JP2005272458A - Medical composition for oral administration - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リマプロスト アルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な経口投与用医薬組成物に関する。 The present invention relates to a humidity-stable pharmaceutical composition for oral administration comprising limaprost alphadex and glucans.
薬物療法では、患者の正しい服薬により初めてその効果を期待することができる。近年、服薬指導等を通じてコンプライアンス（服薬遵守）を高めるため、医療現場では様々な取り組みを行なっている。特に高齢者においては、一度に多種の薬剤を服用する場合、服用時点や１回の服用量等が分からなくなってしまうことが多いことから、必要に応じて一回に服用する錠剤やカプセル剤等を一包化してコンプライアンスを高める取り組みがなされている。しかし、一包化する際、錠剤またはカプセル剤等の薬剤を自動錠剤包装機内に装填するために薬剤の包装を外して無包装状態にするため、一包化に用いる薬剤は無包装状態でも安定である必要がある。また、慢性疾患用の薬剤の場合、２週間〜４週間分が一度に処方されることが一般的であるため、そのような薬剤を一包化する場合には、患者が服用するまでの間、一包化包装状態でも安定である必要がある。一般に室内において、薬剤を保管する場合、薬剤は温度または湿度等により影響を受ける。特に湿度は、天候や季節によって変化しやすく調節が非常に困難である。したがって、２週間〜４週間分が一度に処方される薬剤はどのような包装形態であっても、または無包装状態であっても湿度に対して安定であることが必須条件である。 In pharmacotherapy, the effect can only be expected by the patient's correct medication. In recent years, various efforts have been made in the medical field in order to increase compliance (compliance compliance) through medication instruction. Especially for elderly people, when taking various drugs at once, it is often difficult to know the time of administration and the dose at one time, so tablets and capsules to be taken at once as needed Efforts are being made to increase compliance by encapsulating. However, when packaging, drugs such as tablets or capsules are unpacked so that they can be loaded into an automatic tablet packaging machine. Need to be. In addition, in the case of drugs for chronic diseases, it is common to prescribe for 2 to 4 weeks at a time, so when encapsulating such drugs, until the patient takes them It must be stable even in a packaged state. In general, when a medicine is stored indoors, the medicine is affected by temperature or humidity. In particular, humidity is easy to change depending on the weather and seasons, and is very difficult to adjust. Therefore, it is an essential condition that the medicine prescribed for 2 weeks to 4 weeks at a time is stable against humidity even in any packaging form or in an unwrapped state.
一方、リマプロスト アルファデクスは末梢循環障害の予防および／または治療剤として有用であり、特に慢性疾患である閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に大変有用な薬剤である。リマプロスト アルファデクスは錠剤（リマプロスト アルファデクス錠）として販売されている。しかし、リマプロスト アルファデクス錠は吸湿性を有しているため、水分を吸収して有効成分（リマプロスト）が分解しやすい。そのため、現行のリマプロスト アルファデクス錠はＰＴＰ包装のうえアルミ袋に装填されており、湿度の影響を回避している。なお、一包化包装は湿度の影響を受けやすいため、現行のリマプロスト アルファデクス錠を一包化することは困難である。 On the other hand, limaprost alphadex is useful as a preventive and / or therapeutic agent for peripheral circulatory disorders, and is a particularly useful drug for improving symptoms such as obstructive thromboangiitis and lumbar spinal canal stenosis, which are chronic diseases. Limaprost alfadex is sold as a tablet (Limaprost alfadex tablet). However, limaprost alfadex tablets are hygroscopic, so they absorb moisture and easily decompose the active ingredient (limaprost). Therefore, the current Limaprost Alphadex tablet is packed in an aluminum bag with PTP packaging to avoid the influence of humidity. Since packaged packaging is susceptible to humidity, it is difficult to package the current Limaprost Alphadex tablets.
特許文献１には、プロスタグランジンＥまたはその誘導体のシクロデキストリン包接化合物と多糖類とを凍結乾燥することで熱に対して安定な注射剤となることが記載されているが、湿度に対する安定性についてはなんら記載も示唆もされていない。 Patent Document 1 describes that a cyclodextrin inclusion compound of prostaglandin E or a derivative thereof and a polysaccharide are freeze-dried to provide a heat-stable injection, but it is stable against humidity. There is no mention or suggestion of sex.
したがって、従来技術では湿度に安定なリマプロスト アルファデクス錠を提供できず、コンプライアンス向上のための一包化可能な製剤の開発が切望されていた。 Therefore, the prior art cannot provide a limaprost alphadex tablet that is stable to humidity, and there has been a strong demand for the development of a preparation that can be packaged to improve compliance.
本発明の目的は、湿度に対して安定なリマプロスト アルファデクスを含有する経口投与用医薬組成物の提供することにある。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration containing limaprost alphadex which is stable against humidity.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、リマプロスト アルファデクスとグルカン類を含有してなる経口投与用医薬組成物が湿度に対して非常に安定であり、分解物の生成を抑制できることを見出した。また、驚くべきことにリマプロスト アルファデクスとグルカン類を凍結乾燥した後でさらにグルカン類を添加して製造した製剤が、現在販売されている製剤と比較して、より湿度に対して安定な経口投与用医薬組成物であることも見出し、本発明を完成した。本発明の医薬組成物は湿度に対して非常に安定であるため、無包装状態で長期保存することが可能であり、他剤と組み合わせて一包化することが可能となる。また、一包化された本発明の医薬組成物は、患者が服用するまでの間、湿度調節することなく長期間室内で保存することが可能である。 As a result of intensive investigations to solve the above problems, the present inventors have found that a pharmaceutical composition for oral administration containing rimaprost alphadex and glucans is very stable against humidity and produces a degradation product. It was found that it can be suppressed. Surprisingly, the preparation produced by lyophilizing limaprost alphadex and glucans and then adding more glucans is more stable to oral administration than the currently marketed preparations. The present invention was also completed. Since the pharmaceutical composition of the present invention is very stable with respect to humidity, it can be stored for a long time without being packaged, and can be packaged in combination with other agents. In addition, the encapsulated pharmaceutical composition of the present invention can be stored indoors for a long period of time without humidity adjustment until the patient takes it.
すなわち、本発明は、
１． リマプロスト アルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な経口投与用医薬組成物、
２． グルカン類がデキストリン、デキストランおよびプルランから選択される１種または２種以上である前記１記載の医薬組成物、
３． 固形製剤である前記１記載の医薬組成物、
４． 錠剤、顆粒剤、またはカプセル剤である前記３記載の医薬組成物、
５． 錠剤である前記４記載の医薬組成物、
６． １錠剤を１００重量％として、グルカン類を０．５乃至９９重量％含有する前記５記載の医薬組成物、
７． 末梢循環障害予防および／または治療剤である前記１記載の医薬組成物、
８． 末梢循環障害が閉塞性血栓血管炎または脊柱管狭窄症である前記７記載の医薬組成物、
９． 温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において、３０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△２−ＰＧＡ１の生成量が検出限界以上１０％以下である前記１記載の医薬組成物、
１０． 温度２５℃、相対湿度６０％の条件下において、９０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△２−ＰＧＡ１の生成量が検出限界以上１０％以下である前記１記載の医薬組成物、
１１． リマプロスト アルファデクスとグルカン類を溶媒に溶解し、凍結乾燥する工程（１）を含む方法によって製造された前記１記載の医薬組成物、
１２． さらに、工程（１）で得られる凍結乾燥品にグルカン類を添加する工程（２）を含む方法によって製造された前記１１記載の医薬組成物、
１３． 工程（１）におけるグルカン類がデキストラン、デキストリンおよびプルランから選択される１種以上である前記１１記載の医薬組成物、
１４． 工程（２）におけるグルカン類がデキストラン、デキストリンおよびプルランから選択される１種以上である前記１２記載の医薬組成物、
１５． 分解生成物の生成が抑制された、リマプロスト アルファデクスとグルカン類を含有してなる経口投与用医薬組成物、
１６． リマプロスト アルファデクスを含有してなる組成物にグルカンを添加することを特徴とする該組成物中のリマプロスト アルファデクスの湿度に対する安定化方法、
１７． リマプロスト アルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な末梢循環障害の予防および／または治療用錠剤であり、温度２５℃、相対湿度７５％の条件下において、３０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△２−ＰＧＡ１の生成量が検出限界以上１０％以下である錠剤、
１８． リマプロスト アルファデクスとグルカン類を含有してなる湿度に安定な末梢循環障害の予防および／または治療用錠剤であり、温度２５℃、相対湿度６０％の条件下において、９０日間、リマプロストの分解生成物である１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−△２−ＰＧＡ１の生成量が検出限界以上１０％以下である錠剤に関する。
That is, the present invention
1. A pharmaceutical composition for oral administration which is stable to humidity, comprising Limaprost alphadex and glucans,
2. 2. The pharmaceutical composition according to 1 above, wherein the glucan is one or more selected from dextrin, dextran and pullulan,
3. 2. The pharmaceutical composition according to 1 above, which is a solid preparation,
4). 4. The pharmaceutical composition according to 3 above, which is a tablet, granule, or capsule,
5). 4. The pharmaceutical composition according to 4 above, which is a tablet,
6). 6. The pharmaceutical composition according to 5 above, wherein 1 tablet is 100% by weight and 0.5 to 99% by weight of glucan is contained,
7). 2. The pharmaceutical composition according to the above 1, which is a preventive and / or therapeutic agent for peripheral circulatory disorder,
8). The pharmaceutical composition according to 7 above, wherein the peripheral circulatory disorder is obstructive thromboangiitis or spinal stenosis,
9. 1. The production amount of 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 which is a decomposition product of limaprost for 30 days under conditions of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 75% is not less than the detection limit and not more than 10%. The pharmaceutical composition described,
10. 1) The amount of 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 that is a decomposition product of limaprost is 90% or more and 10% or less at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 60% for 90 days. The pharmaceutical composition described,
11. 2. The pharmaceutical composition according to 1 above, which is produced by a method comprising the step (1) of dissolving limaprost alphadex and glucan in a solvent and freeze-drying;
12 12. The pharmaceutical composition according to the above 11, produced by a method comprising the step (2) of adding glucans to the freeze-dried product obtained in the step (1).
13. 12. The pharmaceutical composition according to the above 11, wherein the glucan in step (1) is one or more selected from dextran, dextrin and pullulan.
14 13. The pharmaceutical composition according to the above 12, wherein the glucan in step (2) is at least one selected from dextran, dextrin and pullulan.
15. A pharmaceutical composition for oral administration comprising limaprost alphadex and glucans, wherein production of degradation products is suppressed,
16. A method for stabilizing limaprost alphadex in the composition against humidity, comprising adding glucan to the composition comprising limaprost alphadex
17. Limaprost is a tablet containing alphadex and glucans, which is a stable and preventable peripheral circulatory disorder, and is a degradation product of limaprost for 30 days under conditions of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 75%. A tablet wherein the amount of 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 produced is not less than the detection limit and not more than 10%,
18. Limaprost is a tablet for prevention and / or treatment of humidity-stable peripheral circulatory disturbance comprising alphadex and glucans, and is a degradation product of limaprost for 90 days under conditions of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 60% It is related with the tablet whose production amount of 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 is not less than the detection limit and not more than 10%.
本明細書中、リマプロストとは、下記式 In this specification, limaprost means the following formula
で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸である。 The chemical name is (E) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(3S, 5S)-(E) -3-hydroxy-5-methyl- 1-nonenyl] -5-oxocyclopentyl] -2-heptanoic acid.
本明細書中、リマプロスト アルファデクスとは、下記式 In this specification, Limaprost Alphadex means the following formula:
で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−５−オキソシクロペンチル］−２−ヘプタン酸 α−シクロデキストリン包接化合物（ＣＡＳ登録７４３９７−１２−９）である。この化合物は公知であり、公知の方法、例えば特開昭５５−１００３６０に記載された方法等によって製造することができる。 The chemical name is (E) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(3S, 5S)-(E) -3-hydroxy-5-methyl- 1-nonenyl] -5-oxocyclopentyl] -2-heptanoic acid α-cyclodextrin inclusion compound (CAS registration 74397-12-9). This compound is known and can be produced by a known method, for example, the method described in JP-A No. 55-100300.
本発明の組成物は、リマプロスト アルファデクスとグルカン類を溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って凍結乾燥し（工程（１））、必要に応じて添加剤を添加することによって製造することができる。また、工程（１）で製造された生成物にさらにグルカン類を添加し（工程（２））、必要に応じて添加剤を添加することによって、さらに湿度に安定な製剤を製造することができる。 The composition of the present invention is prepared by dissolving limaprost alphadex and glucans in a solvent (for example, water, an organic solvent (for example, ethanol, acetone, etc.)) and freeze-drying according to a conventional method (step (1)). Accordingly, it can be produced by adding an additive. Further, a glucan can be further added to the product produced in the step (1) (step (2)), and an additive can be added as necessary, whereby a more stable formulation can be produced. .
本明細書中、グルカン類とは、グルカンまたはグルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものをいう。グルカンとは、Ｄ−グルコースから構成される多糖の総称であり、α−グルカン、β−グルカンに分かれる。α−グルカンとしては、α１→４グルコシド結合のもの（例えばデンプン、グリコーゲン等）、α１→６グルコシド結合のもの（デキストラン等）、またはα１→４とα１→６グルコシド結合のもの（例えば、プルラン等）等が挙げられる。β−グルカンとして代表的なものとしては、例えば、β１→４グルコシド結合のセルロース等が挙げられる。グルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものとしては、例えば、デンプンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものであり、例えばデキストリンまたはアルファー化デンプン等が挙げられる。本発明において、好ましいグルカン類としては、α−グルカンが挙げられる。さらに好ましくは、デキストラン（例えば、デキストラン、デキストラン４０、デキストラン７０等）、デキストリン、プルラン等が挙げられる。工程（１）において用いられるグルカン類として、好ましくは、デキストラン、デキストリンまたはプルランである。また工程（２）において用いられるグルカン類として好ましくはデキストラン、デキストリンまたはプルランである。 In the present specification, glucan means a glucan or a product obtained by treating glucan with a chemical or enzymatic method. Glucan is a general term for polysaccharides composed of D-glucose, and is divided into α-glucan and β-glucan. The α-glucan has α1 → 4 glucoside linkage (eg starch, glycogen etc.), α1 → 6 glucoside linkage (dextran etc.), or α1 → 4 and α1 → 6 glucoside linkage (eg pullulan etc.) ) And the like. Typical examples of β-glucan include cellulose having a β1 → 4 glucoside bond. Examples of those obtained by treating glucan with a chemical or enzymatic method include those obtained by treating starch with a chemical or enzymatic method, such as dextrin or pregelatinized starch. In the present invention, preferable glucans include α-glucan. More preferably, dextran (for example, dextran, dextran 40, dextran 70 etc.), dextrin, pullulan, etc. are mentioned. The glucan used in step (1) is preferably dextran, dextrin or pullulan. The glucan used in step (2) is preferably dextran, dextrin or pullulan.
グルカン類の配合比は、工程（１）の場合、リマプロスト アルファデクスに対して質量比で、好ましくは２倍から５０倍、より好ましくは４倍から４０倍、さらに好ましくは、７倍から２０倍である。工程（２）では、最終製剤の重量を１００とした場合、グルカン類の配合含有率は質量％で、好ましくは０．５％から９９％、より好ましくは５％から５０％、さらに好ましくは、１０％から３０％である。例えば、本発明の医薬組成物が錠剤の場合、１錠の全重量を１００ｍｇとした場合、１錠あたりリマプロスト５μｇ（リマプロスト アルファデクスとして１６７μｇ）に対して、グルカン類を好ましくは０．３〜９９．８ｍｇ程度、より好ましくは２〜５５ｍｇ程度、さらに好ましくは５〜３５ｍｇ程度配合すればよい。 In the case of the step (1), the mixing ratio of glucans is preferably from 2 times to 50 times, more preferably from 4 times to 40 times, and even more preferably from 7 times to 20 times by mass ratio with respect to Limaprost Alphadex. It is. In the step (2), when the weight of the final preparation is 100, the content of glucan is mass%, preferably 0.5% to 99%, more preferably 5% to 50%, still more preferably 10% to 30%. For example, when the pharmaceutical composition of the present invention is a tablet, when the total weight of one tablet is 100 mg, the glucan is preferably 0.3 to 99 with respect to 5 μg of limaprost (167 μg as limaprost alphadex) per tablet. About 8 mg, more preferably about 2 to 55 mg, and still more preferably about 5 to 35 mg.
本明細書中、「湿度に対して安定な」製剤とは、加湿度下において、分解生成物が発生しにくい製剤のことを指す。本発明の組成物中のリマプロストが分解すると、分解生成物として、下記式 In the present specification, a “stable to humidity” formulation refers to a formulation in which a decomposition product is hardly generated under humidification. When limaprost in the composition of the present invention decomposes, the decomposition product is represented by the following formula:
で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ２−ＰＧＡ１（以下、１１−デオキシ体と略す。）、または、下記式 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 (hereinafter abbreviated as 11-deoxy form), or the following formula
で示される、１７Ｓ，２０−ジメチル−トランス−Δ２−８−イソ−ＰＧＥ１（以下、８−イソ体と略す。）等が生成される。分解生成物として生成するのは主に１１−デオキシ体であることが知られている。本発明の組成物は湿度に対して安定であるため、加湿条件下においても、長期間１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。具体的には、例えば温度２５℃、相対湿度７５％の加湿試験において、３０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。また、温度２５℃、相対湿度６０％の加湿試験においては、９０日間の保存後の１１−デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -8-iso-PGE 1 (hereinafter abbreviated as 8-iso form) and the like are produced. It is known that the 11-deoxy form is mainly produced as a decomposition product. Since the composition of the present invention is stable against humidity, the amount of 11-deoxy derivative produced for a long period of time even under humidified conditions is not less than the detection limit and not more than about 10%, preferably not less than the detection limit and not more than about 8%. Preferably, it can be suppressed to not less than the detection limit and not more than about 5%. Specifically, for example, in a humidification test at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 75%, the production amount of 11-deoxy compound after storage for 30 days is about 10% or less, preferably about 8% or less. More preferably, it can be suppressed to not less than the detection limit and not more than about 5%. In addition, in a humidification test at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 60%, the amount of 11-deoxy compound produced after storage for 90 days is not less than the detection limit and not more than about 10%, preferably not less than the detection limit and not more than about 8%. Can be suppressed above the detection limit and below about 5%.
１１−デオキシ体の生成率は、例えば、組成物中の１１−デオキシ体の量をリマプロストと１１−デオキシ体、８−イソ体の総量に対する割合（質量比）で示すことができる。 The production rate of the 11-deoxy form can be represented, for example, by the ratio (mass ratio) of the 11-deoxy form in the composition to the total amount of limaprost, 11-deoxy form and 8-iso form.
１１−デオキシ体の生成率は、リマプロスト並びにリマプロストの分解生成物（８−イソ体、１１−デオキシ体）の定量を行い、リマプロストと分解生成物の和を１００として算出することができる。 The production rate of the 11-deoxy form can be calculated by quantifying limaprost and degradation products of the limaprost (8-iso form, 11-deoxy form), and taking the sum of the limaprost and the degradation product as 100.
リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等）を用いて測定することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフ法を用いることで、リマプロストおよび１１−デオキシ体、８−イソ体の量を、同一の条件で、かつ同一のサンプルを用いて高感度で測定することができる。高速液体クロマトグラフ法は、公知の方法によって行われる。 The amount of limaprost, 11-deoxy isomer, and 8-iso isomer can be measured using a known analysis method (for example, high performance liquid chromatography, gas chromatography, thin layer chromatography, etc.). The measurement is preferably performed using a high performance liquid chromatographic method. By using the high performance liquid chromatographic method, the amount of limaprost, 11-deoxy form, and 8-iso form can be measured with high sensitivity under the same conditions and using the same sample. The high performance liquid chromatographic method is performed by a known method.
具体的には、以下の高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）の試験条件によって行われる。本法を用いることによって、リマプロストおよび分解生成物の量を測定し、リマプロストおよび分解生成物の比率を算出することが可能である。また、本法を用いることによって、１１−デオキシ体の量が、検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは検出限界以上約５％以下であるか否かを判断することができる。
ＨＰＬＣの試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）；
カラム：内径約５ｍｍ、長さ１０から２０ｃｍのステンレス管に３から５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する；
移動相：０．０２Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ４．３）／アセトニトリル／イソプロパノール混液（９：５：２）；
流量：リマプロストの保持時間が約１２分になるように調整する；
内部標準溶液：テストステロンのアセトニトリル溶液（１３→２００００）。
Specifically, the test is performed under the following high-performance liquid chromatography (HPLC) test conditions. By using this method, it is possible to measure the amount of limaprost and degradation products and calculate the ratio of limaprost and degradation products. Whether or not the amount of 11-deoxy form is not less than the detection limit and not more than about 10%, preferably not less than the detection limit and not more than about 8%, more preferably not less than the detection limit and not more than about 5% by using this method. Can be judged.
HPLC test conditions :
Detector: ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 215 nm);
Column: a stainless tube having an inner diameter of about 5 mm and a length of 10 to 20 cm is packed with 3 to 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography;
Mobile phase: 0.02 M potassium dihydrogen phosphate (pH 4.3) / acetonitrile / isopropanol mixture (9: 5: 2);
Flow rate: Adjust so that the retention time of limaprost is about 12 minutes;
Internal standard solution: A solution of testosterone in acetonitrile (13 → 20000).
前記したように、分解生成物の量は、高速液体クロマトグラフ法以外の公知の方法によっても測定することができ、また、高速液体クロマトグラフ法であっても、別の測定条件、別の算出法（例えば、外部標準法等）を用いて評価することができる。上記の高速液体クロマトグラフ法以外の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が１０％を超える量であっても、上記の方法を用いて、１１−デオキシ体の生成量が検出限界以上約１０％以下であれば、その医薬組成物は本発明に包含される。 As described above, the amount of the decomposition product can be measured by a known method other than the high performance liquid chromatography method. Evaluation can be performed using a method (for example, an external standard method). Using a method other than the above high-performance liquid chromatographic method, even if the amount of 11-deoxy isomer produced exceeds 10%, the amount of 11-deoxy isomer produced exceeds the detection limit using the above method. If it is about 10% or less, the pharmaceutical composition is included in the present invention.
本発明の医薬組成物は、末梢循環障害、例えば閉塞性血栓血管炎または腰部脊柱管狭窄症等の治療に有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention is useful for the treatment of peripheral circulatory disorders such as obstructive thromboangiitis or lumbar spinal stenosis.
本発明の医薬組成物は固体製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等）であることが好ましい。さらに好ましくは錠剤（例えば、有核錠、コーティング錠、コーティング顆粒、三層錠等）である。 The pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid preparation (eg, tablet, granule, capsule, etc.). More preferred are tablets (for example, dry-coated tablets, coated tablets, coated granules, three-layer tablets, etc.).
本明細書の医薬組成物はリマプロスト アルファデクスとグルカン類の他に、さらに添加剤（製剤基剤）を含有していてもよい。添加剤としては、固形製剤を製造する際に一般的に使用されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。 The pharmaceutical composition of the present specification may further contain an additive (formulation base) in addition to limaprost alphadex and glucans. The additive may be any one that is generally used in the production of solid preparations, for example, excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, A fragrance, a colorant, an antioxidant, a concealing agent, an antistatic agent, a fluidizing agent, a wetting agent, or the like can be appropriately used in combination of one or more.
賦形剤としては、例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられ、これらの一種あるいは二種以上適宜配合して用いてもよい。該結合剤として好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしてはＴｃ−５シリーズの粘度２．５〜１７．５ｍｍ２/ｓのものが好ましく、例えばＴｃ−５のＥ（ｗ）グレード、Ｒ（ｗ）グレード、Ｍｗグレード、Ｓグレード等が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）としては、粘度２．０〜４０００ｃｐｓのものがあり、例えばＨＰＣ−Ｌ（６〜１０ｃｐｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（１５０〜４００ｃｐｓ）、ＬＰＣ−Ｈ（１０００〜４０００ｃｐｓ）等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられる。矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。矯臭剤としては、例えばトレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。 Examples of the excipient include glucose, fructose, maltose, lactose, isomerized lactose, reduced lactose, sucrose, D-mannitol, erythritol, maltitol, xylitol, palatinose, trehalose, sorbitol, corn starch, potato starch, wheat starch , Rice starch, crystalline cellulose, talc, anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate and the like. Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder, gelatin, dextrin and the like. These may be used alone or in combination of two or more. The binder is preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose. As the hydroxypropyl methylcellulose, those having a viscosity of 2.5 to 17.5 mm 2 / s of Tc-5 series are preferable. For example, E (w) grade, R (w) grade, Mw grade, S grade, etc. of Tc-5 are available. Can be mentioned. Hydroxypropyl cellulose (HPC) includes those having a viscosity of 2.0 to 4000 cps, such as HPC-L (6 to 10 cps), HPC-M (150 to 400 cps), LPC-H (1000 to 4000 cps), and the like. It is done. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, polyethylene glycol and the like. Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch, and corn starch. Examples of the corrigent include sucrose, D-sorbitol, xylitol, citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, malic acid, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, sodium saccharine, dipotassium glycyrrhizin, sodium glutamate, 5′-sodium inosinate, 5 ′ -Sodium guanylate etc. are mentioned. Examples of the flavoring agent include trehalose, malic acid, maltose, potassium gluconate, anise essential oil, vanilla essential oil, cardamom essential oil and the like. Examples of the surfactant include polysorbate (polysorbate 80 and the like), polyoxyethylene / polyoxypropylene copolymer, sodium lauryl sulfate, and the like. As a fragrance | flavor, lemon oil, orange oil, menthol, brackish oil etc. are mentioned, for example. Examples of the colorant include titanium oxide, food yellow No. 5, food blue No. 2, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and the like. Examples of the antioxidant include sodium ascorbate, L-cysteine, sodium sulfite, vitamin E and the like. Examples of the masking agent include titanium oxide. Examples of the antistatic agent include talc and titanium oxide. Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, talc, hydrous silicon dioxide and the like. Examples of the wetting agent include polysorbate 80, sodium laurate sulfate, sucrose fatty acid ester, macrogol, and hydroxypropyl cellulose (HPC).
本発明製剤は公知の方法で製造することができ、例えば、転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、乾式造粒機等を用いて、造粒することにより顆粒を製造することができる。 The preparation of the present invention can be produced by a known method, for example, using a tumbling granulator, a stirring granulator, a fluid granulator, a centrifugal tumbling granulator, a dry granulator, etc. By doing so, granules can be produced.
本発明製剤の固形製剤は、例えば上記方法で得られる顆粒をそのまま顆粒剤として用いることができる。また、本発明固形製剤には、上記顆粒を含有するカプセル剤も含まれる。カプセル剤は公知の方法で製造することができ、例えば前記顆粒、さらに必要に応じて添加剤を添加したものを硬カプセル（例えば、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）カプセル等）にカプセル充填機を用いて充填することにより、行なうことができる。また、本発明製剤には、上記顆粒を含有する錠剤も含まれる。錠剤は公知の方法で製造することができ、例えば上記顆粒および添加剤を混合し、回転式打錠機等によって錠剤化することにより行なうことができる。また、造粒を行わずに薬物等を含有する混合末を調製し、それを回転式打錠機等によって錠剤化することもできる。 For the solid preparation of the preparation of the present invention, for example, the granules obtained by the above method can be used as they are as granules. The solid preparation of the present invention also includes capsules containing the above granules. Capsules can be produced by a known method. For example, the above-mentioned granules, and further added with additives as necessary are hard capsules (for example, gelatin capsules, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) capsules, pullulan capsules, polyvinyl alcohol). (PVA) capsule or the like) can be filled by using a capsule filling machine. The preparation of the present invention also includes a tablet containing the granule. Tablets can be produced by a known method, for example, by mixing the above granules and additives and tableting with a rotary tableting machine or the like. It is also possible to prepare a mixed powder containing a drug or the like without granulation and tablet it with a rotary tableting machine or the like.
本発明によって、無包装状態、過湿度下においてもリマプロストの分解生成物の生成を抑えることが可能であるため、リマプロスト アルファデクスを含有する経口投与用製剤を、どのような包装形態であっても品質を劣化させることなく、安全な状態で臨床に提供することが可能である。 According to the present invention, it is possible to suppress the formation of decomposition products of limaprost even in an unpackaged state and under excessive humidity. Therefore, a preparation for oral administration containing limaprost alphadex can be used in any packaging form. It is possible to provide it to the clinic in a safe state without deteriorating the quality.
以下に、実施例として、製剤例および実験例を示すが、これらは本発明の理解を深めるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
比較例１（ラクトース体の調製）
ラクトースを７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液をバイアルに７５８．３ｍｇずつ分注し、常法に従い凍結乾燥することにより、ラクトース体を得た。
＜１バイアル中の組成＞
リマプロスト アルファデクス １６．６ｍｇ
ラクトース １１６．７ｍｇ
精製水 ６２５．０ｍｇ
計 ７５８．３ｍｇ
実施例１（デキストラン体の調製）
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液をバイアルに７５８．３ｍｇずつ分注し、常法に従い凍結乾燥することにより、デキストラン体を得た。
＜１バイアル中の組成＞
リマプロスト アルファデクス １６．６ｍｇ
デキストラン４０ １１６．７ｍｇ
精製水 ６２５．０ｍｇ
計 ７５８．３ｍｇ
実施例２（デキストリン体の調製）
デキストリンを７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液をバイアルに７５８．３ｍｇずつ分注し、常法に従い凍結乾燥することにより、デキストリン体を得た。
＜１バイアル中の組成＞
リマプロスト アルファデクス １６．６ｍｇ
デキストリン １１６．７ｍｇ
精製水 ６２５．０ｍｇ
計 ７５８．３ｍｇ
実施例３（プルラン体の調製）
プルランを７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液をバイアルに７５８．３ｍｇずつ分注し、常法に従い凍結乾燥することにより、プルラン体を得た。
＜１バイアル中の組成＞
リマプロスト アルファデクス １６．６ｍｇ
プルラン １１６．７ｍｇ
精製水 ６２５．０ｍｇ
計 ７５８．３ｍｇ
実験例１：凍結乾燥製剤の加湿下での１１−デオキシ体生成量の比較
比較例１および実施例１、２および３で製造した製剤について、バイアルを開栓した状態での２５℃７５％相対湿度の加湿下におけるリマプロストの分解生成物である１１−デオキシ体の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。１１−デオキシ体の生成率は、リマプロストと１１−デオキシ体、８−イソ体の定量値の和を１００として算出した。分析結果を表１に示す。なお、現在販売されているリマプロスト アルファデクス錠（オパルモン錠）は安定化剤としてラクトースを使用しているため、比較品として、比較例１で製造したラクトース体を用いた。
In the following, formulation examples and experimental examples are shown as examples, but these are for deepening the understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
Comparative Example 1 (Preparation of lactose body)
7 g of lactose was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and 758.3 mg of this solution was dispensed into a vial and freeze-dried according to a conventional method to obtain a lactose body.
<Composition in one vial>
Limaprost Alphadex 16.6mg
Lactose 116.7mg
Purified water 625.0mg
Total 758.3mg
Example 1 (Preparation of dextran body)
7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. After dissolving 1 g of limaprost alphadex in this, 758.3 mg of this liquid was dispensed into a vial and lyophilized according to a conventional method to obtain a dextran body.
<Composition in one vial>
Limaprost Alphadex 16.6mg
Dextran 40 116.7mg
Purified water 625.0mg
Total 758.3mg
Example 2 (Preparation of dextrin body)
7 g of dextrin was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and 758.3 mg of this solution was dispensed into a vial and freeze-dried according to a conventional method to obtain a dextrin form.
<Composition in one vial>
Limaprost Alphadex 16.6mg
Dextrin 116.7mg
Purified water 625.0mg
Total 758.3mg
Example 3 (Preparation of pullulan)
7 g of pullulan was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and 758.3 mg of this liquid was dispensed into a vial and freeze-dried according to a conventional method to obtain a pullulan.
<Composition in one vial>
Limaprost Alphadex 16.6mg
Pullulan 116.7mg
Purified water 625.0mg
Total 758.3mg
Experimental Example 1: Comparison of production amount of 11-deoxy body under humidification of lyophilized preparation For the preparations produced in Comparative Example 1 and Examples 1, 2 and 3, relative to 25% at 25 ° C with the vial opened The production rate of 11-deoxy compound, which is a decomposition product of limaprost under humidified humidity, was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). The production rate of 11-deoxy form was calculated with the sum of the quantitative values of limaprost, 11-deoxy form and 8-iso form being 100. The analysis results are shown in Table 1. In addition, since the Limaprost alphadex tablet (opalmon tablet) currently marketed uses lactose as a stabilizer, the lactose body produced in Comparative Example 1 was used as a comparative product.
現在販売されているリマプロスト アルファデクス錠で使用されている比較例１で製造したラクトース体は、２５℃７５％相対湿度条件下、１ヶ月保存したとき、１１−デオキシ体の生成量は１２．２％であったが、実施例１、２および３で製造したデキストラン体、デキストリン体、プルラン体は、２．７〜３．４％の値を示し、加湿下での安定性改善効果が認められた。以上のことから、本発明の医薬組成物は現行製剤と比較して安定性改善効果が認められた。
実施例４（デキストリン錠の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２ｇにデキストリンを１４５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．３ｇ、ステアリン酸を２．２５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg，6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有するデキストリン錠１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ｍｇ
デキストラン４０（工程（１）） １．１６７ｍｇ
デキストリン（工程（２）） ９７．０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 １．５０ ｍｇ
計 １００ｍｇ
実施例５（デキストラン錠の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２ｇにデキストラン４０を１４５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．３ｇ、ステアリン酸を２．２５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg，6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有するデキストラン錠１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ｍｇ
デキストラン４０（工程（１）） １．１６７ｍｇ
デキストラン４０（工程（２）） ９７．０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 １．５０ ｍｇ
計 １００ｍｇ
実施例６（プルラン錠の製造）
１）デキストラン体粉末の製造
デキストラン４０を７ｇ秤量し、精製水３７．５ｇに溶解した。これに１ｇのリマプロスト アルファデクスを溶解した後、この液を凍結乾燥用のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩で篩過し、デキストラン体粉末を得た。
２）錠剤の製造
上記のデキストラン体粉末２ｇにプルランを１４５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．３ｇ、ステアリン酸を２．２５ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800kg／cm2で打錠（１錠100mg，6.5mmφ）することにより１錠当りリマプロストを５μｇ含有するプルラン錠１０００錠を得た。
＜錠剤（100mg）中の組成＞
リマプロスト アルファデクス ０．１６７ｍｇ
デキストラン４０（工程（１）） １．１６７ｍｇ
プルラン（工程（２）） ９７．０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．２０ ｍｇ
ステアリン酸 １．５０ ｍｇ
計 １００ｍｇ
実験例２：製剤の加湿下での１１−デオキシ体生成量の比較
実施例４、５および６で製造した製剤およびリマプロスト アルファデクス錠（オパルモン錠：比較例２）を、ガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを開栓した状態で温度２５℃、相対湿度７５％の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物（１１−デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。分析結果を表２に示す。
The lactose form produced in Comparative Example 1 used in the currently marketed Limaprost Alphadex tablets has a yield of 11-deoxy form of 12.2 when stored for 1 month at 25 ° C. and 75% relative humidity. However, the dextran body, dextrin body, and pullulan body produced in Examples 1, 2, and 3 showed values of 2.7 to 3.4%, and an effect of improving stability under humidification was observed. It was. From the above, it was confirmed that the pharmaceutical composition of the present invention has an effect of improving stability as compared with the current preparation.
Example 4 (Production of dextrin tablets)
1) Production of dextran body powder 7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 145 g of dextrin, 0.3 g of light anhydrous silicic acid and 2.25 g of stearic acid are mixed with 2 g of the above dextran powder, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) is used. Tableting was carried out at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 1000 dextrin tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167mg
Dextran 40 (Step (1)) 1.167 mg
Dextrin (step (2)) 97.0 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 1.50 mg
100mg total
Example 5 (Production of dextran tablets)
1) Production of dextran body powder 7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 145 g of dextran 40, 0.3 g of light anhydrous silicic acid and 2.25 g of stearic acid are mixed with 2 g of the above dextran powder, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) is used. Tableting was carried out at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 1000 dextran tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167mg
Dextran 40 (Step (1)) 1.167 mg
Dextran 40 (step (2)) 97.0 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 1.50 mg
100mg total
Example 6 (Manufacture of pullulan tablets)
1) Production of dextran body powder 7 g of dextran 40 was weighed and dissolved in 37.5 g of purified water. 1 g of limaprost alphadex was dissolved in this, and then this solution was transferred to a freeze-drying tray and freeze-dried according to a conventional method. After lyophilization, the mixture was pulverized with a mortar and sieved with a sieve to obtain dextran powder.
2) Manufacture of tablets 145 g of pullulan, 0.3 g of light anhydrous silicic acid, and 2.25 g of stearic acid are mixed with 2 g of the above dextran powder, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) is used. Tableting was carried out at a tableting pressure of 800 kg / cm 2 (1 tablet 100 mg, 6.5 mmφ) to obtain 1000 pullulan tablets containing 5 μg of limaprost per tablet.
<Composition in tablet (100 mg)>
Limaprost Alphadex 0.167mg
Dextran 40 (Step (1)) 1.167 mg
Pullulan (step (2)) 97.0 mg
Light anhydrous silicic acid 0.20 mg
Stearic acid 1.50 mg
100mg total
Experimental Example 2: Comparison of production amount of 11-deoxy body under humidification of preparations Preparations prepared in Examples 4, 5 and 6 and limaprost alphadex tablets (opalmon tablets: Comparative Example 2) were filled into glass bottles and filled. The glass bottle was opened and stored in a stability test apparatus at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 75%. The preparation was sampled over time, and the production rate of the degradation product (11-deoxy form) of limaprost was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). The production rate of the decomposition product was calculated with the sum of limaprost and decomposition product being 100. The analysis results are shown in Table 2.
比較例２は、１ヵ月で２０．７％の１１−デオキシ体が生成したのに対し、実施例４、５および６で製造したデキストリン錠、デキストラン錠、プルラン錠は、２．９〜４．５％の値を示し、加湿下での大きな安定性改善効果が認められた。 In Comparative Example 2, 20.7% of 11-deoxy form was produced in one month, whereas the dextrin tablets, dextran tablets and pullulan tablets produced in Examples 4, 5 and 6 were 2.9-4. A value of 5% was shown, and a large stability improvement effect was observed under humidification.
本発明の組成物は、湿度に大変安定であるため、どのような包装形態でも室内に保管することができる。従って、他の製剤と一包化することが可能であり、さらに品質劣化することなく臨床提供できるため医薬として大変有用である。
Since the composition of the present invention is very stable to humidity, it can be stored indoors in any packaging form. Therefore, it can be packaged with other preparations, and can be provided clinically without quality deterioration, so that it is very useful as a medicine.
Claims (18)
Limaprost is a tablet for prevention and / or treatment of humidity-stable peripheral circulatory disturbance comprising alphadex and glucans, and is a degradation product of limaprost for 90 days under conditions of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 60% A tablet in which the amount of 17S, 20-dimethyl-trans-Δ 2 -PGA 1 produced is not less than the detection limit and not more than 10%.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102755295A (en) * | 2011-04-27 | 2012-10-31 | 永进药品工业株式会社 | Medicine composition containing limaprost with improved stability and preparation method thereof |
| JP2019089718A (en) * | 2017-11-13 | 2019-06-13 | 沢井製薬株式会社 | Limaprost-containing freeze-dried composition and limaprost-containing pharmaceutical composition |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54103844A (en) * | 1978-01-27 | 1979-08-15 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Method of stabilizing formulation of prostaglandin and its analogs |
| JPS57156460A (en) * | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation |
| JPS5976017A (en) * | 1983-01-20 | 1984-04-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Preparation of stable prostaglandin e pharmaceutical |
| JPS59148760A (en) * | 1983-02-12 | 1984-08-25 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | Composite body of prostaglandin |
| JPS61171421A (en) * | 1985-08-23 | 1986-08-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Production of stable prostaglandin e preparation |
| JPH03220201A (en) * | 1988-11-18 | 1991-09-27 | Eisai Co Ltd | Conjugate of prostaglandin with polysaccharide |
| JPH07109254A (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-25 | Sankyo Zooki Kk | Stabilization of prostaglandin |
| JPH07157431A (en) * | 1993-12-06 | 1995-06-20 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | Stable prostaglandin e preparation |
| JPH07267863A (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-17 | Fuji Seiyaku Kogyo Kk | Injection composition containing prostaglandin or its analogous compound |
-
2005
- 2005-02-25 JP JP2005050099A patent/JP2005272458A/en active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54103844A (en) * | 1978-01-27 | 1979-08-15 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Method of stabilizing formulation of prostaglandin and its analogs |
| JPS57156460A (en) * | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation |
| JPS5976017A (en) * | 1983-01-20 | 1984-04-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Preparation of stable prostaglandin e pharmaceutical |
| JPS59148760A (en) * | 1983-02-12 | 1984-08-25 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | Composite body of prostaglandin |
| JPS61171421A (en) * | 1985-08-23 | 1986-08-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Production of stable prostaglandin e preparation |
| JPH03220201A (en) * | 1988-11-18 | 1991-09-27 | Eisai Co Ltd | Conjugate of prostaglandin with polysaccharide |
| JPH07109254A (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-25 | Sankyo Zooki Kk | Stabilization of prostaglandin |
| JPH07157431A (en) * | 1993-12-06 | 1995-06-20 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | Stable prostaglandin e preparation |
| JPH07267863A (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-17 | Fuji Seiyaku Kogyo Kk | Injection composition containing prostaglandin or its analogous compound |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102755295A (en) * | 2011-04-27 | 2012-10-31 | 永进药品工业株式会社 | Medicine composition containing limaprost with improved stability and preparation method thereof |
| JP2019089718A (en) * | 2017-11-13 | 2019-06-13 | 沢井製薬株式会社 | Limaprost-containing freeze-dried composition and limaprost-containing pharmaceutical composition |
| JP7004448B2 (en) | 2017-11-13 | 2022-01-21 | 沢井製薬株式会社 | Lymaprost-containing lyophilized composition and Limaprost-containing pharmaceutical composition |
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