possible to saturate with other formulations and is very useful as a medicament because the quality is not deteriorated and can be provided clinically.
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