JP2016050206A - Pharmaceutical tablet containing levocarnitine - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
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Abstract
Description
本発明は、レボカルニチンを含有する医薬錠剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical tablet containing levocarnitine.
レボカルニチン（Ｌ−カルニチン）は、カルニチン欠乏症の治療のために医薬品として用いられている。カルニチン欠乏症を発現する原因として、先天代謝異常（カルニチントランスポーター異常症、有機酸代謝異常症、脂肪酸代謝異常症など）、後天的医学条件（肝硬変やFanconi syndromeなど）や医療行為（透析や薬剤性など）が挙げられる。 Levocarnitine (L-carnitine) is used as a pharmaceutical for the treatment of carnitine deficiency. Causes of carnitine deficiency include inborn errors of metabolism (carnitine transporter disorders, organic acid metabolism disorders, fatty acid metabolism disorders, etc.), acquired medical conditions (such as cirrhosis and Fanconi syndrome), and medical practices (dialysis and drug properties) Etc.).
カルニチン欠乏症の処置のために処方されるレボカルニチン（フリー体）の１日用量は、高用量であり、例えば成人においては通常１．５〜３ｇが３回に分割されて経口投与される。したがって、投与が簡便であり、レボカルニチンの１日用量を提供するのに便利な経口投与形態が求められている。 The daily dose of levocarnitine (free body) prescribed for the treatment of carnitine deficiency is a high dose, for example, in adults, 1.5 to 3 g is usually administered orally in three divided doses. Accordingly, there is a need for an oral dosage form that is convenient to administer and provides a daily dose of levocarnitine.
医薬製剤の形態（剤形）としては、患者の服薬容易性、取扱い容易性等を考慮した場合、錠剤がもっとも好ましいと考えられる。しかしながら、レボカルニチン（フリー体）は極めて高い吸湿性や潮解性を有することから、固形剤（特に錠剤）の形態として用いる場合には、原材料および最終製品の両方において、処理、安定性および保存性の問題が生じる。すなわち、工程管理の困難性や、打錠障害等の製造障害、最終製品の経時的な製剤同士の付着や、変色、味の変化等の問題がある。 As the form of the pharmaceutical preparation (dosage form), taking into consideration the patient's ease of medication, ease of handling, etc., the tablet is considered most preferable. However, levocarnitine (free form) has extremely high hygroscopicity and deliquescence, so when used in the form of solids (especially tablets), both raw materials and final products can be processed, stabilized and stored. Problem arises. That is, there are problems such as difficulty in process management, production troubles such as tableting troubles, adherence of preparations over time, discoloration, and taste changes.
レボカルニチン（フリー体）の吸湿性や潮解性に起因する問題を解決するために、様々な検討がなされてきており、例えば、Ｌ−カルニチン及びポリビニルピロリドン等の水溶性高分子を含有する顆粒化生成物（特許文献１）や、カルニチンで被覆されたシリカキャ
リアからなるカルニチン顆粒（特許文献２）が開示されている。
Various studies have been made to solve the problems caused by the hygroscopicity and deliquescence of levocarnitine (free body), for example, granulation containing water-soluble polymers such as L-carnitine and polyvinylpyrrolidone. A product (Patent Document 1) and a carnitine granule (Patent Document 2) composed of a silica carrier coated with carnitine are disclosed.
一方、吸湿、潮解性の比較的低い酒石酸塩、フマル酸塩、塩酸塩等のＬ−カルニチンの塩を用いた製剤検討もなされてきており、塩化カルニチン（カルニチン塩化物）を吸着性物質に吸着せしめてなる固形物（特許文献３）、カルニチン含有固形物をシェラック膜でコーティングした後、酵母細胞壁膜で更にコーティングしてなるカルニチン含有製品（特許文献４）、カルニチン類、硬化油及びマンニトールを含有する固形製剤（特許文献５）、カルニチンまたはその塩とジメチルポリシロキサン又はその誘導体を含有する固形製剤（特許文献６）等が知られている。また、レボカルニチン塩化物を有効成分とするカルニチン欠乏症治療用の医薬錠剤が既に上市されている。 On the other hand, preparations using L-carnitine salts such as tartrate, fumarate, and hydrochloride, which have relatively low moisture absorption and deliquescent properties, have been studied, and adsorbed carnitine chloride (carnitine chloride) to adsorbents. A solid product (Patent Literature 3), a carnitine-containing solid material coated with a shellac membrane and then further coated with a yeast cell wall membrane (Patent Literature 4), containing carnitines, hydrogenated oil and mannitol Solid formulations (Patent Document 5), carnitine or a salt thereof and dimethylpolysiloxane or a derivative thereof (Patent Document 6) are known. In addition, pharmaceutical tablets for the treatment of carnitine deficiency containing levocarnitine chloride as an active ingredient have already been put on the market.
慢性腎不全患者において、塩化物の大量投与により、アシドーシスの悪化が見られることがあるとの報告があり、また、透析患者は食塩の摂取制限を行なっている。レボカルニチン塩化物を透析患者が服用した場合、カルニチンイオンは透析膜を通過できない一方、塩化物イオンは透析膜を通過するために、透析患者の体内が酸性状態に偏る可能性が示唆されている。 In chronic renal failure patients, it has been reported that acidosis may be aggravated by large doses of chloride, and dialysis patients restrict salt intake. When levocarnitine chloride is taken by dialysis patients, carnitine ions cannot pass through the dialysis membrane, but chloride ions pass through the dialysis membrane, suggesting that the dialysis patient's body may be biased to an acidic state. .
上記のレボカルニチン（フリー体）の吸湿性や潮解性に起因する問題を解決でき、レボカルニチンの塩ではないフリー体を処方することができれば、このような潜在的副作用に対するリスク回避につながると期待される。 If the above-mentioned problems caused by the hygroscopicity and deliquescence of levocarnitine (free form) can be solved and a free form that is not a salt of levocarnitine can be prescribed, it is expected to lead to risk avoidance for such potential side effects. Is done.
本発明は上記の問題について鑑み、フリー体のレボカルニチンの含有量が高いにもかかわらず患者に適した大きさの錠剤であり、かつ、レボカルニチンの高い吸湿性や潮解性に起因する打錠やコーティングの困難性が軽減され、容易に製造することが可能な、安定な錠剤を提供することを課題とする。 In view of the above problems, the present invention is a tablet of a size suitable for patients despite the high content of free levocarnitine, and tableting due to the high hygroscopicity and deliquescence of levocarnitine It is an object of the present invention to provide a stable tablet that can be easily manufactured with reduced difficulty in coating and coating.
さらには、レボカルニチン（フリー体）を含有する安定なフィルムコーティング錠を提供することを課題とする。 Furthermore, it is an object to provide a stable film-coated tablet containing levocarnitine (free form).
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の検討を重ねた結果、錠剤の総重量に対し、レボカルニチン（フリー体）を４０〜８０重量％、水不溶性の添加剤を１５〜５５重量％含有する医薬錠剤が、レボカルニチン（フリー体）の吸湿性や潮解性に起因する影響が軽減され、容易に製造することを可能とし、また、製造後の錠剤も安定であることを見出した。さらに本発明者らは、製造方法を工夫するなどの検討を重ねて本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。 As a result of various studies to solve the above problems, the present inventors have found that 40 to 80% by weight of levocarnitine (free body) and 15 to 55% of a water-insoluble additive with respect to the total weight of the tablet. It has been found that pharmaceutical tablets containing% by weight reduce the effects caused by the hygroscopicity and deliquescence of levocarnitine (free form), enable easy production, and the tablets after production are also stable. It was. Furthermore, the present inventors have completed the present invention through repeated studies such as devising a manufacturing method. That is, the present invention includes, for example, the subject matters described in the following sections.
項１．錠剤の総重量に対して、レボカルニチン（フリー体）を４０〜８０重量％、及び水不溶性の添加剤を１５〜５５重量％含有する医薬錠剤。
項２．錠剤中の残留溶媒が５０００ｐｐｍ未満である項１に記載の医薬錠剤。
項３．水不溶性の添加剤として、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤を含有する項１または２に記載の医薬錠剤。
項４．水不溶性の添加剤が、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤（特に好ましくは、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤）である項１〜３のいずれかに記載の医薬錠剤。
項５．水不溶性の添加剤として、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤を含有する項１〜４のいずれかに記載の医薬錠剤。
項６．水不溶性の添加剤が、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤である項１〜５のいずれかに記載の医薬錠剤。
項７．水不溶性の添加剤として、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無水ケイ酸を含有する、項１〜５のいずれかに記載の医薬錠剤。
項８．水不溶性の添加剤が、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無水ケイ酸である、項１〜５のいずれかに記載の医薬錠剤。
項９．錠剤の総重量に対し、レボカルニチン（フリー体）を４５〜７５重量％、及び水不溶性の添加剤を２０〜５０重量％含有する、項１〜８のいずれかに記載の医薬錠剤。
項１０．錠剤の総重量に対し、レボカルニチン（フリー体）を５０〜６５重量％、及び水不溶性の添加剤を３０〜４６重量％含有する、項１〜９のいずれかに記載の医薬錠剤。
項１１．項１〜１０のいずれかに記載の医薬錠剤の表面にコーティング層を有する、コーティング錠。
項１２．項１〜１０のいずれかに記載の医薬錠剤を製造する方法であって、
（α）レボカルニチン（フリー体）及び水不溶性の添加剤（ａ）を含有する打錠用顆粒を製造する工程、並びに
（β）得られた打錠用顆粒及び水不溶性の添加剤（ｂ）を混合し圧縮して錠剤を製造する工程（α工程及びβ工程で用いる水不溶性の添加剤（ａ）及び（ｂ）は同一又は異なっていてもよい）
を含む、製造方法。
項１３．α工程において、レボカルニチン（フリー体）１００重量部に対し、水不溶性の添加剤（ａ）を５〜７５重量部を含有する打錠用顆粒を製造する、項１２に記載の製造方法。
項１４．α工程で用いる水不溶性の添加剤（ａ）及びβ工程で用いる水不溶性の添加剤（ｂ）として、それぞれ結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤を含有する、項１２又は１３に記載の製造方法。
項１５．α工程で用いる水不溶性の添加剤（ａ）及びβ工程で用いる水不溶性の添加剤（ｂ）が、それぞれ結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤である、項１２〜１４のいずれかに記載の製造方法。
項１６．打錠用顆粒に、さらに軽質無水ケイ酸が含有される、項１２〜１５のいずれかに記載の製造方法。
項１７．β工程において、混合される水不溶性の添加剤（ｂ）の配合量が、打錠用顆粒の総重量の５０重量％以下である、項１２〜１６のいずれかに記載の製造方法。
Item 1. A pharmaceutical tablet containing 40 to 80% by weight of levocarnitine (free body) and 15 to 55% by weight of a water-insoluble additive based on the total weight of the tablet.
Item 2. Item 2. The pharmaceutical tablet according to Item 1, wherein the residual solvent in the tablet is less than 5000 ppm.
Item 3. As water-insoluble additives, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, low-substituted sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light Item 3. The pharmaceutical tablet according to Item 1 or 2, comprising at least one additive selected from the group consisting of silicic anhydride, hydrous silicon dioxide, and corn starch.
Item 4. Water-insoluble additives are crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyl starch sodium, low-substituted carboxymethyl starch sodium, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light At least one additive selected from the group consisting of silicic anhydride, hydrous silicon dioxide and corn starch (particularly preferably, at least one additive selected from the group consisting of crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose) The pharmaceutical tablet according to any one of Items 1 to 3.
Item 5. Item 5. The pharmaceutical tablet according to any one of Items 1 to 4, comprising at least one additive selected from the group consisting of crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose as a water-insoluble additive.
Item 6. Item 6. The pharmaceutical tablet according to any one of Items 1 to 5, wherein the water-insoluble additive is at least one additive selected from the group consisting of crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose.
Item 7. Item 6. The pharmaceutical tablet according to any one of Items 1 to 5, comprising crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and light anhydrous silicic acid as a water-insoluble additive.
Item 8. Item 6. The pharmaceutical tablet according to any one of Items 1 to 5, wherein the water-insoluble additive is crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and light anhydrous silicic acid.
Item 9. Item 9. The pharmaceutical tablet according to any one of Items 1 to 8, comprising 45 to 75% by weight of levocarnitine (free body) and 20 to 50% by weight of a water-insoluble additive based on the total weight of the tablet.
Item 10. Item 10. The pharmaceutical tablet according to any one of Items 1 to 9, comprising 50 to 65% by weight of levocarnitine (free body) and 30 to 46% by weight of a water-insoluble additive based on the total weight of the tablet.
Item 11. Item 11. A coated tablet having a coating layer on the surface of the pharmaceutical tablet according to any one of items 1 to 10.
Item 12. A method for producing the pharmaceutical tablet according to any one of Items 1 to 10,
(Α) a step of producing a tableting granule containing levocarnitine (free form) and a water-insoluble additive (a), and (β) the resulting tableting granule and a water-insoluble additive (b) A step of producing a tablet by mixing and compressing (the water-insoluble additives (a) and (b) used in the α step and the β step may be the same or different)
Manufacturing method.
Item 13. Item 13. The production method according to Item 12, wherein in the step α, granules for tableting containing 5 to 75 parts by weight of the water-insoluble additive (a) per 100 parts by weight of levocarnitine (free body) are produced.
Item 14. As the water-insoluble additive (a) used in the α step and the water-insoluble additive (b) used in the β step, at least one additive selected from the group consisting of crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose is used. Item 14. The production method according to Item 12 or 13, which is contained.
Item 15. The water-insoluble additive (a) used in the α step and the water-insoluble additive (b) used in the β step are at least one additive selected from the group consisting of crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose, respectively. Item 15. The production method according to any one of Items 12 to 14.
Item 16. Item 16. The production method according to any one of Items 12 to 15, wherein the granule for tableting further contains light anhydrous silicic acid.
Item 17. Item 17. The production method according to any one of Items 12 to 16, wherein in the β step, the amount of the water-insoluble additive (b) to be mixed is 50% by weight or less of the total weight of the tableting granules.
本発明に係る医薬錠剤は、フリー体のレボカルニチンを含むにもかかわらず、潮解性や吸湿性が抑えられており、安定性に優れる。また、本発明に係る医薬錠剤を製造する際の打錠やさらにスプレーコーティングすることも容易に行うことができる。 Although the pharmaceutical tablet according to the present invention contains free levocarnitine, the deliquescent and hygroscopic properties are suppressed, and the stability is excellent. In addition, tableting and further spray coating for producing the pharmaceutical tablet according to the present invention can be easily performed.
また、本発明の医薬錠剤の製造方法においては、吸湿性および潮解性を有するレボカルニチン（フリー体）を高い含有量で含むにもかかわらず、この吸湿性の高さに起因する困難性が軽減されている。例えば、当該医薬錠剤の製造工程において、ベタつき（粘着性）が抑制され、打錠しても錠剤が所望の形とならなかったり、打錠機に固着が見られたりすることがほとんどない。そのため、本発明の医薬錠剤は潮解性も抑制されており、安定性に優れる。つまり、吸湿しても崩壊し難い医薬錠剤が得られる。また、レボカルニチン（フリー体）は、水に極めて溶けやすいために、造粒工程において有機溶媒（例えばエタノール）を用いる必要があるところ、有機溶媒が多く残留することは好ましくないが、本発明においては、有機溶媒（例えばエタノール）の残留も少ない。さらに、当該錠剤は潮解性が抑制されているため、スプレーコーティングによりコーティングを施すことも可能である（仮に潮解性が抑制されていなければ、スプレーにより吸湿して錠剤の形が崩れるなどしてしまう虞がある）。さらに付け加えれば、当該錠剤にコーティングを施すことにより、さらに吸湿を抑制することもできる。 In addition, in the method for producing the pharmaceutical tablet of the present invention, the difficulty due to the high hygroscopicity is reduced despite the high content of levocarnitine (free body) having hygroscopicity and deliquescence. Has been. For example, in the manufacturing process of the pharmaceutical tablet, stickiness (adhesiveness) is suppressed, and even when tableted, the tablet does not take a desired shape, and sticking is hardly seen in the tableting machine. For this reason, the pharmaceutical tablet of the present invention is suppressed in deliquescence and is excellent in stability. That is, a pharmaceutical tablet that is difficult to disintegrate even when moisture is absorbed is obtained. In addition, since levocarnitine (free form) is extremely soluble in water, it is necessary to use an organic solvent (for example, ethanol) in the granulation step. Has little residual organic solvent (for example, ethanol). Furthermore, since the deliquescence of the tablet is suppressed, it is possible to apply a coating by spray coating (if the deliquescence is not suppressed, the tablet will lose its shape due to moisture absorption by the spray). There is a fear). In addition, moisture absorption can be further suppressed by coating the tablets.
以下、本発明について、さらに詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
本発明は、錠剤の総重量に対し、レボカルニチン（フリー体）を４０〜８０重量％、水不溶性の添加剤を１５〜５５重量％含有する医薬錠剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical tablet containing 40 to 80% by weight of levocarnitine (free body) and 15 to 55% by weight of a water-insoluble additive based on the total weight of the tablet.
本発明において、レボカルニチンは、特に断らない限りフリー体（分子内塩）を示す。即ち、本発明におけるレボカルニチンは、次の化学式で表される化合物である。（当該化合物の化学名は「（R）-3-Hydroxy-4-trimethylammoniobutanoate」である。） In the present invention, levocarnitine indicates a free form (inner salt) unless otherwise specified. That is, levocarnitine in the present invention is a compound represented by the following chemical formula. (The chemical name of the compound is “(R) -3-Hydroxy-4-trimethylammoniobutanoate”.)
例えば、デキストリンは崩壊剤や賦形剤として使用されるが、水不溶性ではないため、本発明の医薬錠剤において、錠剤の総重量に対し１５〜５５重量％含まれる添加剤として用いるには不適である。本発明の医薬錠剤では、錠剤の総重量に対し１５〜５５重量％含まれる添加剤として水不溶性ではないものを用いることは好ましくない。なお、錠剤の総重量に対し１５〜５５重量％水不溶性の添加剤が含まれており、本発明の効果が損なわれない範囲であれば、水不溶性ではない添加剤を含んでいてもよい。 For example, dextrin is used as a disintegrant or an excipient, but is not water-insoluble, and thus is not suitable for use as an additive contained in the pharmaceutical tablet of the present invention in an amount of 15 to 55% by weight based on the total weight of the tablet. is there. In the pharmaceutical tablet of the present invention, it is not preferable to use a non-water-insoluble additive as an additive contained in an amount of 15 to 55% by weight based on the total weight of the tablet. In addition, 15 to 55% by weight of a water-insoluble additive is included with respect to the total weight of the tablet, and an additive that is not water-insoluble may be included as long as the effect of the present invention is not impaired.
本発明の医薬錠剤に含まれる水不溶性の添加剤としては、具体的には、例えば結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、沈降炭酸カルシウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物等が挙げられる。 Specific examples of water-insoluble additives contained in the pharmaceutical tablet of the present invention include crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, low-substituted sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, carme Loose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, synthetic aluminum silicate, precipitated calcium carbonate, crospovidone, corn starch, calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate hydrate And calcium hydrogen phosphate granule.
これらの中で、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、トウモロコシデンプンは、カルボキシ基あるいはヒドロキシ基を有している。 Among these, crystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl starch sodium, low substituted sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), corn starch are Have a carboxy group or a hydroxy group.
これらの官能基は、水分子、又はエタノール等の有機溶媒分子を水素結合によりトラップする性質を有しているため、通常は水を含みやすい性質や溶媒を残留しやすい性質を持つ錠剤が製造されやすい。しかし、本発明に係る医薬錠剤においては、このような官能基を有する水不溶性の添加剤を用いても、上記の通り潮解性が抑制され残留溶媒も少なくできるという特徴を有する。 Since these functional groups have the property of trapping water molecules or organic solvent molecules such as ethanol by hydrogen bonding, tablets with properties that are likely to contain water or properties that easily leave solvents are usually produced. Cheap. However, the pharmaceutical tablet according to the present invention has the characteristics that even when such a water-insoluble additive having a functional group is used, the deliquescence is suppressed and the residual solvent can be reduced.
本発明の医薬錠剤に含まれる水不溶性の添加剤として、好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、トウモロコシデンプンである。より好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素であり、さらに好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸である。結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを両方含むことが特に好ましく、さらに軽質無水ケイ酸も含むことがより好ましい。 The water-insoluble additive contained in the pharmaceutical tablet of the present invention is preferably crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl starch sodium, low-substituted carboxymethyl starch sodium, carmellose calcium, carmellose sodium, cross Carmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, and corn starch. More preferred are crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide, and more preferred is crystalline cellulose. , Low substituted hydroxypropylcellulose, light anhydrous silicic acid. It is particularly preferable to include both crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose, and it is more preferable to include light anhydrous silicic acid.
本発明に用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、１グルコース単位あたりのヒドロキシプロポキシ基の数であるモル置換度（ｍｏｌｅｓ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ；ＭＳ）が０．２〜０．４であるヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中のヒドロキシプロポキシ基の置換率としては、５〜１６％程度のものが好ましく、７〜１２％程度のものがより好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの水酸基を酸化プロピレンでエーテル化することで製造することができる。また、市販品を購入して用いることもできる。例えば、信越化学工業株式会社（特にＬＨシリーズ）から購入して用いることができる。なお、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース中のヒドロキシプロポキシ基の置換率は、第十六改正日本薬局方に準拠して測定することができる。 Examples of the low-substituted hydroxypropylcellulose used in the present invention include hydroxypropylcellulose having a molar substitution degree (MS), which is the number of hydroxypropoxy groups per glucose unit, of 0.2 to 0.4. preferable. Moreover, as a substitution rate of the hydroxypropoxy group in low substituted hydroxypropylcellulose, a thing about 5 to 16% is preferable, and a thing about 7 to 12% is more preferable. Low-substituted hydroxypropylcellulose can be produced by etherifying the hydroxyl group of cellulose with propylene oxide. Moreover, a commercial item can also be purchased and used. For example, it can be purchased from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (particularly LH series). In addition, the substitution rate of the hydroxypropoxy group in the low-substituted hydroxypropyl cellulose can be measured according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
本発明に用いられる結晶セルロースは、特に制限されず、公知のものを用い得る。市販品を購入して用いることができる。例えば、セオラスシリーズ（旭化成ケミカルズ株式会社）等を購入して用いることができる。 The crystalline cellulose used in the present invention is not particularly limited, and known ones can be used. Commercial products can be purchased and used. For example, the Theolas series (Asahi Kasei Chemicals Corporation) can be purchased and used.
本発明に用いられる軽質無水ケイ酸は、特に制限されず、公知のものを用い得る。市販品を購入して用いることができる。例えば、アドソリダー−101（フロイント産業）等を購入して用いることができる。 The light anhydrous silicic acid used in the present invention is not particularly limited, and known ones can be used. Commercial products can be purchased and used. For example, Adsolider-101 (Freund Sangyo) etc. can be purchased and used.
なお、本発明の医薬錠剤に含まれる水不溶性の添加剤は、１種単独で使用してもよく、また、２種以上を併用して使用してもよい。 The water-insoluble additive contained in the pharmaceutical tablet of the present invention may be used alone or in combination of two or more.
本発明の医薬錠剤において、レボカルニチン（フリー体）の含有量は、錠剤（コーティング錠である場合はコーティング前の素錠）総重量の４０〜８０重量％、好ましくは４５〜７５重量％、さらに好ましくは５０〜６５重量％である。コーティング錠の総重量に対しては、４０〜８０重量％、好ましくは４５〜７５重量％、さらに好ましくは５０〜６５重量％である。 In the pharmaceutical tablet of the present invention, the content of levocarnitine (free body) is 40 to 80% by weight, preferably 45 to 75% by weight of the total weight of the tablet (uncoated tablet when it is a coated tablet), Preferably it is 50 to 65% by weight. The total weight of the coated tablet is 40 to 80% by weight, preferably 45 to 75% by weight, and more preferably 50 to 65% by weight.
また、本発明の医薬錠剤において、水不溶性の添加剤の含有量は、錠剤（コーティング錠である場合はコーティング前の素錠）総重量の１５〜５５重量％、好ましくは２０〜５０重量％、さらに好ましくは３０〜４６重量％である。 In the pharmaceutical tablet of the present invention, the content of the water-insoluble additive is 15 to 55% by weight, preferably 20 to 50% by weight, based on the total weight of the tablet (uncoated tablet in the case of a coated tablet). More preferably, it is 30 to 46% by weight.
また、本発明の医薬錠剤において、レボカルニチン（フリー体）と水不溶性の添加剤の含有比率は、前記レボカルニチン（フリー体）あるいは水不溶性の添加剤の医薬錠剤の総重量に対する含有量から導き出されるが、レボカルニチン（フリー体）１００重量部に対し、水不溶性の添加剤を、２０〜１３０重量部とするのが好ましく、２５〜１１０重量部とするのがより好ましく、４５〜９０重量部とするのがさらに好ましい。 In the pharmaceutical tablet of the present invention, the content ratio of levocarnitine (free form) and water-insoluble additive is derived from the content of the levocarnitine (free form) or water-insoluble additive relative to the total weight of the pharmaceutical tablet. However, with respect to 100 parts by weight of levocarnitine (free form), the water-insoluble additive is preferably 20 to 130 parts by weight, more preferably 25 to 110 parts by weight, and 45 to 90 parts by weight. More preferably.
本発明の医薬錠剤においては、本発明の効果を損なわない限り、レボカルニチン（フリー体）および水不溶性の添加剤以外の成分を含んでもよい。 The pharmaceutical tablet of the present invention may contain components other than levocarnitine (free form) and water-insoluble additives as long as the effects of the present invention are not impaired.
本発明の医薬錠剤を調製するにあたり、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、流動化剤、滑沢剤などを用いることができる。 In preparing the pharmaceutical tablet of the present invention, commonly used excipients, binders, disintegrants, surfactants, fluidizing agents, lubricants and the like can be used.
この他必要に応じて緩衝剤、保存剤、等張化剤、懸濁化剤、分散剤、増粘剤、ゲル化剤、硬化剤、吸収促進剤、粘着剤、弾性剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味剤、抗酸化剤、遮光剤、コーティング剤、光沢剤などを使用することができる。 Other buffering agents, preservatives, isotonic agents, suspending agents, dispersing agents, thickeners, gelling agents, curing agents, absorption accelerators, adhesives, elastic agents, plasticizers, adsorption as necessary Agents, fragrances, colorants, flavoring agents, antioxidants, light-shielding agents, coating agents, brighteners and the like can be used.
より具体的には、結合剤としては例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、α化デンプンなどを用い得る。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどを用い得る。 More specifically, as the binder, for example, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone (povidone), methylcellulose, pregelatinized starch and the like can be used. As the lubricant, for example, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, sucrose fatty acid ester and the like can be used.
結合剤の含有割合としては、特に限定されるものではないが、錠剤（コーティング錠である場合はコーティング前の素錠）総重量の約０．１〜５重量％程度が好ましく、約０．５〜３重量％程度がより好ましい。 The content ratio of the binder is not particularly limited, but is preferably about 0.1 to 5% by weight of the total weight of the tablet (uncoated tablet in the case of a coated tablet), and is preferably about 0.5%. About 3% by weight is more preferable.
滑沢剤の含有割合としては、特に限定されるものではないが、錠剤（コーティング錠である場合はコーティング前の素錠）総重量の約０．１〜５重量％程度が好ましく、約０．４〜３重量％程度がより好ましい。 The content ratio of the lubricant is not particularly limited, but is preferably about 0.1 to 5% by weight of the total weight of the tablet (uncoated tablet in the case of a coated tablet). About 4 to 3% by weight is more preferable.
また、本発明の医薬錠剤は、残留溶媒（特に残留エタノール）濃度がＩＣＨ（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）で検討された「医薬品の残留溶媒ガイドライン」の規格（エタノールの場合５０００ｐｐｍ以下）を好ましく満たし得る。なお、残留溶媒濃度は、第十六改正日本薬局方の残留溶媒試験法に従い、医薬品中に残留する有機溶媒の量をガスクロマトグラフィーにより測定した値である。 In addition, the pharmaceutical tablet of the present invention has a residual solvent (particularly residual ethanol) concentration that meets the standard of “Guidelines for Residual Solvents for Pharmaceuticals” (5000 ppm or less in the case of ethanol) studied by ICH (International Conference on Harmonization of Pharmaceutical Regulations). It can satisfy preferably. The residual solvent concentration is a value obtained by measuring the amount of the organic solvent remaining in the pharmaceutical product by gas chromatography according to the Residual Solvent Test Method of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
本発明の医薬錠剤は、そのまま（つまりコーティング層を施さない素錠として）用いることもできるし、さらにコーティングを施してコーティング錠として用いることもできる。レボカルニチン（フリー体）の吸湿性や潮解性による形状変化（膨張、割れ、崩壊等）や重量変化に対する長期的な保存安定性や劣化の防止という観点から、コーティングを施したコーティング錠（特にフィルムコーティング錠）とすることが好ましい。 The pharmaceutical tablet of the present invention can be used as it is (that is, as an uncoated tablet without a coating layer), or it can be further coated and used as a coated tablet. Coated tablets (especially films) from the viewpoint of long-term storage stability against deterioration in shape (expansion, cracking, disintegration, etc.) and weight change due to hygroscopicity and deliquescence of levocarnitine (free form) and prevention of deterioration Coated tablets) are preferred.
コーティング層には、コーティング剤、可塑剤、分散剤、消泡剤、着色剤など、通常経口投与医薬品のコーティング（皮膜）処理を施す際に用いられる医薬品添加物を必要に応じて添加することができる。 If necessary, pharmaceutical additives such as coating agents, plasticizers, dispersants, antifoaming agents, colorants, etc. that are normally used for coating (film) treatment of orally administered pharmaceuticals may be added to the coating layer. it can.
これらのコーティング用医薬品添加物としては、具体的には、例えば結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）等のセルロース又はその誘導体；ポリエチレングリコール（マクロゴール）、ポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等の酸化鉄、β―カロテン、食用青色２号、食用青色２号アルミニウムレーキ、及びリボフラビン等を挙げることができ、これらは、１種単独で使用してもよく、また、２種以上を併用して使用してもよい。 Specific examples of these pharmaceutical additives for coating include cellulose such as crystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), and derivatives thereof; polyethylene glycol (macrogol) , Polyvinyl alcohol, titanium oxide, talc, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, iron oxide such as black iron oxide, β-carotene, edible blue No. 2, edible blue No. 2 aluminum lake, and riboflavin These may be used alone or in combination of two or more.
コーティング層に用いる当該添加剤の量は、素錠（つまりコーティング前の医薬錠剤）１００重量部に対して、約１．５〜１０重量部程度が好ましく、約２〜８重量部程度がより好ましく、約３〜７重量部程度がさらに好ましい。 The amount of the additive used in the coating layer is preferably about 1.5 to 10 parts by weight, more preferably about 2 to 8 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the uncoated tablet (that is, the pharmaceutical tablet before coating). About 3 to 7 parts by weight is more preferable.
本発明の医薬錠剤中におけるレボカルニチンは、好ましくは約５０〜１０００ｍｇ程度、より好ましくは約１００〜５００ｍｇ程度で含有されることが好ましい。このような範囲でレボカルニチンを医薬錠剤中に含有させることで、レボカルニチンの一日用量を容易に摂取することが可能な医薬錠剤が得られ、また、レボカルニチンの血中濃度の維持のため薬物動態学的観点から好ましい。 Levocarnitine in the pharmaceutical tablet of the present invention is preferably contained in an amount of about 50 to 1000 mg, more preferably about 100 to 500 mg. By incorporating levocarnitine in the pharmaceutical tablet within such a range, a pharmaceutical tablet capable of easily taking the daily dose of levocarnitine is obtained, and for maintaining the blood concentration of levocarnitine. It is preferable from the viewpoint of pharmacokinetics.
本発明の医薬錠剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常、一日当りレボカルニチンの量として約２５〜１００ｍｇ／ｋｇ程度で摂取することが好ましい。 The dosage of the pharmaceutical tablet of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the patient's age, sex and other conditions, the degree of disease, etc., but is usually taken at about 25-100 mg / kg as the amount of levocarnitine per day. It is preferable to do.
本発明の医薬錠剤としては、上記の含有量の錠剤となるように製造される。 The pharmaceutical tablet of the present invention is produced so as to be a tablet having the above content.
本発明の医薬錠剤は、例えば、レボカルニチンを含有する打錠用顆粒を形成させ、これを１種またはそれ以上の添加剤（好ましくは上記水不溶性の添加剤）とともに混合し、得られた混合物を圧縮することで好ましく製造できる。所望により、得られた錠剤を更にコーティングしてもよい。 The pharmaceutical tablet of the present invention forms, for example, a tableting granule containing levocarnitine, which is mixed with one or more additives (preferably the water-insoluble additive), and the resulting mixture It can manufacture preferably by compressing. If desired, the resulting tablets may be further coated.
打錠用顆粒は、レボカルニチンおよび水不溶性の添加剤（ａ）を含有する。本発明の医薬錠剤に含有されるレボカルニチンの全量が、打錠用顆粒に含有されることが好ましい。 The tableting granule contains levocarnitine and a water-insoluble additive (a). The total amount of levocarnitine contained in the pharmaceutical tablet of the present invention is preferably contained in the tableting granule.
打錠用顆粒に含有される水不溶性の添加剤（ａ）は、上述した本発明の医薬錠剤に含まれる水不溶性の添加剤と同じものを用いることができ、好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、トウモロコシデンプンである。 The water-insoluble additive (a) contained in the tableting granule can be the same as the water-insoluble additive contained in the aforementioned pharmaceutical tablet of the present invention, preferably crystalline cellulose, low substitution Hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, low-substituted sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, corn starch .
より好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素であり、さらに好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸である。水不溶性の添加剤（ａ）としては、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 More preferred are crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide, and more preferred is crystalline cellulose. , Low substituted hydroxypropylcellulose, light anhydrous silicic acid. As a water-insoluble additive (a), it can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
打錠用顆粒における水不溶性の添加剤（ａ）の含有量は、レボカルニチン（フリー体）１００重量部に対し、好ましくは５〜７５重量部、より好ましくは５〜６０重量部、さらに好ましくは１０〜５０重量部である。特に、１００重量部のレボカルニチン（フリー体）に対し、１０〜５０重量部の結晶セルロース、１０〜２０重量部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、５〜１５重量部の軽質無水ケイ酸を用いることが好ましい。 The content of the water-insoluble additive (a) in the granules for tableting is preferably 5 to 75 parts by weight, more preferably 5 to 60 parts by weight, still more preferably 100 parts by weight of levocarnitine (free body). 10 to 50 parts by weight. In particular, 10 to 50 parts by weight of crystalline cellulose, 10 to 20 parts by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 5 to 15 parts by weight of light anhydrous silicic acid are used for 100 parts by weight of levocarnitine (free form). Is preferred.
レボカルニチン（フリー体）１００重量部に対し、水不溶性の添加剤（ａ）（特に、カルボキシ基あるいはヒドロキシ基を有している添加剤）を８０重量部以上含有する場合、得られた打錠用顆粒中の残留溶媒（特に残留エタノール）濃度がＩＣＨ（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）の規格（５０００ｐｐｍ以下）を上回る傾向にある。そのため、打錠用顆粒における水不溶性の添加剤（ａ）の含有量は、レボカルニチン（フリー体）１００重量部に対し、８０重量部未満であることが好ましい。 When 100 parts by weight of levocarnitine (free body) contains 80 parts by weight or more of a water-insoluble additive (a) (particularly, an additive having a carboxy group or a hydroxy group), the resulting tableting is obtained. The residual solvent (particularly residual ethanol) concentration in the granules for use tends to exceed the standard (5000 ppm or less) of ICH (Japan-US EU Pharmaceutical Regulation Harmonization International Conference). Therefore, the content of the water-insoluble additive (a) in the tableting granule is preferably less than 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of levocarnitine (free body).
打錠用顆粒における結合剤の含有量は、打錠用顆粒の総重量に対して約０．５〜５重量％程度が好ましく、約０．８〜３重量％程度がより好ましい。 The content of the binder in the tableting granule is preferably about 0.5 to 5% by weight, more preferably about 0.8 to 3% by weight, based on the total weight of the tableting granule.
打錠用顆粒には、本発明の効果を損なわない限り、レボカルニチン（フリー体）、水不溶性の添加剤（ａ）および結合剤以外の成分を含んでもよく、通常使用される賦形剤、崩壊剤、表面活性剤、流動化剤、滑沢剤などを用いることができる。ただし、例えばデキストリンのような水溶性の添加剤は、造粒適性を損なう傾向がある。そのため、水溶性の添加剤は実質的に含まないことがより好ましい。 The granules for tableting may contain components other than levocarnitine (free form), water-insoluble additive (a) and binder, as long as the effects of the present invention are not impaired, Disintegrating agents, surfactants, fluidizing agents, lubricants, and the like can be used. However, water-soluble additives such as dextrin tend to impair granulation suitability. Therefore, it is more preferable that the water-soluble additive is not substantially contained.
打錠用顆粒を得るための造粒法は、特に限定されないが、例えば、湿式造粒法（例えば、流動層造粒法、練合造粒法等）を用いることが好ましい。例えば、レボカルニチン、水不溶性の添加剤（ａ）およびその他の添加可能な成分を、例えば撹拌混合造粒機を用いて撹拌混合した後、さらに結合液を加えて練合、造粒し、湿式顆粒を得る。湿式顆粒は、例えば真空乾燥機、流動床乾燥機等を用いて乾燥し得る。乾燥条件としては、乾燥温度約７０〜８０℃、乾燥時間約２〜３時間で行うことが好ましい。なお、本明細書における、打錠用顆粒重量を基準とした重量部又は重量％の記載は、特に断らない限り、乾燥した打錠用顆粒を基準としている。（すなわち、乾燥質量換算である。）
得られた乾燥顆粒は、例えば振動篩、ミル等を用いて整粒してもよい。整粒に用いる篩としては、目開き約１ｍｍであることが好ましく、目開き約０．８５ｍｍであることがより好ましい。
Although the granulation method for obtaining the tableting granule is not particularly limited, for example, it is preferable to use a wet granulation method (for example, a fluidized bed granulation method, a kneading granulation method, or the like). For example, levocarnitine, water-insoluble additive (a) and other components that can be added are mixed by stirring using, for example, a stirring and mixing granulator, and then kneaded and granulated by adding a binding solution, and wet. Obtain granules. The wet granules can be dried using, for example, a vacuum dryer, a fluidized bed dryer or the like. Drying conditions are preferably about 70 to 80 ° C. and a drying time of about 2 to 3 hours. In the present specification, the description of parts by weight or weight% based on the weight of granule for tableting is based on dry granule for tableting unless otherwise specified. (That is, dry mass conversion.)
The obtained dry granules may be sized using, for example, a vibrating sieve, a mill or the like. The sieve used for sizing preferably has an opening of about 1 mm, and more preferably has an opening of about 0.85 mm.
本発明は、レボカルニチンを含有する打錠用顆粒と添加剤を含む錠剤の製造方法にも関する。なお、以下、本発明の医薬錠剤の製造において打錠用顆粒とあわせて用いる添加剤を「打錠用添加剤」ともいう。従って、打錠用添加剤は、本発明の医薬錠剤に含まれる“水不溶性の添加剤”及び“レボカルニチン（フリー体）および水不溶性の添加剤以外の成分”に包含される。打錠用添加剤は１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、打錠用添加剤として水不溶性の添加剤が用いられる場合、打錠用顆粒に含まれる水不溶性の添加剤（ａ）と、打錠用添加剤として用いられる水不溶性の添加剤（ｂ）とは、同一であっても異なっていてもよい。 The present invention also relates to a method for producing a tablet comprising granules for tableting containing levocarnitine and an additive. Hereinafter, the additive used together with the tableting granules in the production of the pharmaceutical tablet of the present invention is also referred to as “tablet additive”. Therefore, tableting additives are included in “water-insoluble additives” and “components other than levocarnitine (free form) and water-insoluble additives” included in the pharmaceutical tablet of the present invention. The additive for tableting can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. When a water-insoluble additive is used as the tableting additive, the water-insoluble additive (a) contained in the tableting granule and the water-insoluble additive (b) used as the tableting additive (b) ) May be the same or different.
レボカルニチンを含有する打錠用顆粒と打錠用添加剤とを均一に混合する。混合方法は公知の方法を用いることができ、例えば容器回転式混合機や固定型混合機を用いて混合することができる。混合物を通常の方法、例えばロータリー式打錠機を用いて打錠することにより、錠剤を製造できる。 Tableting granules containing levocarnitine and tableting additives are mixed uniformly. As a mixing method, a known method can be used. For example, mixing can be performed using a container rotary mixer or a stationary mixer. Tablets can be produced by tableting the mixture using a conventional method, for example, a rotary tableting machine.
レボカルニチンを含有する打錠用顆粒と混合する打錠用添加剤のうち、“レボカルニチン（フリー体）および水不溶性の添加剤以外の成分”としては、１種または２種以上の滑沢剤を用いることが好ましい。滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、なかでもステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の混合割合としては、特に限定されるものではないが、得られる錠剤（素錠）総重量の約０．１〜５重量％程度が好ましく、約０．５〜３重量％程度がより好ましい。 Among tableting additives to be mixed with tableting granules containing levocarnitine, as “components other than levocarnitine (free form) and water-insoluble additive”, one or more lubricants Is preferably used. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, sucrose fatty acid ester, etc. Among them, magnesium stearate is preferable. The mixing ratio of the lubricant is not particularly limited, but is preferably about 0.1 to 5% by weight, and about 0.5 to 3% by weight based on the total weight of the resulting tablet (plain tablet). More preferred.
特に好ましい製造方法として、上記レボカルニチンを含有する打錠用顆粒に、滑沢剤および水不溶性の添加剤（ｂ）を混合して圧縮（特に打錠）する方法が挙げられる。 As a particularly preferred production method, there can be mentioned a method in which a lubricant and a water-insoluble additive (b) are mixed and compressed (particularly tableting) into the tableting granules containing levocarnitine.
水不溶性の添加剤（ｂ）としては、上述した、医薬錠剤に含まれる水不溶性の添加剤と同じものを用いることができる。なかでも、崩壊剤あるいは賦形剤としての機能を有するものが好ましく、具体的には、例えば結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、沈降炭酸カルシウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物等が挙げられる。水不溶性の添加剤（ｂ）は、１種単独で使用してもよく、また、２種以上を併用してもよい。 As the water-insoluble additive (b), the same water-insoluble additive as described above contained in the pharmaceutical tablet can be used. Among them, those having a function as a disintegrant or an excipient are preferable. Specifically, for example, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, low-substituted sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium , Carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, synthetic aluminum silicate, precipitated calcium carbonate, crospovidone, corn starch, calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate water Examples thereof include Japanese products and calcium hydrogen phosphate granules. The water-insoluble additive (b) may be used alone or in combination of two or more.
好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、トウモロコシデンプンが挙げられ、より好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、軽質無水ケイ酸であり、さらに好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。 Preferably, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl starch sodium, low-substituted carboxymethyl starch sodium, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light anhydrous silicic acid, Hydrous silicon dioxide and corn starch are mentioned, more preferably crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose (carboxymethylcellulose), light anhydrous silicic acid, More preferred are crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose.
レボカルニチンを含有する打錠用顆粒と混合する水不溶性の添加剤（ｂ）の量は、打錠用顆粒の総重量の５０重量％以下、好ましくは４５重量％以下である。また、下限は特に制限されないが、例えば１０重量％以上が好ましく、１５重量％以上がより好ましい。 The amount of the water-insoluble additive (b) mixed with the tableting granule containing levocarnitine is 50% by weight or less, preferably 45% by weight or less of the total weight of the tableting granule. Moreover, although a minimum in particular is not restrict | limited, For example, 10 weight% or more is preferable and 15 weight% or more is more preferable.
また、打錠用顆粒に含まれる水不溶性の添加剤（ａ）の配合量と、打錠用添加剤として用いられる水不溶性の添加剤（ｂ）の配合量とは、重量部比で、前者：後者が１００：０〜３００程度が好ましく、１００：２５〜２５０程度がより好ましく、１００：５０〜２００程度がさらに好ましい。即ち、水不溶性の添加剤（ａ）１００重量部に対して、水不溶性の添加剤（ｂ）の配合量は、０〜３００重量部程度が好ましく、２５〜２５０重量部程度がより好ましく、５０〜２００重量部程度がさらに好ましい。 In addition, the blending amount of the water-insoluble additive (a) contained in the tableting granule and the blending amount of the water-insoluble additive (b) used as the tableting additive are the parts by weight in the former. : The latter is preferably about 100: 0 to 300, more preferably about 100: 25 to 250, and still more preferably about 100: 50 to 200. That is, with respect to 100 parts by weight of the water-insoluble additive (a), the amount of the water-insoluble additive (b) is preferably about 0 to 300 parts by weight, more preferably about 25 to 250 parts by weight. About 200 parts by weight is more preferable.
本発明は、上記の、レボカルニチンを含有する打錠用顆粒及び添加剤を含有する錠剤の表面にコーティングを施したコーティング錠の製造方法も包含する。コーティングは公知の方法を用いることができ、例えば、前記の製造方法を用いて製造された素錠に、コーティング層に用いる添加剤及び液状媒体を混合して得られた混合液を素錠に連続的にスプレー及び乾燥することによりコーティングする工程により製造される。コーティング層に用いる添加剤としては、上述した通常経口投与医薬品のコーティング（皮膜）処理を施す際に用いられる医薬品添加物と同じものを用いることができる。 The present invention also encompasses a method for producing a coated tablet in which the surface of a tablet containing levocarnitine-containing tableting granules and additives as described above is coated. A known method can be used for coating. For example, a mixture obtained by mixing an additive used for a coating layer and a liquid medium into a plain tablet produced by the above-described production method is continuously applied to the plain tablet. It is manufactured by a process of coating by spraying and drying. As the additive used for the coating layer, the same additives as those used in the above-described coating treatment (film) treatment for orally administered medicines can be used.
本発明の医薬錠剤の特に好ましい形態において、各成分は、以下の好ましい含有割合及び含有量で含まれる。
錠剤中の各成分の含有割合
（１）レボカルニチン（フリー体） ： ４０〜８０重量％
（２）結晶セルロース ： ５〜５５重量％
（３）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース： ０〜５０重量％
（４）軽質無水ケイ酸 ： ０〜２０重量％
（５）ヒドロキシプロピルセルロース ： ０．１〜５重量％
（６）ステアリン酸マグネシウム ： ０．１〜５重量％
本発明の医薬錠剤のさらに好ましい形態において、各成分は、以下の好ましい含有割合
及び含有量で含まれる。
錠剤中の各成分の含有割合
（１）レボカルニチン（フリー体） ： ４５〜７５重量％
（２）結晶セルロース ： １０〜４５重量％
（３）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース： ５〜２５重量％
（４）軽質無水ケイ酸 ： ２〜１０重量％
（５）ヒドロキシプロピルセルロース ： ０．５〜３重量％
（６）ステアリン酸マグネシウム ： ０．４〜３重量％
本発明の医薬錠剤の好ましい形態は、以下の工程によって製造され得る。
（１）得られる錠剤総重量に対して、４０〜８０重量％のレボカルニチン（フリー体）、５〜５５重量％の結晶セルロース、０〜５０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、所望により、０〜２０重量％の軽質無水ケイ酸を攪拌混合する。
（２）別に、得られる錠剤総重量に対して、０．１〜５重量％のヒドロキシプロピルセルロースを水及びエタノールの混合溶液に溶解する。
（３）（１）で得られた混合物、及び（２）で得られた結合液を、練合及び造粒する。
（４）得られた湿式顆粒を乾燥する。
（５）（４）で得られた顆粒に、得られる錠剤総重量に対して０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを加え、さらに必要に応じて、結晶セルロース及び／又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え（ただし、加える量は、得られる錠剤総重量に対して、得られる錠剤中の結晶セルロースの全量が５〜５５重量％となり、得られる錠剤中の低
置換度ヒドロキシプロピルセルロースの全量が０〜５０重量％となる量である）、
均一に混合した後、打錠する。
In a particularly preferred form of the pharmaceutical tablet of the present invention, each component is contained in the following preferred content ratio and content.
Content ratio of each component in tablet (1) Levocarnitine (free body): 40 to 80% by weight
(2) Crystalline cellulose: 5-55% by weight
(3) Low-substituted hydroxypropylcellulose: 0 to 50% by weight
(4) Light anhydrous silicic acid: 0 to 20% by weight
(5) Hydroxypropyl cellulose: 0.1 to 5% by weight
(6) Magnesium stearate: 0.1 to 5% by weight
In a further preferred form of the pharmaceutical tablet of the present invention, each component is contained in the following preferred content ratio and content.
Content ratio of each component in tablet (1) Levocarnitine (free body): 45 to 75% by weight
(2) Crystalline cellulose: 10 to 45% by weight
(3) Low-substituted hydroxypropylcellulose: 5 to 25% by weight
(4) Light anhydrous silicic acid: 2 to 10% by weight
(5) Hydroxypropyl cellulose: 0.5 to 3% by weight
(6) Magnesium stearate: 0.4 to 3% by weight
A preferred form of the pharmaceutical tablet of the present invention can be produced by the following steps.
(1) 40 to 80% by weight of levocarnitine (free form), 5 to 55% by weight of crystalline cellulose, 0 to 50% by weight of low-substituted hydroxypropylcellulose, based on the total tablet weight obtained, if desired, 0 to 20% by weight of light anhydrous silicic acid is mixed with stirring.
(2) Separately, 0.1 to 5% by weight of hydroxypropylcellulose is dissolved in a mixed solution of water and ethanol based on the total weight of the tablets to be obtained.
(3) The mixture obtained in (1) and the binding liquid obtained in (2) are kneaded and granulated.
(4) The obtained wet granule is dried.
(5) 0.1-5% by weight of magnesium stearate is added to the granules obtained in (4) with respect to the total weight of the tablets obtained, and if necessary, crystalline cellulose and / or low substituted hydroxy Propylcellulose is added (however, the total amount of crystalline cellulose in the obtained tablet is 5 to 55% by weight with respect to the total weight of the obtained tablet, and the total amount of low-substituted hydroxypropylcellulose in the resulting tablet is Is an amount of 0 to 50% by weight),
After mixing uniformly, tableting is performed.
本発明の医薬錠剤のより好ましい形態は、以下の工程によって製造される。
（１）得られる錠剤総重量に対して、４５〜７５重量％のレボカルニチン（フリー体）、３〜４０重量％の結晶セルロース、２〜２５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、所望により、２〜１０重量％の軽質無水ケイ酸を攪拌混合する。
（２）別に、得られる錠剤総重量に対して、０．５〜３重量％のヒドロキシプロピルセルロースを水及びエタノールの混合溶液に溶解する。
（３）（１）で得られた混合物、及び（２）で得られた結合液を、練合及び造粒する。
（４）得られた湿式顆粒を乾燥する。
（５）（４）で得られた顆粒に、得られる錠剤総重量に対して、７〜４２重量％の結晶セルロース、１〜１０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び０．４〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを加え（ただし、加える量は、得られる錠剤総重量に対して、得られる錠剤中の結晶セルロースの全量が１０〜４５重量％となり、得られる錠剤中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの全量が５〜２５重量％となる量である）、均一に混合した後、打錠する。
A more preferable form of the pharmaceutical tablet of the present invention is produced by the following steps.
(1) 45 to 75% by weight of levocarnitine (free form), 3 to 40% by weight of crystalline cellulose, 2 to 25% by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and, if desired, 2 to 10% by weight of light anhydrous silicic acid is mixed with stirring.
(2) Separately, 0.5 to 3% by weight of hydroxypropylcellulose is dissolved in a mixed solution of water and ethanol with respect to the total tablet weight obtained.
(3) The mixture obtained in (1) and the binding liquid obtained in (2) are kneaded and granulated.
(4) The obtained wet granule is dried.
(5) In the granules obtained in (4), 7 to 42% by weight of crystalline cellulose, 1 to 10% by weight of low-substituted hydroxypropylcellulose and 0.4 to 3% by weight based on the total tablet weight obtained % Of magnesium stearate is added (however, the total amount of crystalline cellulose in the obtained tablet is 10 to 45% by weight with respect to the total weight of the obtained tablet, and the low substituted hydroxypropyl in the obtained tablet The total amount of cellulose is 5 to 25% by weight), and after uniform mixing, tableting is performed.
本発明の医薬錠剤にコーティングを施してなるコーティング錠の好ましい形態は、以下
の工程によって製造され得る。
（１）得られる錠剤総重量に対して、４５〜７５重量％のレボカルニチン（フリー体）、３〜４０重量％の結晶セルロース、２〜２５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、所望により、２〜１０重量％の軽質無水ケイ酸を攪拌混合する。
（２）別に、得られる錠剤総重量に対して、０．５〜３重量％のヒドロキシプロピルセルロースを水及びエタノールの混合溶液に溶解する。
（３）（１）で得られた混合物、及び（２）で得られた結合液を加え、練合及び造粒する。
（４）得られた湿式顆粒を乾燥する。
（５）（４）で得られた顆粒に、得られる錠剤総重量に対して、７〜４２重量％の結晶セルロース、１〜１０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び０．４〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを加え（ただし、加える量は、得られる錠剤総重量に対して、得られる錠剤中の結晶セルロースの全量が１０〜４５重量％となり、得られる錠剤中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの全量が５〜２５重量％となる量である）、均一に混合した後、打錠する。
（６）（５）で得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、酸化チタン、タルクを水−エタノール混合溶液に分散させたコーティング液をスプレーし、乾燥する。
The preferable form of the coated tablet formed by coating the pharmaceutical tablet of the present invention can be produced by the following steps.
(1) 45 to 75% by weight of levocarnitine (free form), 3 to 40% by weight of crystalline cellulose, 2 to 25% by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and, if desired, 2 to 10% by weight of light anhydrous silicic acid is mixed with stirring.
(2) Separately, 0.5 to 3% by weight of hydroxypropylcellulose is dissolved in a mixed solution of water and ethanol with respect to the total tablet weight obtained.
(3) Add the mixture obtained in (1) and the binding liquid obtained in (2), knead and granulate.
(4) The obtained wet granule is dried.
(5) In the granules obtained in (4), 7 to 42% by weight of crystalline cellulose, 1 to 10% by weight of low-substituted hydroxypropylcellulose and 0.4 to 3% by weight based on the total tablet weight obtained % Of magnesium stearate is added (however, the total amount of crystalline cellulose in the obtained tablet is 10 to 45% by weight with respect to the total weight of the obtained tablet, and the low substituted hydroxypropyl in the obtained tablet The total amount of cellulose is 5 to 25% by weight), and after uniform mixing, tableting is performed.
(6) The tablet obtained in (5) is sprayed with a coating solution in which hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), polyethylene glycol (macrogol), titanium oxide and talc are dispersed in a water-ethanol mixed solution and dried.
また、本発明の医薬錠剤は、例えば以下の製造方法によっても好ましく製造され得る。
（１）１００重量部のレボカルニチン（フリー体）に対し、１０〜５０重量部の結晶セルロース、１０〜２０重量部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、所望により、５〜１５重量部の軽質無水ケイ酸を攪拌混合する。
（２）別に、０．１〜５重量部のヒドロキシプロピルセルロースを、水及びエタノールの混合溶液に溶解する。（当該ヒドロキシプロピルセルロースの重量部は、上記レボカルニチン（フリー体）量を１００重量部としたときの値である）
（３）（１）で得られた混合物、及び（２）で得られた結合液を、練合及び造粒する。
（４）得られた湿式顆粒を乾燥する。
（５）（４）で得られた顆粒に、当該顆粒総重量１００重量％に対して、５〜５５重量％の結晶セルロース、０〜５０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合した後、打錠する。
なお、当該工程（１）において用いる、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無水ケイ酸の合計量は、用いるレボカルニチン（フリー体）を１００重量部とすると、３０〜４５重量部であることが好ましい。特に、軽質無水ケイ酸を用いる場合においては、重量部比で、結晶セルロース：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：軽質無水ケイ酸が１０：９．５〜１１．５：４．５〜６．５程度であることが好ましい。また、当該工程（５）では、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの合計量が、顆粒総重量１００重量％に対して５０重量％以下であることが好ましく、４５重量％以下であることがより好ましい。
Moreover, the pharmaceutical tablet of this invention can be preferably manufactured, for example also with the following manufacturing methods.
(1) 10 to 50 parts by weight of crystalline cellulose, 10 to 20 parts by weight of low-substituted hydroxypropylcellulose, and optionally 5 to 15 parts by weight of light anhydrous silica with respect to 100 parts by weight of levocarnitine (free form) Stir and mix the acid.
(2) Separately, 0.1 to 5 parts by weight of hydroxypropyl cellulose is dissolved in a mixed solution of water and ethanol. (The parts by weight of the hydroxypropyl cellulose are values when the amount of levocarnitine (free body) is 100 parts by weight)
(3) The mixture obtained in (1) and the binding liquid obtained in (2) are kneaded and granulated.
(4) The obtained wet granule is dried.
(5) In the granules obtained in (4), 5 to 55% by weight of crystalline cellulose, 0 to 50% by weight of low-substituted hydroxypropylcellulose and 0.1 to 100% by weight of the total weight of the granules 5% by weight of magnesium stearate is added, mixed uniformly, and then tableted.
The total amount of crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose and light anhydrous silicic acid used in the step (1) is 30 to 45 parts by weight with respect to 100 parts by weight of levocarnitine (free body) to be used. It is preferable. In particular, when light anhydrous silicic acid is used, the ratio of crystalline cellulose: low-substituted hydroxypropyl cellulose: light anhydrous silicic acid is about 10: 9.5 to 11.5: 4.5 to 6.5 by weight part ratio. It is preferable that In the step (5), the total amount of crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose is preferably 50% by weight or less and 45% by weight or less with respect to 100% by weight of the granule. More preferred.
以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。なお、以下の例で用いた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは信越化学工業株式会社のＬ−ＨＰＣであり、モル置換度（ＭＳ）が０．２〜０．４のヒドロキシプロピルセルロースである。
また、結合液調製に用いたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）はモル置換度（ＭＳ）が３であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換率は５３．４％〜７７．５％である。
Hereinafter, the present invention will be specifically described, but the present invention is not limited to the following examples. In addition, the low substituted hydroxypropyl cellulose used in the following examples is L-HPC from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., and is a hydroxypropyl cellulose having a molar substitution degree (MS) of 0.2 to 0.4.
Moreover, the hydroxypropyl cellulose (HPC) used for preparing the binding solution has a molar substitution degree (MS) of 3, and the substitution rate of the hydroxypropoxy group is 53.4% to 77.5%.
製剤例１（打錠用顆粒）
表１に従い、レボカルニチン（フリー体、ＬＯＮＺＡ）、水不溶性の添加剤（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、軽質無水ケイ酸）を、撹拌混合造粒機に投入し混合した。別にポビドン（ポビドン２５）あるいはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を水−エタノール溶液に溶解して調製した結合液を、撹拌混合造粒機に投入し、練合し顆粒を得た。得られた顆粒の粒子を真空乾燥機を用いて７０〜８０℃で２〜３時間乾燥させた。乾燥後の顆粒（以下、乾燥させた顆粒を顆粒製剤ともいう）について、残留エタノール濃度を測定した。なお、残留エタノール濃度の測定は、第十六改正日本薬局方の残留溶媒試験法に従い、ガスクロマトグラフィーにより行った。
Formulation Example 1 (tablet granules)
In accordance with Table 1, levocarnitine (free form, LONZA) and water-insoluble additives (crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), light anhydrous silicic acid) are charged into a stirring and mixing granulator and mixed. did. Separately, a binding solution prepared by dissolving povidone (Povidone 25) or hydroxypropyl cellulose (HPC) in a water-ethanol solution was put into a stirring and mixing granulator and kneaded to obtain granules. The obtained granule particles were dried at 70 to 80 ° C. for 2 to 3 hours using a vacuum dryer. The residual ethanol concentration was measured for the dried granules (hereinafter, the dried granules are also referred to as granule preparations). The residual ethanol concentration was measured by gas chromatography according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia residual solvent test method.
結晶セルロースが、顆粒製剤の全重量に対して４３．５重量％含まれており、また、顆粒製剤中のレボカルニチン１００重量部に対して８０重量部含まれる顆粒製剤１では、残留エタノール濃度が１１０７８ｐｐｍと、医薬品の残留溶媒ガイドラインの規格を超える高い値を示した。 In the granule preparation 1 in which crystalline cellulose is contained in an amount of 43.5% by weight with respect to the total weight of the granule preparation and 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of levocarnitine in the granule preparation, the residual ethanol concentration is It was 11078 ppm, which is a high value exceeding the standard of the residual solvent guidelines for pharmaceutical products.
製剤例２（打錠用顆粒）
表２に従い、レボカルニチン（フリー体、ＬＯＮＺＡ）、水不溶性の添加剤（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、軽質無水ケイ酸）及びデキストリンを、撹拌混合造粒機に投入し混合した。別にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を水−エタノール溶液に溶解して調製した結合液を、撹拌混合造粒機に投入し、練合し、顆粒を調製した。
Formulation example 2 (granules for tableting)
According to Table 2, levocarnitine (free form, LONZA), water-insoluble additives (crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), light anhydrous silicic acid) and dextrin are added to the stirring and mixing granulator. And mixed. Separately, a binding solution prepared by dissolving hydroxypropyl cellulose (HPC) in a water-ethanol solution was put into a stirring and mixing granulator and kneaded to prepare granules.
製剤例３（錠剤）
表３に従い、レボカルニチン（フリー体、ＬＯＮＺＡ）、水不溶性の添加剤（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、軽質無水ケイ酸）を、撹拌混合造粒機に投入し混合した。別にポリビニルピロリドン（ポビドン２５）あるいはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を水−エタノール溶液に溶解して調製した結合液を、撹拌混合造粒機に投入し、練合し顆粒を得た。得られた顆粒の粒子を真空乾燥機を用いて７０〜８０℃で２〜３時間乾燥させ、打錠用顆粒製剤を得た。容器回転式混合機に該打錠用顆粒製剤および表３に記載の後添加成分を入れて混合した。混合組成物をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。錠剤には、レボカルニチンが約１００ｍｇ含まれるようにした。
Formulation Example 3 (tablet)
In accordance with Table 3, levocarnitine (free form, LONZA) and water-insoluble additives (crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), light anhydrous silicic acid) are added to a stirring and mixing granulator and mixed. did. Separately, a binding solution prepared by dissolving polyvinylpyrrolidone (Povidone 25) or hydroxypropyl cellulose (HPC) in a water-ethanol solution was put into a stirring and mixing granulator and kneaded to obtain granules. The obtained granule particles were dried at 70 to 80 ° C. for 2 to 3 hours using a vacuum dryer to obtain a granule preparation for tableting. The granule preparation for tableting and the post-addition components described in Table 3 were placed in a container rotary mixer and mixed. The mixed composition was tableted using a rotary tableting machine to obtain tablets (plain tablets). The tablets contained about 100 mg of levocarnitine.
また、打圧８ｋNあるいは１０ｋNで打錠した際に、得られた錠剤について、錠剤物性（厚み、硬度、崩壊時間）を測定し、表４及び表５に示した。 Further, when tableting was performed at a pressure of 8 kN or 10 kN, the physical properties (thickness, hardness, disintegration time) of the obtained tablets were measured and are shown in Tables 4 and 5.
硬度は、Schleuniger錠剤硬度計を用いて各素錠の直径方向の硬度を測定した。 For the hardness, the hardness in the diameter direction of each uncoated tablet was measured using a Schleuniger tablet hardness tester.
各素錠の崩壊性は、具体的には、「第十六改正日本薬局方 一般試験法 崩壊試験法(1)即放性製剤」に従って、崩壊性を確認した。なお、試験液としては水を用いた。また、補助盤は使用しなかった。 Specifically, the disintegration property of each uncoated tablet was confirmed according to “16th revision Japanese Pharmacopoeia General Test Method Disintegration Test Method (1) Immediate release formulation”. In addition, water was used as the test solution. The auxiliary panel was not used.
また、後添加成分として水不溶性の添加剤（具体的には、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を含有する素錠８及び９は、後添加成分として水不溶性の添加剤を含有しない素錠７と比較して打錠適性に優れており、得られた錠剤の潮解性も抑えられていた。 In addition, the uncoated tablets 8 and 9 containing a water-insoluble additive (specifically, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose) as a post-addition component do not contain a water-insoluble additive as a post-addition component. Compared with the tablet 7, it was excellent in tableting aptitude, and the deliquescence of the obtained tablet was also suppressed.
製剤例４（フィルムコーティング錠）
表６の顆粒成分及び後添加成分を用いて、製剤例３と同様にして、顆粒製剤を得、さらに当該顆粒製剤から錠剤（素錠）を製造した。そして、各素錠をフィルムコーティング機に入れ、１錠当たりのフィルム皮膜量が１８ｍｇとなるように、フィルムコーティング液をスプレーし、その後乾燥させて、各例のコーティング錠を得た。
Formulation Example 4 (film coated tablet)
Using the granule components and post-addition components in Table 6, a granule formulation was obtained in the same manner as in Formulation Example 3, and a tablet (plain tablet) was produced from the granule formulation. And each uncoated tablet was put into the film coating machine, the film coating liquid was sprayed so that the film coating amount per tablet might be 18 mg, and it was made to dry after that, and the coated tablet of each example was obtained.
なお、フィルムコーティング液は、表４に示す皮膜成分を無水エタノールに分散させた後、精製水と混合して調製したものを用いた。また、コーティング錠１の製造における顆粒成分混合割合は上記顆粒製剤５と同じであり、コーティング錠２の製造における素錠は上記素錠８と同じ組成及び製造方法で得られたものであり、コーティング錠３の製造における素錠は上記素錠９と同じ組成及び製造方法で得られたものである。 The film coating solution used was prepared by dispersing the film components shown in Table 4 in absolute ethanol and then mixing with purified water. Moreover, the mixing ratio of the granule components in the production of the coated tablet 1 is the same as that of the granule preparation 5, and the uncoated tablet in the production of the coated tablet 2 is obtained by the same composition and production method as the uncoated tablet 8. The uncoated tablet in the production of the tablet 3 is obtained by the same composition and production method as the uncoated tablet 9.
Claims (9)
（α）レボカルニチン（フリー体）及び水不溶性の添加剤（ａ）を含有する打錠用顆粒を製造する工程、並びに
（β）得られた打錠用顆粒及び水不溶性の添加剤（ｂ）を混合し圧縮して錠剤を製造する工程（α工程及びβ工程で用いる水不溶性の添加剤（ａ）及び（ｂ）は同一又は異なっていてもよい）
を含む、製造方法。 A method for producing the pharmaceutical tablet according to any one of claims 1 to 7,
(Α) a step of producing a tableting granule containing levocarnitine (free form) and a water-insoluble additive (a), and (β) the resulting tableting granule and a water-insoluble additive (b) A step of producing a tablet by mixing and compressing (the water-insoluble additives (a) and (b) used in the α step and the β step may be the same or different)
Manufacturing method.
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