JP2016077190A - ウィルス不活化およびサンプリング装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】液体原薬が封入されたバッグ10の出口11、第1ライン41、サンプリング手段20、第2ライン42(pHメーター30)およびバッグ10の入口12からなる密閉された循環ラインに酸性水溶液ライン45から酸性水溶液を供給して循環させ、液体原薬中のウィルスを不活化する。
【選択図】図1
Description
ウィルスを不活化する方法としては、特許文献3、4にはタンパク質製剤と低pHの水溶液を接触処理する方法が記載されている(特許文献3の段落番号0032、特許文献4の特許請求の範囲)。
タンパク質製剤に対してウィルスの不活化処理を実施したときには、タンパク質製剤中のウィルスが不活化されたことを確認するため、サンプリングすることが必要になる。さらに特許文献4の実施例(表1〜表6)では、pHとウィルスの不活化効率の関係が示されている。
このような不活化とサンプリングは、タンパク質製剤の汚染を防止するため、密閉系にて自動化されることが望ましい。
前記装置が、出口と入口を有する前記液体原薬が封入されたバッグと、前記バッグ内の液体原薬中のウィルスを不活化する手段、および前記ウィルスの不活化を確認するためのサンプリング手段を有しているものであり、
前記ウィルス不活化手段が、前記液体原薬に酸性水溶液を供給することができ、かつ前記液体原薬のpHを測定できるものであり、
前記サンプリング手段が、幹管と、前記幹管から分岐された複数の枝管を有しており、前記複数の枝管と複数のサンプリング容器の開口部から延ばされた熱融着可能なチューブとが接続されているものであり、
前記液体原薬が封入されたバッグの出口と前記サンプリング手段の幹管の第1端部が液体原薬の送液ポンプを介して第1ラインで接続され、
前記サンプリング手段の幹管の第2端部と前記液体原薬が封入されたバッグの入口が第2ラインで接続されており、
前記第1ラインには前記酸性水溶液の送液ラインが接続され、前記第2ラインにはpHメーターが接続されており、
前記液体原薬が封入されたバッグの出口、第1ライン、サンプリング手段、第2ラインおよび前記液体原薬が封入されたバッグの入口からなる密閉された循環ラインが形成されている、ウィルス不活化およびサンプリング装置と、その運転方法を提供するものである。
前記循環ラインは自動運転されるため、ウィルスの不活化処理とサンプリングをするとき、人の手が直接介されることがないことから、誤操作の防止及び省力化ができる。
液体原薬の精製工程は、例えば、タンパク質製剤の精製工程であり、アフィニティークロマトグラフィーやその他のクロマトグラフィーを複数組み合わせて、ウィルスが混入する可能性があるときにはウィルスを不活性化することを含む精製工程である。
本発明の装置1(図1中の点線で囲まれた内部が該当する)は、このような精製工程の間で使用することができるものであり、例えば、アフィニティークロマトグラフィーでタンパク質製剤を分離した後、それ以降において複数のクロマトグラフィーで精製処理前に使用することができるが、これに限定されるものではない。
前記液体原薬中のウィルスを不活化処理する手段は、ウィルスを不活化するための酸性水溶液を液体原薬に添加する添加手段(第1不活化手段)と、酸性水溶液を添加した液体原薬のpHを確認するpHの測定手段(第2不活化手段)からなるものである。
バッグ10の材質や形状は特に制限されるものではないが、熱可塑性樹脂やゴムからなるものが好ましく、肉眼で内部が観察できる程度の透明性を有しているものが好ましい。
バッグ10の容積は、製造された液体原薬の量により選択することができるが、不活化が短い時間で完了できる点からは、5〜30Lが好ましい。
出口11は、第1端部側がバッグ10の内部に挿入され、反対側の第2端部側がバッグ10の外部に延ばされたチューブであり、前記チューブが第1ライン41と一体化されたものである。
入口12は、第1端部側がバッグ10の内部に挿入され、反対側の第2端部側がバッグ10の外部に延ばされたチューブであり、前記チューブが第2ライン42と一体化されたものである。
出口11と入口12は、図1ではバッグ10の同一面側に間隔をおいて形成されているが、異なる面に形成されていてもよく、例えば、互いに反対側の面に形成されていてもよい。
バッグ10は、温度調節プレート上に置くことで、内部の液体原薬の温度が調節できるようにすることもできる。温度を調整するときは、例えば20〜30℃程度にすることが好ましい。
第1ライン41の途中には、ピンチバルブ(電磁弁)81と送液ポンプ71が設置されている。
サンプリング手段20とバッグ10の出口12は、第2ライン42で接続されている。
サンプリング手段20は、第1端部21aと反対側の第2端部21bを有する幹管21と、幹管21の複数箇所から対向する方向に分岐された枝管22a、22b、枝管122a、122b、枝管222a、222b、枝管322a、322bを有している。
幹管21の第1端部21aが無菌コネクター56を介して第1ライン41と接続され、第2端部21bが無菌コネクター56を介して第2ライン42と接続されている。
幹管21、枝管22、22bなどは、熱可塑性樹脂およびゴム(例えば、熱融着できないシリコーンゴム)などからなるものを使用することができるが、内部が肉眼で確認できる程度の透明性を有しているものが好ましい。
複数の枝管22b、122b、222b、322bは、コネクター55を介してサンプリング容器25b、125b、225b、325bの開口部から延ばされた熱融着可能なチューブ24と接続されている。複数の枝管には、ピンチバルブ23が取り付けられている。
幹管21は、内径が9〜10mm程度のものを使用することができる。
枝管22a、22bなどは、幹管21よりも内径が小さなものであるが、表面張力により液体原薬が内部に残留することを防止する点から、内径が6〜7mm程度のものを使用することが好ましい。
サンプリング容器25a、25bなどは、サンプリング中にウィルスが熱などにより死滅することで不活化の確認に影響を与えないまたタンパク質製剤の熱変性などの劣化を防ぐため、低温で保持することが好ましい。
サンプリング容器25a、25bなどは、開口部を有するボトル形状もしくはバッグ形状のものが好ましく、熱可塑性樹脂およびガラスなどからなるものを使用することができる。
サンプリング容器25a、25bなどは、サンプリングした液体原薬の汚染防止の観点から、熱融着可能なチューブ24と開口部が一体になったものが好ましい。
枝管およびサンプリング容器の数は、サンプリング回数に対応して調整することができる。
第1不活化手段は、酸性水溶液タンク15、酸性水溶液の送液ポンプ72、酸性水溶液の送液ライン45からなるものである。
酸性水溶液タンク15内の酸性水溶液は、例えば、特開2009−263213号公報に記載されているpHを適宜調整されたアルギニンまたはアルギニン誘導体の水溶液などを使用することができる。
第2ラインには、第2不活化手段としてpHメーター30が接続されている。
空気ライン47は、無菌空気が加圧充填された空気タンク16と第1ライン41を接続しており、滅菌フィルター51、減圧弁52、ピンチバルブ82が配置されている。
中和剤水溶液の送液ライン46は、中和剤水溶液タンク17と第1ライン41を接続しており、中和剤水溶液の送液ポンプ73が配置されている。
中和剤は、酸性水溶液を添加して不活化した後の液体原薬を中和するためのものであり、薬学的に許容できる中和剤を使用する。
第1ライン41には、バッグ10の出口11に近い方から順に、酸性水溶液の送液ライン45、中和剤水溶液の送液ライン46、ポンプ71、空気ライン47、が接続されている。
第2ライン42の次工程送液ライン48の分岐部とバッグ10の入口12との間には、ピンチバルブ84が配置されている。
第2ライン42側の次工程送液ライン48にはピンチバルブ83が配置されている。
図3は、図1に示す第1ライン41が第1ライン41a、41b、41c、41dの4本に分岐しており、それぞれに図2に示すものと同じ4つのサンプリング手段20a〜20dが接続されている。
第1ライン41a〜41dのそれぞれには、ピンチバルブ85a〜85dが配置されている。
また図3は、図1に示す第2ライン42が第2ライン42a、42b、42c、42dの4本に分岐しており、それぞれには4つのpHメーター30a〜30dが接続されている。
第2ライン42a〜42dのそれぞれには、ピンチバルブ86a〜86dが配置されている。
なお、図3の実施形態では、4つのサンプリング手段20a〜20dで1つのpHメーターを共有するようにしてもよい。
また、必要に応じて、図1、図2に示したピンチバルブの他にも適宜ピンチバルブを配置することができる。
本発明の装置1は、予め各構成要素を接続時に滅菌処理されている。
本発明の装置1は、各構成要素は、サンプリングができなくなった時点で、ポンプ71〜73、pHメーター30、ピンチバルブ、滅菌フィルター51、減圧弁52を除いて使い捨てにすることができる。
図1に示す装置1の自動運転により、バッグ10内の液体原薬の不活化と、不活化を確認するためのサンプリングの両方を実施することができる。
ピンチバルブ81、83、84を閉じた状態で、第1ライン41に対して、空気タンク16内の空気(滅菌空気)を空気ライン47から供給して、循環ライン内に満たす。
この状態で空気漏れがあるかどうかを確認することで、循環ラインが密閉状態であるかどうかを確認することができる。
確認試験後の滅菌空気は、バッグ10に設けたガス排出ラインから排出する。
第1ライン41のピンチバルブ81および84を開き、次工程送液ライン48のピンチバルブ83を閉じた状態で送液ポンプ71を駆動させて、バッグ10の出口11から液体原薬を送液する。
幹管41内を通った液体原薬は第2ライン42に入り、pHメーター30を通る。このとき、pHメーター30により液体原薬のpHを測定する。
その後、さらに第2ライン42からバッグ10の入口12に戻り、バッグ10内に入る。
その後、このような循環ラインを使用した循環運転を繰り返しながら、液体原薬のpHの測定を続ける。
そして、液体原薬のpHが所定(例えばpH3〜5)の値になり、前記pHが所定の時間(例えば30〜60分)維持されたときをウィルスの不活化が完了したとする。
前記した所定のpHと時間は、液体原薬の種類やバッグ10内の液体原薬の量や仕様などにより異なるため、予備試験にて不活化できるpHと時間を確認しておく。
液体原薬のサンプリング回数は特に制限されるものではないが、酸性水溶液の送液を開始する前と、ウィルスの不活化が完了したときの少なくとも2回サンプリングする。
1回目のサンプリングは、図2のサンプリング手段20において、枝管22aのピンチバルブ23のみを開けて、液体原薬をサンプリング容器25a内に所定量(例えば、5〜15ml)採取する。
その後、枝管22aのピンチバルブ23を閉じたあと、自動運転終了後に熱可塑性チューブ24をヒートシールして、ヒートシール部とピンチバルブ23の間で切断する。これによって、サンプリング容器25aは密封状態のままとなるため、外部雰囲気からの汚染が完全に防止される。
2回目のサンプリングは、図2のサンプリング手段20において、枝管22bのピンチバルブ23のみを開けて、液体原薬をサンプリング容器25b内に所定量(例えば、5〜15ml)採取する。
その後、枝管22bのピンチバルブ23を閉じたあと、自動運転終了後に熱可塑性チューブ24をヒートシールして、ヒートシール部とピンチバルブ23の間で切断する。これによって、サンプリング容器25bは密封状態のままとなるため、外部雰囲気からの汚染が完全に防止される。
ウィルスの不活化が確認されたあと、さらに循環運転を継続しながら、中和剤水溶液の送液ポンプ73を駆動させて、中和剤水溶液タンク17内の中和剤水溶液を送液ライン46から第1ライン41に供給する。
その後、このような循環ラインを使用した循環運転を繰り返しながら、液体原薬を中和する。
中和は、pHが7付近(例えば、pH6.8〜7.2)になった時点で終了とする。
その後、ピンチバルブ84を閉じ、ピンチバルブ83を開けて、次工程送液ライン48からウィルスの不活化処理をした液体原薬を次工程(例えば、複数のクロマトグラフィーによる精製工程)に送る。
ピンチバルブ85a、86aを開け、他のピンチバルブは閉じた状態することで、図1、図2に示すサンプリング手段20とpHメーター30と同じものになる。
この状態で上記と同様にしてサンプリングして、その後、同様に一部のピンチバルブを開け、他のピンチバルブを閉じた状態で同様のサンプリングを繰り返す。
また、図3の実施形態では、ピンチバルブ85a、85b、ピンチバルブ86a、86bを開け、他のピンチバルブは閉じた状態して、サンプリングすることができる。
図3の実施形態では、サンプリング数が多い場合に適している。
このとき、予めバッグ10の出口11と一体に接続されたチューブをポンプ71と接続後に滅菌して、バッグ10からポンプ71までの第1ライン41として使用する。
また、予めバッグ10の入口12と一体に接続されたチューブをpHメーター20と接続後に滅菌して、バッグ10からpHメーター20までの第2ライン42として使用する。
なお、例えばバッグ10が5個で一製造バッチであるときは、5個のバッグ10について不活化とサンプリングが終了した時点で、上記した使い捨ての構成要素は廃棄する。
残留する液体原薬の排出方法としては、第1の排出方法と第2の排出方法の一方または両方を実施することができる。
第1の排出方法を実施するときは、サンプリング手段20とポンプ71の間の第1ライン41にピンチバルブを備えた排出ラインを形成しておく。
このフラッシング洗浄をするときには、予め例えばpHメーター30からピンチバルブ84までの第2ライン42において、ピンチバルブを備えた排出ラインを形成しておく。
ピンチバルブ81、83、84を閉じた状態で、第1ライン41に対して、空気タンク16内の空気(滅菌空気)を空気ライン47から供給して、循環ライン内に満たす。滅菌空気と滅菌水を併用するときは、別途設けた滅菌水タンクからポンプを使用して循環ラインに滅菌水を供給する。
所定圧力になるまで空気(または滅菌空気と滅菌水)を供給した後、ピンチバルブ82を閉じた状態で、排出ラインのピンチバルブを開放して循環ライン内を一気に減圧することで、循環ライン内に残留する液体原薬を滅菌空気、または滅菌空気および滅菌水と共に排出する。
10 液体原薬が封入されたバッグ
20 サンプリング手段
30 pHメーター
Claims (5)
- 液体原薬の精製工程において使用する、ウィルスの不活化およびサンプリング装置であって、
前記装置が、出口と入口を有する前記液体原薬が封入されたバッグと、前記バッグ内の液体原薬中のウィルスを不活化する手段、および前記ウィルスの不活化を確認するためのサンプリング手段を有しているものであり、
前記ウィルス不活化手段が、前記液体原薬に酸性水溶液を供給することができ、かつ前記液体原薬のpHを測定できるものであり、
前記サンプリング手段が、幹管と、前記幹管から分岐された複数の枝管を有しており、前記複数の枝管と複数のサンプリング容器の開口部から延ばされた熱融着可能なチューブとが接続されているものであり、
前記液体原薬が封入されたバッグの出口と前記サンプリング手段の幹管の第1端部が液体原薬の送液ポンプを介して第1ラインで接続され、
前記サンプリング手段の幹管の第2端部と前記液体原薬が封入されたバッグの入口が第2ラインで接続されており、
前記第1ラインには前記酸性水溶液の送液ラインが接続され、前記第2ラインにはpHメーターが接続されており、
前記液体原薬が封入されたバッグの出口、第1ライン、サンプリング手段、第2ラインおよび前記液体原薬が封入されたバッグの入口からなる密閉された循環ラインが形成されている、ウィルス不活化およびサンプリング装置。 - 前記第1ラインには、前記液体原薬が封入されたバッグの出口と前記液体原薬の送液ポンプの間において、さらに空気ラインと中和剤水溶液の送液ラインが接続されており、
前記液体原薬が封入されたバッグの出口に近い方から順に、酸性水溶液の送液ライン、中和剤水溶液、および空気ライン、の送液ラインが接続されている、請求項1記載のウィルス不活化およびサンプリング装置。 - 前記液体原薬が封入されたバッグが、前記原薬の温度を調節するための温度調節プレート上に置かれている、請求項1または2記載のウィルス不活化およびサンプリング装置。
- 前記第2ラインのpHメーターと前記液体原薬が封入されたバッグの入口の間において、次工程に前記液体原薬を送液するための次工程送液ラインが接続されている、請求項1〜3のいずれか1項記載のウィルス不活化およびサンプリング装置。
- 請求項1記載のウィルス不活化およびサンプリング装置の運転方法であって、
前記液体原薬中のウィルス不活化が、
前記循環ライン内に前記液体原薬が封入されたバッグ内の液体原薬を循環させるとき、酸性水溶液タンクから酸性水溶液を第1ラインに供給し、前記循環ライン内の液体原薬のpHをpHメーターにて測定して、前記液体原薬のpHが所定の値になり、かつ所定の時間前記pH値を維持したときをウィルスの不活化が完了したとするものであり、
前記液体原薬のサンプリングが、
酸性水溶液の送液を開始する前と、ウィルスの不活化が完了したときの少なくとも2回サンプリングするものであり、
前記サンプリング手段の幹管から枝管と熱融着可能なチューブを介してサンプリング容器内にサンプリングし、その後、前記熱融着可能なチューブの一部を熱融着することで前記サンプリング容器出口を密閉した後、前記枝管と前記熱融着部の間の熱融着可能なチューブを切断することでサンプリングする、ウィルス不活化およびサンプリング装置の運転方法。
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