JP2016102749A - 測定装置 - Google Patents

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    • C12Q1/6869Methods for sequencing

Abstract

【課題】ノイズの影響を低減して高精度に電流を検出する。
【解決手段】被試験デバイス20に流れる電流信号IDUTを測定する測定装置1が提供される。トランスインピーダンスアンプ110は、電流信号IDUTを電圧信号VOUTに変換する。デジタイザ114は、電圧信号VOUTを第1デジタルデータD1に変換する。デジタル信号処理部116は、第1デジタルデータD1を信号処理するとともに、測定装置1を制御する。測定装置1は、測定時に被試験デバイス20に近接するプローブモジュール2と、プローブモジュール2と少なくとも一本のケーブル8を介して接続されるバックエンドモジュール4に分離して構成される。トランスインピーダンスアンプ110は、プローブモジュール2に内蔵される。
【選択図】図5

Description

本発明は、測定装置に関する。
DNA(デオキシリボ核酸)やRNA(リボ核酸)などの塩基配列を解析するために、塩基配列解析装置(シーケンサ)が用いられる。次世代(第4世代)のシーケンサとしてさまざまな手法が研究機関や企業により模索されており、その中のひとつとして、ゲーティングナノポアシーケンス技術が注目を集めている。
ゲーティングナノポアシーケンス技術では、ナノメートルオーダーの1対の電極(ナノ電極)の間をDNAやRNAが通過するときに電極間に流れるトンネル電流が、塩基の種類(A,G,T,C)に応じて変化することを利用して、塩基配列を決定する。この手法によれば、非常に安価でかつ小型な装置により、塩基配列の解析が可能となることが期待されている。なお本明細書において、ナノ電極とは、それよりも大きなサブマイクロ電極やマイクロ電極を包含するものとして用いる。
またゲーティングナノポアシーケンス技術と同様にトンネル電流を利用する手法として、MCBJ法(Mechanically Controllable Break Junction)が開発されている。MCBJ法では、金属線を破断することによりナノ電極を形成する。
これらのシーケンサにおいて重要な要素技術のひとつに、ナノ電極間に流れるトンネル電流を十分な精度で測定可能な電流測定器が挙げられる。すなわちトンネル電流のオーダーは数十pAであり、塩基の種類を判定するためには、数pSオーダーのコンダクタンスの差を検出しなければならない。
特開2003−240747号公報 特開2013−257334号公報 特開2008−107216号公報
本発明は係る状況においてなされたものであり、そのある態様の例示的な目的のひとつは、ノイズの影響を低減して高精度に電流を検出可能な測定装置の提供にある。
本発明のある態様は、被試験デバイスに流れる電流信号を測定する測定装置に関する。測定装置は、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、電圧信号を第1デジタルデータに変換するデジタイザと、第1デジタルデータを信号処理するとともに、測定装置を制御するデジタル信号処理部と、を備える。測定装置は、測定時に被試験デバイスに近接する第1モジュールと、第1モジュールと少なくとも一本のケーブルを介して接続される第2モジュールに分離して構成され、トランスインピーダンスアンプは、第1モジュールに内蔵される。
トランスインピーダンスアンプを第1モジュールに内蔵することにより、電流信号IDUTを、その発生源である被試験デバイスの直近で電圧信号VOUTに変換することができ、これによりトランスインピーダンスアンプがデジタル回路から受けるノイズの影響を低減することができ、高精度な測定が可能となる。またトランスインピーダンスアンプを被試験デバイスに近接コンタクトすることで、入力容量を削減し広帯域な電流測定が可能になる。
ある態様の測定装置は、第1モジュールの内部に電流信号IDUTが伝搬する信号ラインと近接して形成されるガードメタルと、第1モジュールに内蔵され、トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧をガードメタルに印加するガードアンプと、をさらに備えてもよい。
この態様によれば、信号ラインに混入するノイズをガードメタルによって遮蔽することができ、ノイズをさらに低減できる。またガードアンプによってガードメタルの電位を調節することで、ガードメタルと信号ラインを等電位とすることができ、それらの間の寄生容量の影響を低減でき、広帯域な電流測定が可能となる。
ある態様の測定装置は、第1モジュールに内蔵され、トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧を規定する第1電圧を生成する第1電圧源をさらに備えてもよい。
仮想接地電圧を規定する第1電圧を、トランスインピーダンスアンプの近傍で生成することにより、仮想接地電圧にノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号IDUTあるいは電圧信号VOUTのノイズ成分を低減できる。
第1電圧源は、デジタル信号処理部により生成される第1制御信号に応じた電圧レベルの第1電圧を生成してもよい。
この場合、デジタル信号処理部における観測結果を、第1電圧の電圧レベルに反映させることができ、被試験デバイスの状態に応じて、被試験デバイスに適切な電圧を与えることができる。また第1電圧をフィードバック制御する場合には、このフィードバックを、第2モジュールを介在せずに第1モジュール内で閉じて行うことで、高速制御が可能となるとともに、フィードバック制御に利用されるデータがケーブルを伝送しないため、放射ノイズを低減できる。
ある態様の測定装置は、第1モジュールに内蔵され、被試験デバイスに供給される第2電圧を生成する第2電圧源をさらに備えてもよい。
被試験デバイスに供給される第2電圧を、被試験デバイスの直近で生成することにより、第2電圧にノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号IDUTあるいは電圧信号VOUTのノイズ成分を低減できる。
第2電圧源は、デジタル信号処理部により生成される第2制御信号に応じた電圧レベルの第2電圧を生成してもよい。
この場合、デジタル信号処理部における観測結果を、第2電圧の電圧レベルに反映させることができ、被試験デバイスの状態に応じて、被試験デバイスに適切な電圧を与えることができる。第2電圧をフィードバック制御する場合には、このフィードバックを、第2モジュールを介在せずに第1モジュール内で閉じて行うことで、高速制御が可能となるとともに、フィードバック制御に利用されるデータがケーブルを伝送しないため、放射ノイズを低減できる。
被試験デバイスは、トランスインピーダンスアンプと接続される第1電極と、第1電極と対向する第2電極と、を含んでもよい。測定装置は、第1電極および第2電極の間を流れる電流を測定対象としてもよい。トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧は、接地電圧であり、第2電圧源は、第2電圧を、第2電極に供給してもよい。
この態様では、第2電圧を電極対のバイアス電圧として使用される。そしてバイアス電圧を被試験デバイスの直近で生成することにより、バイアス電圧にノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号IDUTあるいは電圧信号VOUTのノイズ成分を低減できる。
第1モジュールは、直流電源電圧を受けるための電源端子を備えてもよい。
これにより、第1モジュールの内部に、ノイズ源となるスイッチング電源を搭載する必要がなくなるため、スイッチングノイズがトランスインピーダンスアンプの入力あるいはその他のノードに混入するのを防止できる。
デジタイザは、第1モジュールに内蔵されてもよい。
被測定信号をデジタル化した後に伝送することで、アナログ伝送する場合に比べて、伝送過程におけるノイズ耐性を高めることができる。
デジタル信号処理部は、第1デジタル信号処理部と、第2デジタル信号処理部とを含んでもよい。第1デジタル信号処理部は第1モジュールに内蔵され、第1デジタルデータのデータ容量を低減して第2デジタルデータを生成し、第2モジュールに伝送してもよい。第2デジタル信号処理部は、第2モジュールに内蔵され、第1デジタル信号処理部から第2デジタルデータを受け、所定の信号処理を実行してもよい。
これにより、第1モジュールから第2モジュールに伝送されるデータ容量が小さくなるため、データレートを落とすことができ、データ伝送にともなうノイズ放射を抑制できる。
測定装置は、第1モジュールに内蔵され、デジタル波形データを受け、デジタル波形データに応じたアナログ電圧を発生する波形発生器をさらに備えてもよい。デジタル信号処理部は、第1モジュールに内蔵され、デジタル波形データを生成する第3デジタル信号処理部を含んでもよい。
波形発生器が生成するアナログ電圧は、被試験デバイスに搭載される電気泳動用の電極を駆動したり、ヒータの制御に利用してもよい。第3デジタル信号処理部と波形発生器の両方を第1モジュールに搭載することで、アナログ電圧の電圧レベル、振幅や波形をアクティブプローブモジュールの内部で高速制御できる。
測定装置は、第1モジュールに設けられたアナログ出力端子と、第1モジュールに内蔵され、アナログ出力端子を介して、第1モジュールの内部の所定のノードの信号を外部に出力する第1アンプをさらに備えてもよい。
たとえば所定のノードを、トランスインピーダンスアンプの出力とした場合、アナログ出力端子に、高精度なデジタイザを外付けし、それを用いて微小電流を測定してもよい。あるいは、アナログ出力端子の電圧を利用することで、第1モジュール内の回路のキャリブレーションや、被試験デバイスの診断が可能となる。
測定装置は、第1モジュールに設けられたアナログ入力端子と、第1モジュールに内蔵され、アナログ入力端子を介して入力されるアナログ信号を、被試験デバイスおよび/または第1モジュールの内部の所定のノードに供給する第2アンプをさらに備えてもよい。
この態様によれば、アナログ入力端子に任意波形発生器やファンクションジェネレータなどの高精度な波形発生器を接続し、被試験デバイスのヒータや電気泳動用電極、バイアス状態を制御したり、第1モジュールの内部の回路のキャリブレーションが可能となる。
測定装置は、第2モジュールに内蔵され、所定の周波数のクロック信号を生成するオシレータと、第1モジュールに内蔵され、クロック信号を逓倍する周波数逓倍器と、をさらに備えてもよい。
これにより、第1モジュールと第2モジュール内を伝送するクロック信号の周波数を低くできるため、放射ノイズを抑制できる。
トランスインピーダンスアンプのゲインは可変に構成されてもよい。デジタル信号処理部は、第1モジュールに内蔵され、第1デジタルデータに応じてゲインを制御するゲインコントローラを含んでもよい。
この場合、デジタル信号処理部における観測結果を、ゲインに反映させることができる。またゲインをフィードバック制御する場合には、このフィードバックを、第2モジュールを介在せずに第1モジュール内で閉じて行うことで、高速制御が可能となるとともに、フィードバック制御に利用されるデータがケーブルを伝送しないため、放射ノイズを低減できる。
測定装置は、第1モジュールに設けられたプローブスルー入力端子と、第1モジュールに設けられ、プローブスルー入力端子と接続されるプローブスルー出力端子と、をさらに備えてもよい。
この態様によれば、プローブスルー入力端子に、外部の装置を接続することで、被試験デバイスと外部の装置との間で、被試験デバイス依存の固有の信号を送受信可能となる。これにより測定装置に、さまざまな種類の被試験デバイスを測定可能な汎用性をもたせることができる。
測定装置は、第2モジュールに内蔵されるデータストレージをさらに備えてもよい。
微小電流の測定中(デジタイザによるサンプリング中)は、データストレージへのアクセスを停止してもよい。これにより、電流測定中に発生するノイズをさらに低減できる。
測定装置は、第2モジュールに着脱可能に接続されるデータストレージをさらに備えてもよい。この場合、測定装置による一連の測定処理が完了した後に、コンピュータによってデータストレージ内のデータを解析することができる。また測定装置の測定中に、コンピュータによるデータアクセスが発生しないため、ノイズを低減できる。
測定装置は、第2モジュールに内蔵されるPCインタフェースをさらに備えてもよい。微小電流の測定中は、PCとのデータ伝送を停止してもよい。これにより電流測定中に発生するノイズをさらに低減できる。
なお、以上の構成要素の任意の組み合わせや本発明の構成要素や表現を、方法、装置などの間で相互に置換したものもまた、本発明の態様として有効である。
本発明のある態様によれば、ノイズの影響を低減して高精度に電流を検出できる。
実施の形態に係る測定装置のブロック図である。 測定装置の機能ブロック図である。 第1の構成例に係るアクティブプローブモジュールの回路図である。 第2の構成例に係るアクティブプローブモジュールの回路図である。 実施の形態に係る測定装置の構成を示すブロック図である。
以下、本発明を好適な実施の形態をもとに図面を参照しながら説明する。各図面に示される同一または同等の構成要素、部材、処理には、同一の符号を付するものとし、適宜重複した説明は省略する。また、実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。
本明細書において、「部材Aが、部材Bと接続された状態」とは、部材Aと部材Bが物理的に直接的に接続される場合のほか、部材Aと部材Bが、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。
同様に、「部材Cが、部材Aと部材Bの間に設けられた状態」とは、部材Aと部材C、あるいは部材Bと部材Cが直接的に接続される場合のほか、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。
(基本構成)
図1は、実施の形態に係る測定装置1のブロック図である。本実施の形態において測定装置1は、塩基配列解析装置(シーケンサ)である。
たとえば被試験デバイス20は、測定用チップ(ナノポアチップ302)である。ナノポアチップ302には、電極対310、一対の電気泳動用電極314およびナノ流路、ナノポアなどが形成される。図示しないナノ流路をDNAサンプル22が通過することにより、1分子のDNAが分離、抽出され、直線化される。
電気泳動用電極314には、測定装置1が発生するアナログ電圧が印加される。電気泳動用電極314の間には、アナログ電圧に応じた電界が発生し、DNA分子の位置が制御される。
電極対310はナノポア(不図示)の内部に形成される。電極対310の間には、そのとき通過するDNA分子の塩基の種類に応じたトンネル電流IDUTが流れる。測定装置1は、このトンネル電流(電流信号)IDUTにもとづいて塩基の種類を特定する。
ヒータ(熱源)316は、電極対310の近傍に設けられ、ナノポアチップ302の温度を制御する。ヒータ316には、測定装置1から与えられる信号に応じた電流が流れ、ジュール熱を発生する。測定装置1はヒータ316の発熱量を制御し、被試験デバイス20の電極対310の近傍の温度を一定に保つ。
ナノポアチップ302には、電極対310、電気泳動用電極314、ヒータ316に信号を与えるための複数のパッドPDが形成される。
測定装置1は被試験デバイス20に流れる電流信号IDUTを測定する。
測定装置1は、主としてアクティブプローブモジュール(第1モジュール、以下、単にプローブモジュールと称する)2およびデジタルバックエンドモジュール(第2モジュール、以下、単にバックエンドモジュールと称する)4に分割して構成される。プローブモジュール2は、測定時に被試験デバイス20に近接する。たとえばプローブモジュール2には、被試験デバイス20に形成されるパッドPDとコンタクトするプローブやピンが装着される。プローブモジュール2は昇降可能であってもよい。バックエンドモジュール4は、プローブモジュール2と少なくとも一本のケーブル8を介して接続される。プローブモジュール2には、主としてアナログフロントエンド回路が搭載され、バックエンドモジュール4には主としてデジタル回路が搭載される。
プローブモジュール2、バックエンドモジュール4はそれぞれ、外部からのノイズを遮蔽するために、金属製の筐体で覆われることが好ましい。
測定装置1は、被試験デバイス20に流れる電流信号IDUTを測定し、それをデジタル値に変換し、デジタル値にもとづいて塩基の種類を特定する。また上述のように測定装置1は、電気泳動用電極314や電極対310に適切な電圧を供給し、ヒータ316を制御する。
バックエンドモジュール4には、コンピュータ6が接続される。コンピュータ6は、プローブモジュール2およびバックエンドモジュール4、その他ハードウェア10,12,14を制御するためのプログラムを実行する。
図2は、測定装置1の機能ブロック図である。測定装置1は、主として、トランスインピーダンスアンプ110、デジタイザ114、信号発生回路118を備える。
トランスインピーダンスアンプ110は、信号ライン108を介して被試験デバイス20が発生する電流信号IDUTを受け、電流信号IDUTを電圧信号VOUTに変換する。デジタイザ114は、電圧信号VOUTを第1デジタルデータD1に変換する。デジタル信号処理部116は、第1デジタルデータD1にもとづいて塩基の種類を特定するために必要なデジタル信号処理の一部、あるいは全部を行なう。本実施の形態では、デジタル信号処理部116は、塩基の種類を特定するためのすべての演算処理を行なう。
信号発生回路118は、被試験デバイス20に供給すべきさまざまな信号を生成する。これらの信号には、電気泳動用電極を制御する信号、ヒータを制御する信号、電極対をバイアスするための信号などが含まれる。またデジタル信号処理部116は、測定装置1を制御する。たとえばデジタル信号処理部116には、信号発生回路118を制御する機能が実装される。
以上が測定装置1の機能ブロック図である。続いてその具体的な構成を説明する。本発明者は、図2の測定装置1において、どの回路をどのように配置するかによって、測定精度が大きく影響を受けることを認識するに至った。以下では、ノイズの影響を低減し、高精度な電流測定を可能とする構成について説明する。
はじめに、基本構成を説明する。図3は、第1の構成例に係るプローブモジュール2の回路図である。本実施の形態において、トランスインピーダンスアンプ110はプローブモジュール2に搭載される。またプローブモジュール2には、ガードアンプ142および第1電圧源160が内蔵される。プローブモジュール2には、これらの回路要素に加えて、その他の回路要素も搭載されうるが、ここでは説明の簡易化、理解の容易化のために省略している。
トランスインピーダンスアンプ110は反転アンプ112、帰還抵抗R、帰還キャパシタCを含む。帰還抵抗Rおよび帰還キャパシタCは、反転アンプ112の反転入力と出力端子の間に並列に設けられる。トランスインピーダンスアンプ110は、可能な限り、ピンP1、P2に近接して配置され、したがって信号ライン108の長さな可能な限り短く設計される。
トランスインピーダンスアンプ110をプローブモジュール2に内蔵することにより、電流信号IDUTを、その発生源である被試験デバイス20の直近で電圧信号VOUTに変換することができ、これによりトランスインピーダンスアンプ110がデジタル回路(不図示)から受けるノイズの影響を低減することができ、高精度な測定が可能となる。またトランスインピーダンスアンプ110を被試験デバイス20に近接コンタクトすることで、入力容量を削減でき、広帯域な電流測定が可能になる。
ガードメタル140は、プローブモジュール2の内部に、信号ライン108と近接して形成される。ガードメタル140は信号ライン108を覆ってもよい。好ましくはガードメタル140は、帰還キャパシタCの入力側、および帰還抵抗Rの入力側それぞれの近傍まで伸びていることが望ましい。ガードアンプ142は、プローブモジュール2に内蔵されており、トランスインピーダンスアンプ110の仮想接地電圧VREFをガードメタル140に印加する。
この構成により、信号ライン108に混入するノイズをガードメタル140によって遮蔽することができ、ノイズをさらに低減できる。またガードアンプ142によってガードメタル140の電位を調節することで、ガードメタル140と信号ライン108を等電位とすることができ、それらの間の寄生容量の影響を低減でき、広帯域な電流測定が可能となる。
第1電圧源160は、プローブモジュール2に内蔵される。第1電圧源160は、第1電圧V1を生成する。第1電圧V1は、トランスインピーダンスアンプ110の反転アンプ112の非反転入力端子に供給され、仮想接地電圧VREFを規定する。第2電極310bには、プローブモジュール2から接地電圧VGND(=0V)が供給される。
第1電圧源160をプローブモジュール2に内蔵し、仮想接地電圧VREFを規定する第1電圧V1を、トランスインピーダンスアンプ110の近傍で生成することにより、仮想接地電圧VREFにノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号IDUTあるいは電圧信号VOUTのノイズ成分を低減できる。
トランスインピーダンスアンプ110は、安定状態において、反転アンプ112の反転入力端子と非反転入力端子の電位は両方、仮想接地電圧VREFに安定化される。この仮想接地電圧VREFは、信号ライン108を介して第1電極310aに供給される。したがって第1電極310aと第2電極310bの間には、仮想接地電圧VREF(第1電圧V1)がバイアス電圧VBIASとして供給されることとなる。この観点から第1電圧V1は、第1電極310aと第2電極310bの間に印加されるバイアス電圧VBIASを規定するものと把握される。
プローブモジュール2には、直流電源電圧VDDを受けるための電源端子PVDDが設けられる。したがってプローブモジュール2の内部には、スイッチングノイズを発生するスイッチング電源は配置されない。プローブモジュール2に内蔵されるアクティブデバイスは、電源電圧VDDを受けて動作する。
プローブモジュール2の内部に、ノイズ源となるスイッチング電源を搭載する必要がなくなるため、スイッチングノイズがトランスインピーダンスアンプ110の入力、あるいはその他のノードに混入するのを防止できる。
以上がプローブモジュール2の第1の構成例である。
図4は、第2の構成例に係るプローブモジュール2の回路図である。第1の構成例と同様に、プローブモジュール2にはトランスインピーダンスアンプ110が内蔵される。これによりトランスインピーダンスアンプ110がデジタル回路(不図示)から受けるノイズの影響を低減することができ、高精度な測定が可能となる。またトランスインピーダンスアンプ110を被試験デバイス20に近接コンタクトすることで、入力容量を削減でき、広帯域な電流測定が可能になる。
第2電圧源162は、プローブモジュール2に内蔵され、被試験デバイス20に供給される第2電圧V2を生成する。
この構成例ではトランスインピーダンスアンプ110の反転アンプ112の非反転入力端子は接地されており、したがって仮想接地電圧は接地電圧VGNDである。第2電圧源162が生成する第2電圧V2は、第2電極310bに供給される。トランスインピーダンスアンプ110は、安定状態において、反転アンプ112の反転入力端子と非反転入力端子の電位は両方、仮想接地電圧VGNDに安定化される。この仮想接地電圧VGNDは、信号ライン108を介して第1電極310aに供給される。第2電極310bに第2電圧V2が供給されるとき、第1電極310aと第2電極310bの間には、第2電圧V2がバイアス電圧VBIASとして供給されることとなる。この観点から第2電圧V2は、第1電極310aと第2電極310bの間に印加されるバイアス電圧VBIASを規定するものと把握される。
被試験デバイス20に供給される第2電圧V2を、被試験デバイス20の直近で生成することにより、第2電圧V2にノイズが重畳するのを防止でき、ひいては電流信号IDUTあるいは電圧信号VOUTのノイズ成分を低減できる。
図3と同様に、プローブモジュール2には、直流電源電圧VDDを受けるための電源端子PVDDが設けられ、プローブモジュール2の内部のアクティブデバイスは、電源電圧VDDを受けて動作する。これにより、プローブモジュール2の内部からスイッチング電源を排除でき、ノイズの影響を低減できる。
以上がプローブモジュール2の第2の構成例である。
続いて、測定装置1全体の具体的な構成を詳細に説明する。
図5は、実施の形態に係る測定装置1の構成を示すブロック図である。図5において、プローブモジュール2では、主としてアナログ信号処理と、図2のデジタル信号処理部116によるデジタル信号処理の一部が行なわれる。プローブモジュール2とバックエンドモジュール4の間は、複数のケーブル8a〜8cを介して接続される。ケーブル8aは、デジタルインタフェース用のケーブルであり、ケーブル(クロックライン)8bはクロック信号CLKを供給するためのケーブルであり、ケーブル(電源ライン)8cは、バックエンドモジュール4からプローブモジュール2に直流電源電圧VDDを供給するためのケーブルである。
はじめにプローブモジュール2について説明する。図5のプローブモジュール2は、図3の第1構成例と、図4の第2構成例のハイブリッド型となっており、第1電圧源160、第2電圧源162、ガードメタル140、ガードアンプ142を備える。
プローブモジュール2は、デジタイザ114、デジタル信号処理部116A、116C、116D、波形発生器120、第1アンプ122、第2アンプ124、周波数逓倍器130をさらに備える。
デジタイザ114は、プローブモジュール2に内蔵され、トランスインピーダンスアンプ110の出力VOUTを第1デジタルデータD1に変換する。第1デジタル信号処理部(プリプロセッサ)116Aは、第1デジタルデータD1を受け、第1デジタルデータD1にもとづく塩基配列決定のための一連の信号処理のうち、前処理(プリプロセス)を実行する。第1デジタル信号処理部116Aは、信号処理の結果得られる第2デジタルデータ(被測定信号)D2を、第2デジタル信号処理部(ポストプロセッサ)116Bに送信する。
つまり図5において、プローブモジュール2とバックエンドモジュール4の間の被測定信号D2の伝送は、アナログインタフェースではなく、デジタルインタフェースであるデータI/Oケーブル8aを介して行なわれる。被測定信号を、デジタル化した後に伝送することで、アナログ伝送する場合に比べて、伝送過程におけるノイズ耐性を高めることができる。
たとえば第1デジタル信号処理部116Aは、プリプロセスとして、第1デジタルデータD1のデータ容量を低減して第2デジタルデータD2を生成し、バックエンドモジュール4に伝送する。データ容量の低減とは、データ圧縮やデータの間引き等が例示される。データ容量を圧縮することで、ケーブル8aの伝送レートを下げることができ、ノイズ放射を低減することができる。
電流信号IDUTは微弱であるため、塩基の種類を特定するために、統計的手法を用いる場合がありえる。デジタイザ114は、1塩基あたり、複数回(数十回から数百回)にわたって、電圧信号VOUTをサンプリングする。したがって第1デジタル信号処理部116Aには、1塩基当たり、複数の第1デジタルデータD1を受信する。そこで第1デジタル信号処理部116Aは、各第1デジタルデータD1のビット数を減らしてデータ容量を減らしてもよい。あるいは、ヒストグラム形式のデータに変換してデータ容量を減らしてもよい。さらに第1デジタル信号処理部116Aは、ヒストグラムのパラメータ(電流の平均値、電流のピーク値、標準偏差、分散など)を演算し、これらのパラメータを第2デジタルデータD2としてもよい。
ケーブル8aを介したデータ伝送は、トランスインピーダンスアンプ110による電流測定が行なわれない時間スロットにおいて行なってもよい。これにより、伝送にともなうノイズの影響を排除できる。
第2デジタル信号処理部116Bは、図2のデジタル信号処理部116の一部であり、バックエンドモジュール4に内蔵される。第2デジタル信号処理部116Bは、第1デジタル信号処理部116Aから第2デジタルデータD2を受け、塩基配列決定のための一連の信号処理のうち、後処理(ポストプロセス)を実行する。第2デジタル信号処理部116Bは、一連の塩基それぞれの種類を、後述するデータストレージ208に順次、書き込んでいく。
第1電圧源160は、可変電圧源であり、第1デジタル信号処理部116A(デジタル信号処理部116)により生成される第1制御信号S1に応じた電圧レベルの第1電圧V1を生成する。
これによりデジタル信号処理部116における観測結果(つまり第1デジタルデータD1)を、第1電圧V1の電圧レベルに反映させることができ、すなわち被試験デバイス20の状態に応じて、被試験デバイス20に適切な電圧を与えることができる。
たとえば電極対310の摩耗や汚染により、電流信号IDUTの信号レベルが低下することが想定される。この場合、第1電圧V1を制御してバイアス電圧VBIASを増大することにより、電流信号IDUTの信号レベルを大きくでき、S/N比を高めることができる。
第1デジタル信号処理部116Aは、第1電圧V1をデジタルデータD1にもとづいてフィードバック制御してもよい。この場合には、このフィードバックを、バックエンドモジュール4を介在せずにプローブモジュール2内で閉じて行うことで、高速制御が可能となる。またこのフィードバック制御に利用されるデータがケーブル8を伝送しないため、放射ノイズを低減できる。
第2電圧源162は、可変電圧源であり、第1デジタル信号処理部116A(デジタル信号処理部116)により生成される第2制御信号S2に応じた電圧レベルの第2電圧V2を生成する。
この場合、デジタル信号処理部116における観測結果(つまり第1デジタルデータD1)を、第2電圧V2の電圧レベルに反映させることができ、被試験デバイス20の状態に応じて、被試験デバイス20に適切な電圧を与えることができる。
たとえば電極対310の摩耗や汚染により、電流信号IDUTの信号レベルが低下することが想定される。この場合、第2電圧V2を制御してバイアス電圧VBIASを増大することにより、電流信号IDUTの信号レベルを大きくでき、S/N比を高めることができる。
第1デジタル信号処理部116Aは、第2電圧V2をデジタルデータD1にもとづいてフィードバック制御してもよい。第2電圧V2をフィードバック制御する場合には、このフィードバックを、バックエンドモジュール4を介在せずにプローブモジュール2内で閉じて行うことで、高速制御が可能となる。またこのフィードバック制御に利用されるデータがケーブル8を伝送しないため、放射ノイズを低減できる。
波形発生器120は、デジタル波形データDAWGを受け、デジタル波形データDAWGに応じたアナログ電圧VAWGを発生する。このアナログ電圧VAWGは、ピンP4を介してヒータ制御に利用され、あるいはピンP5を介して電気泳動用電極314に供給される。波形発生器120は複数個、設けられ、複数のアナログ電圧VAWGが生成可能であってもよい。波形発生器120は、いわゆる任意波形発生器(Arbitrary Waveform Generator)であってもよいし、ファンクションジェネレータや、D/Aコンバータ、その他の電圧源、信号発生器であってもよい。
波形発生器120の出力側には、セレクタ121が設けられてもよい。セレクタ121の入力には、波形発生器120の出力と、後述する第2アンプ124の出力が接続されてもよい。またセレクタ121の出力側には、ピンP4,P5や、プローブモジュール2内の所定のノード(たとえば後述のセレクタ123の入力N1)と接続されてもよい。
プローブモジュール2に内蔵されるデジタル信号処理部116は、第3デジタル信号処理部116Cを含む。第3デジタル信号処理部116Cは、波形発生器120が発生するアナログ電圧VAWGの波形を制御するためのデジタル波形データDAWGを生成する。
第3デジタル信号処理部116Cと波形発生器120の両方をプローブモジュール2に搭載することで、アナログ電圧VAWGの電圧レベル、振幅や波形をプローブモジュール2の内部で高速制御できる。
たとえばアナログ電圧VAWGを電気泳動用電極314に供給する場合、アナログ電圧VAWGは、DNA分子の位置制御のための信号に相当する。第3デジタル信号処理部116Cは、第1デジタルデータD1にもとづいて、塩基の位置や速度を推定し、アナログ電圧VAWGに反映させてもよい。あるいは第3デジタル信号処理部116Cは、オープンループでアナログ電圧VAWGを制御してもよい。
あるいはアナログ電圧VAWGをヒータ316の制御に利用する場合、アナログ電圧VAWGは、被試験デバイス20の温度制御のための信号に相当する。第3デジタル信号処理部116Cは、第1デジタルデータD1にもとづいて、温度変化を推定し、アナログ電圧VAWGに反映させてもよい。あるいは第3デジタル信号処理部116Cは、オープンループでアナログ電圧VAWGを制御してもよい。
プローブモジュール2にはさらに、アナログ出力端子POUTが設けられる。第1アンプ122は、プローブモジュール2に内蔵され、アナログ出力端子POUTを介して、プローブモジュール2の内部の所定のノードの信号を外部に出力する。第1アンプ122の入力段に、セレクタ123を設け、複数のノードを選択可能としてもよい。
図5においてセレクタ123には、トランスインピーダンスアンプ110の出力VOUTと、波形発生器120の出力であるアナログ電圧VAWGと、後述の第2アンプ124の出力が選択可能となっている。
セレクタ123によってトランスインピーダンスアンプ110の出力を選択した場合、アナログ出力端子POUTに、高精度な外部波形デジタイザ10を外付けし、それを用いて微小電流IDUTを測定することができる。あるいは、セレクタ123によって波形発生器120、第1電圧源160や第2電圧源162の出力を選択することで、プローブモジュール2内の回路(120,160,162)のキャリブレーションが可能となる。あるいは被試験デバイス20のコンタクトチェック、デバイス不良等の診断が可能となる。
プローブモジュール2には、アナログ入力端子PINが設けられる。第2アンプ124は、プローブモジュール2に内蔵され、アナログ入力端子PINを介して入力されるアナログ信号VAUXを、被試験デバイス20および/またはプローブモジュール2の内部の所定のノードに供給する。アナログ入力端子PINに任意波形発生器やファンクションジェネレータなどの高精度な外部波形発生器12を接続することで、被試験デバイス20のヒータ316や電気泳動用電極314、バイアス状態を制御することができ、あるいは、プローブモジュール2の内部の回路のキャリブレーションが可能となる。
プローブモジュール2には、プローブスルー入力端子およびプローブスルー出力端子(ピン)P7が設けられる。プローブスルー入力端子PTHとプローブスルー出力端子(ピン)P7は、直接、あるいはスイッチSW1を介して接続される。
プローブスルー入力端子PTHに、特殊機能信号インタフェース装置14を接続することで、被試験デバイス20と外部の装置14との間で、被試験デバイス依存の固有の信号を送受信可能となる。これにより測定装置1に、さまざまな種類の被試験デバイス20を測定可能な汎用性をもたせることができる。
周波数逓倍器130はプローブモジュール2に内蔵され、クロック信号CLKを逓倍し、高い周波数のクロック信号CLKを生成する。このクロック信号CLKは、デジタイザ114およびデジタル信号処理部116などに供給される。元となるクロック信号CLKは、バックエンドモジュール4に内蔵されるオシレータ204により生成される。
電流信号IDUTは微弱であるため、塩基の種類を特定するためには、統計的手法を用いる必要があるかもしれない。この場合、デジタイザ114は、非常に短い時間で、1塩基あたり、数十回から数百回にわたって、出力電圧VOUTをサンプリングする必要があり、デジタル信号処理部116は第1デジタルデータD1を高速に演算処理する必要がある。この際に、プローブモジュール2にクロック信号CLKを生成するオシレータを内蔵すれば、オシレータが発生するノイズにより、検出精度が低下する可能性がある。あるいはバックエンドモジュール4においてクロック信号CLKを生成し、クロックライン8bを介してプローブモジュール2に供給する場合、放射ノイズにより検出精度が低下するおそれがある。
図5の測定装置1では、周波数逓倍器130をプローブモジュール2に内蔵したことで、クロックライン8bを伝送するクロック信号CLKの周波数は低くてよいため、放射ノイズを抑制できる。
トランスインピーダンスアンプ110のゲインは可変に構成される。たとえば帰還抵抗Rは可変抵抗で構成される。デジタル信号処理部116は、第1デジタルデータD1に応じてゲインを制御するゲインコントローラ116Dを含む。
これによりデジタル信号処理部116における観測結果(つまり第1デジタルデータD1)を、ゲインに反映させることができる。またゲインをフィードバック制御する場合には、このフィードバックを、バックエンドモジュール4を介在せずにプローブモジュール2内で閉じて行うことで、高速制御が可能となる。さらに、フィードバック制御に利用されるデータがケーブルを伝送しないため、放射ノイズを低減できる。
たとえば電極対310の摩耗や汚染により、電流信号IDUTの信号レベルが低下することが想定される。この場合、ゲインを増大することにより、電流信号IDUTの信号レベルを大きくでき、S/N比を高めることができる。
バックエンドモジュール4には、電源202が内蔵される。電源202は、電源電圧VDDを発生し、電源ライン8cを介してプローブモジュール2に供給する。なおプローブモジュール2の電源電圧VDDは、バックエンドモジュール4の外部の電源から供給されてもよい。
プローブ制御信号生成部206は、バックエンドモジュール4に内蔵され、プローブモジュール2を統括的に制御する。プローブ制御信号生成部206は、制御信号S3を生成し、シリアルインタフェース8aを介してデジタル信号処理部116に送信する。デジタル信号処理部116は、プローブ制御信号生成部206の制御下で動作する。
バックエンドモジュール4には、ひとつ、あるいは複数のデータストレージ208が搭載される。データストレージ208は、ハードディスクやSSD(Solid State Drive)であってもよい。データストレージ208は、塩基配列を示すデータを格納する。
データストレージ208へのデータアクセスのタイミングは、測定装置1、より具体的には第2デジタル信号処理部116Bが制御してもよい。
第2デジタル信号処理部116Bは、デジタイザ114が微小電流をサンプリングする期間を知っている。そこで第2デジタル信号処理部116Bは、微小電流の測定中は、データストレージ208へのアクセスを停止してもよい。これにより、電流測定中に発生するノイズをさらに低減できる。
PCインタフェース210は、コンピュータ6を接続するために設けられる。コンピュータ6はPCインタフェース210を介して、バックエンドモジュール4およびプローブモジュール2を制御する。またコンピュータ6は、データストレージ208にアクセスし、データストレージ208に格納される塩基配列データを読み出す。コンピュータ6によるデータ読み出しと第2デジタル信号処理部116Bによるデータ書き込みは排他的に行なわれる。
以上、本発明について、実施の形態をもとに説明した。この実施の形態は例示であり、それらの各構成要素や各処理プロセスの組み合わせにいろいろな変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。以下、こうした変形例について説明する。
(第1変形例)
実施の形態では、プローブモジュール2およびバックエンドモジュール4のデジタル信号処理部116において、塩基配列の決定まで行なったが本発明はそれには限定されない。第2デジタル信号処理部116Bにおいては、塩基配列の決定までは行なわずに途中までの処理を行ない、中間データをデータストレージ208に格納してもよい。そしてコンピュータ6において、塩基配列のための最終処理を実行してもよい。
(第2変形例)
実施の形態では、プローブモジュール2およびバックエンドモジュール4が、コンピュータ6の制御下で動作する場合を説明したが本発明はそれには限定されない。すなわち測定装置1は、コンピュータ6を必要とせずにスタンドアロンで動作してもよい。
(第3変形例)
データストレージ208は、バックエンドモジュール4に着脱可能に接続されてもよい。この場合、測定装置1による一連の測定が完了した後に、ユーザがデータストレージ208を回収し、別の場所にあるコンピュータを用いてデータを解析してもよい。
(第4変形例)
プローブモジュール2は、電池を内蔵してもよい。プローブモジュール2の内部のアクティブデバイスは、電池を電源として動作してもよい。この場合も、電源によるノイズのない環境での電流測定が可能となる。
(第5変形例)
実施の形態では、ゲーティングナノポア方式のシーケンサを説明したが、測定装置1はMCBJ方式のシーケンサにも利用可能である。この場合、ナノポアチップに代えて、MCBJチップが使用される。MCBJチップには、ナノポアに代えて、金線などの導体と、導体を破断するための破断機構などが集積化される。この場合、プローブモジュール2には、破断機構を駆動するためのアンプ(信号発生回路118の一部)が設けられる。あるいは波形発生器120を、破断機構を駆動するためのアンプとして使用してもよい。
さらに言えば測定装置1の用途は、DNAシーケンサには限定されず、そのほかの微小電流を測定する用途に広く適用可能である。
実施の形態にもとづき本発明を説明したが、実施の形態は、本発明の原理、応用を示しているにすぎず、実施の形態には、請求の範囲に規定された本発明の思想を逸脱しない範囲において、多くの変形例や配置の変更が認められる。
1…測定装置、20…被試験デバイス、22…DNAサンプル、2…プローブモジュール、4…バックエンドモジュール、6…コンピュータ、8…ケーブル、8a…シリアルバス、8b…クロックライン、8c…電源ライン、10…外部波形デジタイザ、12…外部波形発生器、14…特殊機能信号インタフェース装置、108…信号ライン、110…トランスインピーダンスアンプ、112…反転アンプ、114…デジタイザ、116…デジタル信号処理部、116A…第1デジタル信号処理部、116B…第2デジタル信号処理部、116C…第3デジタル信号処理部、116D…ゲインコントローラ、118…信号発生回路、120…波形発生器、122…第1アンプ、124…第2アンプ、130…周波数逓倍器、140…ガードメタル、142…ガードアンプ、160…第1電圧源、162…第2電圧源、202…電源、204…オシレータ、206…プローブ制御信号生成部、208…データストレージ、210…PCインタフェース、302…ナノポアチップ、310…電極対、310a…第1電極、310b…第2電極、314…電気泳動用電極、316…ヒータ。

Claims (18)

  1. 被試験デバイスに流れる電流信号を測定する測定装置であって、
    前記電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
    前記電圧信号を第1デジタルデータに変換するデジタイザと、
    前記第1デジタルデータを信号処理するとともに、前記測定装置を制御するデジタル信号処理部と、
    を備え、
    測定時に前記被試験デバイスに近接する第1モジュールと、前記第1モジュールと少なくとも一本のケーブルを介して接続される第2モジュールに分離して構成され、
    前記トランスインピーダンスアンプは、前記第1モジュールに内蔵されることを特徴とする測定装置。
  2. 前記第1モジュールの内部に前記電流信号が伝搬する信号ラインと近接して形成されるガードメタルと、
    前記第1モジュールに内蔵され、前記トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧を前記ガードメタルに印加するガードアンプと、
    をさらに備えることを特徴とする請求項1に記載の測定装置。
  3. 前記第1モジュールに内蔵され、前記トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧を規定する第1電圧を生成する第1電圧源をさらに備えることを特徴とする請求項1または2に記載の測定装置。
  4. 前記第1電圧源は、前記デジタル信号処理部により生成される第3制御信号に応じた電圧レベルの前記第1電圧を生成することを特徴とする請求項3に記載の測定装置。
  5. 前記第1モジュールに内蔵され、前記被試験デバイスに供給される第2電圧を生成する第2電圧源をさらに備えることを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載の測定装置。
  6. 前記第2電圧源は、前記デジタル信号処理部により生成される第4制御信号に応じた電圧レベルの前記第2電圧を生成することを特徴とする請求項5に記載の測定装置。
  7. 前記被試験デバイスは、前記トランスインピーダンスアンプと接続される第1電極と、前記第1電極と対向する第2電極と、を含み、
    前記測定装置は、前記第1電極および前記第2電極の間を流れる電流を測定対象とし、
    前記トランスインピーダンスアンプの仮想接地電圧は、接地電圧であり、
    前記第2電圧源は、前記第2電圧を、前記第2電極に供給することを特徴とする請求項5または6に記載の測定装置。
  8. 前記第1モジュールは、直流電源電圧を受けるための電源端子を備えることを特徴とする請求項1から7のいずれかに記載の測定装置。
  9. 前記デジタイザは、前記第1モジュールに内蔵されることを特徴とする請求項1から8のいずれかに記載の測定装置。
  10. 前記デジタル信号処理部は、
    前記第1モジュールに内蔵され、前記第1デジタルデータのデータ容量を低減して第2デジタルデータを生成し、前記第2モジュールに伝送する第1デジタル信号処理部と、
    前記第2モジュールに内蔵され、前記第1デジタル信号処理部から前記第2デジタルデータを受け、所定の信号処理を実行する第2デジタル信号処理部と、
    を含むことを特徴とする請求項9に記載の測定装置。
  11. 前記第1モジュールに内蔵され、デジタル波形データを受け、前記デジタル波形データに応じたアナログ電圧を発生する波形発生器をさらに備え、
    前記デジタル信号処理部は、前記第1モジュールに内蔵され、前記デジタル波形データを生成する第3デジタル信号処理部を含むことを特徴とする請求項1から10のいずれかに記載の測定装置。
  12. 前記第1モジュールに設けられたアナログ出力端子と、
    前記第1モジュールに内蔵され、前記アナログ出力端子を介して、前記第1モジュールの内部の所定のノードの信号を外部に出力する第1アンプと、
    をさらに備えることを特徴とする請求項1から11のいずれかに記載の測定装置。
  13. 前記第1モジュールに設けられたアナログ入力端子と、
    前記第1モジュールに内蔵され、前記アナログ入力端子を介して入力されるアナログ信号を、前記被試験デバイスおよび/または第1モジュールの内部の所定のノードに供給する第2アンプと、
    をさらに備えることを特徴とする請求項1から12のいずれかに記載の測定装置。
  14. 前記第2モジュールに内蔵され、所定の周波数のクロック信号を生成するオシレータと、
    前記第1モジュールに内蔵され、前記クロック信号を逓倍する周波数逓倍器と、
    をさらに備えることを特徴とする請求項1から13のいずれかに記載の測定装置。
  15. 前記トランスインピーダンスアンプのゲインは可変に構成され、
    前記デジタル信号処理部は、前記第1モジュールに内蔵され、前記第1デジタルデータに応じて前記ゲインを制御するゲインコントローラを含むことを特徴とする請求項1から14のいずれかに記載の測定装置。
  16. 前記第1モジュールに設けられたプローブスルー入力端子と、
    前記第1モジュールに設けられ、前記プローブスルー入力端子と接続されるプローブスルー出力端子と、
    をさらに備えることを特徴とする請求項1から15のいずれかに記載の測定装置。
  17. 前記第2モジュールに内蔵されるデータストレージをさらに備えることを特徴とする請求項1から16のいずれかに記載の測定装置。
  18. 前記第2モジュールに着脱可能に接続されるデータストレージをさらに備えることを特徴とする請求項1から16のいずれかに記載の測定装置。
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