JP2016196488A - 鼻腔内デスモプレシン投与 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】患者集団のメンバーが低ナトリウム血症を発症し得る危険性を低減しながら、抗利尿効果を誘導するための、デスモプレシン調製物、シクロペンタデカノリド、綿実油、ソルビタンモノラウラートおよびポリソルベート20を含む安全ディスペンサー。患者の鼻腔内表面へ、スプレーの形態で該組成物の計測した用量を逐次的に投薬するための手動で作動可能なポンプを含み、疎水性の相および親水性の相を有する二相系として製剤化される。
【選択図】なし
Description
本出願は、2008年12月22日に出願された米国特許出願第61/139,871号の利益およびこの出願への優先権を主張し、この出願の全開示は、本明細書において参照として援用される。
本発明は、患者が低ナトリウム血症に罹患する可能性を最低限にしながら、患者において排尿の延期のような抗利尿効果を誘導するための、デスモプレシンの鼻腔内投与のための組成物および装置に関連する。
デスモプレシン(1−デスアミノ−8−D−アルギニンバソプレシン、dDAVP(登録商標))は、バソプレシンのアナログである。デスモプレシンは、バソプレシンと比較して、血管収縮活性の減少、および抗利尿活性の増加を有し、そしてバソプレシンとは異なり、血圧の調節に有害な影響を与えない。これは、デスモプレシンを、血圧の有意な増加を引き起こさずに、抗利尿のために臨床的に使用することを可能にする。デスモプレシンは、酢酸塩として市販で入手可能であり、そして通常原発性夜尿症(PNE)および中枢性尿崩症のために処方される。
本発明は、標的患者集団のメンバーにおいて、その集団のメンバーが低ナトリウム血症を発症し得る危険性を低減しながら、抗利尿効果を誘導するための、簡便な、鼻腔内デスモプレシン安全ディスペンサーを提供する。そのディスペンサーは、デスモプレシン調製物および鼻粘膜浸透増強剤を含む組成物を、複数回の薬剤用量を構成するために十分な量でリザーバー中に有するリザーバーを含む。そのリザーバーは、出口と連絡しており、そしてポンプ、好ましくは使い捨てポンプ、そして好ましくは絞り出しボトル作動性ディスペンサー、またはガラスボトルに装備したプランジャーポンプのような、手動で作動させ得るものを備える。そのポンプは、一貫したサイズの用量を、鼻腔内の粘膜または他の表面へ沈積させるために、複数回の計測した用量を、スプレーの形式で患者の片方または両方の外鼻孔へ、リザーバーから出口を通して連続的に投薬することを可能にする。
〔1〕患者集団のメンバーにおいて、該集団のメンバーが低ナトリウム血症を発症し得る危険性を低減しながら、抗利尿効果を誘導するための安全ディスペンサーであって、該ディスペンサーは、
リザーバー、その中にデスモプレシン調製物および鼻粘膜浸透増強剤を含む組成物が、複数回の薬物用量を構成するのに十分な量で配置される、
該リザーバーと連絡している出口、および
該リザーバーから該出口を通して、患者の鼻腔内表面へ、スプレーの形態で該組成物の計測した用量を逐次的に投薬するための手動で作動可能なポンプ、
を含み、
配置されている組成物の量は、それぞれのスプレー用量を、患者の体重1キログラムあたり0.5ngのデスモプレシンから患者の体重1キログラムあたり30ngのデスモプレシンの範囲内にするのに十分であり、それによって、該患者集団のメンバーにおいて、血中で18pg/mlより低い標的Cmaxを達成する、
ディスペンサー、
〔2〕該組成物が、疎水性の相および親水性の相を有する二相系として製剤化される、〔1〕記載のディスペンサー、
〔3〕該組成物が、綿実油水性エマルションをさらに含み、該浸透増強剤が、シクロペンタデカノリドである、〔1〕または〔2〕記載のディスペンサー、
〔4〕該組成物が、デスモプレシン調製物、シクロペンタデカノリド、綿実油、ソルビタンモノラウラートおよびポリソルベート20を含む、〔1〕〜〔3〕いずれか記載のディスペンサー、
〔5〕該組成物が、5%より高いデスモプレシンの生物学的利用能を有する、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のディスペンサー、
〔6〕該ディスペンサーは、10%の滴が、直径が20μmより小さく、90%の滴が、直径が300μmより小さい複数の滴として組成物を送達する、〔1〕〜〔5〕いずれか記載のディスペンサー
に関する。
生物学的利用能という用語は、全身性循環に到達した、薬剤の投与された用量の画分を説明するために使用される。定義によると、薬物を静脈内に投与する場合、その生物学的利用能は100%である。しかし、鼻腔内のような他の経路で投与された場合、生物学的利用能は、不完全な吸収および他の因子のために減少する。従って、生物学的利用能は、全身性循環に達し、そして作用部位で利用可能である、治療的に活性な薬剤の程度の測定値である。それは、問題の薬剤の化学的および物理的性質およびその投与経路に依存して広く変動する。鼻腔内に投与された本発明の組成物の量は、スプレーノズルを出て、そして片方または両方の外鼻孔に入った量を指す。送達された本発明の組成物の量は、実際に血流に達した、すなわち生物学的に利用可能になった量を指す。タンパク質およびペプチドは、比較的大きくそして脆弱な分子であり、その活性は一般的にその三次構造(tertiary structure)に依存する。非経口投与以外で投与されたタンパク質およびペプチド治療薬の生物学的利用能は、非常に低くそして可変性である。
この例は、鼻腔内膜を通じた輸送における有効性に関して所定の候補処方物をどのように試験するかを説明する。水溶性浸透増強剤「A」および「B」を含む組成物の試験を想定し、そして鼻腔内粘膜に浸透し、そして低い用量範囲で血流に入るデスモプレシンの画分、およびどのようにこの生物学的利用能がこれらの異なる増強剤の独自性(identity)および濃度の関数として変化するかを測定しようとする。
エマルションストック溶液 エマルションストック溶液を生成するために、重量部で以下の成分を、撹拌子を備えた容器に加え、そして60〜65℃で15分間混合する。
30部のポリソルベート20(Tween−20)水溶液(2mg/ml)
400部の綿実油水性エマルション(26.6mg/ml)
600部のシクロペンタデカノリド(CPE−215)水性エマルション(40mg/ml)
1,500グラムの全バッチサイズを生じる水
混合後、その調製物を、高スピードの混合を用いて、6500RPM+で20〜25分間均一化して、微細なエマルションを生成する。この溶液をオートクレーブして、無菌製を保証する。
16部の無水クエン酸水溶液(1.85mg/ml)
76部のクエン酸ナトリウム、二水和物水溶液(8.9mg/ml)
104部のポリソルベート20(Tween−20)水溶液(12mg/ml)
8,500グラムの全バッチサイズを生じる水
デスモプレシン溶液 デスモプレシンストック溶液を生成するために、0.111部の酢酸デスモプレシン三水和物を、十分な緩衝ストック溶液に加えて、100.0mlの溶液を生成し、そして全てのデスモプレシンが溶解するまで撹拌して、100μgのデスモプレシン/mlの濃度を有するストック溶液を生成する。このストック溶液から、希釈によって10μg/mlの溶液を調製した。
水負荷状態(a water loaded state)のヒト成人被験者における、上記で記載した本発明を具体化した安全ディスペンサーを用いた臨床試験は、鼻腔内投与された500ngから2000ng(1から4回のスプレー)の用量は、2から7時間の間、用量に比例した関係で抗利尿効果を生じたことを示す。ピーク血中濃度は、約1.25から約10pg/mlの範囲であった。いずれのテスト被験者は、薬剤に関連する血清ナトリウムの減少を示さなかった。
[1]患者集団のメンバーにおいて、その集団のメンバーが低ナトリウム血症を発症し得る危険性を低減しながら、抗利尿効果を誘導するための安全ディスペンサーであって、
該ディスペンサーは、
デスモプレシン調製物および鼻粘膜浸透増強剤を含む組成物を、複数回の薬剤用量を構成するために十分な量で、リザーバー内に配置されているリザーバーであって、該組成物は、5%より高いデスモプレシンの生物学的利用能によって特徴付けられる、リザーバーと、
該リザーバーと連絡している出口と、
該リザーバーから該出口を通して、そして患者の鼻腔内表面へ、スプレーの形態の該組成物の計測した用量を連続的に投薬するための手動で作動可能なポンプと、を備え、
それぞれのスプレーの用量は、該患者集団のメンバーにおいて、血中で18pg/mlより低い標的Cmaxを達成するように、該患者の体重1キログラムあたり0.5ngのデスモプレシンから該患者の体重1キログラムあたり75ngのデスモプレシンの範囲内に制限されており、
同じ容積からなるそれぞれの連続的なスプレー用量は、鼻腔内粘膜を通じた薬剤輸送による、デスモプレシンの最大血中濃度(Cmax)の送達を該患者において確立するために十分であり、該デスモプレシンの最大血中濃度は、同じ標的Cmaxを達成するように設計された、デスモプレシンの皮下用量によって生じるCmaxの変動係数と同様の変動係数を有する、
ディスペンサー。
[2]前記それぞれの連続的なスプレー用量は、前記皮下用量の前記変動係数の50%以内の変動係数を有するデスモプレシンのCmaxを前記患者において確立する、[1]に記載のディスペンサー。
[3]前記それぞれの連続的なスプレー用量は、前記皮下用量の前記変動係数の25%以内の変動係数を有するデスモプレシンのCmaxを前記患者において確立する、[2]に記載のディスペンサー。
[4]前記それぞれの連続的なスプレー用量は、100%以下で変動する、連続投与される用量におけるデスモプレシンのCmaxを、前記患者において確立する、[1]〜[3]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[5]前記それぞれの連続的なスプレー用量は、50%以下で変動する、連続投与される用量におけるデスモプレシンのCmaxを、前記患者において鼻腔内送達によって確立する、[4]に記載のディスペンサー。
[6]前記それぞれの連続的なスプレー用量は、以下の血中濃度範囲(血中でpg/ml):1〜3、2〜5、3〜6、4〜7、5〜8、6〜9、7〜10、のうちのいずれか1つの範囲内のデスモプレシンのCmaxを、前記患者において確立する、[1]〜[5]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[7]前記それぞれのスプレーの用量は、前記患者集団のメンバーにおいて、血中で約15pg/mlより低い標的Cmaxを達成するように制限される、[1]〜[5]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[8]前記それぞれのスプレーの用量は、前記患者集団のメンバーにおいて、血中で約10pg/mlより低い標的Cmaxを達成するように制限される、[7]に記載のディスペンサー。
[9]前記用量の投薬後、前もって決定した時間間隔の間、前記リザーバーからの2回目の前記デスモプレシン用量の投薬を阻害する手段をさらに含む、[1]〜[8]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[10]約6時間より短い間、標的患者集団において抗利尿を誘導するように処方される、[1]〜[9]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[11]約2〜4時間の間、標的患者集団において抗利尿を誘導するように処方される、[10]に記載のディスペンサー。
[12]約4〜7時間の間、標的患者集団において抗利尿を誘導するように処方される、[1]〜[9]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[13]小児、35kgより軽い体重の小児、35〜50kgの間の体重の小児、成人女性、成人男性、50〜75kgの間の体重の女性、70〜85kgの間の体重の男性、および85kgより重い体重の男性から選択される標的集団のために処方される、[1]〜[12]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[14]D10については20μmであり、D90については約300μmまでの範囲の平均容積分布を有する複数の滴を含む、[1]〜[13]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[15]前記浸透増強剤が、大環状エステル、ジエステル、アミド、ジアミド、アミジン、ジアミジン、チオエステル、ジチオエステル、チオアミド、ケトンまたはラクトンからなる群より選択される、[1]〜[14]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[16]前記組成物が、10%より高いデスモプレシンの生物学的利用能によって特徴付けられる、[1]〜[15]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[17]前記組成物が、15%より高いデスモプレシンの生物学的利用能によって特徴付けられる、[16]に記載のディスペンサー。
[18]前記組成物が、20%より高いデスモプレシンの生物学的利用能によって特徴付けられる、[17]に記載のディスペンサー。
[19]保存剤を含まない、[1]〜[18]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[20]前記ポンプが、前記組成物の投薬の後の、細菌で汚染された周囲空気の充填を防止する、[1]〜[19]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[21]前記ディスペンサーは、鼻腔内粘膜を通じた薬剤輸送による、デスモプレシンの血中濃度の送達を前記患者において確立し、該デスモプレシンの血中濃度は、該患者の片方または両方の外鼻孔に投薬されたデスモプレシンの量と実質的に直接比例する、[1]〜[20]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[22]患者集団のメンバーにおいて、該集団のメンバーが低ナトリウム血症を発症し得る危険性を低減しながら、抗利尿効果を誘導するための安全ディスペンサーであって、
該ディスペンサーは、
デスモプレシン調製物および鼻粘膜浸透増強剤を含む組成物を、複数回の薬剤用量を構成するために十分な量でリザーバー内に配置されているリザーバーであって、該組成物は、5%より高いデスモプレシンの生物学的利用能によって特徴付けられる、リザーバーと、
該リザーバーと連絡している出口と、
該リザーバーから該出口を通して、そして患者の鼻腔内表面へ、スプレーの形態の該組成物の計測した用量を連続的に投薬するための手動で作動可能なポンプと、を備え、
それぞれのスプレーの用量は、該患者集団のメンバーにおいて、血中で約15+/−3pg/mlより低い標的Cmaxを達成するように、該患者の体重1キログラムあたり0.5ngのデスモプレシンから該患者の体重1キログラムあたり75ngのデスモプレシンの範囲内に制限されており、
該ディスペンサーは、鼻腔内粘膜を通じた薬剤輸送によって、該患者の片方または両方の外鼻孔に投薬されたデスモプレシンの量と実質的に直接比例する、約15+/−3pg/mlより低い範囲のデスモプレシンの血中濃度の送達を該患者において確立する、
ディスペンサー。
[23]前記それぞれの連続的なスプレー用量は、鼻腔内粘膜を通した薬剤輸送による、デスモプレシンの最大血中濃度(Cmax)の送達を前記患者において確立し、該デスモプレシンの最大血中濃度は、同じ標的Cmaxを達成するように設計された、デスモプレシンの皮下用量によって生じるCmaxの変動係数の50%以内の変動係数を有する、[22]に記載のディスペンサー。
[24]前記それぞれの連続的なスプレー用量は、前記皮下用量の変動係数の25%以内の変動係数を有するデスモプレシンのCmaxを前記患者において確立する、[23]に記載のディスペンサー。
[25]前記それぞれの連続的なスプレー用量は、50%以下で変動する、連続投与される用量におけるデスモプレシンのCmaxを、前記患者において鼻腔内送達によって確立する、[22]〜[24]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[26]前記それぞれの連続的なスプレー用量は、以下の血中濃度範囲(血中でpg/ml):1〜3、2〜5、3〜6、4〜7、5〜8、6〜9、7〜10、のうちのいずれか1つの範囲内のデスモプレシンのCmaxを、前記患者において確立する、[22]〜[25]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[27]前記それぞれのスプレーの用量は、前記患者集団のメンバーにおいて、血中で約10pg/mlより低い標的Cmaxを達成するように制限される、[22]〜[25]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[28]前記用量の投薬後、前もって決定した時間間隔の間、前記リザーバーからの2回目の前記デスモプレシン用量の投薬を阻害する手段をさらに含む、[22]〜[27]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[29]約6時間より短い間、標的患者集団において抗利尿を誘導するように処方される、[22]〜[28]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[30]約2〜4時間の間、標的患者集団において抗利尿を誘導するように処方される、[29]に記載のディスペンサー。
[31]約4〜7時間の間、標的患者集団において抗利尿を誘導するように処方される、[22]〜[28]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[32]小児、前記標的集団として35kgより軽い体重の小児、35〜50kgの間の体重の小児、成人女性、成人男性、50〜75kgの間の体重の女性、70〜85kgの間の体重の男性、および85kgより重い体重の男性から選択される標的集団のために処方される、[22]〜[31]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[33]D10については20μmであり、D90については約300μmまでの範囲の平均容積分布を有する複数の滴を含む、[22]〜[32]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[34]前記浸透増強剤が、大環状エステル、ジエステル、アミド、ジアミド、アミジン、ジアミジン、チオエステル、ジチオエステル、チオアミド、ケトンまたはラクトンからなる群より選択される、[22]〜[23]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[35]前記組成物が、10%より高いデスモプレシンの生物学的利用能によって特徴付けられる、[22]〜[34]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[36]前記組成物が、15%より高いデスモプレシンの生物学的利用能によって特徴付けられる、[35]に記載のディスペンサー。
[37]前記組成物が、20%より高いデスモプレシンの生物学的利用能によって特徴付けられる、[22]〜[36]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[38]保存剤を含まない、[22]〜[37]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[39]前記ポンプが、前記組成物の投薬の後の、細菌で汚染された周囲空気の充填を防止する、[22]〜[38]のいずれか一項に記載のディスペンサー。
[40]患者における抗利尿効果を誘導するための、[1]〜[39]のいずれか一項に記載のディスペンサーの使用。
[41]前記患者の血流において、15+/−3pg/ml以下のデスモプレシン濃度を生じるための、[40]に記載の使用。
[42]前記患者の血流において、10+/−3pg/ml以下のデスモプレシン濃度を生じるための、[41]に記載の使用。
[43]前記患者の血流において、7+/−3pg/ml以下のデスモプレシン濃度を生じるための、[42]に記載の使用。
[44]約6時間より短い間、抗利尿を誘導するための、[40]〜[43]のいずれか一項に記載の使用。
[45]約2〜4時間の間、抗利尿を誘導するための、[44]に記載の使用。
[46]約4〜7時間の間、抗利尿を誘導するための、[40]〜[43]のいずれか一項に記載の使用。
[47]患者における抗利尿効果を誘導する方法であって、該方法は、該患者に、[1]〜[39]のいずれか一項に記載のディスペンサーからデスモプレシンを鼻腔内投与する工程を含む、方法。
[48]前記投与は、前記患者の血流において、15+/−3pg/ml以下のデスモプレシン濃度を生じる、[47]に記載の方法。
[49]前記投与は、前記患者の血流において、10+/−3pg/ml以下のデスモプレシン濃度を生じる、[48]に記載の方法。
[50]前記投与は、前記患者の血流において、7+/−3pg/ml以下のデスモプレシン濃度を生じる、[49]に記載の方法
[51]前記投与は、約6時間より短い間、抗利尿を誘導する、[47]〜[50]のいずれか一項に記載の方法。
[52]前記投与は、約2〜4時間の間、抗利尿を誘導する、[51]に記載の方法。
[53]前記投与は、約4〜7時間の間、抗利尿を誘導する、[47]〜[50]のいずれか一項に記載の方法。
Claims (6)
- 患者集団のメンバーにおいて、該集団のメンバーが低ナトリウム血症を発症し得る危険性を低減しながら、抗利尿効果を誘導するための安全ディスペンサーであって、該ディスペンサーは、
リザーバー、その中にデスモプレシン調製物および鼻粘膜浸透増強剤を含む組成物が、複数回の薬物用量を構成するのに十分な量で配置される、
該リザーバーと連絡している出口、および
該リザーバーから該出口を通して、患者の鼻腔内表面へ、スプレーの形態で該組成物の計測した用量を逐次的に投薬するための手動で作動可能なポンプ、
を含み、
配置されている組成物の量は、それぞれのスプレー用量を、患者の体重1キログラムあたり0.5ngのデスモプレシンから患者の体重1キログラムあたり30ngのデスモプレシンの範囲内にするのに十分であり、それによって、該患者集団のメンバーにおいて、血中で18pg/mlより低い標的Cmaxを達成する、
ディスペンサー。 - 該組成物が、疎水性の相および親水性の相を有する二相系として製剤化される、請求項1記載のディスペンサー。
- 該組成物が、綿実油水性エマルションをさらに含み、該浸透増強剤が、シクロペンタデカノリドである、請求項1または2記載のディスペンサー。
- 該組成物が、デスモプレシン調製物、シクロペンタデカノリド、綿実油、ソルビタンモノラウラートおよびポリソルベート20を含む、請求項1〜3いずれか記載のディスペンサー。
- 該組成物が、5%より高いデスモプレシンの生物学的利用能を有する、請求項1〜4いずれか記載のディスペンサー。
- 該ディスペンサーは、10%の滴が、直径が20μmより小さく、90%の滴が、直径が300μmより小さい複数の滴として組成物を送達する、請求項1〜5いずれか記載のディスペンサー。
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