JP2016188197A

JP2016188197A - 放射性医薬組成物

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Publication number: JP2016188197A
Application number: JP2015069495A
Authority: JP
Inventors: 広樹芦野; Hiroki Ashino; 英明白石; Hideaki Shiraishi; 勇人中原; Hayato Nakahara
Original assignee: Fujifilm RI Pharma Co Ltd
Current assignee: Fujifilm RI Pharma Co Ltd
Priority date: 2015-03-30
Filing date: 2015-03-30
Publication date: 2016-11-04
Anticipated expiration: 2035-03-30
Also published as: JP6527736B2

Abstract

【課題】 ¹⁸Ｆ標識化合物を有効成分とする放射性医薬品において、当該有効成分の純度低下を抑制した放射性医薬組成物を提供する。
【解決手段】放射性医薬組成物に安定化有効量のベンジルアルコールを配合する。
【選択図】なし

Description

本発明は、¹⁸Ｆ標識化合物を有効成分とする放射性医薬組成物に関する。

核医学検査には、ポジトロンの対消滅により発生する正反対の２方向に放出される放射線を検出してＲＩの分布を３次元的に画像化するＰＥＴ検査がある。ＰＥＴ検査用の核種である¹⁸Ｆの半減期は１０９．７分であることから、デリバリーにより提供される¹⁸Ｆ放射性医薬品は、検査が実施される施設までの配送時間を考慮して検査時点で適切な放射能となるよう製造される。例えば、施設への配送時間を考慮して検査予定時刻までに４時間かかる場合には、およそ二半減期ぶんの放射能減衰を見込み、検査予定放射能の４倍の放射能で製品を製造することとなる。ここで問題となるのは、放射線による有効成分の純度低下であり、これは特に製造時に多くの放射能量を必要とする短い半減期を有する¹⁸Ｆ放射性医薬品で深刻である。

放射線による有効成分の純度低下は、水の放射線分解により引き起こされる。放射線が水中に入射するとその飛跡に沿って水分子と相互作用を起こし、反応活性種であるイオン、ラジカルや励起分子などの集合体であるスプール（ｓｐｕｒ）を発生させる。このスプールは、ＳＰＥＣＴ検査用の核種である相互作用の弱いガンマ線放出核種よりも、ＰＥＴ検査用の核種である相互作用の強いベータ線核種で高密度に形成される。¹⁸Ｆにおいては水中での最大飛程は２．４ｍｍであり、その放出ベータ線のエネルギー（最大エネルギー６３３ｋｅＶ）の大部分を製剤中で失ってしまうと考えられる。この点でも¹⁸Ｆ放射性医薬品の純度低下の問題は深刻である。

このような背景から、¹⁸Ｆ放射性医薬品を放射線分解の影響から防護するため種々の安定化剤が検討されている。特に、悪性腫瘍の診断に用いられる２−［¹⁸Ｆ］−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、「¹⁸Ｆ−ＦＤＧ」という。）について、複数の安定化剤が検討されている。例えば、特許文献１には、放射線分解を抑制するため糖又は糖アルコールを有効量配合した¹⁸Ｆ−ＦＤＧを有効成分とする放射性画像診断剤が開示されている。また、特許文献２には、ゲンチシン酸又はカチオンとのその塩を有効安定化量配合した¹⁸Ｆ−ＦＤＧ製剤が開示されている。さらに、特許文献３には、有効安定化量のエチルアルコールを含む¹⁸Ｆ−ＦＤＧ水溶液が開示されている。

国際公開第２００６／１３４８２２号特表２０１１−５０３２３９号公報特表２００６−５０５６１０号公報

しかし、エチルアルコールは医薬品の添加物としては認められるものの、副作用リスクを考慮するとその添加は望ましいものではない。また、ゲンチシン酸又はカチオンとのその塩は日本においては医薬品の添加物として認められていない。また、糖又は糖アルコール並びにゲンチシン酸又はカチオンとのその塩はいずれも固体として取り扱うことから、放射性医薬品の製造時には秤量して溶媒で溶解させることが必要となるが、できる限り短時間での調製が必要である放射性医薬品の製造においては、このような作業でさえ簡略にすべきである。
従って、本発明の課題は、より安全に短時間で調製できる、安定な¹⁸Ｆ放射性化合物を含有する医薬品を提供することにある。

そこで本発明者は、¹⁸Ｆ放射性化合物の安定化剤について安全性及び短時間での調製性等を考慮して検討した結果、ベンジルアルコールを一定の量配合することにより、¹⁸Ｆ放射性化合物の純度低下が抑制され、安全かつ短時間で安定な放射性医薬品が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔６〕を提供するものである。
〔１〕有効成分としての¹⁸Ｆ標識化合物に、安定化有効量のベンジルアルコールを配合してなる放射性医薬組成物。
〔２〕¹⁸Ｆ標識化合物が、次の化合物から選ばれるものである〔１〕に記載の放射性医薬組成物。

〔３〕¹⁸Ｆ標識化合物が、¹⁸Ｆ−ＦＤＧである〔１〕又は〔２〕に記載の放射性医薬組成物。
〔４〕¹⁸Ｆ標識化合物が、１８５〜３７０００ＭＢｑ／ｍＬの放射能濃度で含まれている〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
〔５〕ベンジルアルコールが、０．２〜１６（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）含まれている〔１〕乃至〔４〕のいずれかに記載の放射性医薬組成物。
〔６〕¹⁸Ｆ標識化合物が、無担体である〔１〕乃至〔５〕のいずれかに記載の放射性医薬組成物。

本発明の放射性医薬組成物は、有効成分である¹⁸Ｆ標識化合物の放射線分解による純度低下を抑制することができる。また、本発明の放射性医薬組成物は、安全性が高く、短時間で調製可能である。

以下、本発明を詳細に説明する。

¹⁸Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ検査に用いるための放射性医薬品の有効成分として適した化合物であって、¹⁸Ｆ原子で標識された化合物を意味する。典型的には¹⁸Ｆ原子で標識された有機化合物が挙げられ、例えば、次に示す化合物が挙げられる。

本発明の好ましい態様では¹⁸Ｆ標識化合物は¹⁸Ｆ−ＦＤＧ、¹⁸Ｆ−ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ、¹⁸Ｆ−ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ、¹⁸Ｆ−ｆｌｕｔｅｍｅｔａｍｏｌ及び¹⁸Ｆ−ＮＡＶ４６９４から選ばれる化合物であり、¹⁸Ｆ−ＦＤＧ及び¹⁸Ｆ−ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒから選ばれる化合物がさらに好ましく、¹⁸Ｆ−ＦＤＧが特に好ましい。

¹⁸Ｆ標識化合物の放射能濃度は、その診断目的を達成できる濃度である限り特に限定されるものではないが、より遠隔の施設へ配送するときにはその濃度を高濃度とすることが必要となる。放射能濃度は、１８５〜３７０００ＭＢｑ／ｍＬの範囲であることが好ましく、３７０〜１１１００ＭＢｑ／ｍＬの範囲であることがさらに好ましく、７００〜３７００ＭＢｑ／ｍＬの範囲であることが特に好ましい。なお、ＭＢｑ／ｍＬなる単位で表わされる数値は放射能の減衰とともに変化するため、その数値には時間の特定が必要となるが、ここでは、調製時点での値を意味するものとする。具体的に例示すると、１０００ＭＢｑ／ｍＬとは、調製時に１０００ＭＢｑ／ｍＬであって、その調製した溶液である限り１半減期後の約５００ＭＢｑ／ｍＬをも意味するものとして解釈する。一方、１０００ＭＢｑ／ｍＬとは、調製時に２０００ＭＢｑ／ｍＬの溶液が１半減期後には約１０００ＭＢｑ／ｍＬとなるが、これを意味しない。

本発明で安定化剤として配合される化合物は、ベンジルアルコールである。ベンジルアルコールは、常温常圧で液体であるから、放射性医薬品の調製を短時間で行うことができる。また、ベンジルアルコールは毒性が低く安全性も高い。
ベンジルアルコールは、ＳＰＥＣＴ製剤である^99mＴｃ製剤（特開２００８−３１０４８号公報、再公表２００７−１１１０２０号公報）、¹²³Ｉ製剤（再公表２００１−７４２７号公報）の安定化剤として知られているが、半減期の短い¹⁸Ｆ放射性化合物に対して安定化作用を有するか否かについては全く知られていなかった。

ベンジルアルコールの安定化有効量は、¹⁸Ｆ標識化合物の放射線分解を抑制するのに有効な量以上であることを意味し、ベンジルアルコールを添加しない製剤と比較したときに放射線分解の抑制が認められる量であることを意味する。ベンジルアルコールの含有量は、安定化有効量以上である限り特に限定されるものではないが、０．０４（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）以上であることが好ましく、０．２０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）以上であることがより好ましく、０．５（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）以上であることがさらに好ましく、０．８０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）以上であることが特に好ましい。また、ベンジルアルコール含有量の上限は、１６（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）以下が好ましく、１０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）以下がより好ましく、８（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）以下がさらに好ましい。より具体的には、０．２〜１６（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）がより好ましく、０．２〜１０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）がさらに好ましく、０．５〜１０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）がさらに好ましく、０．８〜８（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）が特に好ましい。
ここで、（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）とは、放射能濃度１ＧＢｑ／ｍＬあたりの質量濃度を意味する。なお、この単位は放射能を要素に含むため、ある値で調製された溶液のその数値は放射能の減衰とともに増大することとなる。つまりその数値には時間の特定が必要となるが、ここでは、調製時点での値を意味するものとする。具体的に例示すると、１．０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）とは、調製時に１．０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）であって、その調製した溶液である限り１半減期後の約２．０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）をも意味するものとして解釈する。一方、１．０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）とは、調製時に０．５（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）の溶液が１半減期後には約１．０（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）となるが、これを意味しない。

本発明の放射性医薬組成物は、¹⁸Ｆ標識化合物と必要量のベンジルアルコールを混合することにより得られる。混合の方法は、最終的に必要量のベンジルアルコールが配合されている限りにおいて特に限定されるものではない。例えば、予め高濃度の¹⁸Ｆ標識化合物とベンジルアルコールをそれぞれ調製しておき、目的濃度になるよう適宜割合を調整して混合すれば良い。また、¹⁸Ｆ標識化合物の精製時にベンジルアルコールを共存させておき、製品の濃度を調整する際に不足分のベンジルアルコールを添加して濃度調整を行うことも可能である。

放射性医薬組成物は、追加の成分を適宜混合しても良い。添加物としては、例えば、賦形剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、等張化剤をさらに含むことができる。賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトール及びソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖及びブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロース及び微結晶セルロースなどのセルロース類；並びにトウモロコシデンプン、バレイショデンプン及びアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、トリシン緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、トリス緩衝液、炭酸緩衝液などが挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マンニトール、グリセリンなどが挙げられる。これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせても良い。配合量は特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すれば良い。

また、放射性医薬品には担体及び無担体という概念がある。担体とは、有効成分と同じ化学構造ではあるが標識に使用する同位体が放射性同位体ではなく非放射性同位体である化合物をいう。無担体とは、この担体を含まない状態をいい、キャリアーフリーとも呼ばれる。担体を含む場合には、通常、有効成分より桁違いの量で多く含まれる担体が放射線分解の影響にさらされることとなり、そのぶん有効成分の純度低下が抑制される。このため、無担体の放射性医薬品の製剤設計はさらに困難となる。本発明の放射性医薬品は、無担体であるのが好ましい。

次に、比較例及び実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。

¹⁸Ｆ−ＦＤＧの合成
¹⁸Ｆ−ＦＤＧは、おかやまメディカルイノベーションセンターにて、¹⁸ＦＤＧ合成装置Ｆ２００（住友重機械工業製）を用いて製造した。¹⁸Ｆ−ＦＤＧは放射能濃度３．１２５ＧＢｑ／ｍＬ又は４．３７５ＧＢｑ／ｍＬの水溶液として合成され、これを¹⁸Ｆ−ＦＤＧ原液とした。

被験物質の調整
被験物質は、設定した放射能濃度及び安定化剤濃度にするため、¹⁸Ｆ−ＦＤＧ原液と予め調製しておいた目的安定化剤濃度より高濃度の安定化剤溶液とを適量混合することで調整した。

安定性試験
安定性試験は、¹⁸Ｆ−ＦＤＧを用いて調製した被験物質について、製造直後及びこれを２０〜２５℃で保管した保管後の２時点において下記条件でのＴＬＣ分析により行った。

ＴＬＣ条件
ＴＬＣプレート：ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ社製）
展開溶媒：アセトニトリル／水＝１９：１
スポット量：５μＬ
検出器：フルオロ・イメージアナライザーＦＬＡ−７０００（富士フイルム社製）
評価は、１００から¹⁸Ｆ−ＦＤＧピークの面積百分率（％）を差し引いた値を放射化学的異物（％）として求め、保管後の放射化学的異物（％）から製造直後の放射化学的異物（％）を差し引いた値を放射化学的異物増加量（％）として算出することで安定化効果の指標とした。

比較例１及び２並びに実施例１〜４
ベンジルアルコールの安定化効果を確認するため、表１記載の放射能濃度及び安定化剤濃度となるよう被験物質を調整し、それぞれ２４時間保管した。また、対照として安定化剤を添加しない被験物質（比較例１）及び比較としてアスコルビン酸を用いた被験物質（比較例２）も調整し、それぞれ２４時間保管した。ただし、比較例２及び実施例１〜４は同一の日付に製造した¹⁸Ｆ−ＦＤＧ原液ではなく、実験日が異なる。比較例１はこれらの被験物質を評価するたびに対照としたことから複数のデータがあり、結果は平均値及び標準偏差として示す。なお、被験物質の媒体は０．９ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム溶液となるよう塩化ナトリウムを添加しているが、アスコルビン酸を用いた被験物質だけは、アスコルビン酸の添加によるｐＨのずれを補正するため、媒体として注射用水を用いpH調整剤として４６ｍｇの炭酸水素ナトリウムを添加した。

結果を表２に示す。
安定化剤を添加しないものは時間経過により放射化学的異物が増加するのに対し、安定化剤を添加したものは放射化学的異物の増加を抑制し得る。ただし、アスコルビン酸については、製造２４時間後に不溶性異物及び着色（黄色）が確認された。放射化学的異物の増加はみられないことから、アスコルビン酸自体の化学変化によるものと考えられる。このような性状の変化は放射性医薬品としては不適である。ベンジルアルコールについては、性状に変化なくいずれの条件においても優れた安定化効果を示した。ここで、ベンジルアルコール５．０ｍｇ／ｍＬは、２（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）である。

比較例３及び実施例５〜９
安定化効果におけるベンジルアルコールの濃度依存性を確認するため、ベンジルアルコールの濃度を、０．５００ｍｇ／ｍＬ（実施例５）を最大として順次２／３ずつ低濃度化した０．３３３ｍｇ／ｍＬ（実施例６）、０．２２２ｍｇ／ｍＬ（実施例７）、０．１４８ｍｇ／ｍＬ（実施例８）、０．０９９ｍｇ／ｍＬ（実施例９）に設定して被験物質を調整し、それぞれ２２時間保管した。また、対照として安定化剤を添加しない被験物質（比較例３）も準備し、２２時間保管した。なお、媒体には注射用水を用い、被験物質の放射能濃度は２５００ＭＢｑ／ｍＬ、被験物質の容量は１．０ｍＬとした。製造直後時点での放射化学的異物（％）のデータは、安定化剤未添加のデータで代表した。ここで、ベンジルアルコール０．５ｍｇ／ｍＬは、０．２（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）である。

結果を表３に示す。
この放射能濃度で充分な安定化効果を得るには、ベンジルアルコールの濃度０．５００ｍｇ／ｍＬが必要と考えられた。これより低い濃度では安定化効果はみられるものの、その濃度低下に従って安定化効果は弱くなる傾向が確認された。

比較例４〜７及び実施例１０
ベンジルアルコールの安定化効果を他の安定化剤と比較するため、ベンジルアルコール（実施例１０）に加え、他の安定化剤として、ゲンチジン酸（比較例５）、マンニトール（比較例６）及びエタノール（比較例７）を設定し、ベンジルアルコールにて充分な効果が確認された０．５００ｍｇ／ｍＬと同じ物質量濃度（４．６２μｍｏＬ／ｍＬ）となるように被験物質を調整し、それぞれ２１時間保管した。また、対照として安定化剤を添加しない被験物質（比較例４）も準備し、２１時間保管した。なお、媒体には注射用水を用い、被験物質の放射能濃度は２５００ＭＢｑ／ｍＬ、被験物質の容量は１．０ｍＬとした。製造直後時点での放射化学的異物（％）のデータは、安定化剤未添加のデータで代表した。

結果を表４に示す。
ベンジルアルコールの安定化効果は再現され、ゲンチジン酸にも充分な安定化効果があることが確認された。しかしながら、２１時間後のゲンチジン酸の被験物質には淡い茶色への着色が確認された。同濃度のマンニトール及びエタノールでは、安定化効果はみられるものの、ベンジルアルコールほどの効果は確認できなかった。

本発明の放射性医薬組成物は、¹⁸Ｆ標識化合物の純度低下を抑制し得るため、¹⁸Ｆ標識化合物を有効成分とする放射性医薬品に有用である。

Claims

有効成分としての¹⁸Ｆ標識化合物に、安定化有効量のベンジルアルコールを配合してなる放射性医薬組成物。
¹⁸Ｆ標識化合物が、次の化合物から選ばれるものである請求項１に記載の放射性医薬組成物。
¹⁸Ｆ標識化合物が、¹⁸Ｆ−ＦＤＧである請求項１又は２に記載の放射性医薬組成物。
¹⁸Ｆ標識化合物が、１８５〜３７０００ＭＢｑ／ｍＬの放射能濃度で含まれている請求項１〜３のいずれか１項に記載の放射性医薬組成物。
ベンジルアルコールが、０．２〜１６（ｍｇ／ｍＬ）／（ＧＢｑ／ｍＬ）含まれている請求項１〜４のいずれか１項に記載の放射性医薬組成物。
¹⁸Ｆ標識化合物が、無担体である請求項１〜５のいずれか１項に記載の放射性医薬組成物。