JP2012162467A - Method for producing candesartan cilexetil-containing granule and method for producing candesartan cilexetil-containing tablet - Google Patents

Method for producing candesartan cilexetil-containing granule and method for producing candesartan cilexetil-containing tablet Download PDF

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JP2012162467A
JP2012162467A JP2011022277A JP2011022277A JP2012162467A JP 2012162467 A JP2012162467 A JP 2012162467A JP 2011022277 A JP2011022277 A JP 2011022277A JP 2011022277 A JP2011022277 A JP 2011022277A JP 2012162467 A JP2012162467 A JP 2012162467A
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Japanese (ja)
Inventor
Yasushi Fukuhara
Masaya Hizaki
Tomoya Nakagawa
Kenji Uetsuki
知哉 中川
賢治 植月
雅也 樋崎
康史 福原
Original Assignee
Sawai Pharmaceutical Co Ltd
沢井製薬株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing candesartan cilexetil-containing granules wherein candesartan cilexetil is prevented from decomposing and stabilized, and a method for producing a candesartan cilexetil-containing tablet wherein candesartan cilexetil is prevented from decomposing and stabilized.SOLUTION: In the method for producing candesartan cilexetil-containing granules, a mixture containing candesartan cilexetil and D-mannitol is granulated in a fluidized bed. Granules obtained by this method, the method for producing a candesartan cilexetil-containing tablet by forming the granules into a tablet, and the candesartan cilexetil-containing tablet obtained by the method are also provided.

Description

本発明は、高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全等の患者の治療に有用なカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法及びカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法に関する。 The present invention is hypertension, renal parenchymal hypertension, a method of manufacturing a preparation and candesartan cilexetil containing tablets useful candesartan cilexetil containing granulated product to treat patients, such as chronic heart failure.

カンデサルタンシレキセチルは、圧力、摩擦、熱等によって結晶の歪みが生じるために製剤化工程において結晶が変形し、純度低下、経時的な分解を引き起こす。 Candesartan cilexetil, pressure, friction, by heat or the like to crystal deformation in the formulation process to distortion of the crystal occurs, the purity decrease, causing degradation over time. そのため、種々のカンデサルタンシレキセチル製剤の安定化方法が提案されている(特許文献1及び特許文献2参照)。 Therefore, the method for stabilizing a variety of candesartan cilexetil formulations have been proposed (see Patent Documents 1 and 2). 例えば、特許文献1では、カンデサルタンシレキセチル製剤の安定化のために、低融点油脂状物質を添加して有効成分の分解を抑制することが提案されている。 For example, in Patent Document 1, in order to stabilize the candesartan cilexetil formulation, it has been proposed to suppress the degradation of the active ingredient by adding a low-melting fat or oil-like substance. また、特許文献2では、同様の目的で、親水コロイド特性を有する親水性物質を添加して、錠剤化における劣化に対して、有効成分を適切に安定化させることが提案されている。 In Patent Document 2, for the same purpose, by adding a hydrophilic substance having a hydrophilic colloidal properties, to degradation in tableting, it has been proposed to suitably stabilize the active ingredient.

通常、製剤の賦形剤として乳糖やD−マンニトールが用いられる。 Usually, lactose or D- mannitol is used as an excipient of the formulation. しかしながら、乳糖は、乳糖不耐症の場合、消化不良や下痢等の症状を引き起こしてしまう。 However, lactose is the case of lactose intolerance, thereby causing symptoms such as indigestion and diarrhea. 一方、D−マンニトールは、そのような問題はなく、また糖アルコール由来の清涼感が得られるため、製剤の賦形剤としてよく用いられている。 On the other hand, D- mannitol, such problem is not, also because the cooling sensation from sugar alcohols obtained, are often used as excipients for the formulation. しかしながら、賦形剤としてD−マンニトールを用いた場合には、得られる造粒物が重質かつ硬くなることがある。 However, in the case of using D- mannitol as an excipient may be obtained granules is heavier and harder.

カンデサルタンシレキセチルの製剤化工程においては、造粒物が重質かつ硬くなってしまうと、安定化のために前記の低融点油脂状物質や親水性物質を添加しても、造粒工程やその後の打錠工程において結晶形態が変形し、カンデサルタンシレキセチル製剤の安定化ができない。 In the formulation process of candesartan cilexetil, the granules becomes heavy and stiff, even with the addition of the low-melting fat and oil-like substance and a hydrophilic substance for stabilization granulation step Ya crystalline form in the subsequent tabletting process is deformed and can not stabilize the candesartan cilexetil formulation.

特開平5−194218号公報 JP-5-194218 discloses 特表2008−528456号公報 JP-T 2008-528456 JP

本発明の目的は、造粒物中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されているカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法、及び錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されているカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法を提供することにある。 An object of the present invention relates to a method for producing a candesartan cilexetil containing granulated product decomposition of candesartan cilexetil granules in is stabilized is suppressed, and the degradation of candesartan cilexetil in the tablet is suppressed and to provide a manufacturing method of candesartan cilexetil containing tablets that are stabilized.

本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトールを含有する混合物を、流動層造粒法によって造粒することによって、カンデサルタンシレキセチル含有造粒物中及びこれを打錠して得られた錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されることを見出した。 The present inventor has conducted intensive studies to achieve the above object, a mixture containing candesartan cilexetil and D- mannitol, by granulated by fluidized bed granulation method, candesartan cilexetil containing granulated product degradation of candesartan cilexetil in and in tablets obtained this by tabletting have found to be stabilized is suppressed. 本発明者は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。 The present inventors, based on these findings, further extensive studies, and have completed the present invention.

本発明は、以下のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法及び当該方法によって得られる造粒物、並びに、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法及び当該方法によって得られるカンデサルタンシレキセチル含有錠剤を提供するものである。 The present invention, granules obtained by the production method and the method of the following candesartan cilexetil containing granulated product, as well as, candesartan cilexetil containing tablets obtained by the production method and the method of candesartan cilexetil containing tablets it is intended to provide.

1. 1. カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトールを含有する混合物を、流動層造粒することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法。 Candesartan a mixture containing cilexetil and D- mannitol, manufacturing method of candesartan cilexetil containing granulated product, characterized in that the fluidized bed granulation.

2. 2. D−マンニトールの含有量が、20〜95重量%である上記項1に記載のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法。 The content of D- mannitol, manufacturing method of candesartan cilexetil containing granulated product according to item 1, wherein 20 to 95 wt%.

3. 3. 上記項1又は2に記載の方法によって得られたカンデサルタンシレキセチル含有造粒物。 Item 1 or 2 candesartan cilexetil containing granulated product obtained by the method described in.

4. 4. 上記項3に記載のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物を、打錠することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法。 Candesartan the cilexetil containing granulated product, candesartan cilexetil contained production method of a tablet characterized by tabletting according to item 3.

5. 5. 上記項4に記載の製造方法によって得られたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。 Candesartan cilexetil containing tablets obtained by the production method according to Item 4.

6. 6. 口腔内崩壊錠である上記項5に記載のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。 Candesartan cilexetil containing tablet according to the claim 5 is an oral disintegrating tablet.

本発明のカンデサルタンシレキセチルを含有する、造粒物の製造方法及び錠剤の製造方法によれば、以下の如き格別顕著な効果を得ることができる。 Containing candesartan cilexetil of the invention, according to the manufacturing method and a manufacturing method of tablets granulated product can be obtained following such particularly remarkable effect.

(1)得られるカンデサルタンシレキセチル含有造粒物中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されている。 (1) degradation of candesartan cilexetil candesartan cilexetil containing granulated product in the resulting is stabilized is suppressed.

(2)上記カンデサルタンシレキセチル含有造粒物を打錠して得られるカンデサルタンシレキセチル含有錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され、安定化されている。 (2) decomposition of the candesartan candesartan cilexetil candesartan cilexetil contained in a tablet obtained by tableting the cilexetil containing granulated product is suppressed, has been stabilized. 従って、経時安定性に優れたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤が得られる。 Thus, candesartan cilexetil containing tablets having excellent stability over time can be obtained.

(3)また、本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法によれば、D−マンニトールによって口溶け性が向上していることから、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤を、口腔内崩壊錠として、製造することが容易にできる。 (3) According to the manufacturing method of candesartan cilexetil containing tablets of the present invention, since the melting in the mouth properties are enhanced by D- mannitol, candesartan cilexetil containing tablets, as an oral disintegrating tablet, prepared It can be easily be. 口腔内崩壊錠は、水なしで服用することができるので、高齢者、小児、嚥下困難な患者等に、飲みやすい剤形であり、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上の観点から、望ましい剤形である。 Orally disintegrating tablets, because it can be taken without water, the elderly, children, the difficulty in swallowing, such as a patient, is an easy to drink dosage form, from the point of view of compliance improvement of arrival and patients of an aging society, desirable it is a dosage form.

カンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法 Candesartan manufacturing method of cilexetil containing granulated product
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法においては、カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトールを含む混合物を、流動層造粒することで、カンデサルタンシレキセチル含有造粒物を調製する。 In the production method of candesartan cilexetil containing granulated product of the present invention, a mixture comprising candesartan cilexetil and D- mannitol, by fluidized bed granulation, preparing candesartan cilexetil containing granulated product.

本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法において、流動層造粒装置としては、マルチプレックス等の市販品を用いることができる。 In the manufacturing method of candesartan cilexetil containing granulated product of the present invention, the fluidized bed granulator, commercially available products may be used in multiplex like.

カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトールを含む混合物において、D−マンニトールは、賦形剤として用いられるものであり、その含有量は、得られるカンデサルタンシレキセチル含有造粒物中に、通常、20〜95重量%程度となる量であることが、好ましい。 In a mixture comprising candesartan cilexetil and D- mannitol, D- mannitol, which is used as an excipient, the content thereof, the candesartan cilexetil containing granulated product to be obtained, usually 20 it is preferably an amount that is about 95% by weight.

本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法においては、通常、カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトールを含む混合物を、流動層造粒して、目的の造粒物を得る。 In the production method of candesartan cilexetil containing granulated product of the present invention, usually, a mixture comprising candesartan cilexetil and D- mannitol, and fluidized bed granulation to obtain a granulated product of interest. ここで、必要なら、複数回の流動層造粒工程を行うこともできる。 Here, if necessary, it can be performed a plurality of times of the fluidized bed granulation process. また、カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトール以外の製剤原料として、カンデサルタンシレキセチルの安定化剤、D−マンニトール以外の賦形剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、滑沢剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、矯味剤(例えば甘味剤等)、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、保存剤(例えば防腐剤など)、緩衝剤、崩壊延長剤等の添加剤を、必要に応じて、適量使用することができる。 Further, as the drug substance other than candesartan cilexetil and D- mannitol, stabilizing agent candesartan cilexetil, D- mannitol other excipients, disintegrants, binders, colorants, lubricants, perfumes, flow agents, antistatic agents, surfactants, flavoring agents (e.g., sweetening agents, etc.), wetting agents, fillers, extenders, adsorbents, preservatives (e.g., preservatives), buffering agents, additives such as disintegrating extender agent, if necessary, can be an appropriate amount used.

カンデサルタンシレキセチル Candesartan cilexetil
カンデサルタンシレキセチルは、本発明で得られる造粒物及び錠剤の薬効成分であり、化学名が(RS)−1−〔(シクロヘキシルオキシ)カルボニルオキシ〕エチル 2−エトキシ−1−{〔2'−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル〕メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレートである。 Candesartan cilexetil is a medicinal ingredient of granules and tablets obtained by the present invention, the chemical name (RS) -1 - [(cyclohexyloxy) carbonyloxy] ethyl 2-ethoxy-1 - {[2 ' - (1H-tetrazol-5-yl) - biphenyl-4-yl] methyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylate. カンデサルタンシレキセチルは、持続性アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有しており、高血圧症、腎実質性高血圧症等の治療薬として有用である。 Candesartan cilexetil has sustained angiotensin II receptor antagonism and are useful as hypertension, a therapeutic agent such as renal parenchymal hypertension.

添加剤 Additive
カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトール以外の製剤原料である添加剤の具体例としては、以下のものを挙げることができる。 Candesartan Examples of cilexetil, additives and formulation materials other than D- mannitol, can include the following.

カンデサルタンシレキセチルの安定化剤としては、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール6000、ステアリルアルコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の低融点油脂状物質;クエン酸、リンゴ酸等の有機酸;カラゲナン等の親水コロイド特性を有する親水性物質等を挙げることができる。 As the stabilizer of candesartan cilexetil, for example, stearic acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol 6000, stearyl alcohol, sucrose fatty acid esters, low melting point fats matter such as sorbitan fatty acid esters; citric acid, malic acid It may be mentioned hydrophilic substances having hydrophilic colloidal properties, such as carrageenan; organic acids. これらの安定化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。 These stabilizers may be used singly or in combination.

マンニトール以外の賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプンなどのデンプン類;乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。 Excipients other than mannitol, for example, starches such as crystalline cellulose, corn starch; lactose, powdered sugar, granulated sugar, glucose, light anhydrous silicic acid, talc, magnesium oxide, magnesium carbonate, calcium carbonate, phosphoric acid anhydride calcium hydrogen phosphate, tribasic calcium phosphate, xylitol, sorbitol and the like. これらの賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。 These excipients may be used singly or in combination.

崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などが挙げられる。 Examples of the disintegrating agent include crystal cellulose, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, starches and the like. これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。 These disintegrating agents can be used singly or in combination.

結合剤としては、例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース(カルメロース)、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。 As the binder, for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose (carmellose), crystalline cellulose sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, tragacanth, sodium alginate , alpha-starch, and polyvinyl alcohol. これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。 These binders may be used singly or in combination.

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、L−ロイシンなどを挙げることができる。 Examples of the lubricant include magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, L- leucine, and the like. 帯電防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。 As the antistatic agent, for example, a light anhydrous silicic acid. 界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などを挙げることができる。 As the surfactant, for example, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, and the like nonionic surface active agents such as polyoxyethylene castor oil derivatives can. 矯味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド、スクラロース、アセスルファムカリウム、タウマチン、エリスリトールなどを挙げることができる。 The flavoring agent can include, for example, sucrose, lactose, mannitol, xylitol, saccharin, saccharin sodium, aspartame, stevioside, sucralose, potassium acesulfame, thaumatin, erythritol and the like. 湿潤剤としては、例えば、ポリエチレングリコール(マクロゴール)、グリセリン、プロピレングリコールなどを挙げることができる。 Wetting agents, for example, polyethylene glycol (macrogol), glycerine, propylene glycol may be mentioned.

かくして得られるカンデサルタンシレキセチル含有造粒物は、それ自体粒剤やドライシロップとして有用であり、又カンデサルタンシレキセチル含有錠剤を製造する場合に、好適に使用することができる。 Thus candesartan cilexetil containing granulated product obtained is useful as such granules or dry syrup, also in the production of candesartan cilexetil containing tablets, can be suitably used.

カンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法 Candesartan method of manufacturing cilexetil containing tablets
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法は、カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトールを含む混合物を流動層造粒して得られた造粒物を、常法により、打錠することによって、行うことができる。 The method of manufacturing candesartan cilexetil containing tablets of the present invention, the granules obtained mixture comprising candesartan cilexetil and D- mannitol by fluidized bed granulation, by a conventional method by, tableted, It can be carried out. また、得られるカンデサルタンシレキセチル含有錠剤は、素錠、口腔内崩壊錠、コーティング錠、徐放錠、チュアブル錠等のいずれの錠剤であってもよい。 Also obtained candesartan cilexetil containing tablets, plain tablets, orally disintegrating tablets, coated tablets, sustained release tablets, may be any of tablets chewable tablets and the like. これらの内、口腔内崩壊錠は、水なしで服用することができ、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上の観点から、好ましい。 Of these, orally disintegrating tablets can be taken without water, from the viewpoint of improved compliance arrival and patient aging society, preferred.

カンデサルタンシレキセチル含有造粒物の水分含有量は、特に限定されない。 Moisture content of candesartan cilexetil containing granulated product is not particularly limited. この造粒物は、乾燥後、必要に応じて、整粒後、打錠工程に供される。 The granulated product after drying, if necessary, after sizing, are subjected to a tableting process.

上記造粒物は、乾燥後、整粒機を用いて整粒するのが好ましい。 The granulate, after drying, preferably sized using a granulator. 整粒に使用する装置としては、特に制限はないが、例えば、「パワーミル」((株)ダルトン製)、「コーミル」(パウレック社製)、「ロールグラニュレーター」(日本グラニュレーター(株)製)等の整粒機が挙げられる。 As an apparatus to be used for sizing, is not particularly limited, for example, (manufactured by (Corporation) Dalton) "power mill", "Comil" (manufactured by Powrex Co., Ltd.), "roll granulator" (manufactured by Nippon granulator (Ltd.) ) granulator and the like, such as. また、篩などを使用して整粒してもよい。 In addition, it may be sieved using, for example, a sieve.

カンデサルタンシレキセチル含有造粒物を、打錠するに当たって、必要に応じて、崩壊剤、滑沢剤等を、更に混合してから、打錠してもよい。 Candesartan cilexetil containing granulated product, when compressed into tablets, optionally, disintegrating agents, lubricants or the like, after further mixing, may be compressed into tablets. 打錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。 Tableting, using a commercially available tableting machine, can be performed.

カンデサルタンシレキセチル含有製剤 Candesartan cilexetil-containing preparations
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物及び錠剤である、カンデサルタンシレキセチル含有製剤は、必要に応じて、更に、コーティングを施してもよい。 Candesartan cilexetil containing granulated product and tablets of the present invention, candesartan cilexetil containing formulation, optionally, may be further coated. コーティングをする場合は、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の手段により実施するのが好ましい。 If the coating is a film coating machine, preferably carried out by means such as a fluidized bed granulator. コーティングには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を用いることができる。 The coating, for example, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, hypromellose phthalate, cellulose acetate phthalate, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, dry methacrylic acid copolymer LD, methyl copolymer dispersion of ethyl acrylate-methacrylic acid, using well known coating agents in the field of sucrose and the like be able to.

本発明のカンデサルタンシレキセチル含有製剤を使用する場合、ヒトに、高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全等の患者の治療の有効量を投与すればよい。 When using candesartan cilexetil containing formulations of the present invention, a human, hypertension, renal parenchymal hypertension, it may be administered an effective amount of treating patients, such as chronic heart failure. 患者の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常、1日当たり、1回または必要に応じて数回に分けて、カンデサルタンシレキセチルに換算して、例えば1〜50mg程度を経口的に投与することができる。 Patient age, weight, symptoms, etc. The can vary the dosages sex, usually daily, several times if once or necessary, in terms of candesartan cilexetil, e.g. 1~50mg the degree can be administered orally.

本発明のカンデサルタンシレキセチル含有製剤は、PTP包装、ボトル包装(例:プラスチック瓶、ガラス瓶、アルミニウム缶)、スティック包装、分包包装等されていてもよい。 Candesartan cilexetil containing formulations of the present invention, PTP packaging, bottle packaging (eg plastic bottles, glass bottles, aluminum cans), stick packaging, may be sachet or the like. また、それらの包装された製剤は、さらにピロー包装等の二次包装されていてもよい。 Also, their packaged preparation may be further secondary packaging of pillow packaging, and the like. 包装中には脱臭剤、乾燥剤、脱酸素剤等を同封しても良い。 Deodorant in the packaging, a desiccant may be enclosed deoxidant like.

以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。 Hereinafter, examples and comparative examples, the present invention will be described in more detail, the present invention should not be construed by these examples in any way limiting.

実施例1 Example 1
流動層造粒機(パウレック(株)製)にて、カンデサルタンシレキセチル20.0g、D−マンニトール512g、ステアリン酸20.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース70.0g、粉末還元麦芽糖水アメ2.00gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーしつつ流動層造粒し、乾燥した。 In a fluidized bed granulator (Powrex Co., Ltd.), candesartan cilexetil 20.0 g, D-mannitol 512 g, stearic acid 20.0 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose 70.0 g, powdered hydrogenated maltose starch syrup 2 mixed .00G, while spraying an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose to fluidized bed granulation and drying. 乾燥した造粒物を22号篩で整粒した。 The dried granules were sieved with 22 sieve. 得られた整粒物、軽質無水ケイ酸6.50g、フマル酸ステアリルナトリウム13.0gを、V型混合機(不二パウダル(株)製)にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機(菊水製作所(株)製)で、1錠当たりの重量130.0mg、厚み3.3mmとなるように打錠圧力650kgで打錠し、素錠を得た。 The resulting sieved product, light anhydrous silicic acid 6.50 g, sodium stearyl fumarate 13.0 g, V-type mixer and mixed at (Fuji Paudal Co., Ltd.), rotary obtained powder mixture was in tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), weight per tablet 130.0Mg, and tabletted with tableting pressure 650kg to a thickness 3.3 mm, to give a plain tablet. この錠剤1錠当たりの薬効成分のカンデサルタンシレキセチル含有量は、4mgである。 Candesartan cilexetil content of medicinal ingredient per tablet 1 tablet is 4 mg.

比較例1 Comparative Example 1
高速撹拌造粒機(深江パウテック(株)製)にて、カンデサルタンシレキセチル10.0g、D−マンニトール259.3g、ステアリン酸10.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース35.0g、粉末還元麦芽糖水アメ1.00gを混合し、精製水で練合造粒した。 High-speed agitation granulator at (Fukae Co., Ltd.), candesartan cilexetil 10.0 g, D-mannitol 259.3 g, stearic acid 10.0 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose 35.0 g, powdered reduced maltose the starch syrup 1.00g were mixed and kneaded granulated with purified water. これを16号篩で整粒した。 This was sized with a No. 16 sieve. 得られた整粒物を乾燥させ、これを22号篩で整粒した。 The resulting sized product is dried, it was sieved with No. 22 sieve. 得られた整粒物、軽質無水ケイ酸3.25g、フマル酸ステアリルナトリウム6.50gを、V型混合機(不二パウダル(株)製)にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機(菊水製作所(株)製)で、1錠当たりの重量130.0mg、厚み3.3mmとなるように、打錠圧力650kgで打錠し、素錠を得た。 The resulting sieved product, light anhydrous silicic acid 3.25 g, sodium stearyl fumarate 6.50 g, V-type mixer and mixed at (Fuji Paudal Co., Ltd.), rotary obtained powder mixture was in tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), weight per tablet 130.0Mg, to a thickness 3.3 mm, are compressed on a tablet pressure 650 kg, to give a plain tablet. この錠剤1錠当たりの薬効成分のカンデサルタンシレキセチル含有量は、4mgである。 Candesartan cilexetil content of medicinal ingredient per tablet 1 tablet is 4 mg.

次に、実施例1及び比較例1で得たカンデサルタンシレキセチル含有製剤について、HPLCを用いて、カンデサルタンシレキセチルのピーク面積を調べて、カンデサルタンシレキセチル原薬のピーク面積に対する純度の低下率を調べた。 Next, candesartan cilexetil containing preparation obtained in Example 1 and Comparative Example 1, using HPLC, by examining the peak area of ​​candesartan cilexetil, a decrease in purity to the peak area of ​​the candesartan cilexetil drug We examined the rate. 試料溶液は、被験造粒物又は被験錠剤を粉砕し、水/メタノール(1/9容量比)の混合液を加えて、10分間超音波で抽出し、濾過して得た濾液を、試料溶液とし、下記HPLC測定方法によって、純度を調べた。 The sample solution, the test granulation or test tablets was ground, water / methanol was added a mixture of (1/9 volume ratio), and extracted with ultrasound for 10 minutes, the filtrate obtained by filtration, the sample solution and then, by the following HPLC measurement method, it was examined for purity.

HPLC測定方法 HPLC measurement method
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:254nm) Detector: ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 254 nm)
カラム:オクタデシルシリル化シリカゲル カラム温度:35℃付近の一定温度 移動相:pH3.0のリン酸緩衝液及びメタノールの混液 流量:0.05mL/min Column: octadecylsilyl silica gel column temperature: 35 constant temperature Mobile phase near ° C.: pH 3.0 phosphate buffer and methanol mixture flow: 0.05 mL / min

表1に、使用した原薬純度(%)、実施例1及び比較例1で得たカンデサルタンシレキセチル含有造粒物及び錠剤中の有効成分(カンデサルタンシレキセチル)の純度(%)、錠剤中の不純物の総類縁物質(%)を示した。 Table 1, using the drug purity (%), purity (%) of the active ingredient of Example 1 and Comparative candesartan cilexetil containing granulated product obtained in Example 1 and the tablet (candesartan cilexetil), tablets It showed a total related substances (%) of impurities in.

表1より、カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトールを含有する混合物を流動層造粒法によって造粒した実施例1の造粒物ではカンデサルタンシレキセチルの純度低下は見られなかったが、該混合物を撹拌造粒法によって造粒した比較例1の造粒物では、純度低下が見られた。 From Table 1, although the purity decrease of candesartan cilexetil in granules of Example 1 was granulated were observed by a mixture of fluidized bed granulation method comprising candesartan cilexetil and D- mannitol, the mixture with the granules of Comparative example 1 was granulated by agitation granulation method, the purity decrease was observed. そのため、本発明方法を用いれば、造粒物中のカンデサルタンシレキセチルの分解が十分に抑制され安定化されることが明らかである。 Therefore, using the present invention method, it is apparent that the degradation of candesartan cilexetil granules in is sufficiently suppressed stabilized. また、実施例1で得られた錠剤は、比較例1で得られた錠剤に比して、カンデサルタンシレキセチルの純度低下が顕著に少なく、錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が十分に抑制され安定化されていることが明らかである。 Furthermore, the tablets obtained in Example 1 is different from the tablets obtained in Comparative Example 1, candesartan decreased purity of cilexetil significantly less degradation is sufficiently suppressed candesartan cilexetil in a tablet it is clear that it is stabilized is.

本発明のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物及び錠剤は、高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全等の患者の治療に有用であり、本発明は製薬分野において有効に利用される。 Candesartan cilexetil containing granulated product and tablets of the present invention, hypertension, renal parenchymal hypertension, are useful in the treatment of patients, such as chronic heart failure, the present invention can be effectively utilized in the pharmaceutical art.

Claims (6)

  1. カンデサルタンシレキセチル及びD−マンニトールを含有する混合物を、流動層造粒することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法。 Candesartan a mixture containing cilexetil and D- mannitol, manufacturing method of candesartan cilexetil containing granulated product, characterized in that the fluidized bed granulation.
  2. D−マンニトールの含有量が、20〜95重量%である請求項1に記載のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物の製造方法。 The content of D- mannitol, manufacturing method of candesartan cilexetil containing granulated product according to claim 1 which is 20 to 95 wt%.
  3. 請求項1又は2に記載の方法によって得られたカンデサルタンシレキセチル含有造粒物。 Claim 1 or 2 candesartan cilexetil containing granulated product obtained by the method described in.
  4. 請求項3に記載のカンデサルタンシレキセチル含有造粒物を、打錠することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法。 Candesartan cilexetil contained method for manufacturing a tablet characterized by candesartan cilexetil containing granulated product according to claim 3, tableted.
  5. 請求項4に記載の製造方法によって得られたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。 Candesartan cilexetil containing tablets obtained by the production method according to claim 4.
  6. 口腔内崩壊錠である請求項5に記載のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。 Candesartan cilexetil containing tablet according to claim 5 is an oral disintegrating tablet.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013067574A (en) * 2011-09-21 2013-04-18 Teva Pharma Japan Inc Stabilized pharmaceutical composition
WO2014088123A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Candesartan cilexetil-containing preparation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000103731A (en) * 1998-07-28 2000-04-11 Takeda Chem Ind Ltd Rapid disintegrative solid preparation
JP2001058944A (en) * 1999-06-18 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd Rapidly disintegrating solid formulation
JP2006070046A (en) * 1999-06-18 2006-03-16 Takeda Chem Ind Ltd Quick disintegrable solid preparation
US20100267785A1 (en) * 2007-10-30 2010-10-21 Huahai Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Candesartan cilexetil

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000103731A (en) * 1998-07-28 2000-04-11 Takeda Chem Ind Ltd Rapid disintegrative solid preparation
JP2001058944A (en) * 1999-06-18 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd Rapidly disintegrating solid formulation
JP2006070046A (en) * 1999-06-18 2006-03-16 Takeda Chem Ind Ltd Quick disintegrable solid preparation
US20100267785A1 (en) * 2007-10-30 2010-10-21 Huahai Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Candesartan cilexetil

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013067574A (en) * 2011-09-21 2013-04-18 Teva Pharma Japan Inc Stabilized pharmaceutical composition
WO2014088123A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Candesartan cilexetil-containing preparation
US9561213B2 (en) 2012-12-05 2017-02-07 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd Candesartan cilexetil-containing preparation

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