JP2016155821A - 走磁性細菌から抽出され交流磁場に供されたマグネトソームの様々な鎖により生成される熱の放出により誘導される、癌または腫瘍の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、交流磁場に供された磁性要素によりその場所で生成された熱を用いる、細胞または組織、特に腫瘍または腫瘍細胞のin vivo熱治療に関する。本発明は特に、ハイパーサーミアまたは熱アブレーションを用いる熱療法に関する。本開示に記載される磁性要素の種類は、生物学的プロセスを通じて合成される酸化鉄ナノ粒子の鎖である。
本発明は、癌、腫瘍、または腫瘍細胞を破壊するために用いられ得る温熱療法を記載する。熱は、走磁性細菌から抽出された細菌マグネトソームの鎖により生成される。該温熱療法で用いられるマグネトソーム鎖は、以下の様々な条件で細菌を培養することにより得られ得る:
(1)標準的な増殖培地(例、ATCC Medium 1653、またはATCC 700274株を生育するために好適なATCC Medium 1653に類似した増殖培地)中で走磁性細菌(例、ATCC 700274)を培養する。
(2)(1)で述べたもの等の標準的な増殖培地および好ましくは、遷移金属である添加物を含有する増殖培地中で走磁性細菌を培養する。用いられ得る遷移金属の例としては、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、マンガン、およびクロムである。
(3)(1)で述べたもの等の標準的な増殖培地および好ましくは、キレート剤である添加物を含有する増殖培地中で走磁性細菌を培養する。キレート剤は、鉄または他のいずれかの遷移金属に由来するカチオンと錯体を形成できる単座または多座のリガンドである有機化合物を好ましくは意味する。
(4)(1)で述べたもの等の標準的なATCC増殖培地ならびに(2)および(3)で述べた2つの添加物を含有する増殖培地中で走磁性細菌を培養する。
最近、振動磁場が印加されたときに熱の産生を誘導でき(Duguet et al., Nanomed., 2006, 1, 157-168)、かつ磁場を用いて容易に操作できる磁性ナノ粒子を合成するための多大な努力が為されている。これらの特徴は、ハイパーサーミアまたは熱アブレーションを通じた腫瘍の破壊または除去において磁性ナノ粒子が役立ち得るという着想、または身体の特定の局所領域において薬物を放出するためにそれらを使用できるという着想をもたらした。この研究分野はしばしば、交流磁場(AMF)ハイパーサーミアと表される。ナノ粒子による熱の産生を誘導するために交流磁場の印加を必要とするためである。以前の研究では、熱は、主に超常磁性酸化鉄ナノ粒子(SPION)の形態である、化学的に合成されたナノ粒子を用いて誘導されてきた。該ナノ粒子は、溶液中に混合されるか、細胞と混合されるか、または生体に投与される。これらの加熱されたナノ粒子の抗腫瘍活性はまた、動物モデルおよびヒトでの臨床の両方において評価されている。以前に行われた研究の概説は、以下に挙げる参考文献中に提示されている(Bae et al., J. Controlled Release, 2007, 122, 16-23; Ciofani et al., Med. Hypotheses, 2009, 73, 80-82; De Nardo, Clin. Cancer Res., 2005, 11, 7087s-7092s; De Nardo et al., J.Nucl. Med., 2007, 48, 437-444; Higler et al., Radiology, 2001, 218, 570-575; Ito et al., Cancer. Sci., 2003, 94, 308-313; Ito et al., J. Biosci. Bioeng., 2003, 96, 364-369; Ito et al, Cancer Lett, 2004, 212, 167-175; Ito et al., Cancer Immunol. Immun., 2006, 55, 320-328; Johannsen et al., Int. J. Hyperthermia, 2005, 21, 637-647; Johannsen et al., Int. J. Hyperthermia, 2007, 52, 1653-1662; Jordan et al., Int. J. Hyperthermia, 1993, 9, 51-68; Kawai et al., Prostate, 2005, 64, 373-381; Kawai et al., Prostate, 2008, 68, 784-792; Kikumori et al., Breast Cancer Res. Treat, 2009, 113, 435-441, Maier-Hauff et al., J. Neurooncol., 2007, 81, 53-60; Oberdorster et al., Environ. Health Persp., 2005, 113, 823-839; Ponce et al., Int. J. Hyperthermia, 2006, 22, 205-213; Tai et al., Nanotechnology, 2009, 20, 135101; Thisen et al., Int. J. Hyperthermia, 2008, 24, 467-474)。
異なる種類の細菌マグネトソーム(鎖状に組織されたものまたはされていないもの、および細菌内に含有されたものまたは細菌から抽出されたもの)が、交流磁場に暴露されたときに溶液中で熱を生成するために効率的であり得る。しかしながら、本開示で実証されるように、鎖状に組織され、かつ走磁性細菌から単離されたマグネトソームのみが、効率的な抗腫瘍活性を生じる。実際、走磁性細菌AMB-1全体内に含有された細菌マグネトソームおよび個々のマグネトソーム(細菌から抽出され、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)および熱で処理されたもの)も研究した。溶液中での良好な加熱特性にも関わらず、これらの2種類の細菌マグネトソームは、in vivoで抗腫瘍活性をもたらさないか、または本発明によるマグネトソーム鎖よりもはるかに小さいin vivoでの抗腫瘍活性をもたらすようであった。温熱療法の効率に対する細菌マグネトソームの鎖状の組織化の効果は、本発明の重要な寄与である。
(i)マグネトソーム鎖を哺乳動物に与えること;
(ii)任意に、治療される組織、腫瘍、および/または腫瘍細胞中にマグネトソーム鎖を標的化すること;
(iii)任意に、治療される組織、腫瘍、または腫瘍細胞中のマグネトソーム鎖を検出すること;
(iv)交流磁場の印加により加熱すること;
(v)任意に、組織、腫瘍、腫瘍細胞、および/または身体からマグネトソーム鎖を除去すること。
- 工程(iii)の後に工程(iv);または
- 工程(iv)の後に工程(iii)。
- 磁性標的化;
- 分子標的化;または、
- 磁性標的化および分子標的化。
加熱源として用いられる異なる種類の粒子の作製:
本実施例では、加熱源として用いられる異なる種類の粒子を作製する方法を説明する。これらの粒子は、走磁性細菌全体内に含有される粒子、走磁性細菌から抽出されたマグネトソーム鎖、走磁性細菌から抽出され、熱処理およびSDS処理により鎖から分離された個々のマグネトソーム、クエン酸イオンで被覆された化学的に合成された超常磁性酸化鉄ナノ粒子(SPION@Citrate)、またはPEG分子で被覆された市販の化学的に合成されたナノ粒子(SPION@PEG)である。SPION@PEGはドイツの企業Micromodから購入した(商品名:Nanomag(登録商標)-D-spio、商品番号:79-00-201)。
振動磁場に暴露された細菌マグネトソームによる熱産生
本実施例では、走磁性細菌によりバイオミネラル化されたマグネトソームによる熱産生の機序の詳細な研究を提供する。異なる試料を加熱するために用いた磁場周波数(108 kHz)および磁場振幅(23-88mT)の値は、高周波数高振幅AMF(交流磁場)ハイパーサーミアを行うために用いられる磁場パラメータの範囲内にある(Ivkov et al, Clin. Cancer Res., 2005, 11, 7093s-7103s; De Nardo et al, Clin. Cancer Res., 2005, 11, 7087s-7092s; De Nardo et al, The J. Nucl. Med., 2007, 48, 437-444)。AMFハイパーサーミアについて、推奨される磁場周波数は50kHz〜1MHzであり、磁場振幅は100mTより低いままである必要がある(Mornet et al, J. Mater. Chem., 2004, 14, 2161-2175)。我々は3つの異なる種類のマグネトソームの構成の熱産生特性を比較する(Alphandery et al, J. Phys. Chem. C, 2008, 112, 12304-12309; Alphandery et al, ACS Nano, 2009, 3, 1539-1547): 1)インタクトなAMB-1走磁性細菌内に含有されたマグネトソーム鎖; 2)マグネトソーム膜を保持した、細菌から抽出されたマグネトソーム鎖;および3)マグネトソーム膜が殆ど除去された、個々のマグネトソームの結晶。
100kVで作動するJEOLのモデルJEM 1011透過型電子顕微鏡(JEOL Ltd., 東京)を用いて試料を調べた。2x10-4重量%のマグネトソームを含有する5マイクロリットルの溶液を、カーボン被覆した銅グリッド上に堆積し、グリッドを試験の前に乾燥させた。同じ相対量のマグネトソームを全ての試料の調製に用いたため、特定の試料における凝集はマグネトソーム濃度の差異に起因するものではなかった。
図1(a)は、Magnetospirillum magneticum AMB-1株の細胞の透過型電子顕微鏡写真(TEM)を示し、典型的なマグネトソーム鎖を示している。細胞全体においてマグネトソームが占める体積はかなり小さく、典型的には約0.02%である。M. magneticumのインタクトな細胞全体を含有する水性懸濁液を、周波数ν=108kHz、場の振幅H0=23mTおよびH0=88mTである振動磁場に供した。23mTから88mTに磁場強度を増加させたとき、液体中に懸濁された細胞の加熱速度は増加した(図2(a)および2(b))。22℃で測定された温度の時間変化の傾き(ΔT/δT)から、下記式1(Mornet et al., J. Mater. Chem., 2004, 14, 2161-2175; Hergt et al., J. Magn. Magn. Matter., 2005, 293, 80-86):
定している(ここで、τb=3ηV/KbTであり、τn=τ0exp(Ea/KbT)である)。異なる試料について、τbは2.5 10-5秒から0.3秒の間にある(Mornet et al, J. Mater. Chem., 2004, 14, 2161-2175)。τ0 約10-9秒、マグネトソーム鎖の異方性エネルギーと熱エネルギーとの比Ea/KbT 約480とすると(Alphandery et al., ACS Nano 2009, 3, 1539-1547)、τn 約3.1038秒であり、従ってτb/τn<<1となる。これは、SARを測定するために(2)を用いることを正当化する。式2において、ω=2πf(ここで、f=108kHzは振動磁場の周波数である)であり、Msはマグヘマイトの飽和磁化であり(Ms=390emu/cm3)、Hoは印加された磁場の振幅であり(23mT < H0< 88mT)、V 約20 10-17cm3は典型的なマグネトソーム鎖の体積であり(Alphandery et al., J. Phys. Chem. C, 2008, 112, 12304-12309)、ρ 約5g/cm3はマグヘマイトの比重であり、Kb約1.38 10-23J/Kはボルツマン定数であり、τb 約10秒は水中でのインタクトな細菌細胞のブラウン緩和時間である。ブラウン緩和時間は、式τb=3ηVh/KbT(式中、Vhは流体力学的体積である)を用いて推定される。走磁性細菌全体について、Vh=4/3πr3(式中、rは細菌の典型的な長さの半分(1.5μm)である)と考えられる。これらの値を用いると、SARrotは、23mTおよび88mTの間のH0値について5.10-2W/gFeおよび7.10-1W/gFeの間になる。これらの値は、ヒステリシス損に起因する測定されたSAR(23mTにおいて約82±58W/gFeおよび88mTにおいて約841±153W/gFe(図2(d);これらの値は、溶液中の加熱速度から推定されるSARとマイナーヒステリシスループの測定値から推定されるSARとの間の平均である)よりはるかに小さい。従って、細菌細胞全体の回転は、観察された温度上昇に寄与しないようである。図2(d)に示されるように、SARは完全にヒステリシス損に起因するようである。これらの損失は、23mT(SAR 約82±58W/gFe)におけるよりも、より高い磁場振幅(88mTにおいてSAR 約841±153W/gFe)においてはるかにより顕著になる。磁場振幅の増加に伴うヒステリシス損の増加というこの知見は、化学的に合成されたマグネタイトナノ粒子について以前に観察されている(Hergt et al., IEEE Trans. Mag., 1998, 34, 3745-3754)。懸濁液中の細胞全体のサイクルあたりのSAR(これは、振動磁場の周波数によりSARを除したものとして定義される)は、0.7±0.5J/kgFeおよび7.8±1.4J/kgFeの間にある。これらの値は、化学的に合成された磁性ナノ粒子で得られる値の殆どよりも高い。化学的に合成された磁性ナノ粒子で得られる値は、典型的には、広範な磁性ナノ粒子サイズおよび組成物、ならびに磁場の周波数および振幅について広い選択に対して、0.001JkgFeおよび1.2J/kgFeの間にある(Dutz et al, J. Magn. Magn. Mater., 2007, 308, 305-312; Ma et al., J. Magn. Magn. Mater., 2004, 268, 33-39; Jordan et al., J. Nano. Res., 2003, 5, 597-600; Brusentsov et al., J. Magn. Magn. Mater., 2001, 225, 113-117; Chan et al., Scientific and clinical applications of magnetic carriers, Hafeli et al. (eds.), Plenum Pres, NY, 1997, 607-618)。走磁性細菌全体の懸濁液は、我々の実験条件において、殆どの化学的に合成された磁性ナノ粒子よりも多量の熱を産生すると我々は結論する。
(i)3つの磁性試料(走磁性細菌全体、マグネトソーム鎖、および個々のマグネトソーム)のそれぞれのSARは、より小さい超常磁性ナノ粒子について報告されたSARより大きい。
(ii)インタクトな細菌細胞による熱産生への主な寄与はヒステリシス損であるようであり、一方、物理的な回転およびヒステリシス損の両方がマグネトソーム鎖および溶液中に混合された個々のマグネトソームについての熱の生成に関与する。
(iii)溶液中での挙動に比べ、マグネトソーム鎖および個々のマグネトソームは、in vivoでより回転できないはずである。従って、それらがin vivoで生成するはずの熱量は、それらのヒステリシス損を測定することにより予測し得る。マグネトソーム鎖および個々のマグネトソームは類似のヒステリシス損を有するため、それらは両方とも、in vivo熱治療のための同等に良好な候補であると推測される。
様々なキレート剤および/または遷移金属の存在下で走磁性細菌を合成することにより得られた抽出されたマグネトソーム鎖の改善された加熱効率
本実施例では、水中に懸濁された抽出されたマグネトソーム鎖の加熱効率を改善するための様々な方法を記載する。これらの方法は、AMB-1走磁性細菌の増殖培地内に導入される様々な添加物を用いる。これらの添加物は、ビスホスホン酸塩分子、ドーパミン、ローダミン、EDTA、またはコバルトなどの遷移金属等のキレート剤である。
最初に、実施例1に記載したのと同様の方法に従い、走磁性細菌の増殖培地を調製した。次いで以下の添加物の1つを走磁性細菌の増殖培地に添加した:0.4μM、4μMまたは40μMの異なる種類のビスホスホン酸(アレンドロン酸塩、リセドロン酸塩またはネリドロン酸塩)、4μM、20μMまたは400μMのローダミン溶液、0.4μMまたは4μMのEDTA溶液、0.4μM、4μMまたは40μMのドーパミン溶液、2μMまたは20μMのキナ酸コバルト溶液。走磁性細菌の懸濁液1mLを上記の増殖培地1リットルに入れ、細菌を10日間増殖させた。10日間の増殖後、細菌を回収し、実施例1に記載のものと同様のプロトコルに従って細菌マグネトソーム鎖を細菌から抽出した。2x10-4重量%のマグネトソームを含有する細菌マグネトソーム鎖の懸濁液5マイクロリットルを、透過型電子顕微鏡(TEM)解析のためにカーボングリッド上に置いた。TEMを用いてマグネトソームのサイズを測定し、鎖の長さを評価した。各種の抽出されたマグネトソーム鎖の加熱特性を評価するために、後者を水中に混合した。異なる懸濁液の濃度を1ミリリットルあたりのマグヘマイト量として見積もった。濃度は、いくつかのビスホスホン酸の存在下で合成されたマグネトソームを含有する懸濁液について0.3mg/mL、Coドープされたマグネトソームを含有する懸濁液について1.52mg/mL、EDTA、ローダミン、ドーパミン、またはアレンドロン酸塩の存在下で合成されたマグネトソームを含有する懸濁液について0.406mg/mLであった。懸濁液を周波数183kHz、強度43mTまたは80mTの交流磁場の印加の下で加熱した。これらの懸濁液の温度変化を熱電対マイクロプローブ(IT-18, Physitemp, クリフトン, USA)を用いて測定した。
この節では、標準的な条件下、即ちキレート剤および/または遷移金属(transition mestals)の非存在下で走磁性細菌を培養することにより得られたマグネトソーム鎖(CMコントロール)の特性を、0.4μM EDTAの存在下で走磁性細菌を培養することにより得られたマグネトソーム(CM-EDTA)の特性と比較する。CM-EDTAの結果を示す。CM-EDTAは、マグネトソーム特性の最も重要な変化、即ち、CMコントロールと比べてマグネトソームのサイズ、マグネトソーム鎖の長さ、および加熱効率における最大の増加を生じるためである。
(i)0.1μM〜1mMの濃度の鉄キレート剤をAMB-1細菌増殖培地中に導入することにより、溶液中に混合された抽出されたマグネトソーム鎖の加熱特性の改善がもたらされる。この挙動は、該細菌をこれらの条件で培養したときにマグネトソームのサイズおよび/またはグネトソーム鎖の長さが増加することに起因すると考えられる。
(ii)0.1μM〜1mMの濃度のキナ酸コバルトをAMB-1細菌増殖培地中に導入することによっても、溶液中に混合された抽出されたマグネトソーム鎖の加熱特性の改善がもたらされる。この挙動は、コバルトでドープされたマグネトソームの磁気結晶異方性の増加に起因すると考えられる。
(iii)鉄キレート剤および/またはキナ酸コバルトを細菌増殖培地中に導入することにより、マグネトソーム鎖の加熱効率を高める方法が提供される。これは、これらのマグネトソーム鎖を温熱療法においてより少量で用いて、マグネトソーム鎖の存在により誘導される毒性のリスクを低減する道を開く。
in vitroで評価した温熱療法の効率
MDA-MB-231細胞をAmerican Type Culture Collections(ATCC)から入手した。細胞株を、10% ウシ胎児血清(FCS)、2mM l-グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、50U/ml ストレプトマイシン(全てLife Technologies Inc.から購入)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)サプリメント中で培養した。全てのin vitro実験は、インキュベーター中、5% C02、37℃で行った。
懸濁液中の細胞の処理のために、最初に、細胞を様々な濃度のマグネトソーム鎖の懸濁液の存在下で数分間培養した。それと同時に、周波数183kHz、様々な強度(0mT < B < 60mT)の交流磁場を印加した。次いで、異なる磁場強度について、生存細胞の割合をフローサイトメーターで測定した。図7(a)は、異なる強度の印加された磁場について、生存細胞の割合は高い(> 80%)ことを示し、毒性が低いことを示している。これは、細胞は処理の直後にはアポトーシスの状態に至らないという事実により説明できる可能性がある。様々な量のマグネトソーム鎖の存在下で数分間培養された細胞について、交流磁場の印加に起因する懸濁液の温度変化を、それぞれ20mT(図7(b))、43mT(図7(c))、および60mT(図7(d))の磁場強度について図7(b)、7(c)、および7(d)に示す。図7(b)に示されるように、20mTの磁場強度は温度の上昇を生じるには低すぎる。対照的に、図7(d)は、60mTの磁場強度は大きな温度上昇を誘導することを示している。後者は、マグネトソーム鎖の非存在下で培養された細胞についてさえ起こり、温度上昇がフーコー電流に起因することを示している。強度43mTの磁場は許容できる挙動を提供し、即ち、マグネトソーム鎖の非存在下では温度変化がなく、培養されるマグネトソーム鎖の量の増加に伴い、上昇する温度が増加する(図7(c))。
る非常に低い内在化率を有し、代替磁気(alternative magnetic)の印加後の真核細胞内における磁性ナノ粒子の内在化率は用いたナノ粒子の種類に強く依存することを示す。
(i)処理がないとき、1mgより少ない量のマグネトソーム鎖について、マグネトソーム鎖の細胞毒性は低い。
(ii)様々な濃度のマグネトソーム鎖の存在下で懸濁されたMDA-MB-231細胞について、43mTの磁場強度は最良の加熱特性をもたらす。
(iii)最少量のマグネトソーム鎖を培養し(0.125mg)、かつ処理を2回繰り返す場合に最良の条件は到達される。
(iv)個々のマグネトソームと比べてマグネトソーム鎖について到達されるより高い阻害率は、MDA-MD-231細胞内における個々のマグネトソームの内在化と比較して、マグネトソーム鎖のそれが良好であることに起因し得る。
(v)SPION@Citrateの存在下で培養された細胞について観察される阻害率よりも、マグネトソーム鎖の存在下で培養された細胞について観察される阻害率が高いことは、マグネトソーム鎖のSARがより高いこと、またはマグネトソーム鎖の加熱がより均一であること、あるいはそれら両方の特性の組み合わせのいずれかにより説明され得る。
様々な細菌マグネトソームおよびSPION@Citrateの加熱効率および抗腫瘍活性
本実施例では、マグネトソーム鎖、個々のマグネトソーム、SPION@Citrate、および走磁性細菌全体のin vivoでの加熱効率および抗腫瘍活性を比較する。
全ての動物実験は、"Centre Leon Berard, Ecole normale superieure, Plateau de Biologie Experimental de la Souris, リヨン, フランス"の委員会により検討されたプロトコルの承認後に行った。
第1のマウス集団において、個々のマグネトソームを含有する懸濁液を注射し、交流磁場を印加した。その結果、腫瘍マウス内の温度は31℃から35℃まで4℃上昇した(図10(c))。10分の加熱後、腫瘍内の温度の広がりは約0.5cmであることが赤外線測定により示された。この距離は、図10(d)に示す温度分布の半値全幅の測定による見積値である。治療した腫瘍のサイズの進展を図10(e)に示す。腫瘍のサイズは、治療後の30日間においてマウス1〜3で増加し、抗腫瘍活性がないことを示した。治療した腫瘍のサイズの増加はまた、治療の日(DO)、治療の14日後(D14)、および治療の30日後(D30)の間に撮られた3枚の写真のセットを検討することにより、マウス3において観察できる(図11(a))。これらのマウスにおいて抗腫瘍活性がなかったことは、個々のマグネトソームを与えられなかった腫瘍の挙動によっても更に確かめられた(図10(f))。それらの腫瘍のサイズは、治療した腫瘍と同様の早さで増加した(図10(e)および10(f))。磁場を印加せずに懸濁液1を注射した場合も(マウス4および他の2匹のマウス)、腫瘍サイズは増加した(図10(f))。これらの結果をあわせると、個々のマグネトソームの存在も、それらが磁場の存在下で生成する熱も抗腫瘍活性を生み出さないことが示される。
(i)磁場を印加せずに、個々のマグネトソーム、マグネトソーム鎖、およびSPION@Citrateを含有する懸濁液をマウスの腫瘍に注射したとき、抗腫瘍活性は観察されなかった。
(ii)個々のマグネトソームを腫瘍内に投与して治療を開始した場合、観察されたin vivo加熱能力は低く、抗腫瘍活性は観察されなかった。これは、溶液中で観察された加熱能力(実施例2)を考慮すれば予想外である。
(iii)対照的に、マグネトソーム鎖を腫瘍内に投与して治療を開始した場合、それらを加熱したときに有意な抗腫瘍活性が観察された。この挙動は、高いin vivo加熱効率、マウスの腫瘍内におけるそれらの均一な分布、そしてまた、腫瘍細胞内に進入するそれらの能力により説明され得る。
(iv)現在ハイパーサーミア治療で用いられているSPIONもまた、抗腫瘍活性を示した。しかしながら、SPIONの抗腫瘍活性は、マグネトソーム鎖で観察されたものより顕著でなかった。また、マグネトソーム鎖を含有する懸濁液で用いた酸化鉄濃度の2倍の酸化鉄濃度を有するSPIONの懸濁液についての実験データも得られた。同様の酸化鉄濃度を有する2つの懸濁液について、SPIONを含有する懸濁液の投与では、マグネトソーム鎖を含有する懸濁液の投与よりもはるかに低い加熱効率および抗腫瘍効率が観察される(実施例6)。
SPION@PEGおよびSPION@Citrateと比較した、EDTAの非存在下または存在下のいずれかで走磁性細菌を培養することにより調製されたマグネトソーム鎖の加熱効率および抗腫瘍活性
この場合、治療の最初に一度だけ異なる種類のナノ粒子を注射したことを除いて、実験プロトコルは実施例5に記載したのと非常に類似したものである。酸化鉄中、10mg/mlの異なる種類のナノ粒子を含有する4つの異なる懸濁液100μlを、マウスの右脇腹に位置する腫瘍内に先ず注射した。マウスの左脇腹に位置する腫瘍を内部コントロールとして用いた。周波数183kHz、磁場振幅43mTの交流磁場を印加することにより、熱により誘導される治療を開始した。一つの場合、即ちEDTAの存在下で調製されたマグネトソームについては、温度が50℃を超えるのを避けるために、磁場強度を43mTより低くに下げた。治療を3日間隔で3回繰り返した。腫瘍のサイズを治療後の30日間測定し、治療の効率を評価した。
CMを含有する懸濁液1mgを腫瘍内に注射し、交流磁場を印加した場合、4分の治療後に腫瘍内の温度が50℃に達することを図14(a)は示している。治療後の30日間、治療された異なるマウスにわたって平均化した正規化された腫瘍体積は、治療されなかった腫瘍の体積よりも増加がはるかに小さいことを図14(b)は示している。最も効率的に治療されたマウスについて、このマウスにおける腫瘍体積の変化(図15(b))および治療の30日後に撮られたこの腫瘍の写真(図15(a))により示されるように、腫瘍が完全に消失する。明らかな抗腫瘍活性がCMで観察され、従って実施例5で示した結果が確認される。マグネトソーム-EDTAの懸濁液を腫瘍内に投与し、磁場を印加した場合、図14(a)と図14(c)との比較により観察されるように、腫瘍内の温度はCMの投与後よりも迅速に上昇する。この挙動は、溶液中に混合されたときに、マグネトソーム-EDTAはCMよりも高い加熱能力を有するという事実(実施例3)と合致する。しかしながら、マグネトソーム-EDTAはCMよりも良好なin vivoでの加熱能力を示すという事実にも関わらず、マグネトソーム-EDTAの抗腫瘍活性はより低い。実際、図14(d)は、マグネトソーム-EDTAで治療された腫瘍の体積は、CMで治療された腫瘍の体積(図14(b))よりも増加することを示している。
(i)同一量の酸化鉄を含有するナノ粒子の様々な懸濁液を投与した場合、抽出されたマグネトソーム鎖を含有する懸濁液は、SPION@PEGを含有する懸濁液およびSPION@Citrateを含有する懸濁液よりも良好な加熱効率および抗腫瘍活性を示す。
(ii)マグネトソーム-EDTAと比較したCMにより生じるより高い抗腫瘍活性は、マグネトソーム-EDTAより良好なCMの細胞内取り込みにより説明され得る。これは、これら2種類のマグネトソーム間の鎖の長さの差異に起因する可能性が最も高い。細胞内ハイパーサーミアは細胞外ハイパーサーミアよりも効率的な細胞破壊の機構であると考えられるため、これら2種類のマグネトソーム間の内在化の差異は、抗腫瘍活性の差異を説明し得る。
様々な細菌マグネトソームのマウスにおける生体内分布
ヒト乳癌の導入を実施例5において以前に報告したようにして行った。簡潔に述べれば、6週齢の54匹の雌のスイスヌードマウス(Charles River, ラルブレル, フランス)の左右の両脇腹に、200万のMDAMB231ヒト乳癌細胞(Cailleau et al., J. Natl. Cancer Inst., 1974, 53, 661-674)を皮下注射により与えた。各種の粒子の注射を腫瘍移植の14日後に行った。マグネトソーム鎖、個々のマグネトソーム、SPION@citrate、およびSPION@PEG(Micromod, ロストック・ヴァルネミュンデ, ドイツ)の懸濁液は10mg Fe/mLの濃度で調製した。これらの懸濁液100μlを、1mgのマグヘマイトの投与量で右脇腹に限局する腫瘍内に直接注射した。マウスの異なる臓器内に含有されるマグヘマイトの量を、注射の日(0日目、DO)、注射から3日後(3日目、D3)、注射から6日後(6日目、D6)、注射から14日後(14日目、D14)の間に測定した。異なる日(DO、D3、D6、またはD14)に頸椎脱臼により動物を安楽死させ、対象とする組織または臓器(血液、肝臓、脾臓、肺、腎臓、腫瘍、糞便)を直ちに回収し、重さを量り、分析まで4℃で凍結した。最初に、各種の粒子を含有し、異なる日に回収された異なる腫瘍の加熱効率をex-vivoで試験した。そのために、腫瘍組織をチューブ内に挿入し、それをコイル内に配置し、コイルに周波数183kHz、磁場強度43mTの交流磁場を20分間印加した(EasyHeat 10 kW, Ambrell, ゾウルツ, フランス)。腫瘍内の温度を埋め込み可能な熱電対マイクロプローブ(IT-18, Physitemp, クリフトン, USA)を用いて測定した。第二に、Magnisense社により開発された機器MIAtek(登録商標)(Nikitin et al., 2007, J. Magn. Mater. 311, 445)を用いてマグヘマイトの量を決定した。この技術は、生体標的中の磁性ナノ粒子の高感度の検出および正確な定量化を可能とする。MIAtek(登録商標)での測定のために、超純水中での機械的なホモジナイズにより組織を調製した(糞便の湿重量16%、即ち、100mlのPBS中に糞便16gを希釈、腫瘍の湿重量25%、腎臓、肺、脾臓の湿重量50%、肝臓の湿重量100%)。このようにして調製された組織100μLを検出システム(MIAtek(登録商標))内に入れた。水中に混合されたマグネトソーム鎖、個々のマグネトソーム、SPION@CitrateおよびSPION@PEGを含有する懸濁液のMIAtek(登録商標)信号をこれらの懸濁液のマグヘマイト濃度(15μg/mL〜125μg/mL)の関数として測定することにより、軟正を行った。MIAtek(登録商標)でのマグヘマイト濃度の見積値を検証するために、最も高い割合でマグヘマイトを含有する試料(腫瘍および糞便)に対してSQUID測定を行った。そのために、各種の粒子を含有する異なる腫瘍および糞便の飽和磁化を見積もった。この見積値から、バルクのマグヘマイトの飽和磁化(80emu/g)を用いて異なる試料中に存在するマグヘマイトの量を推定できた。MIAtek(登録商標)での測定から推定された見積値をSQUIDでの測定から得られた見積値と比較した。最後に、各種の粒子を含有する異なる腫瘍を周波数183kHz、磁場強度43mTの交流磁場の印加の下、ex vivoで加熱した。加熱曲線から、25℃における勾配の測定によりSARを推定することができ、従って異なる腫瘍内に含有されるマグヘマイトの量を推定することができた(実施例2)。
図16(a)は、注射直後(DO)、注射から3日後(D3)、注射から6日後(D6)、および注射から14日後(D14)における腫瘍内のマグネトソーム鎖の生体内分布を示す(組織1グラムあたりに注射された用量のパーセントとしての見積値)。3種類の測定(MIAtek(登録商標)、SAR、およびSQUID)は、注射後の日の間の、腫瘍内に含有されたマグネトソーム鎖の割合の迅速な減少という、本質的に同一の傾向を示している(図16(a))。実際、マグネトソーム鎖の90%より多くが注射から14日後には除去されている。マグネトソーム鎖は、基本的に糞便中に見られ、注射後の最初の日には糞便中に10-15%、注射の3日後、6日後、および14日後には15-20%であった(図16(b))。マグネトソーム鎖の除去の経路は、本質的には糞便であることが示された。注射の3日後および6日後において、マグネトソーム鎖のごくわずか(< 0.1% ID/(組織1g))のみが肺、腎臓、肝臓、および脾臓に見られた。血中にはマグネトソーム鎖は見られなかった。これらの結果は、マグネトソーム鎖はネイティブな形態で迅速に排出されたことを示唆する。
マグネトソーム鎖は迅速に腫瘍を離れ、糞便中に除去されるようである。これらの特性の両方共、本開示に記載の温熱療法の開発のために好都合である。マグネトソーム鎖は強く凝集しないという事実により、この挙動を一応説明できるかもしれない。マグネトソーム鎖と比べ、大部分の個々のマグネトソームが注射14日後の腫瘍中に残り、それを迅速に除去するのは生物にとってより困難であるかもしれないことを示唆する。個々のマグネトソームは凝集するという事実により、この挙動を一応説明できるかもしれない。大部分の化学的に合成されたナノ粒子(SPION@CitrateおよびSPION@PEG)は注射14日後の腫瘍中に残り、いずれも糞便中に見られない。これは、これらの化学的に合成されたナノ粒子は迅速に腫瘍を離れないこと、および、鉄に代謝されること、および/または尿中に排出されることを示唆する。これらの特徴により、これらの化学的に合成されたナノ粒子は潜在的にマグネトソーム鎖よりも魅力のない薬物候補となる。
Claims (49)
- 熱治療による腫瘍、優先的には固形腫瘍の治療において使用するための細菌マグネトソーム鎖。
- 該マグネトソーム鎖が交流磁場に供されて熱の生成をもたらす熱療法による腫瘍の治療において使用するための、請求項1に記載の鎖。
- 該マグネトソーム鎖が、少なくとも2個のマグネトソーム、好ましくは2〜30個のマグネトソーム、より好ましくは4〜20個のマグネトソームを含有する、請求項1または2に記載の鎖。
- 該鎖内に含有されるマグネトソームが、10〜120nmのサイズを有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の鎖。
- 該マグネトソーム鎖が、鉄、および/または、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、マンガン、クロム等の他の遷移金属を含有する増殖培地中で培養された走磁性細菌から得られたものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の鎖。
- 該マグネトソーム鎖が、キレート剤を含有する増殖培地中で培養された走磁性細菌から得られたものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の鎖。
- 該キレート剤が、ビスホスホン酸塩、ローダミンおよびEDTAから選択される、請求項6に記載の鎖。
- 該マグネトソーム鎖が、該マグネトソームに結合している、および/または該マグネトソーム内に組み込まれている試薬を有し、該試薬は該マグネトソーム鎖を視覚化するために使用されるものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の鎖。
- 該試薬がフルオロフォアである、請求項8に記載の鎖。
- 該試薬がフルオロフォアおよびキレート剤、好ましくはローダミンである、請求項8に記載の鎖。
- 該マグネトソーム鎖が小胞内に封入されている、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 該小胞が活性成分と併用されている、請求項9に記載の鎖。
- 該腫瘍細胞または腫瘍の治療がハイパーサーミアである、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 該治療の温度が、37℃〜45℃、好ましくは40℃〜45℃、最も好ましくは43℃である、請求項13に記載の鎖。
- 該腫瘍細胞または腫瘍の治療が熱アブレーションである、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 該治療の温度が、約45℃〜約100℃、好ましくは約45℃〜約70℃、より好ましくは約45℃〜約55℃、最も好ましくは約50℃〜約55℃である、請求項15に記載の鎖。
- 該磁場の周波数が50〜1000kHzである、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 該磁場の振幅が0.1〜200mT、好ましくは1〜100mT、より好ましくは10〜50mTである、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 該磁場が、1秒〜6時間、好ましくは1分〜1時間、最も好ましくは1分〜30分間の期間の間印加される、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 該加熱処理が繰り返される、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 該マグネトソーム鎖による該腫瘍または該腫瘍細胞の標的化が磁場を用いて行われる、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 該腫瘍または該腫瘍細胞の標的化が、該マグネトソーム鎖または該マグネトソーム鎖を含有する小胞に結合した、抗体および/または葉酸および/またはPEGを用いることにより行われ、該抗体および/または葉酸および/またはPEGは、該腫瘍および/または該腫瘍細胞を特異的に認識するものである、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 該交流磁場が印加され、該腫瘍細胞への該マグネトソーム鎖の進入が改善される、先行する請求項のいずれか1項に記載の鎖。
- 熱の生成により誘導される治療を用いることにより、必要とする対象における対象とする細胞または組織を治療するための方法であって、マグネトソーム鎖が使用され、かつ該マグネトソーム鎖が交流磁場に供されて熱の生成をもたらす、前記方法。
- 該細胞または組織が腫瘍細胞または腫瘍である、請求項24に記載の方法。
- 該マグネトソーム鎖が少なくとも2個のマグネトソームを含有する、請求項24または25に記載の方法。
- 該鎖内に含有されるマグネトソームが、10〜120nm、好ましくは10nm〜70nm、最も好ましくは30nm〜50nmのサイズを有する、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 該マグネトソーム鎖が、鉄、および/または、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、マンガン、クロム等の他の遷移金属を含有する増殖培地中で培養された走磁性細菌から得られたものである、請求項24〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 該マグネトソーム鎖が、キレート剤を含有する増殖培地中で培養された走磁性細菌から得られたものである、請求項24〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 該キレート剤が、ビスホスホン酸塩、ローダミンおよびEDTAから選択される、請求項29に記載の方法。
- 該マグネトソーム鎖が、該マグネトソームに結合している、および/または該マグネトソーム内に組み込まれている試薬を有し、該試薬は該マグネトソーム鎖を視覚化するために使用されるものである、請求項24〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 該試薬がフルオロフォアである、請求項31に記載の方法。
- 該試薬がフルオロフォアおよびキレート剤、好ましくはローダミンである、請求項32に記載の方法。
- 該マグネトソーム鎖が小胞内に封入されている、請求項24〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 該小胞が活性成分と併用される、請求項34に記載の方法。
- 該腫瘍細胞または該腫瘍の治療がハイパーサーミアである、請求項24〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 該治療の温度が、37℃〜45℃、好ましくは40℃〜45℃、最も好ましくは43℃である、請求項36に記載の方法。
- 該腫瘍細胞または該腫瘍の治療が熱アブレーションである、請求項24〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 該治療の温度が、約45℃〜約100℃、好ましくは約45℃〜約70℃、より好ましくは約45℃〜約55℃、最も好ましくは約50℃〜約55℃である、請求項38に記載の方法。
- 該磁場の周波数が50〜1000kHzである、請求項24〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 該磁場の振幅が0.1〜200mT、好ましくは1〜100mT、より好ましくは10〜50mTである、請求項24〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 該磁場が、1秒〜6時間、好ましくは1分〜1時間、最も好ましくは1分〜30分間の期間の間印加される、請求項24〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 該加熱処理が繰り返される、請求項24〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 該マグネトソーム鎖による該腫瘍または該腫瘍細胞の標的化が磁場を用いて行われる、請求項24〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 該腫瘍または該腫瘍細胞の標的化が、該マグネトソーム鎖もしくは該マグネトソーム鎖を含有する小胞に結合した、抗体および/または葉酸および/またはPEGを用いることにより行われ、該抗体および/または葉酸および/またはPEGは、該腫瘍および/または該腫瘍細胞を特異的に認識するものである、請求項24〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 該交流磁場が印加され、該腫瘍細胞への該マグネトソーム鎖の進入が改善される、請求項24〜45のいずれか1項に記載の鎖。
- 細菌マグネトソーム、および交流磁場を生成できるデバイスを有する、キット。
- 該マグネトソーム鎖が小胞内に封入されている、請求項47に記載のキット。
- 走磁性細菌中でマグネトソーム鎖を製造するための方法であって、該走磁性細菌が、鉄源、およびキレート剤、および/またはコバルト、ニッケル、銅、亜鉛、マンガン、クロム等の鉄以外の遷移金属を含有する増殖培地中で培養され、該マグネトソームのサイズおよび該鎖の長さを増加させること、ならびにそれらの加熱特性を向上させることが可能である、前記方法。
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