CN102355888A - 鼻内去氨加压素给药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一组鼻内的喷雾分配器，所述分配器用于给予均匀低剂量的去氨加压素以便在人类患者中实现安全的抗利尿。本发明的分配器可用于治疗夜尿、原发性夜间遗尿症、失禁、尿频、尿崩症，或其中去氨加压素疗法是有用的或其中安全的暂时抑制尿生成可带来有益的健康效果或增加排泄控制的便利的任意疾病或症状。

Description

鼻内去氨加压素给药
相关申请的参考
本申请要求2008年12月22日递交的美国申请No.61/139,871的权益和优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于去氨加压素鼻内给药以便在患者中诱导抗利尿(antidiuretic)作用诸如排泄延缓，同时使所述患者患有低钠血症的可能性最小化的组合物和装置。
背景技术
去氨加压素(1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素，)是加压素的类似物。相对于加压素而言，去氨加压素已经降低血管加压活性和增加抗利尿活性，并且与加压素不一样，它并没有不利地影响血压调节。这确保临床使用去氨加压素用于抗利尿，而不引起血压显著的增加。去氨加压素可作为醋酸盐商购，并且通常被开处方用于原发性夜间遗尿症(PNE)和中枢性尿崩症。
去氨加压素是小肽且它的特征在于低的生物利用度。为了治疗严重的病患，诸如颅性尿崩症，它可以静脉内或皮下途径给予，所述途径基本上100％生物可利用的。当采用口服、舌下和鼻喷雾递送的商用剂型，生物利用度低。具有远低于1％的生物利用度的口服剂量(丸剂)产生宽范围的药物血液浓度(这取决于许多因素)，和产生通常不确定的抗利尿作用持续时间。还已经提议去氨加压素经由颊粘膜和透皮给药。鼻内剂型已经被批准用于治疗PNE，但是商用产品(MinirinTM)目前已被宣布为对于该用途而言是不安全的。
低钠血症是其中钠浓度在血浆中过低，例如低于约135mmol/L的病症。严重的低钠血症可以导致电解质异常，后者可引起心率不齐、心脏病发作、癫痫发作(seizures)或中风。当患者肾脏中的水通道被药物活化和患者消耗含水液体时，在给予去氨加压素疗法的所述患者中出现血钠过少的状态。这可以但并非总是导致血液摩尔渗透压浓度(osmolarity)降低、钠浓度降低，和作为结果的神经损伤。一些去氨加压素方案的患者在已经服用药物后，表现出突然地低钠血症，而没有长期的事件。其它在治疗方案的非常早期发展成病症。简言之，低钠血症的发病率已经主要被视作抗利尿去氨加压素疗法的随机副作用，仅仅通过在药物作用下避免流体摄入来避免。
最近，来自低钠血症的死亡已经被归因于在去氨加压素的影响下水的过多摄入。由于这些经验，美国食品和药品管理局目前已经警告医师，应该减少使用去氨加压素，它不再被表示为适合某些病症，诸如原发性夜间遗尿症(PNE)，和已经成为“黑框(Black Boxed)”药物。目前，警告指出“用于原发性夜间遗尿症(PNE)使用[醋酸去氨加压素]的鼻内制剂治疗的包括儿童在内的某些患者处于发展成严重的低钠血症(可以导致癫痫发作或死亡)的风险之中”。
最近，批准贴标签用于治疗PNE的鼻内给予的去氨加压素表明在制剂中的生物利用度是3-5％和推荐剂量为10-40微克/天。用去氨加压素用于PNE的典型的鼻内剂量(20μg，在每个鼻孔中10μg)所实现的平均最大血浆/血清浓度(Cmax)是至少约20-30pg/ml，基于3-5％生物利用度，具有6-10倍的范围。而被用于这些临床适应症时，现有的去氨加压素的制剂对于许多患者而言已经被证明是不充足的，变化的效力和偶尔血钠过少的偶发事件持续成为与前述变异性有关的问题。
美国专利7,405,203公开了抗利尿治疗方法和去氨加压素剂型。它公开了在人类中用于活化去氨加压素的抗利尿作用的阈血浆浓度非常低(低于约1.0pg/ml)和部分基于该观察建议使用和教导如何制得和使用新的低剂量去氨加压素剂型，所述去氨加压素剂型可以基本上避免低钠血症的随机和难以预测的发作。这通过该药物的低剂量给药来完成，所述剂量足以使仅略高于其阈值(例如，约0.5pg/ml)的血中的去氨加压素的浓度从约1.0升高至约10，和可能在一些患者中高至15pg药物/ml血液，但是优选地不高于约10pg/ml。发现所述低浓度足以诱导限定和受控持续时间的有效的抗利尿作用。因此，去氨加压素在健康人中的低血液浓度与去氨加压素已知的大约90+分钟的半衰期的组合可以起到控制药物活性的“转换开关(off switch)”和由此限制抗利尿的持续时间的作用。这非常显著地减少下述可能性，即在药物是生理学上有效的过程中患者将饮用足量的液体使得患者的稳态机制被破坏和血液钠浓度降至危险的水平。
例如，在治疗夜尿(在夜晚从睡梦中起来以排泄)中，产生例如，5-7pg/ml的血液浓度的低剂量，可以在上床时间给予。在小于约一个半小时，去氨加压素的浓度到达它约7pg/ml的最大值，和抑制尿生成。在两个小时(一个半衰期)之后，去氨加压素的浓度降至约3.5pg/ml，在3.5hr(第二个半衰期)，浓度为约1.75，在5hr，约0.85，和在6小时，浓度已经降至低于活化阈值(在许多患者中约0.5pg/ml)和患者排尿正常。如果他在11:00PM就寝，在第一个6小时过程中患者几乎或没有排尿，他的膀胱基本上是空的，和他排尿的冲动因此得到抑制。到5AM左右，恢复尿生成和在一个或两个小时内，患者醒来排尿。作为另一个实例，鼻内或通过透皮或真皮内途径给予小剂量，比方说2-3pg/ml可以诱导安全抗利尿约三小时，然后恢复正常尿生成。
鼻内给药是一种有吸引力的给药途径，和如果可以配制在′203专利中公开的所需的低剂量范围内或附近将持续产生去氨加压素血液浓度的鼻内剂型，则低钠血症副作用的发病率将降低或消失，且所述药物可被安全方便地使用，并且用于处理严重的和令人头疼的病症。而对于本领域技术人员而言产生将是适用的和可重复诱导安全抗利尿的低剂量鼻内的去氨加压素是明显的，理想的鼻内剂型(从一种给药到下一种和从一批到另一批)将在相对窄的目标血液浓度范围内产生血液浓度。配制这种产品以便使滥用(多次给药)的机会最小化也是所需的，所述滥用将导致更长的抗利尿持续时间和潜在地发展成低钠血症。
发明内容
本发明提供方便的、鼻内的去氨加压素安全分配器(dispenser)，所述分配器用于在目标患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险。分配器包含贮藏库(reservoir)，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻膜渗透增强剂的组合物。贮藏库与出口连通和配有泵，优选地一次性的泵，和优选地它可以手工操纵(actuated)，诸如塑料挤瓶操纵分配器，或在玻璃瓶上配备的活塞泵。所述泵确保从贮藏库通过出口向患者的一个或多个鼻孔连续分配喷雾形式的多个定量的剂量，以便在鼻内粘膜或其它表面上沉积一致粒度的剂量。
各喷雾包含多种微滴，优选地具有在20μm的D10至约300μm的D90的范围之内的平均体积分布(average volume distribution)。这意味着约10％微滴的直径小于约20μm和90％的直径小于300μm。各喷雾剂量是使其包含0.5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/千克患者体重的优选重量和去氨加压素的浓度。所述喷雾的特征在于去氨加压素生物利用度高于约5％，即，在组合物中约5％至25％的活性物(active)实际进入患者的血流和有助于药物作用，和剩余物降解，典型地通过消化来降解。通常，喷雾的生物利用度越高，需要递送进入鼻腔的去氨加压素/喷雾越少，且反之亦然，这是在患者群体中更始终如一地实现目标去氨加压素的最大血液浓度(Cmax)的目的。
按照本发明，喷雾分配器和其含有的组合物的组合确保各个喷雾剂量将在患者血流中所产生的去氨加压素的浓度(基于每千克)有效限定至相对窄的范围，由此实现相对一致的、时间限制的抗利尿持续时间。换句话说，各个连续的喷雾剂量通过药物转运穿过鼻内粘膜在患者中建立相对一致的去氨加压素的Cmax。从相同的分配器向相同的人，将重复剂量的药物递送至血流的量优选地变化应不超过100％，和优选地低于50％。分配器的变异系数与通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素连续皮下剂量所产生的Cmax的变异系数相同。优选地，各个连续的喷雾剂量足以通过鼻内的递送在患者内建立去氨加压素的Cmax，所述去氨加压素的Cmax具有在通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数的约50％，更优选地约25％之内的变异系数。
这种生物利用度的一致性还在本发明的分配器的另一个性质中反映，即，它们通过药物转运穿过鼻内粘膜递送用于在患者中建立去氨加压素的血液浓度，所述去氨加压素的血液浓度基本上直接与被分配进入所述患者鼻孔的去氨加压素的质量成正比。这允许患者通过所需的抗利尿持续时间自我滴定(self titration)。通常，去氨加压素Cmax直接与鼻给予去氨加压素的量成正比，Cmax范围是约0.5pg/ml至约10.0pg/ml。
目标Cmax的值可以变化，取决于设计分配组合物诱导的抗利尿间隔的持续时间。例如，设计尿生成抑制为7-8小时间隔的产品可被设计为递送不超过15+/-3pg/ml的Cmax。因此，举例说明，设计用于儿童的7小时产品可能具有20％的生物利用度和0.75μg或750ng的去氨加压素负荷(load)/喷雾。这意味着约150ng的药物将到达患者的血流，和33kg(～75lb.)儿童将实现约15pg/ml的目标Cmax。相同产品的另一个实施方案可具有10％的生物利用度和1.5μg或1500ng的去氨加压素负荷/喷雾，又在患者的血流中产生约150ng药物和约15pg/ml的目标Cmax。另一个示例性的产品可被设计为3-4小时尿中断和可以递送不超过约3pg/ml的Cmax。这种产品设计例如，用于平均60kg(～130lb.)的妇女，所述产品可以是25％生物可利用的和包含250ng去氨加压素负荷/喷雾，或具有350ng的负荷的15％生物可利用的。在两种情况下，生物可利用的剂量将是约50ng去氨加压素，和Cmax约3pg/ml。
可供选择地，当按照包装说明书或医师指导使用时，递送例如，200ng或500ng/喷雾的单分配器可用来实现，例如，相同人的不同抗利尿持续时间或75kg儿童或150kg成人的相同抗利尿持续时间，这仅仅通过改变每个给药事件所递送的喷雾数目。典型地，在本发明的药物组合物给药后约20分钟，在治疗个体中的平均尿排出量/分钟降低至低于约4ml/分钟，优选地低于约1ml/min，和停留在该低范围达所需的时间段，诸如180分钟、240分钟、300分钟、360分钟、或420分钟。给药后约20分钟，平均尿摩尔渗透压浓度高于约300mOsmol/kg和保持在高浓度达高至下述时间段范围：180分钟、240分钟、300分钟、360分钟、或420分钟。
本发明剂型的主要和重要的性质在于它们始终如一地在相对窄的时间和剂量范围以每喷雾递送最大血液浓度，且因此避免偶然递送的更大剂量或使其最小化，所述偶然递送的更大剂量导致比期望的抗利尿作用更长和诱导低钠血症的可能性。如在本文所使用的短语一致的递送应意旨，在与通过皮下注射给予非常低剂量的去氨加压素时所观察到的范围相似的范围内或也许略高的范围内可重复。开发具有更高生物利用度的制剂通常更容易地实现这种一致性，和因此优选生物利用度至少5％，优选地至少10％，更优选地至少15％，和优选地甚至更高。更高的生物利用度通过开发制剂技术，特别地使用渗透增强剂和通过本文公开的喷雾组合物的化学工程来实现。
在一个实施方案，分配器可进一步含有工具，所述工具用于在分配第一剂量之后的预定的时间段阻断第二去氨加压素喷雾或连续喷雾分配，所述喷雾高于某个剂量，例如，高于大约足以产生血液浓度高于约10-12pg/ml的剂量。这可由于下述机制(mechanism)被动实现：例如，在美国专利号7,335,186中公开的喷雾机制的设计，所述内容通过引用并入本文。可供选择地，在分配器中的由电池提供动力的有效计时器、机械弹簧或压缩空气可以与下述机制组合在一起，所述机制本身已知设计用于阻止第二分配，直到经过预定的间隔，例如，8小时，或在6-24小时中的某点。这种机制可阻碍产品的滥用和进一步使患者可不注意地或有意地自我-诱导抗利尿过长的可能性最小化。
在不同的实施方案中，分配器可配制成在目标患者群体中诱导抗利尿低于6小时，2-4小时，或4-7小时。不推荐维持抗利尿状态超过约8小时。目标患者群体可以是，例如，儿童，重量低于35kg的儿童，重量35-50kg的儿童，成年女性，重量50-75kg的女性，成年男性，重量70-85kg的男性，或重量超过85kg的男性。
最近在制剂中使用的优选的渗透增强剂是“Hsieh增强剂”(参考美国5,023,252)可从Exeter，New Hampshire的CPEXPharmaceuticals(原来是Bentley)商购。优选在本发明制造的物品中使用的Hsieh增强剂的类别是在美国7,112,561和美国7,112,561公开的那些，和最近最优选的是在美国7,244,703中公开的，诸如十五内酯(cyclopentadecanolide)，已知商品名为CPE-215。可使用许去多其它的增强剂。
在一些实施方案中，本发明提供使用安全分配器诱导抗利尿作用。分配器和去氨加压素制剂可包含本文所述的任意性质。例如，在一个实施方案中，去氨加压素Cmax直接与鼻给予的去氨加压素的量成正比，Cmax范围约0.5pg/ml-约10.0pg/ml。目标Cmax的值可变化，这取决于设计分配组合物诱导的抗利尿间隔的持续时间。例如，使用本文描述的安全分配器产生抗利尿低于约8小时、低于约6小时、约2-4小时、或约4-7小时。产品的另一个示例性用途可设计为在患者中递送不超过约15pg/ml、10pg/ml、7pg/ml、或3pg/ml的Cmax。
附图说明
图1经鼻内给予本发明去氨加压素组合物2000ng治疗的男性和女性的平均尿排出量相对于时间(600分钟)的图。
图2经本发明相同组合物治疗的男性和女性的平均尿摩尔渗透压浓度相对于时间的图。
发明详述
使用术语生物利用度描述到达体循环所给予的药物剂量的级分。通过定义，当药物静脉内给予时，它的生物利用度是100％。但是，当经由其它途径，诸如鼻内给予时，由于不完全吸收和其它因素，生物利用度降低。因此，生物利用度是到达体循环和在作用部位可利用的治疗有效的药物程度的测量值(measurement)。它广泛不同，取决于所研究的药物的化学和物理性质和它的给药途径。鼻内给予的本发明组合物的量指存在于喷雾喷嘴和进入鼻孔的量。递送的本发明组合物的量指实际到达血流，即，成为生物可利用的量。蛋白质和肽类是相对大且易碎的分子，它们的活性通常取决于它们的三级结构。众所周知地，非胃肠外给予的蛋白质和肽治疗剂的生物利用度低且可变。
本文使用的变异系数(Cv)，指表示为百分比的数目，即测量当相同的药物剂型以相同的方式给予相同的人(在多次给药期间)或给予许多不同的人时，活性药物进入血流的量和速度的变异性。可测量Cmax、Tmax或AUC的变异系数。它经常表示为一组测量值的标准偏差与那些测量值的平均值的比率。通常，与透皮或口服给药相比，任意药物的静脉内或皮下给药将具有固有更小的Cv。去氨加压素的鼻内给药的特征不仅在于低的生物利用度，而且还在于高的Cv。因此，基于Cmax，商购的
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鼻喷雾产品达到了每鼻喷雾剂量具有高的Cv，相当于皮下注射的Cv的2-2.5倍。因此，使用相同的药物、表面上相同的方式，两名相同重量的患者可广泛经历变化的去氨加压素的血液浓度(如测量地例如，使用Cmax，可具有6-10倍的范围)。
从计量的(measured)血液浓度计算变异系数。因此，使用不精确的分析技术获得的包含原始数据的测量值将导致Cv。具有较大的固有误差棒(bar)的测定将产生比具有较小误差棒的测定更高测量的Cv。当在测定的动态范围的低端获得测量值时，其中测量值的标准偏差更大，基于数据计算的Cv将比以相同方式给予更大剂量相同药物和使用相同测定计量的Cv更大。
如本文使用的术语“渗透增强剂”，指一种物质或物质的混合物，当其与肽活性物，诸如去氨加压素一起配制时，具有增加肽应用至鼻粘膜表面(穿过粘膜和进入血流)的级分的作用，即，增加生物利用度。如在本文描述的，许多这种渗透增强剂是已知的。通常，将渗透增强剂加入到设计用于鼻内给药的肽药物制剂将使肽到达循环的级分增加至少约25％、优选地至少50％、和最多优选地至少约100％。因此，考虑两种相同组合物(除了组合物1不含增强剂和组合物2包含另外的物质)的鼻内制剂。如果当给予组合物1时，导致50pg/ml的血液浓度，如果组合物2导致至少62.5pg/ml的血液浓度(25％改善)物质落入增强剂的范围。优选的渗透增强剂将产生约100pg/ml的血液浓度(100％改善)。
本发明在此提供在去氨加压素鼻喷雾装置中的改善，其特征在于将更一致的以及更少的去氨加压素剂量通过鼻粘膜表面递送和进入循环以便诱导预定的时间限制的抗利尿作用。鼻喷雾药物产品含有去氨加压素和粘膜渗透增强剂，后者起促进肽药物经鼻粘膜通过的作用。活性物典型地溶解或悬浮在增压、但优选非增压分配器中的溶液或赋形剂(例如，防腐剂、粘度改进剂、乳化剂、缓冲剂等)的混合物中，所述分配器将特定受控量的含有测定量的喷雾递送至一个或两个鼻孔。剂量典型地通过喷雾泵测定，所述喷雾泵典型地是手指或手操纵的。鼻喷雾设计用于排出多个喷雾剂量，例如，10-100或更多。它可设计为通过多次喷雾，例如，两次喷雾，例如，在每个鼻孔一次，或作为单个喷雾给予预期的剂量，或按照患者的重量、性别或成熟度改变剂量，或允许通过患者的抗利尿持续时间来改变。
安全喷雾装置的设计目的是尽可能确保，将一致的低浓度的去氨加压素(“目标浓度”)递送至血流，例如，通常不超过足以产生下述最大血液浓度的量：15+/-3pg/ml，和优选地低于10pg/ml。在许多情况下，装置将递送实现5+/-3pg/ml或更少的血液浓度的药物的量。
实现所述目的的技术困难由下述原因呈现：鼻内给予肽，包括去氨加压素的低的和变化的生物利用度，给予的活性物的非常小的量，和低的目标血液浓度。为了促进一致的生物利用度，必需控制活性药物成分/喷雾的浓度和活性物的质量(量或负荷)/喷雾以精确控制活性物进入鼻通道的量。这牵涉药物的制剂和使用已知的方法选择泵喷雾的设计参数。但是，活性物到达鼻粘膜的量可取决于其它因素，喷雾的物理组成(physical composition)，即，注射的总量，流体性质诸如粘度，喷雾的动量，和它的微滴的粒径分布。这些性质还可通过制剂的化学和喷雾喷嘴特征来控制。覆盖在确定生物利用度的这些因素之上的是仅仅到达粘膜的活性物级分的一部分成功地穿过该膜和进入血流。未吸收药物被吞服或以其它方式降解且不是生物可利用的。肽的经粘膜经过通过包括在制剂中的某种充当渗透增强剂的物质来增强。当然，不一致的喷雾操作和患者的特定的鼻解剖学也起部分作用，但是由于这些因素带来的药物摄取的不一致性不能加以控制，除非通过医师指导和/或用于清晰和清楚使用的包装说明书的指导且患者遵从所述指导。
申请人发现通过生产开发与本文所公开的内容组合的这些设计原理的鼻内喷雾分配器可安全给予去氨加压素。
理想地，设计例如，在成人中治疗夜尿(在夜间中断睡眠的尿排泄)，在儿童中治疗尿床(原发性夜间遗尿症)，或防止患有失禁的人尿床的产品，将由患者在上床时间排尿后使用。理想地，所述剂量将抑制尿生成至少5小时，理想地6-6.5小时，和可能地长达8小时。设计在白天中断尿生成几个小时，诸如在汽车旅途中3或4小时的产品将中断尿生成2-3小时。抗利尿间隔结束时，健康机体快速寻求稳态和尿液正常生成。因此，排尿的冲动在下一个小时或下几个小时恢复。本文描述的产品当然还可以在下述情况下使用：优选地医师的关照下，用于严重的疾病诸如中枢性尿崩症。
当然，由于在服用给定剂量的给定的患者中获得的抗利尿的持续时间将具有不可避免的变异性，上述所有的时间是近似的。但是，本发明实践的目的和作用尽可能的确保，设计持续过夜的剂量实际上并不产生仅3小时的抗利尿，导致过早醒来或无意识的排泄。更重要地，本发明实践的作用使抗利尿的间隔持续预料不到地长，例如，10或12小时，从而导致醒来的患者饮水，和可能发展成低钠血症的可能性最小化。
当患者的去氨加压素血液浓度超过近端肾小管中的水通道的活化阈值时，尿生成的抑制开始，并且在浓度降至低于所述阈值时结束。在给定个体中足以活化水通道的确切的浓度将是变化的，且它是如此之低以至于难以对其精确测量，但是如在美国专利7,405,203中公开的，实验表明阈值是稍低于1.0pg/ml、或约0.5pg/ml，和可能稍微更低。
表1说明本发明不同实施方案的某种重要特征。参考该表，它公开了剂量参数，最大的预期血液浓度范围，不同患者群体成员的平均重量，和各群体抗利尿的预期持续时间。所有列出的剂型仅仅是示例性的，且不应被视作限制性的，除非在权利要求中另有说明。所有这些产品假定一次喷雾等于一次剂量。当然可以采用多次喷雾实现相同的剂量和这可以是希望的，其原因是其促进一致的摄取。
最初的两个产品举例说明在成年男性中实现抗利尿用于治疗夜尿的可供选择的方式。它们都产生约5-8pg/ml的Cmax，但是第一个具有10％的生物利用度和递送1.0-1.6μg去氨加压素/喷雾，而第二个具有约20％的生物利用度，因此仅需要约一半的活性物/喷雾。它们都向患者的血流递送约100-160ng药物，和该量循环产生所需的血液浓度(Cmax)。设计示例性的产品3治疗儿童遗尿。如果儿童具有35kg的平均重量，用300-400ng和15％的生物利用度的鼻内剂量，他或她将经历5-7小时的抗利尿。这将使45-70ng去氨加压素递送至儿童的循环和产生所需的5-8pg/ml浓度，所述浓度将降低至低于阈浓度，其原因是正常的清除机制减少药物浓度，直到阈值经过5-7小时后。设计示例性的产品4在例如，平均60kg的女性中诱导短持续时间的尿抑制。在这种情况下，期望所述间隔是短的，例如，约3小时。这可通过剂量的鼻内给药来实现，所述剂量将产生1-2pg/ml的Cmax。所述血液浓度可通过适当使用分配器递送特征在于15％生物利用度的100-200ng负荷可靠地实现。产品5和6说明仍有设计用于在60kg女性或200kg男性中治疗夜尿或牵涉暂时抑制尿生成的其它疗法的其它产品。
表1
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目前着手安全分配器，合适药物贮藏库的诸如玻璃瓶和塑料挤瓶的设计细节可广泛得到和用于药物分配。优选地贮藏库和喷雾泵是一次性的。包含塑料部件和金属弹簧的手指操纵的泵喷雾是可商购的，例如，从美国Princeton New Jersey的Pfeiffer，Inc获得。这些可在设计上获得以控制液滴粒径分布，从而满足各种规范。为了在鼻内产品中使用，泵典型地以窄喷雾模式递送100μl负荷，尽管在本发明的不同实施方案中体积/喷雾可以变化，例如，50μl-150μl。许多不同的这种定量药物泵设计可适用于本发明。非限制性的实例公开在美国专利号4,860,738、4,944,429、6,321,942、6,446,839、6,705,493、6,708,846、6,772,915和7,182,226。
最近优选的喷雾仪器作为Pfeiffer APF泵销售和适合于5.0ml玻璃瓶。它以窄喷雾的模式递送定量的，100μl负荷。优选地，为了促进一致性，喷雾递送具有20μm的D10至约300μm的D90范围的平均体积分布的作为多种微滴的活性物制剂。这意味着约10％微滴的直径小于约20μm和90％的直径小于300μm。可使用其它的分布。非常小的微滴易于吸入且可以或不可以到达循环。大的微滴不足以渗透鼻孔腔和可导致渗漏和损失。这种定量的泵确保，用合适的注射方案，各次使用导致排出定量的量和相对恒定的量最终与鼻粘膜表面的接触。
放置在所述贮藏库中的组合物包含去氨加压素，也称作抗利尿激素、1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素、或dDAVP。它是具有1069.23的分子量的水溶性加压素类似物。作为醋酸盐的药物级材料可广泛商购。如本文使用的术语去氨加压素，指1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素和所有其它具有抗利尿活性的类似物，包括人加压素的活性等位变异体的类似物，和包括其它阴离子。参考，例如美国3,980,631和美国4,148,787。
组合物还必然包含至少一种充当渗透增强剂的物质，即，增加净肽从鼻腔转运穿过粘膜至其后的毛细血管床的物质。许多渗透增强剂是本领域已知的，和存在许多方式来配制增强剂和肽药物以便有效增加它们的生物利用度。渗透增强剂通常通过开通粘膜上皮细胞之间的紧密联合来起作用，由此允许治疗剂扩散进入或通过膜。
已经进行了针对开发胰岛素鼻内给药的改善穿过鼻粘膜生物利用度的重要的研究。参考，例如，美国5,112,804和美国7,112,561。从这些尝试中的学习可被应用到去氨加压素组合物的制剂中以改善经粘膜生物利用度。通常，用于促进胰岛素转运的增强剂更有效改善经粘膜去氨加压素生物利用度，其原因是去氨加压素的目标血液浓度的数量级小于有效胰岛素剂量，和去氨加压素是更小的多肽(MW 1069相对于5808)。
在本发明组合物中使用的渗透增强剂可包含任何实体，即与肽给相容和有助于肽穿过鼻粘膜的吸收的实体。最近优选的增强剂是所谓的Hsieh增强剂。参考美国5,023,252、5,731,303、7,112,561、和7,244,703。这些是大环酯类，二酯类，酰胺类，二酰胺类，脒类，二脒类，硫酯，二硫酯，硫代酰胺类，酮类或内酯类。大环部份经常含有至少12个碳原子。优选的基团是在5,023,252和7,112,561中公开的十五内酯。目前优选环十五烷癸内酯(cyclopentadecalactone)或环十六烯酮(cyclohexadecanone)，参考7,244,703。目前优选的种类是十五内酯，它以商品名CPE-215由Exeter，New Hampshire的CPEX，Inc销售。
本领域公开的用于增强经粘膜组织屏障诸如，皮肤、GI道、或其它粘膜表面的许多其它次优选的增强剂也可适合用于本发明的产品。非限制性的实例包括胆汁盐和其它脂肪酸、糖酯或糖醇酯诸如长链脂肪族酸的山梨坦酯(参考美国专利Nos.5,122,383；5,212,199和5,227,169)。使用乳酸的脂肪族醇酯的膜(皮肤)渗透增强公开在美国5,154,122。美国5,314,694公开了使用脂肪酸醇，即月桂醇和乳酸的酯。潜在有用渗透增强剂包括胆汁盐诸如胆酸钠、甘胆酸钠、脱氧甘胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、脱氧胆酸钠、牛磺二氢夫西地酸钠、牛磺胆酸盐，和乌索脱氧胆酸盐，石胆酸钠、鹅胆酸盐(chenocholate)、鹅去氧胆酸盐、熊去氧胆酸盐、乌索脱氧胆酸盐、猪去氧胆酸盐、去氢胆酸盐、glycochenocholate、牛磺鹅胆酸盐、和牛磺鹅去氧胆酸盐。也可以使用其它渗透增强剂诸如十二烷基硫酸钠(″SDS″)、二甲基亚砜(″DMSO″)、月桂硫酸钠、饱和的和不饱和的脂肪酸的盐和其它衍生物、表面活性剂、胆汁盐类似物、或胆汁盐天然的或合成的衍生物。美国5,719,122公开了聚乙二醇化的甘油酯，其可用作渗透增强剂和包括饱和的聚乙二醇化的甘油酯，其由下述组成：C8-C18甘油酯和聚乙二醇酯，诸如以商品名Gelucire RTM可得到的那些，例如GelucireRTM.33/01、35/10、37/02或44/14；不饱和的聚乙二醇化的甘油酯，其由下述组成：C16-C20甘油酯和聚乙二醇酯诸如以商品名LabrafilRTM，例如Labrafil RTM WL 2609BS，或M 2125 CS可得到的那些；和饱和的聚乙二醇化的C8-C10甘油酯，诸如以商品名Labrasol可得到的那些。可采用这种聚乙二醇化的甘油酯的混合物，例如，Gelucire44/14和Labrasol。
适合用于药物配制剂的制剂中的渗透增强剂可潜在地适合用于本发明，所述配制剂经由GI道进入血流。这些，并不加以限制地包括在美国20030232078中公开的那些，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)、胆汁盐渗透增强剂诸如上述那些和脂肪酸渗透增强剂，诸如癸酸钠、月桂酸钠、辛酸钠、癸酸、月桂酸和辛酸，酰基肉毒碱，诸如软脂基肉毒碱、硬酯酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱、和月桂酰肉毒碱，和水杨酸盐/酯，诸如水杨酸钠、5-甲氧基水杨酸酯和水杨酸甲酯。美国4,548,922和4,746,508还公开了使用促进药物穿过粘膜表面的有效转运的两亲甾类化合物家族的低毒性渗透增强剂，例如夫西地酸衍生物，通过鼻内的或其它经粘膜途径递送蛋白质和多肽的系统。已经证实公开的通常基于水的组合物用于在人的鼻内递送多种蛋白质和肽，包括胰岛素、人生长激素、和鲑降钙素，且潜在地用于本发明的分配器的组合物组分。
非常难以预测增强剂是否将最适于给定药物而工作。对于去氨加压素的渗透增强，增强剂的实际有效性将通过本领域技术人员熟知的性质的常规实验来验证，例如使用猪或大鼠模型。包括在本发明制剂组分中的渗透增强剂的量通常将在约1wt％-约30wt％变化。增强剂的确切的性质和量将变化，这取决于，例如，所选择的特定的渗透增强剂或增强剂组合物，和制剂中其它组分的性质。因此，在药物介质中的渗透增强剂的浓度可变化，这取决于增强剂的效能。增强剂浓度的上限通过毒性作用或粘膜的刺激限制来设定。增强剂在药物介质中的溶解性也限制了增强剂浓度。
组合物可配制成简单的、典型地适度酸性的去氨加压素含水溶液，含有水溶性渗透增强剂分子或多组分渗透增强剂组合物。可供选择地，组合物可配制成具有疏水相和亲水相的双相系统。组合物当然可包括其它常规组分诸如辅助稳定和增强在喷雾喷嘴结构内部的液滴形成的乳化剂或表面活性剂、以便增强贮存寿命或允许室温储存的防腐剂或稳定剂、摩尔渗透压浓度控制剂(盐)、和缓冲液或缓冲系统。制剂最适合以经验为主地优化。任意给定的候选制剂可通过对实验动物，例如，猪或大鼠鼻内给药来测试，或经适当批准在临床前测试之后对人鼻内给药来测试。血液的周期性样品将揭示在给药后的不同时间点的去氨加压素的浓度，以便允许计算Cmax和其它变量以及在患者间和患者内连续的剂量之间递送至循环的一致性。
制剂测试方案的实施例
所述实施例描述如何测试给定的候选制剂在转运穿过鼻膜中的有效性。它假定测试组合物包含水溶性渗透增强剂“A”和“B”和尝试测量去氨加压素的级分，所述去氨加压素的级分以低的剂量范围渗透鼻粘膜和进入血流，和所述生物利用度如何作为增强剂的同一性(identity)和浓度的函数而改变。
因此，通过实施例，可制备具有下述组合物的四个制剂。
鼻制剂测试组合物
  制剂   1   2   3   4
  去氨加压素(μg/ml)   2   2   2   2
  Na2HPO4(mM)   16   16   16   16
  柠檬酸(mM)   8   8   8   8
  NaCl(mM)   145   145   145   145
  pH   4.9   4.9   4.9   4.9
  渗透增强剂mg/ml   “A”2mg/ml   “A”10mg/ml   “B”2mg/ml   “B”10mg/ml
各制剂的10μl液滴将含有0.02μg(20ng)去氨加压素。一滴各候选组合物被应用至三只麻醉大鼠(重例如225-250克)中的每一只的鼻孔中。在给药之前和给药之后10，20，40，60，和120分钟取血。各血液样品的去氨加压素的浓度使用下述方法测定：例如，使用对在样品中低pg的去氨加压素的浓度足够敏感的免疫测定。从这些数据中，可计算各制剂的Cmax和可对所有测试组合物评价去氨加压素经鼻粘膜组织的有效通过。可进一步如下测试有前途的制剂：例如，将给定的制剂、体积和去氨加压素浓度的喷雾引入测试猪的鼻孔。再一次，取血液样品和可以测定Cmax、AUC、或药物生物利用度的其它测量值。相应地，这些数据允许测试制剂的配制剂用于I期临床试验，目的是设计安全分配器，当使用时，所述安全分配器正确地始终如一地在低剂量目标浓度范围内产生去氨加压素药物浓度。
示例性的制剂
乳剂储备溶液为了产生乳剂储备溶液，将下述按重量计的成分分份加入到配有搅拌棒的管中，和在60-65℃混合15分钟。
180份 单油酸山梨坦(司盘-20)水溶液(12mg/ml)
30份  聚山梨酯20(吐温-20)水溶液(2mg/ml)
400份 棉子油含水乳剂(26.6mg/ml)
600份 十五内酯(CPE-215)含水乳剂(40mg/ml)
加入水产生1,500克总批量
在混合后，使用高速混合器(mixture)在6500RPM+，使配制剂均质化达20-25分钟，产生细乳剂。所述溶液经高压釜灭菌以确保无菌。
缓冲溶液产生柠檬酸缓冲储备溶液，将下述按重量计的成分分份加入到配有搅拌棒的管中，和在60-65℃搅拌5分钟。
6200份水
16份  无水柠檬酸水溶液(1.85mg/ml)
76份  柠檬酸钠，二水合物水溶液(8.9mg/ml)
104份 聚山梨酯20(吐温-20)水溶液(12mg/ml)
加入水产生8,500克总批量
去氨加压素溶液为了产生去氨加压素储备溶液，将0.111份醋酸去氨加压素三水合物加入以足以缓冲储备溶液，从而产生100.0ml溶液，和搅拌直到去氨加压素溶解，产生储备溶液，其含有的浓度为100μg去氨加压素/ml。从所述储备溶液中，通过稀释制备10μg/ml溶液。
过滤10μg/ml溶液的等份部分以消除任何细菌污染和用相同体积的乳剂储备溶液稀释以产生无菌、无防腐剂的剂型，其包含5μg/ml去氨加压素，pH 5.5，含有2％十五内酯。将其装入配有Pfeiffer APF泵喷雾器的无菌泵喷雾瓶中，所述APF泵喷雾器递送100μl/定量喷雾，或0.50μg去氨加压素，或500ng去氨加压素/喷雾。液体不含可检测到的微生物。商购的、一次性的Pfeiffer APF泵包含在泵已经被操纵后防止潜在地污染空气回流的机制和因此维持各分配剂量基本上无菌。如下记载地，在人上测试以测定它们递送的血液浓度，抗利尿的持续时间，它们的药物代谢动力学特征等。
原型产品的临床测试
在成年受试者中在水负荷的状态，使用如上所述本发明具体化的安全分配器，临床试验证实鼻内给予500ng-2000ng(1-4喷雾)的剂量产生与剂量成正比关系的抗利尿作用，持续时间2-7小时。峰血液浓度范围约1.25-约10pg/ml。没有测试受试者表现出任何与药物相关的血清钠的降低。
原型分配器的作用和药物代谢动力学的开发-标记的预试验在六名男性和六名女性健康、水负荷的、非吸烟志愿受试者中进行，其中通常按照下述方案进行。总之，用隔日给予的剂量给药(dosing)在一周时间段给予各受试者高至四次。在第1、3和5天，鼻内给予受试者如上所述低剂量去氨加压素鼻喷雾制剂的增加剂量。在第7天，真皮内或皮下(作为比较)给予受试者低剂量去氨加压素的单次快速浓注。在第一次治疗前，所有受试者经筛选，包括医疗史，完全身体测验，其包括鼻咽测验、包括血清渗克分子浓度(osmolality)的血清化学，包括尿渗克分子浓度的尿分析。
在第1天所有受试者被讯问他/她在早餐前的早晨排泄情况，和此后受试者开始水负荷过程。水负荷确保患者不产生内源性的加压素，和因此允许隔离外源性去氨加压素的作用。为了实现稳定状态的利尿，受试者被指令饮用相当于体重至少1.5％和高至3％体积的水。水负荷过程开始约2小时，然后对第一受试者给药。受试者被询问每20分钟的排泄情况。为了确保持续水负荷状态，受试者用相等量的流体补充他们的尿排出量的损失。未测量或补充无感觉的损失。当在受试者中在两个连续测量值(定义为水负荷状态)内尿排出率超过10ml/min，开始剂量给药。用相等流体摄入相对于流体损失，将受试者维持在水负荷状态。
然后，在右或左鼻孔中，对各受试者鼻内给予鼻喷雾制剂的一次喷雾(100μl，含有0.5μg去氨加压素)。在从水负荷(剂量给药前至少2小时)开始到给药后受试者尿排出恢复到基线(尿排出量水平在三个连续的20-分钟测量值内超过10mL/分钟)的时间内在20-分钟间隔测量尿量。测量剂量给药前和在给药后2、4、6和8小时的血清渗克分子浓度和钠。
用于药物代谢动力学测定的血液采样在给药后1、1.5、2、3、4和6小时进行。在各时间点，收集两个7ml血液样品。去氨加压素的浓度通过验证过的放射免疫分析法测定。通过使用非房室方法、使用商购的软件WinNonlinTM Pro，ver.3.2(Pharsight Corporation，USA)，分析各组中个体志愿者的去氨加压素在血浆中的浓度。低于定量限(“LOQ”)的血浆浓度值，然后高于上述限度的值被设定为‘LOQ/2’，用于分析和浓度的描述性统计。低于LOQ的值，然后没有高于LOQ的值排出在分析之外，且在浓度的描述性统计中设定为0。
在第2、4、和6天，受试者在8pm开始禁食，直到次日的早餐和在7pm-9pm鼓励饮用1-2升水。然后，他们自由饮用流体直到转天开始水负荷。
在第3天，在每个鼻孔中受试者接受去氨加压素鼻喷雾制剂的一次喷雾(总体积200μl，相当于1000ng去氨加压素)。除了剂量水平，所有操作与在第1天描述的那些相同。
在第5天，所有受试者接受总体积2000ng去氨加压素(在各鼻孔中一次鼻喷雾，然后5分钟后在各鼻孔第二次喷雾)。除了剂量水平，所有操作与在第1天描述的那些相同。
在第7天，三名男性和三名女性受试者接受单次快速真皮内浓注去氨加压素溶液(150μl的0.8μg/ml溶液，相当于120ng去氨加压素)，和另六名受试者接受单次快速皮下浓注去氨加压素(150μl的0.8μg/ml溶液，相当于120ng的去氨加压素)。除了剂量水平，所有操作与在第1天描述的那些相同。
从血液样品发现的个体去氨加压素的浓度相对于去氨加压素的时间曲线衍生出药物代谢动力学参数，包括AUC和Cmax。处于平均浓度的目的，设定低于去氨加压素免疫测定检测限(＜1.25pg/ml)的测定值等于0。出于计算AUC的目的，低于在两个非0浓度之间出现的检测水平的测定值被视作“丢失”。由于经常不可靠和低于检测限，未进行0.5μg剂量实验中的血液浓度测量。因为传统分析导致许多受试者/治疗组合不能用于T1/2或AUC评价，所以对给定的受试者建立假设，即半衰期从一个治疗到另一个治疗之间是一致的。因此，只要三个治疗中的一个产生可评价的终末半衰期，那么所述值可以用于外推不具有可评价半衰期的那些治疗的AUC。因此，计算包括在受试者中具有可评价半衰期的治疗的各受试者的平均终末半衰期(Avg T1/2)。12名受试者中的10名具有可评价至少一种治疗的半衰期。使用计算的平均T1/2值，可计算各治疗和受试者的AUC。
确定了除1名异常患者之外，试验中的所有11名患者在2000ng剂量水平具有峰去氨加压素药物浓度3.9-10pg/ml。此外，11名中的9名实现药物浓度5.18-8.4pg/ml。这单独说明，使用上述原型分配器实现了血液浓度的一致性。此外，作为试验的结果，计算下述AUC和Cmax值。各数据点的计算的变异系数在括号中指示。
Figure BDA0000080958560000201
从这些数据衍生出两个结论。第一，使用本发明安全分配器，鼻内给予的1000ng剂量(51.6％)的去氨加压素Cmax的变异系数仅比皮下给予的和设计产生类似的低血液浓度的剂量的去氨加压素的Cmax的变异系数高约30％。使用本发明的分配组合物，鼻内给予的2000ng剂量(36.0％)去氨加压素Cmax的计量的变异系数约等于皮下剂量的Cmax的变异系数。这些初步数据支持这样的假设：实际上，本发明制剂的特征在于Cmax的变异系数与设计实现类似的低血液浓度的皮下去氨加压素剂量的Cmax的变异系数相差不大。这与商购的鼻内去氨加压素剂型形成鲜明对比，所述剂型尽管被设计用于递送远远更高的血液浓度，但是具有明显更高的Cmax的变异，所述变异导致随机诱导血钠过少状态。
第二，注意到通过按照本发明的鼻内分配制剂产生的AUC和Cmax二者似乎直接与剂量成线形正比。因此，1000ng鼻内剂量产生2.79+/-1.44pg/ml的Cmax，而2000ng剂量产生6.24+/-2.25的值；1000ng鼻内剂量导致5.36+/-5.92的AUC，当剂量加倍时所述AUC加倍为11.59+/-7.9。这表明去氨加压素可以可靠地鼻内分配以重复性实现限定持续时间的抗利尿作用，而基本上没有使患者群体的成员发展成低钠血症的风险。它还表明可经由多次喷雾使用递送低剂量的分配器以在给定的患者中实现任意多个抗利尿持续时间，或可销售一个分配器以服务给不同患者群体，条件是存在关于使用多少喷雾在给定的群体中产生给定的持续时间的作用的合适的指导。
本试验的结果表明，在相对一致的低血液浓度本发明具体化的低剂量去氨加压素鼻喷雾提供改善的、更加可重复的药物代谢动力学参数，和递送与给予的剂量成正比的Cmax。
在2000ng去氨加压素的药物组合物鼻给药之后即刻和在给药后高至约10小时(600分钟)的时间段测量尿排出量和尿摩尔渗透压浓度。图1显示男性和女性受试者的平均尿排出量。如数据所证实地，在通过鼻给药去氨加压素(在水负荷的个体中)之后，在20分钟内尿排出量降低至低于8ml/分钟。给药后尿排出量保持低于8ml/分钟达高至约400分钟。图2显示如图1中的相同的组的男性和女性受试者的平均尿摩尔渗透压浓度。在经鼻给药2μg去氨加压素之后40分钟内，尿摩尔渗透压浓度增加至高于约400mOsmol/kg和通过鼻给药去氨加压素之后，保持高于约400mOsmol/Kg达约250分钟。
在患有夜尿的成年患者中的第二个独立的试验证实，500和1000ng剂量(一次或两次鼻内给予的喷雾)在夜晚尿排泄的次数方面产生了显著的治疗性的减少，其在43名患者中的41名中等于或低于1次/晚。遍及整个治疗，血清钠水平仍保持在正常限度内。
本文参考的所有专利出版物的公开内容均通过引用并入本文。
其它实施方案在下述权利要求的范围内。

Claims (53)

1.安全分配器，用于在患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险，所述分配器包含：
贮藏库，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻的膜渗透增强剂的组合物，所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于5％；
出口，所述出口与所述贮藏库连通；
手工可操纵的泵，所述泵用于将计量剂量的喷雾形式的所述组合物从所述贮藏库连续分配通过所述出口，并到达患者的鼻内表面，
各个喷雾剂量被限定在0.5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/千克患者体重的范围之内，以便在所述患者群体的成员中实现低于18pg/ml血液的目标Cmax，
相同体积的各个连续的喷雾剂量通过药物转运穿过鼻内粘膜的递送足以在所述患者中建立去氨加压素的最大血液浓度(Cmax)，所述去氨加压素的最大血液浓度具有与通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数相同的变异系数。
2.权利要求1的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中建立去氨加压素的Cmax，所述去氨加压素的Cmax具有在所述皮下剂量的变异系数的50％之内的变异系数。
3.权利要求2的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中建立去氨加压素的Cmax，所述去氨加压素的Cmax具有在所述皮下剂量的变异系数的25％之内的变异系数。
4.权利要求1-3中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量以连续给予不超过100％的变化的剂量在所述患者中建立去氨加压素的Cmax。
5.权利要求4的分配器，其中各个连续的喷雾剂量以连续给予不超过50％的变化的剂量通过鼻内递送在所述患者中建立去氨加压素的Cmax。
6.权利要求1-5中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中在下述血液浓度范围(以pg/ml血液为单位)之一内建立去氨加压素的Cmax：1-3、2-5、3-6、4-7、5-8、6-9、7-10。
7.权利要求1-5中任一项的分配器，其中各个喷雾剂量被限定为在所述患者群体的成员中实现低于约15pg/ml血液的目标Cmax。
8.权利要求7的分配器，其中各个喷雾剂量被限定为在所述患者群体的成员中实现低于约10pg/ml血液的目标Cmax。
9.权利要求1-8中任一项的分配器，进一步包含工具，所述工具用于在分配所述剂量之后的预定的时间段阻断第二所述去氨加压素剂量从所述贮藏库分配。
10.权利要求1-9中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿低于约6小时。
11.权利要求10的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约2-4小时。
12.权利要求1-9中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约4-7小时。
13.权利要求1-12中任一项的分配器，配制用于选自下述的目标群体：儿童，重量低于35kg的儿童，重量35-50kg的儿童，成年女性，成年男性，重量50-75kg的女性，重量70-85kg的男性，和重量超过85kg的男性。
14.权利要求1-13中任一项的分配器，包含具有在20μm的D10至约300μm的D90范围内的平均体积分布的多种微滴。
15.权利要求1-14中任一项的分配器，其中所述渗透增强剂选自大环酯类，二酯类，酰胺类，二酰胺类，脒类，二脒类，硫酯，二硫酯，硫代酰胺类，酮类或内酯类。
16.权利要求1-15中任一项的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于10％。
17.权利要求16的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于15％。
18.权利要求17的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于20％。
19.权利要求1-18中任一项的分配器，不含防腐剂。
20.权利要求1-19中任一项的分配器，其中所述泵防止在所述组合物分配之后被细菌污染的环境空气的回填。
21.权利要求1-20中任一项的分配器，其中所述分配器通过药物转运穿过鼻内粘膜递送在所述患者中建立去氨加压素的血液浓度，所述去氨加压素的血液浓度基本上直接与被分配进入所述患者鼻孔的去氨加压素的质量成正比。
22.安全分配器，用于在患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险，所述分配器包含：
贮藏库，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻的膜渗透增强剂的组合物，所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于5％；
出口，所述出口与所述贮藏库连通；
手工可操纵的泵，所述泵用于将计量剂量的喷雾形式的所述组合物从所述贮藏库连续分配通过所述出口，并到达患者的鼻内表面，
各个喷雾剂量被限定在0.5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/千克患者体重的范围之内，以便在所述患者群体的成员中实现低于约15+/-3pg/ml血液的目标Cmax，
所述分配器足以通过药物转运穿过鼻内粘膜递送在所述患者中建立去氨加压素的血液浓度，所述去氨加压素的血液浓度的范围低于约15+/-3pg/ml，基本上直接与被分配进入所述患者鼻孔的去氨加压素的质量成正比。
23.权利要求22的分配器，其中各个连续的喷雾剂量通过药物转运穿过鼻内粘膜递送在所述患者中建立去氨加压素的最大血液浓度(Cmax)，所述去氨加压素的最大血液浓度具有与通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数50％之内的变异系数。
24.权利要求23的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中建立去氨加压素的Cmax，所述去氨加压素的Cmax具有在所述皮下剂量的变异系数的25％之内的变异系数。
25.权利要求22-24中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量以连续给予不超过50％变化的剂量通过鼻内递送在所述患者中建立去氨加压素的Cmax。
26.权利要求22-25中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中在下述血液浓度范围(以pg/ml血液为单位)之一内建立去氨加压素的Cmax：1-3、2-5、3-6、4-7、5-8、6-9、7-10。
27.权利要求22-25中任一项的分配器，其中各个喷雾剂量被限定为在所述患者群体的成员中实现低于约10pg/ml血液的目标Cmax。
28.权利要求22-27中任一项的分配器，进一步包含工具，所述工具用于在分配所述剂量之后的预定的时间段阻断第二所述去氨加压素剂量从所述贮藏库分配。
29.权利要求22-28中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿低于约6小时。
30.权利要求29的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约2-4小时。
31.权利要求22-28中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约4-7小时。
32.权利要求22-31中任一项的分配器，配制用于选自下述的目标群体：儿童，重量低于35kg的儿童作为目标群体，重量35-50kg的儿童，成年女性，成年男性，重量50-75kg的女性，重量70-85kg的男性，和重量超过85kg的男性。
33.权利要求22-32中任一项的分配器，包含具有在20μm的D10至约300μm的D90范围内的平均体积分布的多种微滴。
34.权利要求22-33中任一项的分配器，其中所述渗透增强剂选自大环酯类，二酯类，酰胺类，二酰胺类，脒类，二脒类，硫酯，二硫酯，硫代酰胺类，酮类或内酯类。
35.权利要求22-34中任一项的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于10％。
36.权利要求35的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于15％。
37.权利要求22-36中任一项的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于20％。
38.权利要求22-37中任一项的分配器，不含防腐剂。
39.权利要求22-38中任一项的分配器，其中所述泵防止在所述组合物分配之后被细菌污染的环境空气的回填。
40.权利要求1-39中任一项的分配器在患者中诱导抗利尿作用的用途。
41.权利要求40的用途，在患者的血流中产生不高于15+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
42.权利要求41的用途，在患者的血流中产生不高于10+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
43.权利要求42的用途，在患者的血流中产生不高于7+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
44.根据权利要求40-43中任一项的用途，诱导抗利尿低于约6小时。
45.权利要求44的用途，诱导抗利尿约2-4小时。
46.根据权利要求40-43中任一项的用途，诱导抗利尿约4-7小时。
47.在患者中诱导抗利尿作用的方法，所述方法包括从根据权利要求1-39中任一项的分配器中鼻内给予患者去氨加压素。
48.权利要求47的方法，其中所述给药在患者的血流中产生不高于15+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
49.权利要求48的方法，其中所述给药在患者的血流中产生不高于10+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
50.权利要求49的方法，其中所述给药在患者的血流中产生不高于7+/-3pg/ml去氨加压素的浓度。
51.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述给药诱导抗利尿低于约6小时。
52.权利要求51的方法，其中所述给药诱导抗利尿约2-4小时。
53.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述给药诱导抗利尿约4-7小时。
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